UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2014...
29
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2014-2015 UITBRAKEN VAN ATYPISCHE MYOPATHIE BIJ HET PAARD door Marith BECK Promotor: Prof. dr. S. Croubels Literatuurstudie in het kader van de masterproef © 2015 Marith Beck
Transcript of UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2014...
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2014-2015
UITBRAKEN VAN ATYPISCHE MYOPATHIE BIJ HET PAARD
door
Marith BECK
Promotor: Prof. dr. S. Croubels Literatuurstudie in het kader
van de masterproef
© 2015 Marith Beck
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de
gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot
inbreuken op de rechten van derden.
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door
iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie
vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2014-2015
UITBRAKEN VAN ATYPISCHE MYOPATHIE BIJ HET PAARD
door
Marith BECK
Promotor: Prof. dr. S. Croubels Literatuurstudie in het kader
van de masterproef
© 2015 Marith Beck
VOORWOORD
Bij deze wens ik iedereen te bedanken die bijgedragen heeft tot het tot stand komen van deze literatuurstudie.
In eerste instantie wil ik mijn promotor Prof. dr. S. Croubels bedanken voor alle nuttige tips en informatie, de
aanrijking van ideeën en het tijdrovende lees- en verbeterwerk. Met uw uitstekende begeleiding en opbouwende
kritiek kon dit werk groeien tot de literatuurstudie die het nu geworden is.
Ik wil ook mijn mama bedanken voor alle kansen en steun gedurende de soms moeilijke jaren. Je gaf me moed
en bleef steeds vol overtuiging in mij geloven. Ik kan me geen betere mama wensen.
Daarnaast wil ik ook mijn partner bedanken voor de oneindige steun, het verbeterwerk en de hulp met de lay-
out.
Zonder samenwerking van al deze bijzondere mensen zou ik nooit tot dit eindresultaat gekomen zijn.
Dank jullie wel!
INHOUDSOPGAVE
SAMENVATTING................................................................................................................................................p. 1
INLEIDING..........................................................................................................................................................p. 2
LITERATUURSTUDIE........................................................................................................................................p. 3
1. Epidemiologie.................................................................................................................................................p. 3
2. Etiologie..........................................................................................................................................................p. 4
3. Toxiciteit..........................................................................................................................................................p. 6
4. Pathogenese...................................................................................................................................................p. 8
5. Symptomen...................................................................................................................................................p. 10
6. Diagnose.......................................................................................................................................................p. 12
7. Prognose.......................................................................................................................................................p. 14
8. Behandeling..................................................................................................................................................p. 15
9. Preventie en bestrijding................................................................................................................................p. 17
DISCUSSIE.......................................................................................................................................................p. 18
REFERENTIELIJST..........................................................................................................................................p. 19
1
SAMENVATTING
Atypische myopathie (AM) is een niet-inspanningsgerelateerde, meestal fatale weidemyopathie die voornamelijk
grazende paarden treft in de herfst en in mindere mate de lente. De ziekte kent een frequente toename in
Europa en episodes van AM komen acuut en onverwacht voor. Recent onderzoek wees uit dat deze
spieraandoening ontstaat door vergiftiging met hypoglycine A dat aanwezig is in esdoornzaden. Opname van
het toxine kan aanleiding geven tot multiple acyl-CoA dehydrogenasedeficiëntie (MADD). Typische symptomen
zijn spierzwakte en stijfheid, veel neerliggen, ademhalingsmoeilijkheden, tachycardie en myoglobinurie. Slechts
25 procent van de getroffen dieren overleeft de aandoening. Overlijden wordt meestal vastgesteld binnen 12 tot
72 u na het verschijnen van de eerste symptomen. Tot op heden kunnen aangetaste paarden enkel
symptomatisch behandeld worden aangezien nog geen curatieve therapie voorhanden is. Preventie is dus
uitermate belangrijk om uitbraken in de toekomst te vermijden. Zodoende wordt de klemtoon gelegd op
preventieve maatregelen ter voorkoming van uitbraken van AM, een gefundeerde inlichting van
paardeneigenaars en dierenartsen, het verzamelen van gegevens en verder diepgaand onderzoek.
Sleutelwoorden: Esdoorn – Herfst – Hypoglycine A – Myoglobinurie – Paard
2
INLEIDING
Equine atypische myopathie is een frequent voorkomende en vaak fatale spieraandoening die vooral grazende
paarden treft. De ziekte is ook bekend onder de naam atypische myoglobinurie door de typische donkere urine
waarmee deze aandoening gepaard gaat. Door de rhabdomyolyse komt myoglobine vrij uit de spieren. Dit eiwit
denatureert en wordt geëxcreteerd in de urine wat de bruine kleur verklaart. Denaturatie van myoglobine wordt
in normale omstandigheden gezien bij zeer intense krachtinspanning. “Atypisch” heeft betrekking op het
gegeven dat deze aandoening niet inspanningsgerelateerd is (Delguste, 2014). Uitbraken van deze
weidemyopathie lijken gecorreleerd te zijn met specifieke klimaatomstandigheden.
In de herfst van 1939 werd in het noorden van Wales voor het eerst een cluster van atypische myoglobinurie
beschreven (Votion, 2012). Pas vele jaren later werden meerdere klinische gevallen ontdekt in verscheidene
landen in Europa, onder andere in Duitsland, België en Frankrijk. België rapporteerde de spieraandoening voor
het eerst in Wallonië in 2000. Een nieuwe uitbraak volgde in 2002. Ook Frankrijk werd in de herfst van 2002
getroffen. In Vlaanderen werden de eerste paarden getroffen door de raadselachtige ziekte in oktober 2004
(Votion et al., 2004). De Faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Luik startte een onderzoek, in eerste
instantie gericht op de verzameling en analyse van alle gegevens die beschikbaar waren omtrent Belgische
slachtoffers aangezien er op dat moment weinig wetenschappelijke literatuur voorhanden was. Het is essentieel
dat op een correcte manier ingegrepen wordt bij dieren aangetast met deze acute rhabdomyolyse (Paulussen
et al., 2015). Een gefundeerde inlichting van dierenartsen en paarden eigenaars is dus onontbeerlijk. Sinds de
herfst van 2006 werden ook Europese gevallen betrokken in het onderzoek, wat leidde tot een beter inzicht in
de ziekte. Lange tijd stonden onderzoekers voor een raadsel en dachten dat de paarden bezweken aan een
schimmel op gras. Recent onderzoek wees uit dat het gaat om esdoornvergiftiging. De zaden van de gewone
esdoorn (Acer pseudoplatanus) en de vederesdoorn (Acer negundo) bevatten het toxine hypoglycine A. Deze
helikoptertjes veroorzaken de ernstige en vaak fatale spierziekte atypische myopathie. Typische symptomen
zijn spierzwakte en stijfheid, versnelde of moeilijke ademhaling, tachycardie en veel liggen. Ook vertoonden
deze paarden een duidelijke myoglobinurie. De spierziekte verloopt in minstens 75 procent van de gevallen
fataal en dit meestal binnen 3 dagen na het ontstaan van de symptomen. Tot nu toe is er nog geen curatieve
therapie voor de aandoening geformuleerd. Doch hebben onderzoek en dataverzameling wel de mogelijkheid
gegeven tot het samenstellen van een ondersteunende en symptomatische therapie. Ondertussen wordt er een
frequente toename van de ernstige spierziekte gezien, zeker in het najaar en het voorjaar bij grazende paarden.
Gevallen van deze spieraandoening worden beschreven in België, het Groothertogdom Luxemburg, Nederland,
Duitsland, Frankrijk en in een groot aantal andere Europese landen. Het eerste geval dit jaar (2014) op de
Faculteit Diergeneeskunde te Gent werd gemeld op 15 oktober.
In de USA en Canada werd een zeer gelijkaardige ziekte vastgesteld bij grazende paarden,
seizoensmyopathie of seasonal pasture myopathy genaamd (Valberg et al., 2013; Anoniem 2015a, b,
c).
3
1. EPIDEMIOLOGIE
Atypische myopathie (AM) is een acute niet-inspanningsgerelateerde rhabdomyolyse van de type-I vezels die
voornamelijk voorkomt bij weidedieren die niet in training zijn. Andere myopathieën zoals “tying up” en
“polysaccharide storage” myopathie zijn wel degelijk gelinkt aan inspanning en tasten voornamelijk type-II
spiervezels aan (Votion et al., 2007). AM komt voornamelijk voor in de herfst (93%) en in mindere mate in de
lente (4%). De uitbraken lijken onderbroken te worden bij enkele dagen hevige vorst (Votion, 2012). Mogelijks
dragen klimaatomstandigheden en geografie bij tot het al dan niet ontstaan van atypische myopathie. De relatie
tussen de omgeving en AM wordt verder onderzocht. De studie spitst zich toe op de omgeving met al haar
verschillende aspecten, de ziekte en de interactie tussen deze factoren. Vooral paarden die gehouden worden
op arme weides, niet in training zijn en niet bijgevoederd worden met hooi of krachtvoer worden getroffen door
de ziekte (Gillman et al., 2014). In de meeste gevallen bevatten de weides dode bladeren en dood hout en zijn
er in of rond de weides bomen aanwezig. Alle paardenrassen zijn gevoelig, eveneens zebra's en ezels.
