FARMACOLOGIE EXAMENVRAGEN

Wat kan de resorptiesnelheid van oraal toegediende gm beinvloeden?

Fase I: desintegratie

Fase II : oplossen

Fase III: resorptie

De oppervlakte waarover het kan geresorbeerd worden

Submucosale doorbloeding

De pH van de maag / dunne darm

pKa

Ioniseerbaarheid van de stof

Toediening in opgeloste vorm slaat de eerste 2 stappen van het resorptieproces over nadeel is wel dat men niet altijd zeker is van de dosering + slechte houdbaarheid

Snellere maaglediging -> versnelling van de resorptiesnelheid

Lipofilitiet ( verdelingscoeficient)

Leeftijd: snelheid van resorptie verlaagd bij bejaarden en kleine kinderen

Pathologische factoren (gastro-intestinaal slijmvlies aangetast, gastrectomie)

-de begrippen efficiency, effectiveness en efficacy uitleggen en hun verband met elkaar

* Efficacy: baten / risico verhouding zoals wordt vastgesteld tijdens de klinische studie* Effectiveness: baten/risico verhouding bij dagelijks gebruik* Efficiency: prijskaartje voor het baten/risico verhouding

Deze parameters zullen bepalen of het wel waard is om een bepaald geneesmiddel op de markt te brengen. De voordelen en nadelen worden zorgvuldig afgewogen. ??? juist ???

-wat is carrier gemedieerd transport geef vbn. + uitleggen

Twee vormen: gefaciliteerde diffusie en actief transport

Vb. Glucose transport, transport van Vit B12 -> conc wordt intracellulair laag gehouden!, L-dopa; P-glycoprotene

Carrier gemedieerd transport is om hydrofiele moleculen die niet door de celmembraan geraken maar essentieel zijn voor de werking van de cel / orgaan in de cel te brengen. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van de concentratiegradient. Carrier transport is specifiek en satureerbaar, dwz dat wanneer de diffusiesnelheid maximaal is verdere verhoging van de concentratiegradient geen invloed zal hebben op de snelheid. Er is competitie mogelijk. Werking: polaire deel van carrier bevindt zich aan de buitenzijde van de membraan en kan binden aan hydrofiele moleculen. De mate van binding hangt af van: het aantal beschikbare bindingsplaatsen, de concentratiegradint en de affiniteit voor het farmacon. Na binding -> oiv conc gradient gaat carier door membraan diffunderen, aan andere kant van membraan is conc aan farmacon laag waardoor er dissociatie van het farmacon optreedt. (zowel bij associatie als dissociatie kunnen specifieke enzymen een rol spelen). NT ENERGIE AFH !!

Actief transport heeft wel energie nodig, gaat tegen concentratiegradint in (voorkeursrichting), specifiek, competitie mogelijk (ook satureerbaar)

Carriers zijn eiwitten van 30 000 Da

-renale klaring + biotransportmechanismen

Klaring = vermogen van een orgaan om een farmacon te elimineren. = Volume lichaamsvloeistof dat per tijdseenheid van farmacon ontdaan wordt

De renale klaring is de nettoflow ontstaan door:

Glomerulaire filtratie ( EW binding = beperkende factor, water diffundeert samen met ionen < 5000 Da, zowel geoniseerd als niet geioniseerd => Cfiltraat = Cvrij plasma)

Tubulaire secretie ( via actief anionisch en kationisch systeem -> weinig specifiek, weinig capaciteit, maar gm heeft hogere affiniteit voor transportsysteem dan voor plasma-EW => EW binding geen beperkende factor = niet restricitieve eliminatie)

Tubulaire reabsorptie ( oiv concentratie gradient, in DT => belangrijk zijn lipofiliciteit, MG van gm en niet geioniseerd voor passieve diffusie doorheen de membraan)

Bij een renale klaring > glumerulaire filtratiesnelheid -> ook actieve tubulus secretie heeft plaatsgevonden, indien klaring < GFR -> terugresorptie / eiwitgebonden.

Cl = F(vrij) x GFR voor gm die eiwitgebonden zijn

Maat voor glomerulaire filtratiesnelheid = creatinineklaring => Cl = V x U / P

Voor stoffen die niet gemetaboliseerd worden, vrij de glomerulus membraan passeren en geen tubulaire secretie of reabsorptie kennen is de klaring = 125 ml/min.

