Samenvatting GI-FysioHoofdstuk 1 : Inleiding

Het spijsverteringskanaal of de Tractus digestivus bestaat uit een lange, sterk gespecialiseerde, holle buis die zich uitstrekt vanaf de mond tot aan de anus, en verschillende klieren die secreties toevoegen in de holle organen

Opeenvolging van verschillende holle organen

Elk hol orgaan wordt afgesloten door sfincters

De functies van het GI-stelsel is het ingenomen voedsel en vocht

Te transporteren van de mond naar de anus

Te verteren/digestie

Op te nemen (absorptie)

Grote voedselcomponenten worden afgebroken tot primaire bouwstenen die samen met elektrolyten, H2O,vet- en wateroplosbare vit,galzouten, mineralen op een gecordineerde wijze op specifieke plaatsen worden opgenomen

Koolhydraten, eiwitten en vetten

Mineralen zoals Fe2+, Ca2+, Mg2+

Het verteringsproces wordt gecontroleerd en georchestreerd door neuronale (1) en humorale (2) factoren

CNS en ENS

Gastrointestinale peptide hormonen

1) Belangrijkste functies van de verschillende organen

Mond, orofarynx en speekselklieren

Kauwen tot kleinere stukken

Vermengen met speeksel : smeren en initiatie van zetmeel en vetvertering

Doorslikken naar slokdarm

Slokdarm/oesophagus

Motorische doorvoerfunctie naar de maag

Elke beweging gebeurt normaliter distaalwaarts

Maag

stockeert tijdelijk de voedselbolus

mixer en zeeffunctie

leidt de verteringsfunctie in door toevoeging van maagzuur en proteasen

HCl, pepsine, maaglipase

dundarm : duodenum,jejunum en ileum

verteringsfunctie verder

de primaire plaats waar de voedselbestanddelen opgenomen worden

dikdarm/colon :

staat in voor de finale reabsorptie van water en elektrolyten

bereidt de expulsie voor van de afval/faeces

pancreas /alvleesklier

secreteert verteringsenzymen en bicarbonaat naar het duodenum

lever

levert gal : opgeslagen door galblaas

essentieel voor de verdere vertering en opname van vetten

biotransformatie : metabolisatie, detoxificatie en inactivatie

stapelingsplaats voor koolhydraten, eiwitten , veten en vitamines

voor de vertering worden er verschillende secreties toegevoegd

vertering van koolhydraten en lipiden begint in de mond door enzymen die aanwezig zijn in de secretie van de speeksel en linguale klieren

speekselamylase

linguaal lipase

eiwitvertering wordt gestart in de maag door inwerking van maagproteasen/pepsines

lipiden worden verder afgebroken door het ingeslikte linguaal lipase en een kleine hoeveelheid maaglipase

verdere vertering in de dundarm door de actie van de pancreasenzymen

amylase,chymotrypsine en lipase

dundarm bevat een brushborder thv luminale pool van de enterocyt

disacharidasen,dipeptidasen voor membraandigestie

GI tractus absorbeert ook water en elektrolyten

Thv dundarm wordt 89 l vocht aangeboden voor absorptie

Ingesta,speeksel,maag/pancreas/gal/dundarmsecreties

De dundarm levert daarvan zelf 1l

In normale fysiologische toestand wordt praktisch al het water door de dunne en de dikke darm geresorbeerd en wordt in de stoelgang slechts +/- 100 g/d uitgescheiden

In pathologische omstandigheden : >200g/dontstaan diarree door

Verhoogde secretie thv de dunne darm en het colon : cholera

Een verlaagde vocht reabsorptie door de darmen : villositaire atrofie

Een versnelde transit : carcinoid syndroom

In de stoelgang vindt men essentieel

niet verteerde, niet geabsorbeerde primaire voedingsbestanddelen (bulk)

bacterin en hun metabole producten

verschillende excretieproducten zoals zware metalen : Cu2+ uitgescheiden via gal

organische anionen en kationen die via de gal worden uitgescheiden en niet meer worden gereabsorbeerd

Gi tractus heeft ook een immuunfunctie

Mucosale immuunsysteem = gut/mucosa associated lymphoid tissue GALT/MALT

Peyerse platen en meer verspreide lymfecellen en mastcellen

De rol van MALT is belangrijk

Beschermt tegen potentile pathogene bacterin,protozoa en virussen

Laat immunologische tolerantie toe van bepaalde voedselbestanddelen en bacterin die normaal aanwezig zijn in de dikdarm

Omdat de GI tractus het grootste oppervlak vertegenwoordigt in het lichaam dat direct in contact is met potentieel pathogeen infectieus, toxisch en immunogeen materiaal

85% van de immunoglobuline-producerende cellen wordt gevonden in de dundarm

Er zijn ook een aantal niet-immunologische mechanismen die zorgen dat er geen overgroei is van bacterin

Maagzuur doodt de meeste pathogenen

Uitz : H Pylori, Mycobacteria

Peristaltiek van de darm

In normale omstandigheden is de dundarm quasi steriel

Het colon bevat miljarden bacterin

2) Functionele anatomie van het GI stelsel

Anatomie en histologie hebben specifieke eigenschappen thv de holle organen maar men kan in elk orgaan een gelijk stramien herkennen

Op een dwarssnede vindt men karakteristieke lagen :

Mucosa, submucosa,spierlagen en serosa

Mucosa :

Bestaat uit een epitheliale laag met secretie en/of absorptie fucntie, afh van de locatie

In dundarm : vergroot haar opp dankzij de slijmvliesplooien van Kerckring, villi/darmvlokken en de apicale microvilli

Vergroot met een factor 600 : 200m

Van belang voor absorptie

In colon is dit veel minder uitgesproken

Opp wordt geschat op 4m

Eronder ligt een bindweefsellaag, de lamina propria, waarin zich de capillairen en immuuncellen bevinden

Met daaronder een dunne spierlaag, de muscularis mucosae

Submucosa :

Los bindweefsel waarin zich grotere bloedvaten, enterische neuronen en soms ook klierstructuren bevinden

Submucosale plexus van Meissner

Muscularis externa

2lagen glad spierweefsel

Binnenste is circulair

Buitenste is longitudinaal

Verantwoordelijk voor de motoriek

Hiertussen liggen enterische neuronen voor de regulatie en cordinatie motoriek

Myenterische plexus van Auerbach

Serosa :

Buitenste bedekkingslaag

Bindweefsel en plaveiselepitheel

Serosa is niet aanwezig thv slokdarm en rectum

Hoofdstuk 2 : Controle van de GI functies

Inname van voedsel brengt een kettingreactie van neuronale en hormonale stimulaties en/of inhibities op gang die leiden tot

Transport,opname en vertering

Bloedtoevoer naar de versch organen wordt aangepast aan de aan/afwezigheid van voedsel

1) Neuronale controle

Sensorische neuronen geven info door over de toestand van het GI systeem aan de hersenen

Niet alleen over de aan afwezigheid van voedsel

Ook over abdominale pijn, opgeblazen gevoel, misselijkheid

Sensorile info kan ook van het zenuwstelsel doorgegeven worden naar de darm

Leiden tot buikpijn en diarree bij stress

Overgevoelig colon door stressreactie

De hersenen benvloeden de GI tractus niet rechtstreeks, maar via sympathische en parasympatische centra

a) Innervatie van het spijsverteringsstelsel

GI tractus wordt bezenuwd door het autonome zenuwstelsel (ANS) met

een extrinsieke component : para- en sympathisch

een intrinsieke component : enteric nervous system (ENS)

connectie naar centraal zenuwstelsel (CNS)

Er bestaat een enorme communicatie en interactie tussen te verschillende niveaus

b) Intrinsieke innervatie : ENS

Voornaamste controle systeem van de GI functies

Maakt deel uit van ANS

Is een complex geheel van reflexcircuits dat volledig onafhankelijk kan functioneren, zonder tussenkomst van het ruggenmerg of de hersenen

Ofschoon het er in no wel wordt door benvloed

Bevindt zicht uitsluitend in de GI tractus en benvloedt

Motiliteit

Secretie

bloeddoorstroming

het aantal neuronen bedraagt +/- 100miljoen wat evenveel is als het volledige ruggenmerg of de rest van het autonome zenuwstelsel

verschillende cellichamen van de enterische neuronen vormen samen ganglia die onderling verbonden zijn en een plexus vormen

submucosale plexus van Meissner: in submucosa dundarm en colon

myenterische plexus van Auerbach : tussen de spierlagen van de volledige GItractus

in tegenstelling tot de andere ganglia van het ANS, die dienst doen als distributiecentrum voor doorgeven van signalen van hersenen en ruggenmerg

zijn enterische ganglia verbonden en doen dienst als integratiecentrum

minihersenen van de GI tractus !

ENS bestaat uit :

Sensorische circuits : afferente

Voelen veranderingen in het lumen : mechano/chemo/stretch/osmo/baro receptoren

Activeren de interneuronen

Interneuronale connecties

Sturen de signalen door aan de efferente neuronen

Secretomotorische neuronen : efferente

Stimuleren of inhiberen een waaier van effector cellen

Gladde spiercellen

Epitheelcellen die secreteren/absorberen

GI endocriene cellen

Acetylcholine (Ach) is de belangrijkste pre en postganglionaire neurotransmitter die zowel de secretie als de gladde spieractiviteit van GI doet toenemen

Verschillende andere transmitters aanwezig in de enterische neuronen

VIP :

rol in inhibitie van intestinaal glad spierweefsel

Stimulatie van secretie van intestinaal en pancreasvocht

Substance P :

Veroorzaakt gladde spieractiviteit

NO

Inhibeert gladde spieractiviteit

Na stimulatie kunnen 1 of meerdere neurotransmitters gesecreteerd worden

Vrijstelling van neurotransmitters kan presynaptisch gemoduleerd worden door

andere neurotransmitters

hormonen

medicatie

vb : cholecystokinine (CCK)

faciliteert de vrijmaking van Ach en verhoogt de respons

vb : norepinefrine

onderdrukt de vrijmaking van Ach en veroorzaakt relaxatie

c) Extrinsieke innervatie : ANS

Voornamelijk parasympathisch

Staan onder controle van de autonome centra van de hersenstam

i) Parasympatisch stelsel

Cellichamen van de motorneuronen zijn gelegen in de medulla oblongata en het sacrale gedeelte van het ruggenmerg

Vezels lopen voor het overgrote deel in de N vagus (1) en voor een klein gedeelte in de sacrale parasympathicus (2)

1 : slokdarm,maag,dunne darm,prox gedeelte colon

2 : distale deel colon en anus

Motorneuronen benvloeden de motoriek en secretie van de darm, galblaas en pancreas

Postganglionaire vezels zijn cholinerg (Ach) of peptiderg als neurotransmitter

Over het algemeen doen parasympathische prikkels de motoliteit en secretie in de GI tractus toenemen

Uitz : sfincters : geen contractiel effect op sfincters

Kan zelfs relaxatie uitlokken thv LES door excitatie van inhiberende neuronen

NANC-neuronen : NO,VIP en ATP(niet-adrenerg, niet-cholinerg)