Raspredispositie of genetische predispositie is nog niet aan het licht gekomen. Wel lijken paarden jonger dan 3
jaar (zeker dieren van 18 maanden oud) sneller vatbaar voor de ziekte, al komt de aandoening bij alle
leeftijdsklassen voor (Votion et al., 2008). Er is geen geslachtspredispositie bij AM. Desondanks worden merries
vaker getroffen door deze ziekte aangezien meer merries op de weide gehouden worden dan hengsten (Votion
et al., 2008). Niet ontwormd, niet gevaccineerd en slechte conditie zijn risicofactoren voor het oplopen van AM.
De Universiteit van Luik stelde een Europees epidemiologisch bewakingsnetwerk op voor controle en preventie,
de “Atypical Myopathy Alert Group” (AMAG) genaamd. Deze organisatie ontstond in 2004 onder leiding van Dr.
Votion als reactie op de hevige uitbraak van esdoornvergiftiging in de herfst van 2000 in België (Delguste, 2014).
Het doel van AMAG is het collecteren van data over alle klinische patiënten in Europa om zo toezicht op de
ziekte te houden (Fig. 1). Ook kunnen aan de hand van dataverzameling risicofactoren onderkend worden
(Delguste, 2014). Op deze manier kunnen eigenaars en dierenartsen op het gepaste ogenblik van de juiste
informatie voorzien worden (Van Galen et al., 2000). Aangezien nog geen effectieve behandeling gekend is, is
het treffen van preventieve maatregelen essentieel om uitbraken te voorkomen. In de herfst van 2009 werden
395 paarden klinisch aangetast waarvan uiteindelijk 265 dieren stierven. De gegevens van AMAG geven aan
dat dit de belangrijkste uitbraak van AM was in Europa (Van Galen et al., 2010; Paulussen et al., 2015; Anoniem
2015a, b).
4
Fig. 1. Europese gevallen van AM genoteerd bij de “Atypical Myopathy Alert Group” tussen de herfst
van 2006 en de lente van 2012 (Votion, 2012).
2. ETIOLOGIE
De voorbije decennia bogen verscheidene onderzoekers zich over de oorzaak van de mysterieuze
paardenziekte.
Verschillende hypothesen werden vooropgesteld (Westermann et al, 2011), onder andere ionoforenintoxicatie,
selenium-en vitamine E-deficiëntie, Clostridium sordelli infectie (Unger-Torroledo et al., 2010) en mycotoxicosen
(Delguste et al., 2002; Votion et al., 2008).
Onderzoek op het serum van paarden met AM wees op hoge concentraties van hypoglycine A (Valberg et al.,
2013). Dit toxine werd gevonden in de zaden van de gewone esdoorn (Acer pseudoplatanus) (Fig. 2a en 2b) en
de vederesdoorn (Acer negundo) (Fig. 3a en 3b). Ook andere esdoornsoorten bevatten hypoglycine A. Onder
andere A. palmatum (Japanse esdoorn), A. sacharinum (zilveresdoorn), A. spicatum (bergesdoorn) en A.
sacharum (suikeresdoorn). Al ligt de concentratie van het toxine in de zaden bij deze esdoornsoorten veel lager
(Unger et al., 2014). Er mag geen verwarring optreden tussen de gewone esdoorn (A. pseudoplatanus) en de
Noorse esdoorn (A. platanoïdes). Deze bomen gelijken sterk op elkaar maar hebben als essentiële verschil de
aanwezigheid van hypoglycine A. Volgens Fowden en Pratt (1973) herbergt enkel de gewone esdoorn dit toxine.
Het onderscheid tussen beide esdoornsoorten kan gemaakt worden aan de hand van de vorm van de zaden en
bladeren, de bloemen en de bloeitijd (Paulussen et al., 2015).
De zaden, ook samaras genaamd, bevatten aan beide kanten een vleugeltje zodat ze er uitzien als
helikoptertjes. Door de vleugels kunnen de samaras zich bij hevige wind over grote afstand verspreiden
(Paulussen et al., 2015). In de Verenigde Staten en Europa worden esdoorns vaak aangetroffen in of rond
weides waar gevallen van seizoensgebonden weide myopathie (SPM) of AM zich voordoen.
Onderzoekers geven aan dat dit toxine de oorzaak is van AM in Europa en de gelijklopende ziekte SPM in
Amerika en Canada (Valberg et al., 2013). Door de aanwezigheid van esdoorns in of rond de weides waar zich
5
klinische gevallen van AM voordeden en de detectie van de toxische metaboliet van hypoglycine A in het serum
van aangetaste paarden, lijkt de vergiftiging door hypoglycine A momenteel de meest aanvaarde hypothese. In
Europa zijn de zaden vooral afkomstig van de gewone esdoorn en in Amerika van de vederesdoorn (Paulussen
et al., 2015; Valberg et al., 2013; Votion et al; 2013, Anoniem 2015a).
Fig. 2a. Fig. 2b.
Vruchten van de gewone esdoorn Bladeren en bloemen van de gewone esdoorn
(Acer; Aceraceae; Acer pseudoplatanus) (Acer; Aceraceae; Acer pseudoplatanus)
België, Provincie Luik, oktober 2014 Lente 2014
Bron: http://labos.ulg.ac.be/myopathie-atypique/maladie/#prettyPhoto
Fig 3a. Fig. 3b.
Zaden van de vederesdoorn (box elder) Zaden en bladeren van de vederesdoorn
(Acer; Aceraceae; Sapindaceae; Acer negundo) (Acer; Aceraceae; Sapindaceae; Acer negundo)
Bron: http://labos.ulg.ac.be/myopathie-atypique/maladie/#prettyPhoto
De vederesdoorn is oorspronkelijk niet inheems in Europa, maar komt steeds meer en meer voor (Anoniem
2015a).
Sommige wetenschappers zoeken de etiologie van AM in de “European tar spot” schimmel (Rhytisma acerinum)
(Van der Kolk et al., 2010; Paulussen et al., 2015). De door deze inktvlekkenzwam aangetaste zaden zijn
donker gekleurd en de bladeren vertonen zwarte “inktvlekken” (Fig. 4) (De Cleene, 2015).
6
Door de toename van de hoeveelheid neerslag (in mm), de regenduur (in uren) en het aantal regendagen in
mei en juni wordt de zogenoemde teerziekte steeds frequenter opgemerkt op esdoornbladeren (Paulussen et
al., 2015). Deze schimmel vertoont een eenjarige levenscyclus. Rhytisma acerinum produceert vruchtlichamen
tijdens de zomer die gedurende de winter op de afgevallen esdoornbladeren aanwezig blijven. De ascospores
komen vrij in het voorjaar (De Cleene, 2015).
Andere bronnen vermelden dat Rhytisma acerinum zijn ascospores vrij stelt in de maanden oktober, november
en december. Er wordt een duidelijke gelijkenis gezien met het voorkomen van de verworven vorm van multiple
acyl-CoA dehydrogenasedeficiëntie (MADD) in deze periode bij paarden met atypische myoglobinurie (Van der
Kolk et al.,2013).
Volgens de Cleene (2015) zijn ook de Spaanse aak (A. campestre) en Noorse esdoorn (A. platanoïdes) vatbaar
voor de “European tar spot” schimmel. Er staan wel nog grote vraagtekens bij de toxicologische rol hiervan.
Door het verwijderen van dode esdoornbladeren en aangetaste zaden van de weide kan een volgende opstoot
van de “inktvlekkenziekte” vermeden worden. Verder onderzoek is echter nodig om de rol van deze schimmel in
het ontstaan van AM in te schatten (De Cleene, 2015).
Fig 4. “European tar spot”-schimmel (Rhytisma acerinum) op een esdoornblad (Acer pseudoplatanus).
Bron: Paulussen et al., 2015.
3. TOXICITEIT
Ook zaden van andere planten behorend tot het genus Acer of verschillende andere genera in de familie
Sapindaceae bevatten het toxine hypoglycine A. Zo kan het eten van onrijp ackee fruit afkomstig van de Blighia
sapida aanleiding geven tot de aandoening 'Jamaican vomiting sickness' (Barceloux, 2009; Paulussen et al.,
2015, Anoniem 2015a).