Renale klaring is effectiever bij hydrofiele stoffen doordat deze eigenschappen bezitten die actieve secretie bevorden en niet weer kunnen opgenomen worden door reabsorptie => metabolisatie nodig!

Invloed van plasma-eiwitbinding op distributie en eliminatie

Graad van EW binding is afh van de affiniteit en de capaciteit -> albumine (zuur) is bij nle therapeutische conc niet verzadigd, terwijl de conc afhankelijkheid bij acute fase EW 1-glycoprotene (basen) wel vaak gezien wordt.

DistributieAls een stof gebonden is aan plasmaEW is het NIET beschikbaar voor distributie, en blijft het gebonden farmacon dus in de bloedbaan aanwezig. Daling van de vrije plasmaconcentratie -> minder snelle passage doorheen de membraan. Maar naarmate de fvrij daalt zal het farmacon plasma EW complex dissocieren wat weer voor verhoging van de vrije fractie zorgt. =>> fungeert als een soort depot =>> vertraging van de snelheid van distributie.

EffectMeestal weinig invloed, enkel indien de concentratie effect relatie steil is ( dus kleine therapeutische breedte). Wel een effect wanneer het gm zeer sterk EW gebonden is en het fictief distributievolume zeer klein is kan men verwachten dat de vrije concentratie beduidend zal veranderen. MAAR: door verhoogde vrije conc -> verhoogde glomerulaire filtratie ter compensatie en dus daling van vrije conc => weeral geen grote verandering in effect!

EliminatieKan zowel versneld als vertraagd worden. Plasma-EW binding verlaagt vrije farmaconconcentratie en processen die afh zijn van de vrije concentratie zullen dus aan vertraagde snelheid verlopen. Vb. Glomerulusfiltratie. Ook de teruggresorptie van lipofiele farmaco wordt versneld -> diffunderen uit DT en worden meteen gebonden => concentratiegradient blijft behouden! Anderzijds neemt de totale plasmaconcentratie toe => aanbod aan farmacon verhoogt thv eliminerende organen => eliminatieprocessen die afh zijn van de totale concentratie zullen toenemen. Vb. Filtratie van de polaire farmaca + farmaca met een hoge intrinsieke klaring ( afh van doorbloeding van orgaan).

-wat is klaring? leg biliaire klaring uit?

Klaring = Vermogen van een orgaan om een farmacon te elimineren = Volume lichaamsvloeistof dat per tijdseenheid van farmacon ontdaan wordt

Fractie van de klaring die door de gal wordt gemedieerd.Cl = galdebiet x galconcentratie / plasmaconcentratie als G/P meestal => niet geringe bijdrage aan eliminatie Voor grote moleculen ( > 250D: glucoroniden, sulfaatesters) -> actieve secretie vanuit de lever nr gal via 3 transportsystemen ( 1 voor zuren, 1 voor basen en 1 voor polaire verbindingen) => G/P>1.Voorwaarden voor actieve secretie: polair + hoog MG na biotransformatie (conjugatie!!!)

Na uitscheiding door gal komen farmaca:

1. Onveranderd in de faeces

2. Reabsorptie door de darm (kleine kans, want door metabolisatie zijn stoffen polair geworden lipofiel voor reabsorptie)

3. Enzymatische omzetting in dikke darm (vb glucoronidase) * Faeces *Enterohepatische cyclus : reabsorptie door de darm -> circulatie -> vertraagde eliminatie

-wat is een genetisch polymorfisme?

De grootste groep van de populatie vertoont een normale verdeling voor de metabolisatie van gm. Dit wijst erop dat de metabolisatie polygenetisch of multifactorieel overgeerfd wordt. Echter, voor een klein deel van de populatie is de metabolisatie niet normaal verdeeld, en hebben we vb een bimodale distributie. Hierdoor kunnen we stellen dat de metabolisatie berust op een monogenische overerving. = genetisch polymorfisme: zorgt voor interindividuele variabiliteit: ook vaak andere reactie op farmaca (idiosyncrasie)

Genetisch polymorfisme kan leiden tot een verhoogde concentratie aan farmacon in het lichaam of tot verminderde vorming van een actieve metaboliet.