Ganglia van de sensorische vezels liggen in de medulla oblongata

Ganglia nodosa

Connectie met motorneuronen van de N vagus

Afferente sensorische vezels hebben synaps in de ganglia die gelegen zijn in de myenterische en submucosale plexussen

Geven zo info over pH, osmolaliteit, druk,

Ach is de neurotransmitter

Cirkel : vago-vagale reflex

Afferente neuronenautonome zenuwcentraefferente neuronen

ii) Het sympatische stelsel

Sensorische neuronen van GI tractus die samenlopen met de sympatische neuronen naar het ruggenmerg maar ze maken geen deel uit van het sympatische systeem

Cellichamen van de efferente motorneuronen liggen in het thoraco-lumbale ruggenmerg

Efferente preganglionaire sympathische vezels maken synaps in prevertebrale ganglia

Ganglion coeliacum

Ganglion mesentericum sup en inf

Dus buiten de darm in tegenstelling met de parasympatische

Ach is de neurotransmitter

De postganglionaire vezels zijn adrenerg

Norepinefrine (NE) als neurotransmitter

Synaps met het ENS of rechtstreeks met de effectorcellen

Meestal de vrijstelling van secreties remmen

Minder belangrijke rol in de motoriek van de darm

Behalve thv de sfincters : veroorzaken contractie

Activatie van het systeem kan soms wel een pre-synaptische inhibitie van Achvrijmaking thv ENS veroorzaken

Kan leiden tot verlamming van intestinale motiliteit : paralytische ileus

Ook cordinatie via het ENS

Functies samengevat :

Remmen van secreties

Contractie bloedvaten

Contractie sfincters

d) Rol van het CNS

Ook afferente sensorische vezels die connectie maken met CNS

Lopen samen met de sympatische banen en geven info door die ze verkrijgen via de

Chemo/thermo/baroreceptoren in de maag, darm en galblaas

Efferente motorneuronen connecteren via sympathisch en parasympathisch stelsel met het ENS

CNS invloeden op de GI tractus zijn bv :

Cefale fase van maagzuur en pancreassecretie

Regulatie van de slikreflex

Braken

Honger en verzadigingsgevoel

Integratie van viscerale pijn

2) Hormonale controle

Versch GI peptidehormonen spelen een rol in de regeling van de GI functies

Peptiden klasseren :

Hormonen

Afgescheiden door specifieke endocriene cellen in maag,pancreas, duodenum,dundarm en colon

Neuropeptiden

Door zenuwuiteinden uigescheiden in antwoord op een actiepotentiaal

Peptiden kunnen hun effect uitoefenen via

Endocriene weg

Hormonen via de bloedbaan de doelwitcel/target cell zullen bereiken

Proteinen in de maag stimuleren de G cellen ,thv antrummaag, waardoor gastrine in de bloedbaan komt stimuleren de parietale cellen, thv corpusmaag

Paracriene weg

Peptiden die worden uitgescheiden door endocriene cellen zullen hun effect uitoefenen op naburig gelegen cellen zonder eerst in de bloedbaan te circuleren

Gastrine heeft ook een paracrien effect op de D-cellen wat leidt tot een inhibitie van de somatostatine vrijmaking

Somatostatine : afgescheiden door de cellen in de maag en duodenem en inhibeert de nabij gelegen G-cellen

Histamine wordt afgescheiden door de ECL-cellen in de maag en stimuleert rechtstreeks naburige paritale cellen om zuur uit te scheiden

Histamine is geen peptide

Autocriene weg

Cel een peptide afscheidt die zijn effect uitoefent op diezelfde cel

Al de hieronder gesoleerd beschreven mechanismen zullen simultaan plaatsgrijpen en het resultaat zal een gentegreerde respons zijn

a) GI peptidehormonen :

Gastrine :

Geproduceerd door G-cellen in antrum van de maag

Stimuleert de secretie van HCL door de paritale cellen in de maag

Trofisch effect,groeistimulerend, op :

Het slijmvlies van de maag en darm

De ECL-cellen in de maag : histamine producerende cellen

Cholecystokinine : CCK

Gesecreteerd door I-cellen in het duodenum in antwoord op aanwezigheid van eiwitten en voornamelijk vetten

Multiple fysiologische effecten op verschillende organen

Contractie van galblaas

Relaxatie sfincter van Oddi

Stimulatie van enzymsecretie door pancreas

Vertragen van maaglediging

Verminderen van het hongergevoel

Trofisch effect op de pancreas

Secretine

Stimuleert secretie van HCO3- en water in de pancreas en de galblaas/wegen

Inhibeert de maagzuursecretie

Vertraagt de maaglediging

Trofisch effect op de pancreas

Vrijgemaakt door S-cellen in duodenum in antwoord op een lage pH, veroorzaakt door het zuur vanuit de maag na de maaltijden

Somatostatine

Inhiberend hormoon dat bijna overal in het lichaam voorkomt

Vrijgesteld door endocriene cellen

Vrijgesteld door neuronen

Zowel endocrien,paracrien als neurocrien werken

Geproduceerd door endocriene cellen in maag duodenum en pancreas

Inhibeert de maagzuursecretie via endocriene en paracriene weg door

een rechtstreeks effect op de paritale cel

inhibitie van gastrine vrijmaking door de G-cellen

inhibitie van de histamine vrijmaking door ECL cellen

inhibeert endocriene (1) en exocriene (2) secretie door de pancreas

1 : glucagon en insuline

2 : verteringsenzymen

Vermindert de galflow en galblaascontractie

Vermindert intestinale absorptie

Motilline

Cyclisch vrijgesteld

Speelt een rol in het initiren van het migrerend motorcomplex

Peptide YY

Distaal in de darm (ileum en colon) vrijgemaakt

Inhibeert de maagzuursecretie

Inhibeert de exocriene pancreassecretie

b) Neuropeptiden

VIP : vasoactive intestinal peptide

Vrijgesteld uit zenuwuiteinden

Heeft een relaxerend effect op gladde spiercellen in GI tractus

Speelt samen met NO een rol in

de relaxatie van de LES

receptieve relaxatie van de maag tijdens de slikbeweging

secretagoog :

stimuleert de secretie van anionen : Cl- en HCO3-

HCO3- vooral thv pancreas toenemen

stimuleert de secretie van K+

inhibeert de absorptie van Na+

inhibeert de absorptie van water thv de darm

van belang in sommige pathologische omstandigheden van secretoire diarree

GRP : gastrin-releasing peptide

Vrijgemaakt uit takjes van de N vagus thv maag

Stimuleert de vrijstelling van gastrine door de Gcellen in antrummaag

c) Enkele pathologien

Neuroendocriene tumoren zijn zeldzaam

Voornamelijk in bovenste GI tractus en pancreas

Produceren 1 of meerdere hormonen

Fysiologische effecten kennen van hormonen symptomen goed te verklaren

Gastrinoom :

Ongecontroleerd gastrine secreteren wat leidt tot een sterke verhoging van de gastrinespiegels en dus van de maagzuursecretie

Veroorzaakt oa maag en duodenumulcera

Somatostatinoom :

Secreteert somatostaine

Kan malabsorptie en galstenen veroorzaken door

zijn inhiberend effect op de exocriene pancreassecretie

de effecten op de galflow en galblaascontractiliteit

VIP-oma

Veroorzaakt waterige diarree met hypokaliemie en achloorhydrie

WHDA-syndroom

Carcinoiden

Frequenste neuroendocriene hormonen van GI tractus

Ontstaan meestal in ECL cellen

Zullen versch hormonen secreteren waaronder

Secretine, gastrine, VIP en histamine

Aanleiding geven tot versch symptomen

Flushing : rood hoofd, soms ook rood op de rest van het lichaam

Meestal als er al metastasen zijn

diarree

Hoofdstuk 3 : Gastrointestinale motiliteit

1) Spierweefsel en contractie in de GI tractus

Bestaat uit glad spierweefsel

Behalve pharynx, bovenste 1/3 slokdarm en externe anale sfinctergestreept

2lagen :

Binnenste laag is circulair

Samentrekking resulteert in een vernauwing van het segment

Buitenste laag is longitudinaal

Samentrekken resulteert tot een verkorting van het segment

In de maag is de orintatie van de vezels minder duidelijk en zijn er ook vezels die schuin lopen

Bezenuwd door motorneuronen van het ENS

Circulair : zowel exciterend als inhiberend

Longitudinaal : vooral inhiberend

Gladde spiercellen contraheren wnnr het intracellulaire Ca2+ stijgt

Kan het gevolg zijn van een depolarisatie van het membraan : elektromechanische koppeling

Door inwerken van een ligand, hormoon, medicatie : pharmaco-mechanische koppeling

Ca2+ stroomt van buiten de cel en/of ER naar het cytoplasma

Spierweefsel zal contraheren na activatie als antwoord op elektrische potentialen : actiepotentialen

Gladde spiercellen zijn in contact met naburige cellen via

Gapjunctions : permeabel voor ionen waardoor elektrische activiteit wordt doorgegeven

Vormen een elektrisch syncitium

Gladde spiercellen vertonen ritmische variaties in actiepotentiaal

Slow waves : basaal elektrisch ritme = BER

Oscilerende depolarisaties en repolarisaties van het membraan van het GI gladde spierweefsel

Tijdens de depolarisatie wordt membraanpotentiaal minder door opening van Ca 2+ kanalen Calcium stroomt in de cel

Bereikt een plateau

Alleen wnnr er op dit ogenblik een verdere depolarisatie is : spike/actiepotentiaal, wordt de drempelwaarde bereikt

Volgt contractie

Repolarisatie

De Ca2+ kanalen sluiten weer

openen Ca2+ afhankelijke K+ kanalen

gegenereerd in de interstitile cellen van Cajal, gelegen in de myenterische plexus

Cajalcellen aanzien als pacemakercellen voor GI gladde spiercellen

Staan in contact met de gladde spiercellen

Worden doorgegeven via gapjunctions

Frequentie varieert naargelang de locatie in GI

Maag : laagste 3/min

Duodenum : hoogste 12/min

Rcolon : 2/min

Sigmoid (deel colon) : 6/min

Niet benvloed door neurale of humorale factoren

Actiepotentialen en contractie zijn hierdoor wel benvloed

Met uitz : slokdarm, prox maag

2) Types van GI motiliteit

4types motorische activiteit in de GI tractus :

Segmentale contracties

Niet propulsieve beweging

Zorgt voor mengen van het voedsel en secreties om de vertering en absorptie te bevorderen

Malen en verpulveren

Om voedselpartikels te verkleinen

Vindt plaats in de maag

Peristaltische contracties

Propulsief

Zorgt voor transport van proximaal naar distaat

Leidt tot evacuatie van stoelgang

Van slokdarm tot colon

Om voedselbolus verder te stuwen is een gecordineerde distale relaxatie gepaard met een proximale contractie noodzakelijk