De ackee is het nationale fruit van Jamaica. In 1954 werden de toxines hypogycine A en het minder giftige
hypoglycine B geïsoleerd uit de zaadrokken en zaden van onrijp ackee fruit. Onrijp ackee fruit (Fig. 5b) heeft
een groene kleur. Dit verandert tijdens het rijpingsproces over geel-rood tot rood (Fig. 5a). De maturiteitsschaal
van ackee fruit gaat van stage 1 tot stage 10. Stage 8 wijst op volledige maturiteit. Dit wil zeggen dat de rode of
7
oranje peul volledig open is en de zaden en zaadrokken duidelijk zichtbaar zijn. De concentratie van
hypoglycine A is aanzienlijk hoger in onrijp ackee fruit in vergelijking met het rijpe fruit. Tijdens het rijpingsproces
daalt de hoeveelheid hypoglycine A in de zaadrokken en de membraan. Al blijft in de membraan het hypoglycine
A aanwezig, ook in de eetbare status. Voor consumptie dienen de zaden en membranen verwijderd te worden
en de zaadrokken dienen grondig gewassen te worden om vergiftiging te voorkomen. De pathogenese bij de
mens verloopt op dezelfde manier als bij esdoornvergiftiging bij het paard (zie verder). Er ontstaat een
verworven vorm van MADD doordat het toxine (hypoglycine A) verschillende acyl-CoA dehydrogenasen gaat
inhiberen. Typische symptomen zijn gastro-intestinale problemen, hypoglycemie en centraal
zenuwstelseldepressie, 6-48 u na de orale opname van onrijp ackee fruit. Hypotonie en epilepsieaanvallen
kunnen ook voorkomen, voornamelijk bij jonge kinderen. Initiële symptomen zijn vooral hoofdpijn, dorst en
paresthesie. Misselijkheid, braken en abdominale pijn treden enkele uren na consumptie op. Lethargie,
hypotonie, hypothermie, convulsies en coma worden later gezien, eventueel gevolgd door sterfte 48 u na
ingestie. Sterfte treedt vaker op bij kinderen dan bij volwassenen. Na lijkschouwing wordt vervetting van de lever
en de nier, depletie van leverglycogeen, diffuse petechiale hemorrhagieën en gegeneraliseerde hyperemie van
de interne organen vastgesteld.
De behandeling is voornamelijk ondersteunend en bestaat uit het herstellen van de vocht-, elektrolyt-, glucose-
en pH-balans. Experimentele studies suggereren mogelijke behandelingen, maar de effaciciteit hiervan kan tot
nu toe niet bewezen worden (Barceloux, 2009).
Fig. 5a. Rijp Ackee fruit van de Ackee boom. Fig. 5b. Onrijp ackee fruit van de Ackee boom.
Bron:https://fruitsaz.wordpress.com/category/a/feed/ Bron:http://content.time.com/time/specials/packages/
article/0,28804,1967235_1967238_1967211,00.html
Tot op heden weet men niet wat de hoeveelheid hypoglycine A per zaadje van een esdoorn is. De concentratie
van het toxine tussen de verschillende bomen of zelfs tussen de zaden van eenzelfde boom varieert significant.
Esdoornzaad bevat gemiddeld 40 µg hypoglycine A/zaad (Valberg et al., 2012).
De maximum aanvaardbare dosis van de toxische stof zou 26,5 mg per paard zijn. Een paard zou dus in
principe 165 hoog geconcentreerde of 8000 laag geconcentreerde zaden mogen opnemen (Valberg et al.,
2012). De redenen waarom de zaden opgegeten worden door de dieren blijft momenteel nog een raadsel. Dit is
waarschijnlijk gerelateerd aan de hoeveelheid esdoorns in en rond de weide, het aantal zaden per esdoorn, de
concentratie hypoglycine A per samaras, de negatieve energiebalans van het paard en de predispositie van een
paard om samaras te eten (Valberg et al., 2012). Er wordt verondersteld dat de vergiftiging met hypoglycine A
8
gecorreleerd is met de afwezigheid van voedsel en de aanwezigheid van esdoorns met zaden in of rond de
weide (Votion, 2013). De gehaltes van dit toxine zouden onderhevig kunnen zijn aan seizoensinvloeden of
stress van de plant. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor de duidelijke seizoensverschillen tussen de
uitbraken van de ziekte (Anoniem 2015a). Ook rijpheid van de zaden, fluctuaties in temperatuur, regen,
zonlicht,... zouden kunnen bijdragen tot de variatie in concentratie van hypoglycine A. In 2013 werden opvallend
meer gevallen van AM gemeld in vergelijking met de voorgaande jaren. De verscheidene najaarsstormen met
talrijke stormwinden, waardoor vele bladeren en zaden op de weiden terechtkwamen, kunnen hier mogelijk de
boosdoener zijn (De Cleene, 2015). Verder onderzoek naar deze factoren is nodig, alsook naar de letale dosis
van hypoglycine A bij paarden (Votion, 2013; Valberg et al., 2012; Anoniem 2015a).
4. PATHOGENESE
Aan de basis van AM ligt een verworven MADD, voornamelijk in de type-I spiervezels. Dit ontstaat door een
beschadiging van de mitochondriale oxidatie van vetzuren en een beschadigd metabolisme van vertakte
aminozuurketens, resulterend in een ernstige rhabdomyolysis (Westermann et al., 2011; Valberg et al., 2012).
Het toxine hypoglycine A is een niet-proteïnogeen aminozuur dat na opname wordt gemetaboliseerd tot
methyleencyclopropylacetaat (MCPA) (Fig. 6). Dit gebeurt in de mitochondriale matrix van type-I spiervezels,
zoals in skelet-en ademhalingsspieren, die dan primair aangetast worden (Paulussen et al., 2015, Votion et al.,
2007). Deze metaboliet is toxisch en wordt verkregen via dezelfde pathway als de vertakte aminozuren. Alfa-
ketomethyleen-cyclopropylpropionzuur (KMCPP) is een tussenmetaboliet van hypoglycine A (Barceloux, 2009;
Westerman et al., 2011, Valberg et al., 2012).
Hypoglycine A Alfa-ketomethyleen-cylco- Methyleencyclopropylacetaat
propylpropionzuur (KMCPP) (MCPA) (CoA ester)
Fig.6. Metabolisme van hypoglycine A naar zijn toxische metaboliet MCPA.
Bron: Barceloux, 2009.
MCPA inhibeert verschillende acyl-CoA dehydrogenasen die een fundamentele rol spelen in de beta-oxidatie
van korte en middellange vetzuren. Het blokkeert eveneens enzymen die instaan voor de afbraak van de CoA-
esters van isovaleriaanzuur, methylboterzuur, isoboterzuur, glutaarzuur en sarcosine (Westermann et al., 2008;
Votion et al., 2014; Paulussen et al., 2015). Ook het transport van langketen vetzuren in de mitochondria wordt
verhinderd door binding van MCPA met CoA en carnitine. Door deze binding wordt het carnitine-acyl-CoA-
transferase systeem lam gelegd. Bij paarden met AM werden hoge gehaltes voor het toxische MCPA in
geconjugeerde vorm in serum genoteerd (Valberg et al., 2012; Votion, 2013). De mitochondriale beta-oxidatie
9
van langketen vetzuren verloopt dus niet langer normaal. Het gevolg hiervan is een opstapeling van specifieke
acylcarnitinen en glycineconjugaten in urine en plasma. Ook kunnen gestegen waarden voor organische zuren
en korte en middellange acylcarnitinen gedetecteerd worden (Fig. 7) (Paulussen et al., 2015).
MCPA verstoort ook het aminozuurmetabolisme, al is dit in mindere mate. Dit door de covalente modificatie van
het flavine-adenine-nucleotide (FAD). De verworven vorm van MADD heeft voornamelijk betrekking op de
dehydrogenasen die FAD als cofactor hebben (Westermann et al., 2007). Deze FAD-afhankelijke
dehydrogenasen zullen hun normale functie niet langer kunnen uitoefenen (Barceloux, 2009; Westerman et al.,
2011; Valberg et al., 2012).
Westermann et al. (2007) suggereren dat een relatief tekort aan riboflavine eventueel zou kunnen bijdragen tot
het ontstaan van AM. Riboflavine is een essentiële precursor die een sleutelrol vervult in de productie van FAD.
Doch kon de rol van riboflavine in deze aandoening nog niet aangetoond worden.
Doordat het vetzuurmetabolisme gedaald is, ontstaat een verhoogd gebruik van glucose. Er wordt een depletie
van NADH en de hepatische glycogeenopslag gezien. In combinatie met de blokkade van het substraat voor
hepatische gluconeogenese resulteert dit uiteindelijk in hypoglycemie. MCPA zorgt voor een daling van de
productie van mitochondriaal ATP en dus een verlaagde productie van energie (Barceloux, 2009; Westerman et
al., 2011; Valberg et al., 2012).
Fig. 7. Het vetzuurmetabolisme in de cel. De rode pijlen geven aan waar MCPA inwerkt.
De erfelijke aandoening “glutaric acidemia type II” verloopt ook volgens een verworven MADD en veroorzaakt
een deficiëntie van multipele mitochondriale dehydrogenasen waarbij FAD als co-enzym optreedt (Paulussen et
al., 2015).
10
5. SYMPTOMEN
De symptomen van AM kunnen zeer plots optreden en de ziekte kent een acuut verloop. Er ontstaat een erge
en massale degeneratie van de skeletspieren en de ademhalingsspieren, eventueel ook van de hartspier
(Votion et al., 2003a; Van Galen en Votion, 2012; Cassart et al, 2007). Bij palpatie voelen de spieren niet hard
aan. Dit in tegenstelling tot andere etiologieën van rhabdomyolysis waar de spieren wel abnormaal hard
aanvoelen (Delguste et al, 2002).