Vb. N-acetylatie reactie ( trage en snelle acetyleerders) Cytochroom P450 iso-enzymen ( CYP2D6: poor en extensive metabolisers)

Een genetisch polymorfisme is vooral belangrijk voor de farmacodynamica gevolgen bij stoffen met een geringe therapeutische breedte

Algemeen kan men stellen dat door genetisch polymorfisme de trage metabolisers een grotere kans hebben tot bijwerkingen => Lagere onderhoudsdosis nodig. Extensive metabolisers daarentegen hebben meer kans dat er geen farmacologische concentraties bereikt worden.

-Andere factoren die de metabolisatie benvloeden:

Geslacht: verschillen aangetoond bij dierproeven, maar niet bij de mens ( wrs omdat genetisch polymorfisme al zo een groot aandeel heeft)

Leeftijd: Neonaten -> vermindere werking van de leverenzymen waardoor deze trager gaan metaboliseren ( nog geen glucoronatiereactie mogelijk). Daarna stijgt de activiteit van de leverenzymen tot ze op verschillende leeftijden de volwassen activiteit bereikt hebben. Voor sommige gm is het wel zo dat ze bij kinderen sneller gemetaboliseerd worden dan bij volwassenen ( vb theofylline). Bij het ouder worden verminderd de activiteit weer.

Leverziekten: het is wel zo dat bij de meeste leverziekten de metaboliserende enzymen intact blijven. Bij ernstige leverziekten kan het wel voorkomen dat de eliminatiesnelheid verminderd. + leverziekten hebben ook een invloed op plasmaEW waardoor de verdeling van het geneesmiddel in het lichaam kan veranderen.

Hypo- en hyperthryoidie: resp vertragen en versnellen de metabolisatie.

Etnische verschillen

Voedingstoestand: (+ roken versnelt de eliminatieprocessen)

Enzyminductie en -inhibitie

-Niet restrictieve flow-afhankelijke hepatische klaring

Clhep = Q = bij stoffen met een hoge extractieratio (>0,7), dus met hoge intrinsieke klaring. De intrinsieke klaring is zo groot dat de extractieratio = 1.

Hierdoor zullen veranderingen in de enzymactiviteit en de plasma EW binding de hepatische klaring niet benvloeden. De affiniteit van de enzymen voor het farmacon is veel groter dan de affiniteit van de plasmaEW voor het farmacon. Bij de flow afhankelijke klaring zullen zowel gebonden als ongebonden farmaconmoleculen geklaard worden. De klaring hangt dus volledig af van de doorbloeding van de lever. Bij mindere doorbloeding (hartfalen) zal er minder geneesmiddel geklaard worden. vb. Nitroglycerine

-doel van fase 1 onderzoek

Na opmaak van chemisch-biologisch dossier: garandeert de zuiverheidsgraad van het product en de veiligheid, zoals getest bij proefdieren. Meestal uitgevoerd bij kleine groep gezonde vrijwilligers. Voor sommige stoffen met hoger risicofactor (cytostatica) ook bij pt-vrijwilligers.

1. Testen van de veiligheid en van de neveneffecten door dosis langzaam op te titreren tot de maximaal tolereerbare dosis bereikt is.

2. Informatie verschaffen over de farmacokinetiek

3. Gegevens verzamelen over de farmacodynamische effecten: hieronder verstaat men ook de relatie tussen farmacodynamische effecten en gemeten plasmawaarden.

-fictief distributievolume en leg het verband met eliminatie

Vf = A/C met C conc in plasma en A totale conc in lichaamvloeistoffen=> het fictief distributievolume = concentratie van een farmacon aanwezig in het lichaam ten opzichte van plasmaconcentratie .= Het volume vloeistof waarin het farmacon zich schijnbaar verdeelt met een concentratie gelijk aan deze van het plasma.

-> bepaald de dosis effect relatie: Hoe groter de dosis of hoe kleiner het verdelingsvolume, hoe groter de plasma concentratie en hoe groter het effect. gm wordt minder extravasculair gebonden eliminatie gebeurt sneller, kortere t1/2.

* Perfusie begrensde verdeling (= ideale fysicochemische eigenschappen, verdeling hangt vnml af van de doorbloeding)* diffusiebegrensde verdeling (= hangt af van de ionisatiegraad van het farmacon en de verdelingscoefficint)

-hoe kan een farmacon de eliminatie van een ander farmacon beinvloeden?