Geregeld door ENS : intramurale reflex

Peristaltiek kan benvloed worden door

Extrinsieke pathways : ANS

Kan volledig onafhankelijk werken

Uitrekking van mucosa leidt tot activatie van sensorische neuronen die via interneuronen de motorneuronen activeren

Reservoir functie

Maag en colon

Tijdelijke stockage door aanwezigheid van sfincters

Motoriek wordt gekenmerkt door afwisselende contracties en relaxaties

Tonische contracties

Behouden een langdurige constante tonus zonder relaxatie

In de LES en interne anale sfincter

Fasische contracties

Gekenmerkt door korte episodes van contractie afgewisseld met episodes van relaxaties

Longitudinale spierlaag distaal van de voedselbolus zal contraheren waardoor het segment verkort

Gaat gepaard met relaxatie van circulaire spierlaag waardoor diameter lumen vergroot

Dat deel van de darm wordt voorbereid op het ontvangen van de voedselbolus

Receiving segment

Eerste component van de peristaltische contractie

Tweede component van de peristaltische contractie is :

Contractie van circulaire spieren en relaxatie van longitudinale spieren aan de proximale zijde

Propulsieve segment

Door de verplaatsing van de bolus valt de prikkel op de initiele plaats weg en wordt de mucosa enkele cm verderop geprikkeld waardoor het hele proces herhaald word

Belangrijkste contractiele neurotransmitter is : Ach

VIP en NO (nitric oxide) zijn de belangrijkste relaxerende neurotransmitters

Snelheid waarmee de bolus zich verplaatst is afhankelijk van de localisatie

Varieert van 2-25 cm/sec

7sfincters te herkennen

Sfincter van Oddi : tussen gal en pancreaswegen en het duodenum

De bovenste slokdarmsfincter (UES) :

Gestreept spierweefsel

Scheidt orofarynx van het bovenste deel van de slokdarm

Belangrijk gegeven voor pathologische ziekten van spieren en zenuwen

De onderste slokdarmsfincter (LES) :

Sluit slokdarm van maag

Specifieke gespecialiseerde gladde structuur

Pylorus

Relatief zwakke sfincter ondanks de specifieke gladde spierstructuur

Maag en duodenum afsluit

Voedsel gedurende enige tijd in de maag houdt

Terugkeer van voedsel, gal en andere secreties uit duodenum tegengaat

Ileocaecale sfincter : klep van Bauhin

Ligt op de overgang van dundarm naar colon

Voorkomt gedeeltelijk reflux van coloninhoud naar dundarm

Distentie terminale ileum resulteert in relaxatie

Distentie proximale colon resulteert in contractie

Onder controle van ENS zoals alle andere sfincters

N vagus en sympatische neuronen

Interne en externa anale sfincters

Zorgen voor de continentie

Regelen de defaecatie/ontlasting

Sfincters worden door inhiberende motorneuronen geregeld

Inactief : sfincters gesloten

Actief : sfincter open

3) Slikken en slokdarmmotoriek

Slokdarm heeft alleen een transitfunctie

Geen secretie, behalve minimale bicarbonaatafscheiding die voor een zekere neutralisatie van het zuur bij reflux van de maag zorgt

Motorische activiteit van de slokdarm kan gemeten worden dmv een manometrie

Hogere druk betekent een sterkere contractie

Niet alleen de kracht, amplitude op Y-as, maar ook

De adequate relaxatie van de LES

De peristaltische beweging : tijdslijn op de X-as

Zijn belangrijk voor de correcte interpretatie

6of meer meetpunten tegelijkertijd meten

Patient moet slikken en dan wordt er gemeten of er een normale peristaltische golf met voldoende amplitude en normale progressie volgt

a) 3 fasen van het slikproces

Orale fase

Willekeurig, meestal onbewust

Men beslist zelf wnnr de slikbeweging wordt ingezet

Meestal wnnr de voedselbolus voldoende gekauwd is

De mond wordt gesloten

De voorzijde van de tong wordt tegen de snijtanden gedrukt

Tong drukt de voedselbolus tegen het verhemelte en de farynx

Volgende fasen verlopen reflexmatig

Faryngeale fase

Sensoren in het verhemelte en de farynxwand worden geprikkeld

Geven info door naar slikcentrum in medulla onblongata

Via efferente motorische vezels van N glossopharyngeus en N vagus worden de keelspieren aangezet tot contractie/relaxatie

Slikken en de ademhaling staan in nauwe relatie en zijn op elkaar afgesteld zodat

bij slikken de glottis de luchtwegen afsluit en de ademhaling stopzet om inhalatie van het voedsel te voorkomen

ook neusholte wordt afgesloten

bij ruwe prikkeling van de farynxwand wordt er geen slik maar een kokhals/braakreflex opgewekt

op het einde van deze fase zal de UES relaxeren waardoor de voedselbolus in de slokdarm terechtkomt

rusttonus van UES is positief :

+/- 25mmHg

Voorkomt zo aerofagie : inslikken van ingeademde lucht

Oesofageale fase

Zorgt voor een peristaltische activiteit van slokdarmmusculatuur

Golf gekenmerkt door een zone van relaxatie die gevolgd wordt door een zone van contractie

De amplitude van de contractie moet voldoende groot zijn

Activiteit wordt gedeeltelijk gecordineerd door ENS

Voornamelijk door slikcentrum die eerst de skeletspieren van het bovenste 1/3 van de slokdarm en nadien de gladde spieren van het distale 2/3 prikkelt

Slokdarmperistaltiek volgt de slikbeweging :primaire peristaltiek

Kan ook opgewekt worden door lokale prikkels

Mechanisch of chemisch secundaire peristaltiek

Bij slikken zal in de pharyngeale slokdarm een peristaltische contractie optreden

Geregeld door sequentile activatie van individuele motorneuronen in de nucleus ambiguus in de hersenstam

Peristaltiek van distale 2/3 wordt anders geregeld

Na een slikbeweging zullen eerst inhiberende neuronen in de caudale dorsale motor nucleus (DMN) van de N vagus activeren

Relaxatie slokdarm

Inhibitie duurt langer distaal dan proximaal

Nadien volgt een sequentile activatie van exciterende cholinergische neuronen in de rostale DMN

Peristaltische slokdarmcontractie uitlokken

Snelheid peristaltische contractie : 2-6 cm/sec

Na 6-8 sec bereikt de peristaltische golf de LES

LES ontspant al 1sec na het verslappen van de UES om vloeistoffen die door de zwaartekracht snel de LES bereiken te laten passeren

LES is in rust gecontraheerd : BER

Belangrijkste functies LES :

Gecordineerd doorlaten van de voedselbolus/drank naar de maag na slikken

Voorkomten van reflux

Relaxeert door vagaal gemedieerde stimulatie van inhiberende motorneuronen

Stellen NO en VIP vrij

Via hetzelfde mechanisme zal ook het bovenste deel van de maag relaxeren

Peristaltische golf is niet altijd noodzakelijk om voedsel/drank te transporteren in slokdarm

Bij rechtstaan zal de bolus spontaan kunnen zakken

Peristaltische golf is wel altijd noodzakelijk voor het transport naar de maag

Peristaltische golf is sterk :

Water inslikken en transporteren naar de maag wnnr we op onze handen staan

Na passage van de bolus blijven de UES en LES grotendeels gesloten

Regelmatig zal LES echter kortdurend relaxeren : TLESR

Transient LES relaxations

Nodig om overdruk in de maag te voorkomen

Worden uitgelokt door een vago-vagale reflex die genitieerd wordt in de maag

Leidt tot vrijstelling NO thv LES

Tijdens TLESR kan er maaginhoud in distale slokdarm terechtkomen

In no wordt dit snel geklaard door secundaire peristaltische contracties

LES wordt benvloedt door zeer veel versch stoffen : voedsel, hormonen, medicatie

b) Enkele pathologien

Veroorzaakt door motoriekafwijkingen

GORD : gastro-oesophageale refluxziekte

Reflux van maaginhoud

Voornamelijk zuur en in mindere mate gal

Insufficintie van LES

Leidt tot chemische ontsteking van distale slokdarm

Achalesie

Relaxeert de LES niet/onvoldoende

Leidt tot passageprobleem

Initieel zal voedselbolus toch passeren door verhoogde kracht van peristaltische golf

Later zal motoriek distale 2/3 quasi volledig verdwijnen : stase voedsel

Sclerodermie

Gladde spieren van oa slokdarm worden aangetast

Verminderde peristaltiek tot gevolg

Slikklachten en GORD

Slokdarmspasmen

Gekenmerkt door simultane contracties : niet peristaltisch

Soms met hoge amplitude

Deze tertiare contracties kunnen bij normale mensen voorkomen

Ijskoud water drinken

Hevige pijn veroorzaken

Ziekten van het gestreept spierweefsel : dermatomyositis

Afwijkingen proximale slokdarm alleen

4) Maagmotoriek

Verschillende motorische functies :

Reservoir functie : receptieve relaxatie en maag accommodatie

Mixer functie

Maaglediging : verschillende delen van de maag spelen een rol

Maag functioneel onderverdeeld in 2 delen :

Proximale 2/3 : fundus en prox 1/3 corpus

reservoirfunctie

Distale 1/3 : distale 2/3 corpus, antrum en pylorus

Mixerfunctie

maaglediging

hebben beide een verschillende motoriek

a) receptieve relaxatie en maagaccomodatie

reservoirfunctie heeft 2 belangrijke doelen :

ontvangen van voedsel/drank in de maag zonder dat er een significante toename is van de intragastrische druk

het behouden van een constante comprimerende kracht op de inhoud zodat die naar distaal verplaatst

nog vooraleer voedsel in de maag komt, ontstaat er een receptieve relaxatie van de maagfundus

getriggered door vago-vagale reflex

afferente vezels pharynx-slokdarm CNS efferente motorische vezels relaxatie maagfundus

die relaxatie gebeurt in samenwerking met de slikbeweging en de peristaltische golf van de slokdarm

gevolg : maag zet uit in volume maar niet in druk

tot 2l in de maag zonder dit leidt tot spanningsgevoel

hetzelfde effect wordt bekomen wnnr er distentie van de maag is : vb maag vochtsecretie

deze vago-vagale reflex wordt genitieerd door stretchreceptoren in de maagwand

leidt tot een actieve dilatatie van de fundus

maagaccomodatie, adaptieve relaxatie

na vagotomie verdwijnen de receptieve relaxatie en de maagaccomodatie grotendeel waardoor er snel een volheidsgevoel optreedt bij de patint

boven niveau maag of thv LES

musculatuur van de maag

bezenuwd door inhiberende neuronen

bezenuwd door exciterende takjes van ENS en N vagus

Efferente takken van Nvagus en ENS die de motorneuronen controleren

Hun activiteit regelt de druk en het volume in functie van de inhoud met handhaving van een constante tonus op de inhoud van de maag

Een toename van de excitaterende activiteit in combinatie met een afname van de inhiberende activiteit veroorzaakt

een toename van de contractiele tonus in het reservoir

en een vermindering van het volume

b) Maagperistaltiek

Maag bestaat motorisch gezien uit 2 delen :