De ziekte kan zich uiten door zeer uiteenlopende symptomen en evolueert snel (Paulussen et al., 2015). De
eerst opgemerkte en vooral kenmerkende symptomen van AM zijn meestal stijfheid en spierzwakte. De dieren
worden vaak aangetroffen in laterale decubitus (Cassart et al, 2007; Votion et al, 2004). Sommige aangetaste
paarden worden dood teruggevonden op de weide, zonder dat er voorheen symptomen zichtbaar waren. Als de
paarden nog kunnen staan, is dit vaak maar voor enkele minuten en wordt er duidelijk spierzwakte en stijfheid
gezien (Votion en Serteyn, 2008). Het is belangrijk om ook de andere paarden op de weide te controleren op
stijfheid aangezien dit een eerste teken kan zijn van esdoornvergiftiging (Anoniem 2015a).
Andere regelmatig opgemerkte symptomen zijn depressie, spiertremoren, gelocaliseerd of gegeneraliseerd
zweten, weigeren te bewegen, myoglobinurie, ademhalingsmoeilijkheden en koliekverschijnselen (Paulussen et
al., 2015). Lichte tekenen van koliek kunnen ontstaan door een grote, gevulde en gespannen blaas ten gevolge
van urineretentie en in sommige gevallen door indroging van inhoud in het colon. Deze bevindingen kunnen
onderzocht worden tijdens rectaal onderzoek (Votion et al., 2008). Ondanks de vele klinische tekenen blijven de
meeste paarden goed eten (Votion et al, 2007b). Al kunnen problemen optreden bij het slikken door dysfagie en
de zwakke toestand van de patiënt. Dit zou kunnen leiden tot slokdarmobstructie (Paulussen et al., 2015).
Zenuwsymptomen zijn niet aanwezig. Peddelen wordt in sommige gevallen wel opgemerkt. Dit zou eerder een
uiting zijn van angst en/of pijn en/of de wil om op te staan (Anoniem 2015a).
In de meeste gevallen worden ademhalingsmoeilijkheden vastgesteld. Door de hevige degeneratie van de
ademhalingsspieren wordt bij aangetaste paarden frequent dyspnee en tachypnee opgemerkt (Cassart et al,
2007). Deze problemen verergeren progressief.
De aangetaste paarden vertonen een verhoogde ademhalingsfrequentie (>15/min) en tachycardie wordt
eveneens regematig gezien bij dieren met AM (>60/ min) (Anoniem 2015a).
Ook hypothermie (<36,5 °C) is niet uitzonderlijk (30%). In de meeste gevallen normaliseert de
lichaamstemperatuur zich zodra de paarden op stal staan (Votion et al, 2007b; Votion en Serteyn, 2008;
Delguste et al, 2002). Deze hypothermie ontstaat waarschijnlijk doordat de zieke dieren op de weide liggen en
dit meestal bij een koude omgevingstemperatuur (herfst, lente). In 10% van de gevallen wordt aan de hand van
de rectale temperatuur hyperthermie (> 38,5 °C) vastgesteld.
De mucosae zijn gestuwd (abnormaal rood) of minder voorkomend cyanotisch (paars) (Anoniem 2015a). De
capillaire vullingstijd is verlengd en bij uitzondering wordt er in het eindstadium een duidelijke icterus gezien
(Votion et al, 2007b).
Paarden met esdoornvergifting kunnen eveneens schade aan het hart ontwikkelen door degeneratie (Verheyen
et al., 2012; Van der Vekens et al., 2014a). Dit kan zich uiten onder de vorm van myocardiale schade. Bij deze
patiënten wordt een significante verhoging van cardiale troponine I (cTnI) of T (cTnT) opgemerkt in het bloed.
Ook worden premature ventriculaire depolarisaties (VDP) gezien (Van der Vekens et al., 2015). Andere
aangetaste dieren vertonen aritmieën, zoals ventriculaire tachycardie, die zeer ernstig en zelfs
11
levensbedreigend kunnen zijn (Van Galen et al., 2013).
Verlengde QT-intervallen op ECG is een vaststelling die gedaan wordt bij alle paarden aangetast met AM. De
etiologie hiervan is nog niet bekend, al heeft onderzoek op muizen al resultaten opgeleverd. Er werd bij deze
diersoort reeds een cohesie gezien tussen MADD en de verlengde QT-intervallen (Gélineas et al., 2011). Verder
onderzoek is echter nodig om de gevolgen, zeker op lange termijn, van AM op het hart en de rol op het
overlevingspercentage in te kunnen schatten (Verheyen et al., 2012).
Eén van de meest specifieke symptomen van AM is de donkere koffiekleurige urine, myoglobinurie genaamd
(Fig. 8). Dit wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van myoglobine in de urine en is indicatief voor AM (Votion
et al, 2007b). Myoglobinurie kan ook afwezig zijn aangezien er enige tijd nodig is vooral de myoglobine in de
urine wordt geëxcreteerd. Ook als de dieren hyperacuut sterven, de concentratie myoglobine te laag is of de
rhabdomyolysis na enkele dagen verminderd is, kan de urine er macroscopisch normaal uitzien (Van Galen en
Votion, 2012; Votion et al., 2007b; Votion en Serteyn, 2008).
Atypische myopathie kan ook voorkomen onder een subklinische vorm. Bij dergelijke gevallen worden geen
symptomen opgemerkt maar kenmerkend is de gestegen creatine-kinase (CK) waarde in het bloed.
Nauwlettende observatie is hier geboden aangezien deze paarden snel kunnen evolueren tot klinische gevallen
(Van Galen et al, 2008 b; Delguste et al, 2002).
De mortaliteit ligt zeer hoog. Overlijden wordt vastgesteld bij 75% van de gevallen. Deze aandoening heeft in de
meeste gevallen binnen 12 tot 72 uur na de eerste symptomen, de dood tot gevolg (Cassart et al., 2007;
Paulussen et al., 2015).
Fig. 8. Myoglobinurie.
Bron: Artikel Dierenkliniek De Morette; Delguste, 2014.
12
6. DIAGNOSE
Voor het formuleren van een vermoedelijke diagnose kan er in eerste instantie beroep gedaan worden op de
anamnese en de klinische symptomen. Ook urine- en bloedonderzoek kan verdere informatie verschaffen. Om
een definitieve diagnose te verkrijgen kan gebruik gemaakt worden van histologie van een spierbiopt en/of
urine-of bloedstalen waar specifieke analyses op uitgevoerd worden (Westermann et al., 2008; Votion en Van
Galen, 2011).
Kenmerkende zaken in de anamnese zijn weidebeloop van de patiënt in risicoperioden, aanwezigheid van
esdoorns en zijn zaden in of rond de weide en het seizoen (herfst, in mindere mate lente) (Valberg et al., 2012;
Votion, 2013; Paulussen et al., 2015).
De symptomen ontstaan zeer plots en onverwacht. Een belangrijke diagnostische parameter is myoglobinurie.
Aangezien de ziekte erge rhabdomyolyse veroorzaakt, ontstaat een massale vrijstelling van myoglobine in de
urine. Donkergekleurde urine is macroscopisch zichtbaar van zodra de concentratie 40 mg myoglobine/100 ml
urine bedraagt (Votion et al., 2003; Paulussen et al., 2015).
Om de definitieve diagnose te stellen wordt voornamelijk gebruik gemaakt van bloedonderzoek.
Spieraandoeningen zoals AM die leiden tot degeneratie van spieren worden gekenmerkt door een opvallende
stijging van de spierenzymes in het bloed (creatine-kinase (CK), lactaat-dehydrogenase (LDH), aspartaat-
aminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT). Plasma-creatine-kinase is de belangrijkste
parameter en is indicatief voor AM. Er kunnen snel zeer hoge waarden bereikt worden (>100 000 IU/L tot 800
000 IU/L) tijdens het hyperacute stadium. Bij andere rhabdomyolysen wordt ook een toename van de CK-
waarde gezien, al liggen deze concentraties in de meeste gevallen veel lager. Na het hyperacute stadium
vertonen spierenzymes zoals aspartaat-aminotransferase (AST) en lactaat-dehydrogenase (LDH) een stijging
bij paarden aangetast met AM, terwijl de significante stijging van CK verdwijnt. Doch bereiken deze waarden
nooit de hoge piekwaarden die bij CK gezien worden (Votion et al., 2007; Votion, 2009; Votion en Van Galen,
2011; Westermann et al., 2011; Votion, 2012).
Hypocalcemie en hyperglycemie worden frequent waargenomen bij paarden aangetast met AM (Votion et al.,
2007). Doordat zich problemen voordoen in de beta-oxidatie van vetzuren, kan ook hyperlipemie opgemerkt
worden (Votion et al., 2007). Verschillende enzymes van de lever (sorbitol dehydrogenase (SDH), gamma
glutamyltransferase (GGT) en alkaline fosfatase (AF) maken ook veranderingen door in stijgende concentratie
terwijl de aandoening vordert (Votion et al., 2007). Bij paarden die schade aan de hartspier oplopen tijdens hun
episode van AM kunnen verhoogde waarden voor cTnI en cTnT teruggevonden worden (Verheyen et al., 2012;
Van der Vekens et al., 2014a).
Verder onderzoek wordt uitgevoerd naar de waarden van acylcarnitine in urine of bloed en glycineconjugaten in
urine. Dit zijn actieve metabolieten van hypoglycine A. Een significante verhoging wordt teruggevonden in
aangetaste paarden en wijst op de aanwezigheid van MADD (Paulussen et al., 2015).