Door inwerking op de hepatische klaring of de renale klaring.* hepatische klaring: interacties met enzymen -> enzyminhibitoren en enzyminductie. Er kunnen ook interacties zijn met de leverdoorbloeding of met de intestinale biotransformatie door darmbacterin ( antibiotica) waardoor de eliminatie bevorderd wordt doordat de enterohepatische cyclus wordt stilgelegd -> bacterien produceren geen glucoronidasen meer -> stoffen blijven hydrofiel. *renale klaring: gm die interferen met de glomerulaire filtratie, de actieve proximale secretie en de passieve distale reabsorptie. Dit kan door de pH van de urine te veranderen, competitie op de actieve secretie mechanismen, de eiwitbindinding of verhoging van de diurese. Diuretica zorgen ook voor lithiumretentie. Erythromycine kan het P-glycoprotene inhiberen (minder excretie van digoxine)

*biliaire klaring: enterohepatische cyclus doorbreken door actief adsorberende kool of cholestyramine

-wat is tolerantie en hoe ontstaat het?

Tolerantie = het verminderen van het farmacologisch effect na herhaalde toediening van een gm. Op deze manier beschermt het organisme zich tegen de door farmacon veroorzaakte verandering in homeostase.=> Bij eenzelfde dosis bekomt men een minder groot effect OF voor hetzelfde effect te bekomen moet een grotere dosis gm worden toegediend. Ontstaan: * farmacokinetische tolerantie: vermindering van de effectieve concentratie op de plaats van werking (katalyseren van eigen biotransformatie/enzyminductie)* farmacodynamische tolerantie: het effect van de stof verminderd hoewel de concentratie dezelfde gebleven is ( door veranderde affiniteit van de receptor)

-soorten bijwerkingen?

* Farmacologisch gemedieerde bijwerkingen TYPE A= bijwerkingen die voortvloeien uit de farmacologische activiteit van een gm. Het gaat vaak om een bijwerking die samengaat met de beoogde werking. Deze bijwerkingen ontstaan meestal omdat gm niet specifiek aan 1 receptor binden, maar ook nog andere effecten hebben. Een andere mogelijkheid is dat het gm wel specifiek bindt aan de receptor, maar de receptor nog elders aanwezig is dan in het targetweefsel. Belangrijk is dat deze dosisafhankelijk zijn en dat bij reductie van de dosis de bijwerkingen meestal verdwijnen. Soms gebeurt het dan ook dat de farmacologische werking verdwijnt, doch hoeft dit niet steeds zo te zijn. De dosis-effect relatiecurve is voor het farmacologisch effect en de bijwerkingen kan verschillen.vb. Tricyclische antidepresiva -> anticholinergische werking => droge mond, urineretentie

* Immunologisch gemedieerde bijwerkingen (allergie) TYPE B= het farmacon wordt als antigen herkend door het immuunsysteem waardoor een hypersensitiviteitsreactie ontstaat. Meestal hebben farmaconmoleculen een te laag MG om herkend te worden als antigen (fungeren als hapteen) en zullen ze pas na binding aan een hoogmoleculair lichaamseigen verbinding (vaak EW) herkend worden waarna er antilichamen tegen worden opgewekt. De persoon is vaak al eerder gesensibiliseerd door eerder gebruik van het gm.Allergische reacties verdwijnen na het stoptzetten van het farmacon. 4 types: - Type I: anafylaxie: erythemateuze huidreactie, angioedeem, bronchospasmen en bloeddrukdaling. IgE -> histamine

- Type II: cytotoxische reacties: lyse van de cel na humorale of cellulaire respons van op cel gebonden antigen

- Type III: imuuncomplexreacties: overmaat aan AL zorgt bij binnen komen van antigen voor vorming van complexen die neerslaan in weefsels en zorgen voor complementactivatie -> serumziekte (= koorts, athralgie, huidreacties,...)