Proximaal deel : cardia, fundus, bovenste deel corpus

Spierlaag minder sterk ontwikkeld

Geen slow waves

Cardia heeft geen zuurproducerende cellen

Fundus : luchtbelmaaggedeelte, zitten plooien in

Distaal deel : distale deel corpus, antrum en pylorus

Slow waves : ritme van 3/min die zich verplaatsen naar pylorus

Antrum : dikke spierlaag, hevige contracties

Onderscheid maken tussen 2 episodes :

Fase na de maaltijd

Fase als de maag leeg is

s nachts

Migrating motor complex : MMC

Initieel is er een episode van rust gevolgd door onregelmatige contracties en later sterke regelmatige contracties

Deze laatste worden hongercontracties genoemd

Optreden na langdurig nuchter zijn

Echter niets met eetlustcontrole te maken

Van zodra er voedsel in de maag komt wordt MMC onderbroken en gevolgd door een verhoging van de motiliteit

Gedeeltelijk reflectoir

Gedeeltelijk via gastrine

Treden tonische contracties op die het maagvolume verminderen

Treden peristaltische golven /fasische contracties op die lopen van corpus naar pylorus

Pylorus blijft initieel gesloten tegen de peristaltische golven, voedsel wordt teruggeslingerd

Retropulsie

Voor verder mengen en breken in kleinere stukjes (grinding)

Nu en dan worden er kleine hoeveelheden voedsel doorgelaten naar het duodenum

Alleen partikel kleiner dan 2mm

Bulbus en duodenum zullen ook samentrekken en de voedselbrei verder duwen

Antrum, pylorus en duodenum werken hier als een eenheid waarvoor een perfectie cordinatie noodzakelijk is

c) Maaglediging

Door versch factoren benvloedt

Klinisch bestuderen met autoradiografie :

Tengetium

Om te zien of de maaglediging langer dan 90min duurt pathologisch

Bij een groter volume, voornamelijk voor vloeistoffen, zal de maag sneller ledigen

Vaste stoffen zullen de maag trager en later verlaten omdat ze eerst moeten verkleind worden

Samenstelling van bolus is belangrijk

Isotone oplossingen verlaten de maag het snelst

Hypertone oplossingen verlaten het langzaamst

50% maaglediging binnen de 20min

In duodenum zijn er osmoreceptoren die via het ENS en vagale banen de maaglediging vertragen

Als sporters snel moeten rehydrateren moeten ze isotone oplossingen drinken

Ook pH speelt een rol

7.2 is er een irreversibele deactivatie

Pepsine initieert de vertering van eiwitten in de maag

6) Verdedigingsmechanismen tegen zuura) De mucosale diffusie barrire

Na maximale stimulatie bedraagt de pH

in de maag 1 of 100mM)

intracellulair +/- 7.2 (60nM) meer dan 1miljoen x hoger

Na+ gradint is zeer groot

Barrire bestaat uit 3 componenten :

De relatieve impermeabiliteit van de

apicale membraan voor zuur

laterale tight junctions tussen de epitheliale cellen van de maagklieren

mucus-gellaag van 50 tot 200 m die het volledige epitheeloppervlak bedekt

bestaat uit mucine

viskeus glycoprotene

geproduceerd door mucuscellen, fosfolipiden, water en elektrolyten

wordt afgebroken door zuur

telkens opnieuw aangemaakt worden

mechanisme van stimulatie is niet goed gekend

vagale stimulatie en locale agressie op de mucus zijn stimuli tot aanmaak

niet permeabel voor H+ en pepsine

speciaal lokaal HCO3- microklimaat op de opp van de epitheelcellen

met relatieve hoge pH : +/-6

HCO3- zit opgesloten in de mucuslaag

HCO3- neutraliseert het zuur en pepsine dat toch zou diffunderen

Mechanisme van stimulatie is ook niet goed gekend

Vagale stimulatie, gemedieerd via ACH

Leidt tot verhoging Ca2+-conc

Dat de secretie van HCO3- stimuleert

Verdedigingsmechanismen werken alleen als de mucosa intact is

Ook de mucosale doorbloeding moet goed zijn om eventueel toch teruggediffundeerd H+ te verwijderen

b) De barrire brekers

Verschillende stoffen veroorzaken schade aan de mucosa en daardoor terugdiffusie van zuur naar de cellen

Aspirine

Niet steroidale anti-inflammatoire geneesmiddelen

Alcohol

galzuren

leidt tot aantasting van mastcellen met vrijmaking van histamine en een lokale inflammatoire respons

indien respons niet ernstig is, veroorzaakt dit

vasodilatatie

verhoogde bloedtoevoer

genezing van de cellen

indien respons wel ernstig is

vrijstelling van andere cytokines

platelet activating factor PAF

leukotrinen

endothelines

leidt tot ischemie en verdere beschadiging

prostaglandines(PGE) lijken een belangrijke rol te spelen in de regulatie van het verdedigingsmechanisme

het protectieve effect is het resultaat van verschillende effecten

inhibitie van zuursecretie

stimulatie van mucus en HCO3- productie

stimulatie van bloedflow

modifiren van de zuur-genduceerde inflammatoire resposn

c) Enkele pathologieni) Het peptisch ulcus

20-30% van de maag en duodenumulcera

Veroorzaakt door

Aspirine

Niet steroidale anti-inflammatoire geneesmiddelen

Door inhibitie van PGE productie

Bacterile infectie

H pylori

Juiste mechanisme niet helemaal opgeklaard

Ontsteking veroorzaakt thv antrum

Een verminderde productie van somatostatine

Verhoogde zuursecretie

Naast behandeling met zuurremmers ook antibiotica voorgeschreven worden om recidieven te vermijden

Basale maagzuursecretie en de gastrine secretie zijn normaal of licht verhoogd

ii) Gastrinoma of het Zollinger-Ellison syndroom

Tumor die gastrine produceert

Meestal geproduceerd in pancreas, 60%, of in duodenum,40%

Resulteert in zeer hoge gastrine gehaltes in het plasma

Dus constante hoge HCl productie wat multiple ulcera veroorzaakt, in duodenum

Intraveneuze toediening van pentagastrine, een synthetisch gastrine, zal leiden tot een minimale verhoging van de H+ secretie

Aangezien er al een bijna maximale secretie is

Bij normale personen inhibeert secretine in fysiologische dosis de postprandiale gastrine secretie

Bij patinten met een gastrinoma veroorzaakt intraveneuze toediening van een farmacologische dosis secretine tot :

Een snelle en sterke stijging van de gastrinespiegels

doordat gastrinomen ook receptoren hebben voor secretine

iii) Pernicieuze anemie, Biermer anemie

Paritale cellen worden vernietigd door auto-antilichamen

Resulteert in

de afwezigheid van zuur in de maag

de afwezige productie van IF

geen opname van vitB12

ontstaan van anemie

de gastrine gehaltes zijn hoog omdat er geen zuur is om de vrijmaking van somatostatine te stimuleren

dus is er geen inhibitie van de gastrine vrijmaking

intraveneuze toediening van pentagastrine zal geen verhoging van de H+ secretie veroorzaken

iv) Stress ulcera

Ontstaan bij patinten met

Brandwonden

Belangrijke traumata

Na neurochirurgische ingrepen

Bij sepsis

Meestal een normale of zelfs lage maagzuursecretie

Door lage parasympathische stimulatie

Oorzaak is multifactorieel en voornamelijk tgv verminderde defensie mechanismen

Slechte mucosale doorbloeding

Verminderde mucusproductie

Verminderde cell turn over

Prostaglandine deficintie

Hoofdstuk 6 : speekselklieren en pancreas

Exocriene klieren om te vertering te helpen

Speeksel start de vertering van zetmeel en maakt de voedselbolus glibberig

Pancreasvocht bevat veel

HCO3- om de zure maagsappen de neutraliseren in de dunne darm

Verteringsenzymen voor de verdere vertering van suikers, eiwitten en vetten

Pancreas heeft ook endocriene functies

1) Functionele anatomie van de speekselklieren en de pancreas

Klieren worden verdeeld in lobules die elk gedraineerd worden door hun eigen intralobulaire ductus

De intralobulaire ducti draineren in interlobulaire ductie die op hun beurt in de hoofdduct draineren

Lobules bestaan uit secretoire eenheden opgebouwd uit

Acini

uit 15-100 acinaire cellen

intercalated ducts

uit ductale epitheliale cellen

acinaire cellen zijn gespecialiseerd in de synthese en vrijstelling van grote hoeveelheden eiwitten en vocht

hebben een goed ontwikkeld ruw ER en golgi apparaat

In RER worden de enzymen gesynthetiseerd

In het golgi apparaat worden ze gesorteerd

Enzymen worden dan verpakt in vacuolen waar de eiwitten gecondenseerd worden en nadien afsplitsen onder de vorm van zymogeen granules

Ledigen via exocytose

Ductale cellen zijn gepolariseerd epitheelcellen die gespecialiseerd zijn in

transport van ionen via specifieke membraantransporters

modificaitie van de samenstelling van het vocht dat aangemaakt werd door de acinaire cellen

Kost energie

Veel mitochondria aanwezig dus

Exocriene klieren bevatten ook gobletcellen die mucine aanmaken

Mucus is een gehydrateerd mucine dat de epitheelcellen beschermt

Speelt een rol als bevochtiger en glijmiddel

Zowel de speekselklieren als de pancreas worden bezenuwd door psy en osy vezels

2) De speekselklierena) Secretie door acinaire cellen

Acinaire cellen van de parotis scheiden een sereus, plasma-achtig vocht af met

amylasen

linguaal lipase

acinaire cellen van de sublinguale klieren scheiden een muceus vocht af met

mucine glycoprotene

acinaire cellen van de submandibulaire klieren scheiden een gemengd vocht af

speeksel bevat ook prolinerijke protenen

vorming van tandglazuur

antibacterile eigenschappen

lactoferrine

lysozyme

secretoir IgA

lactoperoxydase

bescherming tegen tandcaris

Al deze protenen worden uitgescheiden via secretoire granulen na exocytose

b) Secretie door de ductale cellen

De ionensamenstelling van het vocht dat afgescheiden wordt door de acinaire cellen gelijkt goed op plasma

Salivaire Ductuscellen veranderen de samenstelling tot een hypotoon vocht, dat

arm is aan Na en Cl : worden geabsorbeerd

Rijk is aan K en HCO3- : worden gesecreteerd

De samenstelling van het speeksel verschilt naargelang de speekselvloed

Lage flow : osmolariteit het laagst, lage Na, HCO3-,Cl concentratie

Hoge flow : samenstelling meer zoals in plasma

Reabsorptie Na gebeurt in 2 stappen :

Via de Na/K-pomp aan de basolaterale membraan

Na uit de cel gepompt

Ontstaan lage intracellulaire Na concentratie

Na kan via een ENaC kanaaal en een Na/K-uitwisselaar uit het lumen naar intracellulair