Een analyse van acylcarnitine wordt uitgevoerd op bloed of urine. De detectielimitiet bedraagt 0.001 nmol/l
MCPA-carnitine in serum. Bij aangetaste paarden werden waarden van 4.8 nmol/l tot 102.4 nmol/l
teruggevonden (Valberg et al., 2012; Votion, 2012).
13
Een analyse van organische zuren of glycineconjugaten in urine kan ook uitgevoerd worden. MCPA-glycine is
een actieve metaboliet ontstaan uit hypoglycine A en komt voor bij paarden met AM in een range van 0.79 –
3.97 mmol/mol creatinine. Bij de controlegroep bedroeg de detectielimiet 0.01 mmol/mol creatinine (Valberg et
al., 2012; Votion, 2012). Al deze waarden zijn niet op zichzelf staand en mogen enkel als relevant beschouwd
worden gekoppeld aan een goede anamnese en klinisch onderzoek (Votion, 2012).
Een correcte definitieve diagnose kan pas geformuleerd worden na autopsie door middel van histopathologisch
onderzoek op spierbiopten (Cassart et al., 2007; Votion 2010). Hiervoor worden de ademhalings-en
houdingsspieren gebruikt aangezien deze spieren het hevigst getroffen worden tijdens een episode van AM. De
grootste afwijkingen worden gezien ter hoogte van de mitochondriën van de type I vezels (Votion en Serteyn,
2008).
Differentiaaldiagnostisch moeten een aantal andere aandoeningen in het achterhoofd gehouden worden. In
eerste instantie moet een duidelijk onderscheid gemaakt worden met “recurrent exertional rhabdomyolyse”
(RER) en “polysaccharide storage” myopathie (PSSM) (Paulussen et al., 2015). RER wordt ook tying-up of
maandagziekte genoemd. Beide aandoeningen kennen een hevige rhabdomyolyse die ernstige schade aan de
spieren veroorzaakt. Deze spieraandoeningen kunnen gedifferentieerd worden van AM aangezien ze
inspanningsgerelateerd zijn en de type-II spiervezels aantasten (Votion et al., 2007).
Intoxicatie met ionofore antibiotica (coccidiostatica) vertoont op grond van klinische symptomen, postmortem
bevindingen en histopathologische resultaten een gelijklopend ziektebeeld als bij vergiftiging met hypoglycine A
(Votion et al., 2004). Monensin (afkomstig van Streptomyces cinnamonensin) is myotoxisch bij paarden en bij
opname wordt een oxidatieve spierdegeneratie met een acuut verloop gezien (Delguste et al., 2002). Zowel de
skeletspieren als het myocard kunnen aangetast zijn. Bruinrode urine kan eveneens waargenomen worden,
alsook hoge piekwaarden voor CK in het serum (Votion en Serteyn, 2008).
Mycotoxicosen vertonen grote overeenkomsten met AM. Uitbraken zijn seizoensgebonden, afhankelijk van het
klimaat en treffen voornamelijk verschillende jonge paarden die in eenzelfde kudde leven. De behandeling van
aangetaste dieren heeft weinig nut. Vroeger werd verondersteld dat vergiftiging met mycotoxines (o.a.
fumonisine B1, slaframine en lolitrem B) aanleiding gaf tot AM (Delguste et al., 2002). Bij vergiftiging met
fumonisine B1 wordt een beeld van leuko-encefalomalacie, getypeerd door somnolentie en ataxie gezien. Na
enkele dagen leidt deze aandoening tot coma en sterfte van het aangetaste dier. Ondertussen heeft onderzoek
uitgewezen dat opname van het mycotoxine lolitrem B op gras leidt tot raaigraskramp of “rye grass staggers”.
Enkele symptomen van raaigraskramp zijn ataxie, incoördinatie, bewegingsstoornissen en tremoren. Bij
bloedonderzoek werken geen verhoogde waarden voor de spierenzymes gevonden (Nollet et al., 2007). Dit in
tegenstelling tot AM waar wel een significante stijging gezien wordt. Wel is geweten dat de aanwezigheid van
dode bladeren en/of voerder op de grond op vochtige weides een gevaar kunnen vormen voor het oplopen van
AM (Votion et al., 2007).
Dieren die milde kolieksymptomen of slokdarmobstructie vertonen moeten steeds verder onderzocht worden
aangezien dit de eerste klinische tekenen van AM kunnen zijn (Paulussen et al., 2015).
14
7. PROGNOSE
De prognose van AM is sterk gereserveerd. De meerderheid van de paarden overleeft esdoornvergiftiging niet
(Votion et al., 2004). Sterfte treedt zeer snel op, gemiddeld tussen 12 en 72 u na het starten van de symptomen
(Cassart et al., 2007).
Voor de herfst van 2006 was er een sterftecijfer vastgesteld van meer dan 85% (Votion et al., 2004). Nu ligt dit
cijfer op 75%. Deze cijfers verschillen echter tussen de verschillende landen (Anoniem 2015a). Een curatieve
therapie is nog niet voorhanden. Paarden met AM worden behandeld met een symptomatische therapie maar in
vele gevallen is dit niet levensreddend (Votion et al., 2003a).
De prognose van AM is moeilijk in te schatten aangezien de klinische toestand van een patiënt zeer snel kan
veranderen, zowel in positieve als negatieve zin (Paulussen et al., 2015).
De prognose wordt gunstiger naarmate de paarden het merendeel van de tijd blijven rechtstaan, de mucosae
normaal zijn, normale ontlasting vertonen en een normale rectale temperatuur hebben (37°C < rectale
temperatuur ≤ 38.5°C). Ze mogen geen ademhalingsmoeilijkheden vertonen en er moet normothermie zijn (Van
Galen et al., 2012b). Onderzoek wees uit dat medicamenteuze zorgen, voornamelijk het toedienen van
vitamines en antioxidanten, kan bijdragen tot het overleven van de ziekte. Na 5 dagen wordt de kans op
overleven groter (Paulussen et al., 2015). Ondanks de gunstige prognostische factoren, moet het lijden van het
paard controleerbaar blijven bij verdere behandeling! (Van Galen en Votion, 2013 b, Anoniem 2015a)
Paarden die vaak in laterale decubitus gaan, extreem zweten en/of anorexie, tachypnee (verhoogde
ademhalingsfrequentie, ≥ 15 ademhalingen/minuut), dyspnee en tachycardie (verhoogde hartslag, ≥ 45
slagen/minuut) vertonen, hebben een negatieve prognose. Ook problemen met de zuur-base verhouding in het
bloed zoals hoge hematocriet, laag chloor-gehalte, arteriële zuurstofspanning (PaO2) < 60 mmHg en/of
respiratoire acidose zorgen voor een daling van de prognose (Van Galen en Votion, 2013b). Indien het paard
één of meerdere van bovenstaande afwijkingen vertoont, moet overwogen worden om door te gaan met de
therapie of te kiezen voor euthanasie (Votion et al., 2007).
PaO2 is een goede indicator voor de prognose van AM. De CK-waarde daarentegen is een slechte parameter.
Ook de cTnI-concentraties zijn niet betrouwbaar. Het regelmatig meten van de zuurstofspanning kan helpen om
het verder verloop van de prognose in te schatten. Degeneratie van de ademhalingsspieren en dyspnee
veroorzaken hypoxie. Hoe erger de hypoxie, hoe lager PaO2 zal zijn (Votion et al, 2007 b; Votion, 2012). De
zuurstofspanning moet boven 85 mmHg blijven. Zuurstoftherapie kan hierbij ondersteunend werken (Votion en
Serteyn, 2008). Zolang de zuurstofspanning voldoende hoog is en het lijden van het paard controleerbaar blijft,
dient de behandeling verder gezet te worden. Euthanasie moet overwogen worden zodra het dier te veel pijn
lijdt of het paard te kampen krijgt met hypoxie (lage PaO2) en/of erge dyspnee (Votion et al, 2007b).
Paarden die AM overleven, herstellen volledig. Ongeacht de ernst van deze ziekte, vertonen de paarden na
herstel slechts een minimale spiercelbeschadiging (Van Galen et al, 2010). Het is wel aangewezen de
hartfunctie nog enkele maanden te monitoren na klinisch herstel aangezien blijvende aritmie mogelijk is
(Verheyen et al., 2012, Anoniem 2015a). Er wordt geen immuniteit opgebouwd dus nieuwe vergiftiging met
hypoglycine A kan voorkomen (Votion, 2012). Voorzichtigheid blijft dus geboden!
15
8. BEHANDELING
Tot op heden is er nog geen curatieve therapie beschikbaar. Lange tijd was de etiologie van atypische
myopathie onbekend waardoor geen correcte therapie ingesteld kon worden (Van Galen et al., 2008b; Votion en
Serteyn, 2008). De oorzaak zelf kan nog niet aangepakt worden, maar de symptomen kunnen wel bestreden
worden bij aangetaste dieren.
De pijlers van een symptomatische behandeling rusten op: (1) het herstellen van het circulerend volume, (2) de
eliminatie van het toxine, (3) verdere spierbeschadiging tegengaan en de algemene spierfunctie ondersteunen,
(4) herstellen van de elektrolieten- en zuur-basebalans, (5) aanreiken van energetische substanties
(mitochondriaal-, vet- en koolhydraatmetabolisme) aan de beschadigde spieren, (6) oxidatieve schade
veroorzaakt door vrije radicalen voorkomen (Van Galen en Votion, 2013 a) en (7) indien nodig pijnbestrijding
(Anoniem 2015a).