- Type IV: delayed type reacties: ontstaat tgv reactieve T-lymfos -> hepatitis, nefritis, pneumonitis ( na 42-47u)

* Farmacogenetisch gemedieerde bijwerkingen TYPE B= Wanneer bijn personen een overgerfd extra risicobestaat bij gm gebruik. ( idiosyncrasie: afwijkende respons op een bepaald farmacn door genetisch polymorfisme) -> door afwijkend metabolisme-> door tekort aan enzym ( trage metabolisers)

!!! TYPE B is niet dosis afhankelijk

Saturatiekinetiek + verloop van IV-bolus volgens een open ncompartimentsmodel

Saturatiekinetiek = wanneer de eliminatiesnelheid onafhankelijk is van de plasmaconcentratie. Treedt op wanneer * verzadiging van de leverenzymen -> grotere biologische beschikbaarheid door kleinere first pass effect.* verzadiging van de plasmaEW* verzadiging van de receptorplaatsen voor cariertransport vor renale excretie* voornamelijk door verzadiging van leverenzymen die zorgen voor de metabolisatie van het gm.

Verloop van IV bolus, open 1 compartimentenmodel

reversiebel competitief antagonisme en het effect op de curve

= Antagonist gaat in competitie met agonist voor binding aan dezelfde receptor. Deze vorm van antagonisme kan ontdaan worden door een hogere concentratie van de agonist in het organisme te bereiken. Het effect van de agonist voor de receptor daalt indien de concentratie van de antagonist stijg tov deze van de agonist. Uit zich door schijnbaar verlaagde affiniteit van ligand voor receptor.

DR = dosis ratio = een maat voor de naar rechts verschuiving= [A50b] / [A50a] = 1 + [conc antagonist] / Kb= de hoeveelheid van stof A die extra moet toegevoegd worden in aanwezigheid vande antagonist (b) zodanig dat de respons thv de receptor dezelfde zou blijven.

Effect op de curve: de curve zal naar rechts verschuiven, waarbij de Emax van de agonist behouden blijft. Hoe hoger de affiniteit van antagonist B, en hoe hoger zijn concentratie, des te hoger zal de verschuiving naar rechts zijn.

schematische tekening van een herhaalde IM-toediening

afh van of het doseringsinterval langer of korter is dan 4x halfwaardetijd. Indien langer: steeds parabolen. Indien korter: stijgende parabolen steeds hoger tot steady state is bereikt. (ipv een rechte stijgende lijn, iets meer gebogen omdat er nog absorptie fase is)

Ion trapping?

Iontrapping = het dissocieren van een opgenomen niet geioniseerd gm zodanig dat de concentratiegradient blijft bestaan -> constante uptake van niet geioniseerd geneesmiddel (want er komt nooit een evenwicht). Kan ook door binding aan plasma-EW.

Concentratie niet-ionen is zelfde in beide compartimenten (vrij voor diffusie). De totale concentratie zal het hoogst zijn in dat compartiment dat de meeste ionen heeft.

Wat is de invloed van het alkaliniseren van de urine op de excretie van een zwak zuur.

Alkaniseren van de urine -> pH urine stijgt => Meer geioniseerd zuur, dus minder reabsorptie van het zwakker zuur thv de DT. Dit zorgt ervoor dat het zwakke zuur beter zal uitgescheiden worden. De opname van zwakke basen daarentegen zal worden verhoogd, en de eliminatie vertraagd.

Geef de kenmerken van de passage van een geneesmiddel door de placenta.

Placenta fungeert als en lipidenmembraan, dus de passage van gm gebeurt hier ook via:

Passieve diffusie (lipofiele, niet geioniseerde farmaca)

Actief transport (wanneer gm verwant met bep nutrienten)

Carrier gemedieerd transport = gefaciliteerde diffusie

Pinocytose

De placenta heeft ook een aantal enzymen die farmaca kunnen metaboliseren (dienen normaal voor de metabolisatie van neurotransmitters en steroiden)

Albumineconcentratie in foetaal plasma < dan in materneel plasma => lagere plasmaconcentraties bij foetus bij evenwichtsconcentratie.

Plasmaconc/tijdsprofiel afh van: foetale circulatie, verloop bij de moeder en mate en snelheid van passage doorheen de placenta. Snelst = 45 min

!!! Teratogenese => therapeutische noodzaak en therapeutische voordelen afwegen

Wat zijn de kenmerken + gevolgen van enzyminhibitie. Geef een voorbeeld.