Reabsorptie van Cl ook in 2 stappen:

Uit het lumen via uitwisseling Cl/HCO3- exchanger

Cl kanaal naar het interstitium

Via Cystic Firbrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) wordt een deel opgenomen Cl terug naar het lumen getransporteerd

Kanaal is defect bij Mucoviscidose

Uitscheiding van HCO3-

Via Cl/HCO3- exchanger

Uitscheiding van K

Apicaal uitgewisseld via H/K uitwisselaar thv basolaterale membraan via Na/K-pomp

In tegenstelling tot de pancreas, waar de voornaamste stimulatie hormonaal is, gebeurt de stimulatie van de secretie door de acinaire cellen van de speekselklieren door

Regulatie via cholinergepathways : Ach via M3receptoren

Speekselsecretie wordt primair gestimuleerd door Ach met activatie van een M3receptor

Die op zijn beurt [Ca2+] doet stijgen

Regulatie via adrenergepathways : NE via -adrenerge receptoren

Sympatische stimulatie verhogen intracellulair cAMP met

activatie van het CFTR chloor kanaal

verhoogt de speekselsecretie

Nog andere receptoren aanwezig voor substance P en VIP

Hun rol blijft onduidelijk

Voornaamste intracellulaire second messengers zijn cAMP en [Ca2+]

Parasympatische stimulatie verhoogt de secretie van speeksel en vermindert Na absorptie

Oa zien,ruiken van eten en misselijkheid

Angst,slaap, uitdroging en anticholinergica verminderen de parasympatische stimulatie

Aldosterone verhoogt de absorptie van Na en de secretie van K door de ductale cel

Hetzelfde mechanisme als in de niertubuli

3) De exocriene pancreasa) Secretie door de acinaire cellen

Wnnr acinaire cellen niet gestimuleerd worden secreteren ze :

Kleine hoeveelheid verteringsenzymen via een constitutieve secretoire pathway

Wnnr acinaire cellen gestimuleerd worden secreteren ze :

Binnen de 5min grote hoeveelheden enzymen via een gereguleerde pathway

Tal van receptoren aanwezig op de acinaire pancreas

GRP,VIP,CGRP,secretine,somatostatine,insulin

VIP en secretine volgen de cAMP-route met activatie van adenylcyclase en PKA

Stimuleert de secretie

Belangrijkste regulatie receptoren : CCK AckH(M3)

Nauw verwant en hebben veel gelijkenissen :

Beiden gebonden aan Gq G-proteine

Gebruiken beiden de fosfolipase C (PLC)/ Ca signaaltransductie pathway

Verhogen beiden de enzymsecretie van de acinaire cel

Er bestaan 2 CCK receptoren : A en B

Beiden gevoelig voor CCK en gastrine

CCKA heeft een affiniteit die 3x hoger is voor CCK dan voor gastrine

CCKB hier is de affiniteit gelijk

Lage concentraties van CCK veroorzaken herhaaldelijke [Ca]piekjes die de secretie stimuleren

Hoge conc : suprafysiologisch, veroorzaken

een piek van [Ca]

Een periode zonder verhoging in [Ca]

Vermindering van secretie

Stimulatie M3 en CCK receptor veroorzaken ook een stijging van cGMP

cGMP zou betrokken zijn in de opslag van Ca in ER

[Ca] is de belangrijkste second messenger voor de secretie van protenen door de acinaire cel

Zowel activatie van de M3 als de CCK receptor leidt tot activatie van PLC

Vorming van IP3 dat Ca vrijmaakt uit het ER waardoor [Ca] stijgt

Ca bindt calmoduline dat proteine kinasen en fosfatasen activeert

Stimulatie secretie

PLC activeert ook protein kinase C (PKC) dat de secretie stimuleert

Behalve proteinen secreteren de acinaire cellen ook een isotoon, plasma-like, vocht

Vocht is rijk aan Na en Cl

Nodig als hydraterend milieu voor het eiwittransport

Fundamenteel voor eiwittransport :

Cl secretie gebeurt over de apicale membraan

Voor transcellulair transport moet Cl eerst via basolaterale membraan binnenstromen

Gebeurt via een Na/k/Cl transporter

Drijvende kracht is de Na/K pomp

Accumulatie van Cl intracellulair veroorzaakt een gradint die de efflux van Cl via de apicale membranaire Cl kanalen op gang brengt

Het K dat binnenkomt via Na/Kpomp en de Na/K/Cl transporter verlaat de cel via basolaterale K kanalen

CCK en Ach zijn sterke stimulators van de secretie van de Cl en K kanalen via stijging [Ca]

Door secretie van Cl wordt het transepitheliale voltage,potentiaalverschil, in het lumen meer negatief

Hierdoor wordt Na via een paracellulaire pathway naar het lumen getrokken

Over de tight junctions

Water volgt de Na verplaatsing

Globaal is er dus een secretie van een NaCLrijk vocht

b) Bicarbonaat secretie door de ductale cellen

De pancreatische ductale cel secreteert een vocht dat rijk is aan HCO3-

Staat in voor de neutralisatie van het zure maagvocht in het duodenum

Staat in voor de hydratatie van proteinerijke secreties van de acinaire cel

In rust is de hoeveelheid vocht dat wordt gesecreteerd vrij laag

Rijk aan Na en Cl

Na stimulatie stijgt de hoeveelheid HCO3 en vermindert de hoeveelheid Cl in het vocht dat wordt uigescheiden

De apicale stap van transepitheliale HCO3- secretie gebeurt via de Cl/HCO3- exchanger naar het lumen

Luminaal Cl nodig dat gesecreteerd werd door de acinaire cellen

Versch Cl kanalen in de apicale membraan waarlangs Cl de cel verlaat naar het lumen

Belangrijkste is : CFTR kanaal

Een cAMP geactiveerd Cl kanaal dat aanwezig is in de pancreatische ductale cel, maar ook in veel andere epitheliale cellen

Galkanaaltjes,speekselklieren,zweetklieren,longen, ea

Kanaal open, Cl stroomt vrij naar het lumen, waar het dan via Cl/HCO3- exchange mechanisme terug opgenomen kan worden

HCO3- dat de cel verlaat langs de apicale pool komt van 2 pathways

Opname via Na/HCO3-cotransport over de basolaterale membraan

Generatie van HCO3- uit CO2 en H2O gekatalyseerd door koolzuuranhydrase

Het geproduceerde H wordt verwijderd via Na/H exchange of via ATP-afhankelijke H pomp

Secretine,via cAMP, is de belangrijkste regulator van de HCO3- secretie door de ductale cel

Bij stimulatie van de ductale cel is er secretie van istotoon NaHCO3-rijk vocht

Secretine werkt via activatie van het CFTRkanaal en Na/HCO3-cotransport over de basolaterale membraan

Ductale cellen hebben ook receptoren voor Ach (M3-receptor),GRP (stimulatie) en substance P (inhibitie)

De ductale cellen produceren ook glycoproteinen

Hoog moleculaire proteoglycanen-mucines

Beschermende rol tegen auto-agressie

Acute pancreatitis

c) Het CFRTkanaal

Product van het cystic fibrosis gen is een +/- 170kDa intrinsiek membraan glycoproteine dat fungeert als een laagcondunctance, apicaal Cl kanaal

2membrane spanning domains : MSD1 en 2

Elk samengesteld ui 6 membraine spanning segmenten

2nucleotide bindende domeinen : NBD 1 en 2

De 2 helften van de molecule worden van elkaar gescheiden door een groot cytoplasmatisch regulatoir domein R

CFTRkanaal wordt geregeld door ATP, 2 mechanismen

Proteine fosforylatie

Door PKA op verschillende sites in het Rdomein

NBD1 toegankelijk voor ATP

ATP bindt met NBD1 en vervolgens hydrolyseert (ADP blijft initieel gebonden)

Kanaal gaat open

Vlug gevolgd door sluiting eens het ADP en fosfaat niet meer gebonden zijn

=flikkeren

Wnnr evenwel de NBD2 ook gefosforyleerd wordt door PKA is NBD 2 ook toegankelijk voor ATP

ATP bindt met NBD 2, stabiliseert het kanaal zich en blijft open tot ATP op NBD 2 hydrolyseert

Kanaal weer in de flikkering of gesloten status

ATP hydrolyse

Door defosforylatie van het R domein door proteine fosfatasen komt het CFTR in rusttoestand

Rdomein kan ook gefosforyleerd worden door PKC

PKC versterkt het effect van PKA op het CFTR Cl transport

Maar weinig effect

d) Samenstelling van pancreasvocht

Produceert ong 1.5l vocht per dag

5-15g eiwitten, meer dan 20 verschillende

Verteringsenzymen, precursors of actieve enzymen

Onderverdeeld naargelang hun functie

Proteasen : afbraak eiwitten

Gesynthetiseerd en uitgescheiden als pro-enzymen of zymogenen

Niet-actieve vorm

Trypsinogeen word in duodenum geactiveerd door enterokinase tot trypsine dat op zijn beurt andere pro-enzymes activeert

Trypsinogeen bestaat uit 2 globulaire domeinen en een kort peptide

Trypsinogen activation peptide : TAP

In aanwezigheid van Ca kan TAP afgesplitst worden door het enzyme enterokinase, alleen aanwezig in dundarm

Trypsinogeen omgezet tot trypsine

Trypsine kan zelf nadien TAP afsplitsen van andere trypsinemoleculen

Auto-activatie

Trypsine kan ook andere trypsine moleculen afbreken door splitsing thv R122

Afbraak/autolysis

Autolysis wordt verhinderd door aanwezigheid van Ca

Amylasen : afbraak koolhydraten

Lipasen : afbraak vetten

Nucleasen : afbraak nucleinezuren

Secretoire eiwitten : functie onbekend

Ca speelt dus een centrale rol in de activatie en het behoud van de activatie van trypsine

Acinaire cellen produceren ook een inhibitor van trypsine :

SPINK1 : serine protease inhibitor Kazal type 1

Bindt met trypsine waardoor het genactiveerd wordt

Krachtige inhibitor van de intrapancreatische trypsine activiteit

Effect is kortdurend want wordt afgebroken door trypsine

Acinaire cel beschikt over een aantal verdedigingsmechanismen tegen vertering van de pancreas door eigen enzymen, autodigestie :

Stockage van pro-enzymen/zymogenen

Activatie gebeurt niet in de pancreas maar in duodenum

Secretoire granules zijn niet doorlaatbaar voor eiwitten/enzymen

Aanwezigheid van enzyminhibitoren in de granules :SPINK1

Autolyse van trypsine

Lage pH, lage conc Ca en de condensatie van de zymogenen in de granules limiteren de activiteit van de enzymen

Ductale cellen secreteren een grote hoeveelheid vocht die de enzymen flushen uit de pancreaskanalen naar het duodenum

Hoge conc van HCO3-, houdt de enzymen inactief

e) Regulatie van de pancreassecretie

CCK speelt een speciale rol in de pancreas secretie

CCK wordt vrijgemaakt uit neuro-endocriene I-cellen van de duodenale mucosa in antwoord op aanwezigheid van vetten en in mindere mate peptonen en AZ