Paarden aangetast met AM zijn zeer vaak in slechte algemene toestand waardoor transport van de dieren geen
gemakkelijke opgave is. De dieren moeten zo goed mogelijk van stress onthouden worden aangezien dit tot
bijkomende symptomen en een verslechterde algemene toestand kan leiden (Van Galen et al., 2008b, Votion en
Serteyn, 2008). Transport is dus niet raadzaam bij paarden met atypische myoglobinurie. Er wordt aanbevolen
de dieren thuis van de nodige verzorging te voorzien. Doch moeten deze patiënten een zeer intensieve
ondersteunende behandeling krijgen waardoor overdracht naar een dierenkliniek meestal noodzakelijk is (Van
galen en Votion, 2013b).
De behandeling van AM bij het paard bestaat uit verschillende luiken:
Aangezien ademhalingsmoeilijkheden vaak gezien worden bij paarden met AM, dient de ademhaling
ondersteund te worden. Dit kan door het gebruik van een neussonde voor het toedienen van zuurstof (Votion en
Serteyn, 2008; Van Galen et al., 2008b). De verdere opname van esdoornzaden moet tegengegaan worden.
Best is de paarden zo snel mogelijk op stal te plaatsen. De stal moet voorzien zijn van een dikke laag zachte en
droge bedding vermits aangetaste paarden vaak neerliggen (Paulussen et al., 2015). Zo kunnen ook
doorligwonden voorkomen worden. Paarden in laterale decubitus moeten een aantal keer per dag van positie
gewisseld worden om zo de perfusie en ventilatie van beide longhelften te garanderen. Nog beter is om er naar
te streven de patiënt in sternale decubitus te houden. Onderkoeling van het dier moet vermeden worden.
Opstallen in een gesloten stal met een dikke bedding is hiervoor al een goeie oplossing. Hypothermie kan
eventueel vermeden worden met dekens, infraroodlampen of warme infusen (Van Galen et al.,2008b; Van
Galen en Votion, 2013a).
Om daling van de algemene toestand van de patiënt tegen te gaan, moet stress, transport en beweging van het
aangetaste paard verhinderd worden (Van Galen et al., 2008b).
Analgetica (bv. butorfanol, morfine,...) en/of niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID, flunixine-meglumine)
kunnen aangewend worden bij paarden die tekenen van pijn vertonen om zo het comfort van de patiënt te
verbeteren (Paulussen et al., 2015). Indien het aangetaste dier te veel pijn lijdt, moet euthanasie overwogen
worden (Van Galen et al., 2008b; Van Galen en votion, 2013a). NSAID's zijn door hun nefrotoxische
eigenschappen uit den boze voor het gebruik bij paarden die nierschade of nierfalen vertonen.
Indien door urineretentie een grote, gevulde blaas wordt gezien, moet deze op regelmatige basis geleegd
16
worden door middel van een katheter (Paulussen et al., 2015).
Vochttherapie is het meest noodzakelijke element van de symptomatische behandeling van atypische
myopathie bij het paard. Het circulerend volume wordt gecorrigeerd waardoor er meer toestroom is van zuurstof
en nutriënten naar de spieren. Hierdoor wordt het oxidatief mitochondriaal metabolisme bevorderd (Van Galen
en Votion, 2013a). Herstel van de elektrolytenimbalans helpt nierschade te voorkomen door de excretie van
myoglobine te bevorderen. Ook afwijkingen in de zuur-basebalans kunnen gecorrigeerd worden met
vochttherapie. Bij paarden aangetast met AM wordt vaak hypocalcemie gezien. Om dit weer op peil te brengen,
wordt calciumborogluconaat traag intraveneus gegeven (Votion en Serteyn, 2008; Van Galen et al., 2008b, Van
Galen en Votion, 2013b).
Aangezien bij AM een duidelijk energietekort gezien wordt, zeker in de spiervezels, kan glucose oraal of
intraveneus gesupplementeerd worden als energiebron en stimulator van het koolhydraatmetabolisme (Van
Galen et al., 2008b; Westermann et al., 2008). Insuline en heparine kunnen een oplossing bieden indien
hyperlipemie en hyperglycemie aanwezig zijn (Van Galen et al., 2008b).
Atypische myopathie kan ook schade aan het hart veroorzaken. Bij een functioneel verlies van het myocard kan
digoxine aangewend worden. Antiarrhythmica worden toegediend indien de patiënt aritmieën ontwikkelt (Van
Galen en Votion, 2013a).
Om spastische krampen van de spieren tegen te gaan kunnen spierrelaxantia aangewend worden, bijvoorbeeld
midazolam (Van Galen et al, 2008 b). Sommige andere geneesmiddelen die ontspanning van de spieren geven
(o.a. alpha-2 agonisten) worden beter niet aangeboden aan de patiënt aangezien ze een negatieve invloed
hebben op de bloedvloei en insulineresistentie in de hand werken (Van galen en Votion, 2013a). Ook dantroleen
natrium is niet aangewezen bij paarden met AM. In andere gevallen verhindert deze spieronspanner de verdere
spierafbraak door het vrijkomen van calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum te blokkeren. Bij paarden met
AM worden er geen opstapelingen van calcium gezien in de spiercellen waardoor volgens Votion (2012) het
gebruik van dantroleen natrium geen nut heeft in de behandeling van esdoornvergiftiging.
Aangezien sommige onderzoekers suggereren dat een tekort aan riboflavine zou kunnen bijdragen tot het
ontstaan van MADD, wordt het advies gegeven om riboflavine te supplementeren bij patiënten met AM.
Vitamine B is aanwezig in ruwvoeder van goede kwaliteit, al hebben paarden met AM mogelijk nood aan een
hogere dosis vitamine B (Paulussen et al., 2015).
Carnitine vervult een essentiële functie in het mitochondriaal transport van vetzuren. Door de binding van MCPA
(uit hypoglycine A) met carnitine wordt dit transport lam gelegd. Hierdoor komt de productie van energie, die het
lichaam voorziet, in gedrang. Supplementatie met L-carnitine (empirische richtdosis is 15 mg/kg, sid) zou een
ondersteunende rol kunnen vervullen in het gestoorde vetzuurmetabolisme (Westermann et al., 2008;
Paulussen et al., 2015). Bij de mens werden bij het gebruik van carnitine aritmieën opgemerkt. Dit was niet het
geval bij het paard. Doch moeten nog verdere experimentele studies uitgewerkt worden voor het gebruik van L-
carnitine bij de behandeling van paarden met esdoornvergifting (Paulussen et al., 2015).
Onderzoek naar MADD in de humane geneeskunde wees glycine en methyleenblauw aan als potentiële
behandelingsstrategieën voor MADD (Barceloux, 2009).
Antioxidantensupplementen en vitaminen zoals vitamine B, C, E en selenium kunnen aangewend worden bij de
behandeling van AM aangezien ze het musculaire metabolisme bevorderen en verdere rhabdomyolyse
verhinderen. Deze supplementen bezitten antioxidatieve eigenschappen en spelen een positieve rol in het
aërobe metabolisme (Finno et al, 2006; Van Galen et al, 2012; Van Galen en Votion, 2013 a,b).
17
Zo goed mogelijk symptomatisch en ondersteunend behandelen geeft de beste kans op overleving en genezing
bij paarden met atypische myoglobinurie (Paulussen et al., 2015).
9. PREVENTIE EN BESTRIJDING
Aangezien er geen curatieve therapie voorhanden is voor de bestrijding van AM, is preventie zeer belangrijk
(Van Galen en Votion 2013a, Van Galen en Votion 2013b, Anoniem 2015a). Preventieve maatregelen hebben
als doel de opname van het toxische hypoglycine A in de zaden van de esdoorn te voorkomen (Paulussen et al.,
2015). De ziekte is niet aangifteplichtig (Anoniem 2015b).
Preventieve maatregelen voor het paard zijn:
– Stal de paarden op tijdens risicoperioden (de herfst, de lente en tijdens perioden met veel wind en
neerslag) of van zodra er gevallen zijn of een uitbraak van AM. Geef hierbij voorrang aan de jonge
paarden (<3 jaar oud) aangezien deze leeftijdsgroep (zeker paarden van 18 maand oud) gevoeliger
is voor deze aandoening.
– Vaccineer en ontworm regelmatig. De ziekte treft sneller slecht ontwormde en niet gevaccineerde
paarden.
– Voer de paarden bij tijdens de risicoseizoenen (lente en herfst) met vooral veel hooi en eventueel
krachtvoer of vermeerder de hoeveelheid krachtvoer (koolhydraten). Zorg voor voldoende voedsel
zodat de dieren in goede conditie blijven. Zo zullen de paarden minder snel de zaden opnemen. Voeder
best boven de grond.
– Voorzie water van het distributienetwerk als drinkwater gedurende de risicoperiode.
– Haal de mestballen manueel van de weide.