Enzyminhibitie zorgt voor accumulatie van het geneesmiddel doordat de metabolisatie van het farmacon vertraagd wordt. Dit kan zorgen voor toxische effecten indien de onderhoudsdosis niet verminderd wordt. Anderzijds is het ook zo dat wanneer de inhibitie wegvalt de onderhoudsdosis moet worden verhoogd omdat de kans reeel is dat het farmacon dan geen therapeutische concentraties meer bereikt.

Enzyminhibitie wordt sneller opgemerkt naarmate :

1. Gm een kortere halfwaardetijd heeft -> accumulatie effecten worden snel duidelijk

2. Het organisme meer gevoelig is aan de gevolgen van de accumulatie

3. Mate van inhibitie groter wordt

Er zijn 2 soorten enzyminhibitie:

Competitieve inhibitie: heeft enkel een effect indien het enzym een groot aandeel heeft in de metabolisatie van het farmacon, indien de enzyminhibitie potent genoeg is en indien het farmacon een geringe therapeutische breedte heeft. Het is nml zo dat bij een eerste orde kinetiek de verzadigingsconcentraties van de enzymen niet bereikt worden waardoor competitieve enzyminhibitie weinig effect heeft. Bij 0-de orde kinetiek zijn de enzymesystemen net wel bijzonderg evoelig aan de inhibitie.-> verlaging van de affinitieit van het enzym voor het farmacon

Km en concentraties van zowel inhibitor als substraat belangrijk

Niet-competitieve inhibitie: Het effect hangt af van de concentratie van de inhibitor en de affiniteit van het enzym voor de inhibitor. -> verlaging van de enzymconcentratie beschikbaar voor metabolisatie verlaging vmax

Vb. Disulfiram (antabuse): inhibitie van de aldehydedehydrogenase waardoor acetaldhyde niet meer wordt gemetaboliseerd => toxische opstapeling wordt gebruikt als stimulus om het alcoholgebruik te staken. Wat is het verschil tussen een ionkanaalblokker en een ionkanaalmodulator?

Een ionkanaalblokker zal ervoor zorgen dat de permeabiliteit van het ionkanaal geblokkeerd wordt, en dat er dus geen stoffen meer door het ionkanaal kunnen vloeien. Vb. Amiloride

Een ionkanaalmodulator zal de probabiliteit van opening van het ionkanaal verhogen of verlagen. Vb. benzodiazepines

Wat is het verschil tussen desensitisatie en downregulatie van een receptor? + ontstaan

Desensitisatie = een vermindering van de cellulaire of weefselrespons op een agonist bij continue blootstelling eraan. 2 vormen: * homologe desensitisatie : agonist specifiek * heterologe desensitisatie: desensitisatie van verschillende soorten receptoren waardoor ook voor andere agonisten een verminderd effect kan optreden.

Ontstaan: * door verminderen van de affiniteit voor het farmacon

minder van de signaaltransductie

minder geactiveerd G-eiwit

minder ternaire complexen

* Arrestine geassocieerde desensitisatie

agonist induceert fosforylatie van PKC en G-kinasen

stijging van de affiniteit voor arrestine

arestine verhindert de signaaltransductie

Downregulatie = een vermindering van het aantal receptoren aanwezig op de celmembraan door internalisatie bij een continue blootstelling aan agonist. => steady state gehalte aan eiwit verminderd.

Ontstaan:* door wijzigingen in de receptorsynthese* door zijzigingen in de receptordegradatie

Het verschil tussen beiden is dat bij desensitisatie de receptor aanwezig blijft in het plasmamembraan en dat het effect van de desensitisatie een snel proces is, terwijl dit bij downregulatie van de receptor niet is. Ook de reversibiliteit van het downregulatie proces is veel langzamer omdat er de nuovo eiwitten moeten aangemaakt worden om weer een normale hoeveelheid receptoren te bekomen.

Wat is een suspensie?

Een mengsel van een vaste actieve stof die niet oplost in het oplosmiddel. De onoplosbare stof wordt in suspensie gehouden door een viscositeitverhogende stof zoals gomslijmen.

Wat is een emulsie?

Een mengsel van 2 niet mengbare vloeistoffen ( vb hydrofiele en lipofiele fase). De ene fase is gedispergeerd in een tweede fase mbv emulgator.

10