CCK oefent zijn effect uit op de acinaire cellen in de pancreas via een

Rechtstreeks effect

CCKA receotir

Onrechtstreeks effect

Activatie van psy systeem dat M3 receptoren op de acinaire cel activeert

Secretine is de sterkste stimulator voor de HCO3- secretie door de pancreas

Vrijgesteld door neuro-endocriene S-cellen in de mucosa van de dunne darm, oiv zuur thv duodenum en in minder mate vetten en gal

Ach

Vrijgesteld door psy vezels

Veroorzaakt secretie van enzymen en in mindere mate HCO3- via M3 receptoren op respectievelijk acinaire en ductale pancreascellen

i) Pancreassecretie tijdens de interdigestieve periode

Tussen de maaltijden secreteert de pancreas weinig enzymen

Secretie volgt op cyclische wijze het IMMC

Interdigestief migrerend motor complex

Met een licht verhoging van bv :

Trypsine output tijden fase II-III en afname in fase IV

Secretie tijdens de interdigestieve fase wordt voornamelijk geregeld door psy pathways

CCK zal ook een stimulerend effect op de secretie hebben

-adrenerge tonus, osy, de basale secretie remt

ii) Pancreassecretie na voeding

Na de maaltijd hebben we een forse stijging van 5tot20x de basale secretie

Digestieve fase van de pancreas secretie bestaat uit 3 delen :

Cefale fase

Opgewekt door reuk,smaak, zicht van voedsel

Veroorzaakt maar een lichte stijging van de vochtsecretie

Sterke stijging van enzymsecretie

Kortdurend

Gemedieerd door efferente vagale stimuli : N vagus, Ach

Gastrische fase

Ingeleid door aanwezigheid van voedsel in de maag via

Vrijmaking van hormonen

Stimulatie van neurale pathways

Veranderingen in pH en voedselbestanddelen in de proximale dunne darm

Peptonen stimuleren de vrijstelling van gastrine uit de Gcellen van de maag en in minder mate het duodenum

Gastrine kan de pancreas secretie bevorderen via de CCKA receptor

Veel lagere affiniteit voor gastrine dan voor CCK, maar toch zeker effect

Uitzetting van de maag leidt tot een vagovagale gastro-pancreatische reflex

Zet aan tot secretie

Intestinale fase

Gekenmerkt door een belangrijke secretie van de pancreas, versch mechanismen

Maagzuur , in mindere maten vetten en gal

Komt duodenum binnen

Stimuleert neuro-endocriene Scellen om secretine af te scheiden

Vetten en in mindere mate peptonen en AZ

Stimuleren de vrijstelling van CCK uit neuro-endocriene Icellen

Vetten/peptonen activeren een vagovagale gastro-pancreatische reflex

Trypsin CCK-releasing factor (CCK-RF)

Afgescheiden in het duodenum wnnr er weinig trypsine aanwezig is

Door verdunning van de conc door voedsel

Samenstelling van de maaltijd speelt een rol in het type van secretie

iii) Feed-back controle van pancreassecretie

Als maximale stimulatie is bereikt, zal na enkele uren de secretie door de pancreas verminderen door versch mechanismen

Door vermindering van de zuur en vetinhoud in het duodenum wordt er minder secretine en CCK vrijgesteld door de neuroendocriene S en Icellen

Stimulatie van vagale receptoren in het duodenum valt weg

Aantal GI peptiden die de secretie doen is veel minder

Peptide YY, glucagonlike peptide en pancreatic polypeptide

Inhiberend het effect van de N vagus

Hoe glucagon de secretie inhibeert is niet gekend

Somatostatine heeft een rechtstreeks inhiberend effect op de pancreassecretie via een inhiberend G-eiwit gekoppelde receptor die cAMP vermindert

f) Enkele pathologini) Acute pancreatitis

Inflammatoire aandoening van de pancreas

Pancreas in min of meer erge mate beschadigd wordt

Pancreatitis wordt bij volwassenen meestal veroorzaakt door alcoholmisbruik en door galstenen die geklemd zitten in papil van Vater

Zeldzame oorzaken

Hypercalcemie

Aantal erfelijke aandoeningen

De ongecontroleerde activatie en inactivatie van trypsine speelt een centrale rol in de meeste vormen

Trypsinogeen al geactiveerd in de pancreas ipv de darm

Pancreas zal zichzelf verteren

ii) Chronische pancreatitis exocriene pancreasinsufficientie

Belangrijkste oorzaak is alcoholmisbruik

Mucoviscidose en erfelijkheid zij veel zeldzamer

Groot deel van de pancreas is fibrotisch en er ontstaat een tekort aan pancreassecreties

90% secretiecapaciteit verloren is leidt dit tot malabsorptie van vetten en eiwitten

Wnnr grote hoeveelheden vetten niet geabsorbeerd worden zal de stoelgang vet zijn : steatorree

Kleverige faeces, kan moeilijk doorgespoeld worden

Azotorree

Als er ook veel eiwitten in de stoelgang aanwezig is

Malabsorptie van koolhydraten is zeer uitzonderlijk omdat speekselamylase een deel van de koolhydraten verteert

En omdat >97% van de secretiecapaciteit moet wegvallen vooraleer men een probleem krijgt met de koolhydraten absorptie

Behalve exocriene kan er ook endocriene insufficintie optreden : diabetes

Ernstige insufficintie :

Diagnose bevestigd door de hoeveelheid vet in de stoelgang te meten bij een dieet van 100g vet/dag

>7g/24u

Lichte en matige pancreasinsufficinties

Versch tests

Secretine stimulatietest

Sonde in duodenum geplaatst en de secreties worden geaspireerd

Basale secretie wordt gemeten

Daarna wordt secretine IV toegediend : maximale secretie te kennen

Volume en hoeveelheid HCO3- gesecreteerd wordt gemeten over 1u

Zelfs bij milde pancreatitis zijn deze waarden laag

Een variante test gebruikt ook IV injectie van CCK met meting van enzymproductie

Duur, onaangenaam, moeilijk

Niet frequent uitgevoerd

iii) Mucoviscidose

Frequente genetische aandoening waarbij er een mutatie is van het cystic fibrosis gen

Defect functie CFTRkanaal

Gebrekkige secretie van Cl aan de apicale zijde van de cel

Gevolgd door een verminderde Cl-HCO3- uitwisseling

Uiteindelijke resultaat is verminderde hoeveelheid HCO3- en water in de secreties en indikking van de secreties

Ontstaan obstructies in de kleine kanaaltjes, met weefseldestructie tot gevolg

Verschillende organen worden aangetast maar vooral long en pancreas

Pancreas wordt fibrotisch en de pancreasinsufficintie wordt gekenmerkt door slechte vertering van vetten

Leidt tot steatorree

Thv de longen is er ook een indikking van secreties

Recidiverende infecties met destructie van longweefsel als gevolg

Behalve de pancreas en longaantasting is er een typisch verlaagde hoeveelheid NaCl aanwezig in zweet

Meten, gemakkelijke methode om diagnose te stellen

Bestaan al genetische tests waarbij de versch mutaties kunnen opgespoord worden en de diagnose bevestigen

Hoofdstuk 6 : lever, galblaas en galwegen

Lever weegt 1200-1500g

Na de huid het grootste orgaan

4-5% van het gewicht bij de neonaat

2-3% bij de volwassenen : 1.2-1.5kg

Lever ligt strategisch in de circulatie en ontvangt portaal bloed uit maag en darmen, pancreas en milt

Hoofdrol in de behandeling van voedingsstoffen opgenomen door de darm

Chemische fabriek

Uitscheidingssysteem

Exo en endocriene klier

Lever doet aan biotransformatie(1) van endogene(2) en exogene(3) substanties die via het bloed opnieuw in de perifere circulatie komen of via de gal in de darm

1 : metabolisatie, detoxificatie, inactivatie

2 : steroden en andere hormonen

3 : medicatie, toxines

Heeft ook een grote filtercapaciteit

Door de grote hoeveelheid bloed die passeert en het grote aantal fagocyten : kupffercellen, kan de lever bacterin, parasieten, oude rode bloedcellen, endotoxines uit de circulatie verwijderen

Kupffercellen maken 80% uit van de macrofagen van het reticulo-endotheliaal systeem RES

De lever kan hormonen en vitamines omzetten in hun actieve vorm

Conversie T4 naar actief hormoon T3

Hydroxylatie van vitamine D tot 25-OH-vit D

Lipofiele substanties kunnen omgezet worden naar polaire, wateroplosbare metabolieten die galoplosbaar zijn

Lever produceert gal met 2 belangrijke functies

Eliminatie van endo en exogene afvalproducten

Bilirubine, cholesterol

Verbeteren van de vertering en opname van vetten in de dunne darm door de vorming van galzouten

Gal wordt gestapeld en geconcentreerd in de galblaas

Lever is de stapelingsplaats voor koolhydraten, eiwitten, vetten en vitamines

Lever synthetiseert eiwitten, glucose, cholesterol, vetzuren

1) Functionele anatomie van lever en galwegen

Levercellen/hepatocyten zijn gesecreteerde epitheliale cellen die het lumen van de galcanaliculus scheiden van het gefenestreerde endotheel van de sinusioden

80% van het totaal volume van het leverparenchym zijn hepatocyten

Eencellige laag epitheel dat een functionele barrire vormt tussen het

Canaliculair lumen : gal

Apicale zijde hepatocyt grenst hieraan

Oppervlak vergroot door het bestaan van microvilli

Sinusoiden : bloed

Basolaterale zijde hepatocyt vormt hier de grens

Sterk vergroot door het bestaan van microvilli

De hepatocyt wijzigt de samenstelling aan beide zijden op substantile wijze door transporten in en/of uit over de apicale en de basolaterale membranen

De ruimte ven disse is een virtuele ruimte tussen de sinusoiden en de basolaterale membraan

Bij de klassieke lobulus structuur is er een hexagonale organisatie

Midden : centrale vene

Thv de punten de portale triade

Takje van de portale vene

A hepatica

Galductus

Hiertussen liggen ook lymfewegen en zenuwen

Alles samen : portale tractus

de galcanaliculi waarin de gal vloeit vormen een netwerk van groeven tussen de polygonale hepatocyten

2naburige hepatocyten vormen met hun apicale membraan een canaliculus 1m diameter

Door de polygonale structuur vormen de hepatocyten met hun samenlopende apicale membraan een soort netwerk waarlangs gal afvloeit

Tussen de cellen bestaan

tight junctions met variabele permeabiliteit

Desmosomen

Gap junctions voor functionele verbinding tussen 2 hepatocyten

Behalve hepatocyten zijn er nog cellen aanwezig in de lever

Sinusoidale endotheelcellen

Vasculaire kanalen/sinusoiden aflijnen

Gefenestreerde structuur : vensters

Plasma, geen bloedcellen kunnen vrij passeren naar ruimte van Disse

Kupffercellen

Gefixeerde macrofagen die op specifieke wijze stoffen uit het bloed kunnen opnemen