– De seizoensgebonden terugkeer van uitbraken van AM zou voorkomen kunnen worden door het
permanent opstallen van de paarden tijdens de kritische periodes of door de weidegang sterk te
reduceren (<6 u). Ook extra voederen het hele jaar door, de paarden permanente toegang tot een zout
blok voorzien en regelmatige training zou de kans op het oplopen van deze ziekte verminderen.
Preventieve maatregelen voor de weide zijn:
– Zorg dat de paarden op een rijke weide vertoeven gedurende de herfstperiode.
– Vermijd de aanwezigheid van esdoornbomen in of rond de weide. Opgepast, de zaden kunnen zich bij
hevige winden tot 200 meter ver verspreiden!
– Vermijd de expositie tot zaden van A. negundo of A. peudoplatanus.
– Haal zoveel mogelijk dode bladeren, zaden en dood hout van de weide.
– Vermijd contact met vochtige zones in de weide tijdens de kritische seizoenen.
– Verwijder schimmelplekken en potentiële planten.
– Laat tijdens risicoseizoenen geen paarden grazen op weides waar al eerder gevallen van AM
voorkwamen.
18
DISCUSSIE
Atypische myopathie kent een zeer sterke opmars in Europa. Voornamelijk Frankrijk, Duitsland, Nederland en
België krijgen steeds frequenter te maken met slachtoffers van deze meestal fatale weidemyopathie (Anoniem
2015a). Na verscheidene sterftes in Wallonië, loopt nu ook het dodental op in Vlaanderen (Votion et al., 2004).
In de VS komt de nauw verwante aandoening seasonal pasture myopathy voor (Valberg et al., 2012).
Verscheidene jaren werd gezocht naar de oorzaak van de mysterieuze paardenziekte. Onder andere selenium-
en vitamine E-deficiëntie, ionoforenintoxicatie, mycotoxicosen, Clostridium sordelli infectie (Unger-Torroledo et
al., 2010) en het toxine hypoglycine A werden vooropgesteld als mogelijke hypothese (Delguste et al., 2002,
Votion et al., 2008, Westermann et al., 2011). Recent onderzoek wijst op vergiftiging met hypoglycine A in
esdoornzaden als meest waarschijnlijke etiologie van AM (Valberg et al., 2013). Esdoorns worden
teruggevonden in of rond de weides waar gevallen van AM zich voordoen. Ook wordt de geconjugeerde vorm
van de toxische metaboliet van hypoglycine A teruggevonden in het bloed van aangetaste dieren (Paulussen et
al., 2015). Er moet een onderscheid gemaakt worden tussen de verschillende esdoornsoorten die al dan niet
het toxine bevatten. Dit om verwarring en verkeerde conclusies te vermijden. Tot op heden is het nog niet
duidelijk waarom paarden de esdoornzaden opnemen. De concentratie hypoglycine A per zaadje, de factoren
die hiertoe bijdragen en hoeveel zaden opgenomen mogen worden vooraleer een toxische of letale dosis
bereikt wordt, dient verder onderzocht te worden (Valberg et al. 2012). Klimaatomstandigheden zoals
temperatuur, zonlicht, regen en wind spelen een belangrijke rol in uitbraken van AM. De uitbraken komen enkel
voor tijdens de herfst en lente en lijken te stoppen na de eerste hevige vorst. Waarom episodes van AM acuut
ontstaan en plots verdwijnen blijft momenteel nog een raadsel. Diepgaande studies moeten uitgevoerd worden
om verdere verklaringen te achterhalen (Valberg et al., 2012; Anoniem 2015a).
Een nieuw gegeven is de aanwezigheid van de “European tar spot” schimmel op dode esdoornbladeren.
Sommige auteurs suggereren dat het voorkomen van deze “inktvlekken” door Rhytisma acerinum aanleiding
geeft tot AM (Van der Kolk et al., 2010; De Cleene, 2015). Mogelijk spelen deze schimmels een rol in de
periodieke toename van hypoglycine A in zaden (en bladeren). Andere esdoornsoorten zoals de Spaanse aak
en de Noorse esdoorn kunnen eventueel ook aangetast worden door deze inktvlekkenzwam (De Cleene, 2015).
Bewijzen voor deze hypothese en de toxicologische rol van deze schimmel zijn nog niet aangebracht, maar
deze denkpiste moet zeker verder uitgewerkt worden.
Aangezien tot op heden nog geen behandeling voor AM is ingesteld, ligt de nadruk op het voorkomen van
nieuwe episodes van AM (Van Galen en Votion, 2013a; Van Galen en Votion, 2013b). De aandoening kent een
sterftecijfer van 75% (Cassart et al., 2012). Verdere onderzoeken moeten uitgevoerd worden om de
symptomatische en ondersteunende therapie te verbeteren en uiteindelijk een potentiele curatieve therapie te
formuleren. Het effect van supplementatie met riboflavine en het gebruik van L-carnitine bij aangetaste paarden
moet nog aan verdere experimentele studies onderworpen worden (Paulussen et al., 2015). In afwachting van
een curatieve therapie worden preventieve maatregelen toegepast om dieren te beschermen tegen vergiftiging
met hypoglycine A. De “Atypical Myopathy Alert Group” (AMAG) speelt hierbij een zeer belangrijke rol.
Gegevens worden verzameld, risicofactoren onderkend en eigenaars en dierenartsen op de hoogte gebracht
van de stand van zaken. Zo leren dierenartsen en paardeneigenaars adequaat en snel reageren bij kritieke
patiënten met AM (Delguste, 2014; Van Galen et al., 2010).
19
REFERENTIELIJST
Anoniem (2015a) http://labos.ulg.ac.be/myopathie-atypique/ziekte/
Geconsulteerd op 7 februari 2015.
Anoniem (2015b) http://www.afsca.be/dierengezondheid/atypischemyopathie/
Geconsulteerd op 7 februari 2015.
Anoniem (2015c) http://www.ugent.be/di/laim/nl/actueel/nieuws
Geconsulteerd op 7 februari 2015.
Barceloux D.G., “Akee fruit and Jamaican vomiting sickness (Blighia sapida Köenig)”. Disease-a-Month, vol. 55,
no. 6, pp. 318–326, (2009).
Cassart D., Baise E., Cherel Y., Delguste C., Antoine N., Votion D., Amory H., Rollin F., Linden A., Coignoul F.,
Desmecht D. (2007). Morphological alterations in oxidative muscles and mitochondrial structure associated with
equine atypical myopathy. Equine Veterinary Journal 39, 26-32.
De Cleene M. (2015). Risicoplanten voor dieren, Academia Press, Gent, 193-196.
Delguste C. (2014). Atypische myopathie, de ziekte die plotse dood van weidedieren veroorzaakt. Artikel
Dierenkliniek De Morette (Asse).
Delguste C., Cassart D., Baise E., Linden A., Swarzwald C., Feige K., Sandersen C., Rollin F., Amory H. (2002).
Myopathies atypiques chez les chevaux au pré: une série de case en Belgique. Journal of the American
Veterinary Medical Association 146, 231-243.
Finno C.J., Valberg S.J., Wunschmann A., Murphy M.J.(2006). Seasonal pasture myopathy in horses in the
midwestern United States: 14 cases (1998-2005). Journal of the American Veterinary Medical Association 229,
1134-1141.
Fowden l., Pratt H.M. (1973). Cyclopropylamino acids of the genus Acer: distribution and biosynthesis. Phyto-chemistry 12, 1677-1681.
Gelinas R., Thompson-Legault J., Bouchard B. (2011). Prolonged QT interval and lipid alternations beyond
betaoxidation in very long-chain acyl-CoA dehydrogenase null mouse hearts. American Journal of Heart and
Circulatory Physiology 301, 813-823.
Gillman J. H., Hegeman A.D., Sharp R.G. (2014). Clarifying the role of maples in atypical myopathy. Equine
Veterinary Education 46, 135-136.
20
Nollet H., Vanschandevijl K., Lefere L., Deprez P. (2007) Eerste geval van raaigraskramp bij paarden in België.
Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 76, 355-358.
Paulussen E., Broux B., Lefère L., Deprez P., van Loon G. (2015) Atypische myopathie bij het paard. Vlaams
Diergeneeskundig Tijdschrift 84, 48-54.
Unger L., Nicholson A., Jewitt E.M., Gerber V., Hegeman A., Sweetman L., Valberg S. (2014). Hypoglycine A
concentrations in seeds of Acer pseudoplatanus trees growing on atypical myopathy-affected and control
pastures. Journal of Veterinary Internal Medicine 28, 1289-1293.
Unger-Torroledo L., Straub R., Lehmann A.D., Graber F., Stahl C., Frey J., Gerber V., Hoppeler H., Baum O.
(2010). Lethal toxin of Clostridium sordellii is associated with fatal equine atypical myopathy. Veterinary
Microbiology 144, 487-492.
Valberg S.J., Sponseller B.T., Hegeman A.D., Earing J., Bender J.B., Martinson K.L., Patterson S.E., Sweetman
L. (2012). Seasonal pasture myopathy/atypical myopathy in North America associated with ingestion of
hypoglycin A whitin seeds of the box elder tree. Equine Veterinary Journal, 1-8.