Stellaatcellen

Fat-storing cellen / Itocellen

Liggen in de ruimte van Disse

Rol in de stapeling en vrijmaking van vit A

Aanmaak en afbraak van extracellulaire matrix

De sinusoidale bloedflowregulatie

Pathologische omstandigheden :

Transformeren naar myofibroblastachtige cellen met contractiele eigenschappen die grote hoeveelheden collageen kunnen produceren

Fibrosecirroseportale hypertensie

pitcellen

lever heeft een dubbele bloedvoorziening, maar slechts 1 veneuze afvoer :

V porta : 75%

A hepatica 25%

Vv sushepaticae

Bloed van portale venulen en hepatische arteriolen vormen een complex netwerk van sinusoiden en eindigen in de centrale vene die uitmondt in de sushepatische venen

Verschillende mogelijkheden tot indeling van de lever, omdat je geen functionele eenheid kan definiren

Klassieke lobulus heeft de centrale vene als middelpunt

De portale lobulus heeft de portale triade als middelpunt

De portale acinus heeft de A bloedvoorziening als middelpunt en wordt in versch zones van oxygenatie opgedeeld :

Zone I :

Hoogste O2 voorziening

Periportale hepatocyten zijn gespecialiseerd in oxidatieve metabolismen

Zone II

De nodige enzymen voor :

de -oxidatie, AZmetabolisme, ureagenese, glycogenolyse en glyconeogenese, cholesterolsynthese en galproductie

Zone III

Staat in voor glycogeensynthese uit glucose

Glycolyse, liponeogenese, ketogenese, galzuursynthese en glutamine productie

De hepatocyten zijn belangrijk voor detoxificatie mechanismen en biotransformatie van drugs

Gal wordt afgescheiden via het canaliculair netwerk naar terminale ductuli

die een basale membraan bevatten

afgelijnd zijn door hepatocyten

afgelijnd door specifieke galweg epitheelcellen/cholangiocyten

specifieke transporteigenschappen voor gal

de terminale ductuli storten zich in de perilobulaire ducti en dan in interlobulaire ductuli

en dan progressief naar grotere galwegenhepatische ductiductus choledocus

Ductus choledocus en ductus van wirsung monden uit in de ampulla van Vater in het duodenum

De galblaas is een concentratie en stapelingsreservoir die zicht ledigt oiv CCK

2) Metabolisatie van substanties door de lever

Lever metaboliseert een enorme variteit aan producten die geleverd worden via de V porta en de systemische circulatie

Hepatocyt behandelt deze producten in 4 stappen :

Opname over de basolaterale membraan

Transport van het materiaal in de cel

Intracellulaire chemische verandering of degradatie van de substantie

Excretie naar de gal over de apicale/canaliculaire membraan

a) Opname over de basolaterale membraan

De Na/K-pomp zorgt ook in de hepatocyt, thv de basolaterale membraan, voor het behoud van

een lage intracellulaire concentratie Na

een hoge intracellulaire concentratie K

een basolaterale ATP afhankelijke Ca pomp houdt de [Ca]zeer laag : +/- 100 nM

de hepatocyt gebruikt de inwaardsgerichte Na gradint als drijvende kracht voor verschillende actieve transporters :

Na/H exchange

Na/HCO3- cotransport

Na gedreven AZ transport

Deze gradint drijft ook 1 van de galzuren transporters

Ba-taurocholaat cotransport polypeptide (NTCP)

Glucose opname gebeurt via gefaciliteerd diffusiemechanisme door GLUT2

Niet door insuline gereguleerd wordt

Organische anionen worden opgenomen via het organisch anion transport protein : OATP-1

De belangrijkste organische kationen die door de lever opgenomen worden zijn aromatische en alifatische aminen waaronder verschillende medicaties

De basolaterale membraan bevat 2 systemen voor kationisch transport

1voor kleine moleculen

1voor grote moleculen

b) Transport van het materiaal in de cel

Het intracellulaire transport van de basolaterale membraan naar de apicale membraan vindt plaats via :

Microtubule-afhankelijk vesikeltransport

Protenebinding

c) Intracellulaire chemische verandering of degradatie van de substantie

Meestal gebeurt de biotransformatie in 2 fasen :

Fase 1 :

Oxidatie of reductie reacties

Gekatalyseerd door cytochroom P450

Meer dan 150 isovormen

Bevat een heemgroep voor elektronen overdracht en is typisch aanwezig in het ER

Katalyseert de hydroxylatie

Brede waaier van reacties, maar de voornaamste zijn

Hydroxylatie

Dealkylatie

Dehalogenatie

Deze reactie brengt een zuurstof atoom in het substraat

Deze mono-oxydasen maken het substraat meer polair en bereiden fase II voor

Fase 2 :

Substraat nog meer wateroplosbaar maken

Conjugatie met stoffen met een hoog hydrofiel karakter

Glucyronaat, sulfaat en gluthation

Algemeen aanzien als een kritische stap in het detoxificatie proces

Belangrijkste conjugatie reactie van fase II zijn :

Conjugatie met glucuronaat

Uridine difosfaat glucuronosyl transferasen (UGTs) in SER, 2 families

Conjugeert met fenolen of bilirubine

Bilirubine uitscheiden is dubbele conjugatie nodig

Bilirubine-diglucuronide

Congenitaal defect veroorzaakt

Congenitale geelzucht, kernicterus met encefaopathie

Syndroom van Criggler-Najjar type 1

Conjugeert steroden en galzuren

Conjugatie met sulfaat

Sulfotransferasen bevinden zich in het cytosol

Katalyseren de sulfatatie van steroden, catecholamines, alcohol en metabolieten van carcinogene koolwaterstoffen

Gesulfateerde vormen zijn niet toxisch en worden gemakkelijk uitgescheiden

Conjugatie met gluthation

GSH is een tripeptide glutamine-cysteine-glycine dat in zeer grote hoeveelheden voorkomt in de lever

Gluthationtransferasen bevinden zich in het cytosol en katalyseren de binding van versch substraten op de cysteine groep van GSH

Ins ommige gevallen worden de uitgescheiden substanties verder afgebroken door gamma-glutamyl-transpeptidase (gamma GT) in de epitheliale galductus cel

Dit enzym kan sterk stijgen bij overmatig alcohol en medicatie gebruik/misbruik

Conjugatie met AZ zoals, taurine, glycine en glutamine

Galzuren

d) Excretie naar de gal over de apicale membraan

Meestal unidirectioneel en ATP-afhankelijk

Een ATP-afhankelijke transporter BSEP staat in voor de excretie van galzouten

Bile Salt Export Pump

Een breed spectrum van organische anionen, die geen galzouten zijn, verlaten de hepatocyt via MRP2

Multidrug Resistance-associated protein

Electrogeen en ATP-afhankelijk

De galexcretie van organische kationen is niet goed gekend

Maar vind plaats in MDR

2 MDR eiwitten : 1 en 3

In canaliculaire membraan

Voor vele medicaties

3) Galzuren en galzouten

Uit cholesterol maakt de lever primaire galzuren :

Cholzuur

Chenodeoxycholzuur

pK waarde : neutraal

groot deel onder de vorm van weinig wateroplosbare zuren : H-BA

deel als BA- (galzouten) voor , beter oplosbaar

de secundaire galzuren worden in de intestinale tractus gevormd door bacterile dehydroxylatie van de primaire galzuren

deel van de galzouten/zuren wordt door de dunne darm opgenomen en via het bloed, terug naar de lever

gebonden aan albumine

enterohepatische cyclus

opname gebeurt door 3 mechanismen :

Na gekoppelde transporter :

Na-taurocholaat cotransport polypeptide (NTCP)

Zeer hoge affiniteit voor geconjugeerde galzuren/zouten

In mindere mate ook affiniteit voor niet geconjugeerde galzuren/zouten

Passieve diffusie

In de vorm van H-BA

Voor de niet geconjugeerde galzuren

Organic anion transport protein : OATP-1

Onafhankelijk van Na maar is een exchanger

Cl- voor BA-

Het intracellulaire transport van de basolaterale membraan naar de apicale membraan gebeurt via protenebinding

Voor galzouten zijn er 3 intracellulaire bindingsprotenen

Belangrijkste voor de mens : dihydrodiol dehydrogenase

Gluthation-S-transferase B

Fatty-acid binding protein

Binding veroorzaakt een intracellulaire sekwestratie van galzouten

Rol in het transport en de regulatie van galzuursynthese

Intracellulair transport van galzouten kan ook via microtubule-afhankelijk vesikeltransport

Trager

Bij grote galzoutenbelasting

Lever conjugeert galzuren/zouten met

Gluthation, glucuronaat, sulfaat, glycine, taurine

Deze geconjugeerde derivaten zijn negatief geladen en zijn goed oplosbaar in water

Galzouten geconjugeerd met glycine of taurine worden uitgescheiden via BSEP

Secretie tegen een gradient over de canaliculaire membraan van 1/100 tot 1/1000

Galzouten geconjugeerd met sulfaat of glucuronaat worden uitgescheiden via MRP2

Enterohepatische cyclus :

Dagproductie van galzuren uit cholesterol : 600mg/dag

Voldoende om dagelijks verlies van een normaal individu te compenseren

De totale pool is 3g en deze circuleert 4 tot 12x per dag

Afhankelijk van het vetgehalte dat ingenomen wordt

Resorptie is passief als galzuren in dunne darm komen

Voornaamste opname gebeurt evenwel actief thv terminale ileum als geconjugeerd zout met taurine of glycine via een Na gekoppelde cotransporter

ABST : apical bile salt transporter

Na opname in de enterocyt worden ze aan basolaterale membraan afgescheiden naar het bloed

Via Na-onafhankelijke anion exchanger

Wnnr ileum wordt verwijderd is de reabsorptie van galzuren onvoldoende

Synthese door de lever stijgen tot max 4-6 g/dag

In het bloed worden galzuren/zouten gebonden aan albumine, en via de V porta komen ze terecht in de lever die ze opnieuw opneemt

Galzuren/zouten : verschil : afhankelijk van het aantal hydroxylgroepen

4) Bilirubine

Oude rbc worden opgenomen door macrofagen in het RES

Hemoglobine wordt gedegradeerd tot bilirubine en in het bloed gesecreteerd

In het bloed is bilirubine gebonden aan albumine

Opname van bilirubine thv de basolaterale membraan kan via 3 mechanismen

Cl- afhankelijk transport door OATP-1 (minder belangrijk)

Electroneutraal mechanisme

Electrogene opname door bilitranslocase, een membraaneiwit

Na opname aan de basolaterale membraan, wordt niet geconjugeerde bilirubine getransporteerd naar het ER

Voor conjugatie met glucuronzuur

Het geconjugeerde bilirubine wordt dan uitgescheiden in de gal via een ATP-afhankelijk actief transportsysteem