Valberg S.J., Sponseller B.T., Hegeman A.D., Earing J., Bender J.B., Martinson K.L., Patterson S.E., Sweetman
L. (2013). Seasonal pasture myopathy/atypical myopathy in North America associated with ingestion of
Hypoglycine A within seeds of the box elder tree. Equine Veterinary Journal 45, 419-426.
van der Kolk J.H., Wijnberg I.D., Westermann C.M., Dorland L., de Sain-van der Velden M.G.M., Kranenburg
L.C., Duran M., Dijkstra J.A., van der Lugt J.J., Wanders R.J.A., Gruys E. (2010). Equine acquired multiple acyl-
CoA dehydrogenase deficiency (MADD) in 14 horses associated with ingestion of Maple leaves (Acer
pseudoplatanus) covered with European tar spot (Rhytisma acerinum). Molecular Genetics and Metabolism 101,
289-291.
van der Kolk J.H., Boelens R., Halkes S.B.A., Wijnberg I.D., de Sain-van der Velden M.G.M., Ippel J.H. (2013).
Some notes on fatal acquired multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD) in a two-year old warmblood
stallion and European tar spot (Rhytisma acerinum). Veterinary Quarterly 33, 47-51.
Van der Vekens N., Decloedt A., Ven S., De Clercq D., van Loon G. (2014a). Cardiac troponin I as compared to
troponin T for the detection of myocardial damage in horses. Journal of Veterinary Internal Medicine, aanvaard
voor publicatie.
Van der Vekens N., Decloedt A., Sys S., Ven S., De Clercq D., van Loon G. (2015). Evaluation of assays for
troponin I in healthy horses and horses with cardiac disease. The Veterinary Journal 203, 97-102.
van Galen G. (2008a). Epidemiological and pathophysiological study of atypical myopathy in grazing horses,
DEA, University of Liege. Internetreferentie: http://hdl.handle.net/2268/63038.
21
van Galen G., Serteyn D., Amory H., Votion D.M. (2008b). Atypical myopathy: New insights into the
pathophysiology, prevention and management of the condition. Equine Veterinary Education 20, 234-238.
van Galen G., Amory H., Busschers E., Cassart D., De Bruijn M., Gerber V., Keen J., Lefere L., Marcillaud Pitel
C., Marr C., Müller J.M.V., Pineau X., Saegerman C., Sandersen C., Serteyn D., Torfs S., Unger L., Verwilghen
D., Votion D. (2010). European outbreak of atypical myopathy in the autumn 2009. Journal of Veterinary
Emergency and Critical Care 20, 528-532.
van Galen en Votion (2012). What have the last outbreaks of atypical myopathy in europe tol dus: new
treatment plans. Life science: Belgian international congress: Hippos 2012, 164-174.
van Galen G., Marcillaud Pitel C., Saegerman C., Patarin F., Amory H., Cassart D., Gerber V., Hahn C., Harris P.,
Keen J.A., Kirschvink N., Lefere L., McGorum B., Muller J.M.V., Picavet M. T. J. E., Piercy R.J., Roscher K.,
Serteyn D., Unger L., van der Kolk J.H., van Loon G., Verwilghen D., Westermann C.M., Votion D.M. (2012a).
European outbreaks of atypical myopathy in grazing equids (2006-2009): spatiotemporal distribution, history
and clinical features. Equine Veterinary Journal 44, 614-620.
van Galen G., Saegerman C., Marcillaud Pitel C., Patarin F., Amory H., Baily J.D., Cassart D., Gerber V., Hahn
C., Harris P., Keen J.A., Kirschvink N., Lefere L., Mc- Gorum B., Muller J.M.V., Picavet M.T.J.E., Piercy R.J.,
Roscher K., Serteyn D., Unger L., van der Kolk J.H., van Loon G., Verwilghen D., Westermann C.M., Votion D.
(2012b). European outbreaks of atypical myopathy in grazing horses (2006-2009): determination of indicators
for risk and prognostic factors. Equine Veterinary Journal 44, 621-625.
van Galen G., Votion D. (2013a). Management of cases suffering from atypical myopathy: interpretations of
descriptive, epidemiological and pathophysiological findings. Part 1: first aid, cardiovascular, nutritional and
digestive care. Equine Veterinary Education 25, 264-270.
van Galen G.,Votion D. (2013b). Management of cases suffering from atypical myopathy: Interpretations of
descriptive, epidemiological and pathophysiological findings. Part 2: muscular, urinary, respiratory and hepatic
care and inflammatory/infectious status. Equine Veterinary Education 25, 308-314.
Verheyen T., Decloedt A., De Clercq D., van Loon G. (2012). Cardiac changes in horses with atypical myopathy.
Journal of Veterinary Internal Medicine 26, 1019-1026.
Votion D., Linden A., Saegerman V., Engels P., Erpicum M., Thiry E., Delguste C., Rouxhet S., Demoulin V.,
Navet R., Sluse F., Serteyn D., van Galen G., Amory H. (2007). History and clinical findings of atypical myopathy
in horses in Belgium (2000-2005). Journal of Veterinary Internal Medicine 21, 1380-1391.
Votion D.M., Serteyn D. (2008). Equine atypical myopathy: a review. The Veterinary Journal 178, 185-190.
22
Votion D.M. (2010). La myopathie atypique des équidés. Internetreferentie: http://www.haras-
nationaux.fr/information/accueil-equipaedia/sante-du-cheval/pathologie/maladies-noninfectieuses/myopathie-
atypique.html
Votion D.M. (2012). The story of equine atypical myopathy: a review from the beginning to a possible end.
International Scholarly Research Network Veterinary Science, article ID 281018.
Votion D.M., Delguste C., Amory H., Baise E., Cassart D., Desmecht D., Rollin F., Sandersen C., Linden A.
(2003a). La myopathie atypique des équidés: particularités cliniques, examens complémentaires et hypothèses
étiologiques. Proceedings of ‘’Journée AVEF’’, 244-254.
Votion D.M., Delguste C., Baise E., Cassart D., Desmecht D., Linden A., Rollin F., Sandersen C., Amory H.
(2003b). Diagnostic différentiel en cas de présomption de myopathie atypique des équidés : illustration au
travers de cas référés à la Faculté de Médecine Vétérinaire de l’Université de Liège au cours du printemps 2003.
Annales de Médecine Vétérinaire 147, 183-196.
Votion D.M., Amory H., Demoulin V., Desmecht D., Rollin F., Thiry E., Baise E., Cassart D., Delguste C., Piat E.,
Sandersen C., Linden A. (2004). Atypical myopathy (Atypical Myoglobinuria). IVIS Reviews in Veterinary
Medicine. Internetreferentie: www.ivis.org/reviews/rev/votion/ chapter. asp? LA =1 (geconsulteerd op 6 maart
2015).
Votion D.M., Linden A., Saegerman C., Engels P., Erpicum M., Thiry E., Delguste C., Rouxhet S., Demoulin V.,
Navet R., Sluse F., Serteyn D., Van Galen G., Amory H. (2007). History and clinical features of atypical
myopathy in horses in Belgium (2000-2005). Journal of Veterinary Internal Medicine 21,1380-1391.
Votion DM, Linden A, Delguste C, Amory H, Thiry E, Engels P, van Galen G, Navet R, Sluse F, Serteyn D,
Saegerman C.(2008) Atypical myopathy in grazing horses: a first exploratory data analysis. Veterinary Journal
180, 77-87.
Votion D.M. (2009). Comment confirmer et gerer les myopathies? Paper published in a book: 25ème journée
d’étude de la Belgian Equine Practitioners Society (BEPS), Louvain, 28 November 2009. Internetreferentie:
http://hdl.handle.net/2268/64472 (geconsulteerd op 15 maart 2015).
Votion D.M., van Galen G., Sweetman L., Boemer F., De Tullio P., Dopagne C., Lefere L., Mouithys-Mickalad A.,
Patarin F., Rouxhet S., van Loon G., Serteyn D., Sponseller B.T., Valberg S.J. (2014). Identification of
methylenecylclopropyl acetic acid in serum of European horses with atypical myopathy. Equine Veterinary
Journal 46, 146-149.
23
Westermann C.M., de Sain-van der Velden M.G.M., van der Kolk J.H., Berger R., Wijnberg I.D., Koeman J.P.,
Wanders R.J.A., Lenstra J.A., Testerink N., Vaandrager A.B., Vianey-Saban C., Acquaviva-Bourdain C., Dorland
L. (2007). Equine biochemical multiple acyl-Coa dehydrogenase deficiency (MADD) as a cause of
rhabdomyolysis. Molecular Genetics and Metabolism 91, 362-369.
Westermann C.M., Dorland L., Votion D.M., de Sain-van der Velden M.G.M., Wijnberg I.D., Wanders R.J.A.,
Spliet W.G.M., Testerink N., Berger R., Ruiter J.P.N., van der Kolk J.H. (2008). Acquired multiple Acyl-CoA
dehydrogenase deficiency in 10 horses with atypical myopathy. Neuromuscular Disorders 18, 355-364.
Westermann C.M., Dorland L., van Diggelen O.P., Schoonwoerd K., Bierau J., Waterham H.R., van der Kolk J.H.
(2011). Decreased oxidative phosphorylation and PGAM defiency in horses suffering from atypical myopathy
associated with acquired MADD. Molecar Genetics and metabolism 104, 273-278.
24