MRP2

Defect : hyperbilirubinemie

Komt fenotypisch overeen met het Dubin-Johnson syndroom bij de mens

Congenitale erfelijke geelzucht met stijging van het directe bilirubine

Een gedeelte van het bilirubine glucuronide wordt in het terminale ileum en het colon door bacterin terug omgezet in bilirubine

Verder geconverteerd tot urobilinogeen : kleurloos

Urobilinogeen kan in de darm blijven

Omzetting tot stercobiline, bruine kleur aan faeces

Urobilinogeen kan opgenomen worden en via het bloed vervoerd worden naar de nieren

Komt in de urine terecht als urobiline, gele kleur aan urine

5) Samenstelling van gal

Galfunctie is dubbel

Afvoer van allerlei stoffen die niet door de nier kunnen uigescheiden worden

Afvalproducten cholesterol, bilirubine, spoorelementen,plantensterolen

Lipofiele drugs en metabolieten, Ag-Al-complexen en geoxideerd gluthation

Secreteren van galzouten/zuren die onontbeerlijk zijn voor de digestie en absorptie van vet

Gal bevat ook IgAs tegen bacterile overgroei

Gal bestaat uit

galzuren en fosfolipiden( voornamelijk )

cholesterol,bilirubine en eiwitten

water en ionen

de secretie van canaliculaire gal is actief en isotoon

secretie bestaat uit 3 stappen :

actieve secretie door de hepatocyt naar de canaliculus

intrahepatische en extrahepatische galwegen

gal niet alleen transporteren maar er een waterig vocht, rijk aan HCO3- aan toevoegen

cholangiocyten van de ductuli secreteren een HCO3- rijk vocht vglbaar met de ductuli van de pancreas

cholangiocyten hebben ook een aantal transporters zoals

de Cl-HCO3 uitwisselaar

apicale Cl kanalen : CFTR

de stimuli zijn vooral

secretine, VIP en glucagon

de remmer :

Somatostatine via de cAMP pathway

Tussen de maaltijden is er 450ml gal opgeslagen in de galblaas die er isosmotisch water en zout aan onttrekt

Dit geeft een concentratie van galzouten,bilirubine,cholesterol en lecithine van 10-20x

500ml/dag die in het duodenum aankomt is dus een mengeling van relatief waterige gal en geconcentreerde galblaasgal

1 en 2 vormen de hepatische gal en bedraagt 900ml/dag

Afvoer van hepatische gal vraagt een actieve, energieverbruikende secretie van organische en anorganische stoffen naar de canaliculus

gevolgd door passieve waterafvoer

6) Lediging van de galblaas

CCK veroorzaakt galblaascontractie

CCK vrijgemaakt door neuro-endocriene cellen in het duodenum oiv vetten en peptiden

Signaal voor contractie zodat gal in het duodenum terechtkomt voor vertering vetten

CCK veroorzaakt relaxatie sfincter van Oddi

Sluit de galweg af van het duodenum

Ach veroorzaakt ook galblaascontractie

7) De lever als metabool orgaan

Zeer actief

Ontvangt > 25% van de cardiac output

Verbruikt ong 20% van de zuurstof

Verantwoordelijk voor de synthese en afbraak van koolhydraten, eiwitten en vetten

Opslagorgaan voor vele stoffen : vit ADEK ijzer en koper

a) Glucosemetabolisme

Serum glucose spiegels laag

Lage insuline en hoge glucagonspiegels : tussen de maaltijden

Lever zal de glucose in het bloed doen stijgen door

Enerzijds : glycogeen af te breken glycogenolyse

Glycogeen dat opgeslagen is in de hepatocyten wordt afgebroken tot glucose

De hoeveelheid glycogeen in de lever : 100g

Anderzijds : glucose te synthetiserengluconeogenese

Essentieel om de glucoseconcentratie in het bloed stabiel te houden

Glucose wordt gesynthetiseerd in het ER, uit AZ en melkzuur

Fructose en galactose worden ook omgezet in glucose

Glucose verlaat de hepatocyten via gefaciliteerde diffusie

Gemedieerd door GLUT2 thv de basolaterale membraan

Na de maaltijd, wnnr de serum glucose spiegels hoog zijn :

Lever tegenovergestelde effecten op het glucosemetabolisme

Glucose zal uit het portale bloed opgenomen worden in de hepatocyt

Via GLUT2

Niet-insuline afhankelijk

Glucose wordt opgeslagen als glycogeen

Glucose wordt afgebroken door oxidatie

2fasen :

Aerobe fase : glucose wordt afgebroken tot pyruvaat

glycolyse

anaerobe fase : pyruvaat geoxideerd tot H2O en CO2 in krebscyclus

de overgebleven suikers worden gemetaboliseerd tot vet

b) eiwitmetabolisme

synthetiseert een groot aantal erg belangrijke plasma-eiwitten : 15-50g/dag

metaboliseert AZ die opgenomen worden uit het dieet

gebeurt via Na-afhankelijke en onafhankelijke transporters die vglbaar zijn met deze in dundarm en nier

dikwijls aan de basolaterale en apicale membraan voorkomen

concentraties van individuele AZ wordt nauwkeurig geregeld

lever controleert de beschikbaarheid van AZ in het bloed en

activeert de ureagenese na de maaltij

inhibeert de ureagenese tijdens vasten of lage eiwitinname in het dieet

onderverdeeld worden in verschillende groepen :

plasma eiwitten

factoren voor stolling en fibrinolyse

bindings en transporteiwitten

prohormonen en apoprotenen

het bloed van de V porta is rijk aan voedingsbestanddelen

AZ kunnen in tegenstelling tot glucose niet worden opgeslagen in de lever en moeten dus onmiddellijk gebruikt worden of afgebroken worden

Afbraak van -AZ gebeurt door deaminatie tot

-ketonzuur wordt verder afgebroken tot aceto acetylcoA, acetylcoA, pyruvaat en een aantal intermediairen van de citroenzuurcyclus

glutamine wordt gesynthetiseerd uit glutamaat en NH4+

verlaat de cel om in de nier opnieuw omgezet te worden zodat ze uitgescheiden kunnen worden

NH4+ wordt voor het grootste deel gedetoxifcieerd in de ureumcyclus met productie van ureum (95%)

Ureum verlaat de hepatocyt via ureumkanaal AQP9, door nier uitgescheiden

Lever maakt ook >90% van de totale hoeveelheid gluthation aan

Belangrijk voor de detoxificatie door conjugatie in de lever

Rol tegen oxidatieve stress in vele andere organen

c) Vetmetabolisme

Vetten opgenomen door de enterocyten worden voornamelijk gesecreteerd in lymfecapilairen onder de vorm van chylomicronen

Chylomicronen zijn grote proteolipiden en bestaan uit

Triglyceriden : 90%

Fosfolipiden

Cholesterol

Verschillende apoprotenen

Via de ductus thoracicus komen de chylomicronen in het bloed terecht

Triglyceriden worden door lipoproteine lipase (LPL) in het endotheel van bloedvaten in vetweefsel en spieren gedeeltelijk afgebroken tot

Glycerol en vetzuren

Gebruikt in de spieren, energie, en in adipocyten,opslag

Kleine remnant chylomicronen blijven over

Zeer rijk aan cholesterol

Opgenomen door lever via de LDL-related receptor gemedieerde endocytose

Afgebroken tot glycerol en vetzuren door lysosomen

Vetzuren kunnen gebruikt worden als energiebron

Gedeelte van de vetzuren wordt opnieuw veresterd met glycerol tot triglyceriden

Worden opgeslagen

Samen met apoprotenen, cholesterol en fosfolipiden uitgescheiden als VLDL

Very low density lipoproteins

Kan opnieuw worden afgebroken door LPL en de vrijgekomen glycerol en vetzuren worden gebruikt in spier en vetcellen

VLDLs worden hierdoor snel kleiner en worden IDLs en LDLs

Intermediate density lipoproteins

LDL zijn de belangrijkste carriers van cholesterol in plasma

Via receptor-gemedieerde endocytose opgenomen door de hepatocyten

Grote toevoer van cholesterol voor de lever

Ook opgenomen door andere cellen waar cholesterol gebruikt wordt voor

Synthese van celmembraan

Cholesterol kan hier ook worden uitgescheiden en zal binden met partikels die weinig vet bevatten : HDL

High density lipoproteins

Door inwerking van lecithin cholesterol transferase wordt cholesterol veresterd en er wordt cholesterolester rijke HDL gevormd, opgenomen door lever

Cholesterol afkomstig van HDL en LDL wordt uitgescheiden in de gal

De lever speelt een speciale rol in de cholesterolhuishouding, 2 belangrijke bronnen :

Dieet

De novo synthese in de lever

Belangrijke stap is de omzetting van HMG-coA door HMG-coA reductase

Enzyme wordt geinhibeerd door

cholesterol : negatieve feedback

statines : medicatie voor patinten met hypercholesterolemie

De synthese van cholesterol vermindert door cholesterol in het dieet en door vasten

De synthese verhoogt bij galwegobstructie

Uitscheiding van cholesterol gebeurt via verschillende wegen :

Afschilferen van cellen in de darm en de huid

Synthese van steroidhormonen

In de gal door galzuren

d) Andere metabole functies

Vitamine A : retinol

Door de darm opgenomen en vervoerd naar de lever in chylomicronen en VLDLs

Zoals vit D E K

In de hepatocyt worden retinylesters gehydrolyseerd en komt retinol vrij

Retinol kan worden getransporteerd naar de sinusoiden waar het gebonden wordt aan

Retinol binding protein en prealbumine

Retinylesters kunnen ook

opgeslagen worden in hepatocyten

Als RBP-retinol getransporteerd worden naar de leverstellaatcellen die 80% van de totale hoeveelheid vit A opslaat

Retinol kan ook geoxydeerd worden tot retinoinezuur en na conjugatie uitgescheiden worden in de gal

Wordt dan weer opgenomen via enterohepatische circulatie

Bij langdurige galwegobstructie kan aldus een vit A tekort ontstaan

Bij te grote inname van vit A worden de stellaatcellen geactiveerd

Leidt tot fibrose

In zeldzame gevallen : levercirrose

Vitamine D3

Aangemaakt worden door de huid oiv UV

Teruggevonden in de voeding, oa in vlees

In lever wordt het geactiveerd tot 25-OH-vitD

In de nier wordt het dan volledig geactiveerd tot 1.25-di-OH-vitD

Vitamine E

Opgenomen onder de vorm van en -tocopherol gencorporeerd in chylomicronen en VLDL

In de lever wordt het opnieuw uitgescheiden als VLDL en

gebruikt in de perifere organen

uitgescheiden in de gal

Vitamine K

Vetoplosbaar vitamine

Aangemaakt door intestinale bacterin

Essentieel voor de synthese van stollingsfactoren en antistollingseiwitten

Tekort leidt tot bloedingen

Veroorzaakt door cholestase, vetmalabsorptie, tekort in voeding + antibiotherapie

Kijk in slides voor de prentjes met levertesten ????

Hoofdstuk 7 : controle van water en elektrolyten opname

Absorptie van voedselbestanddelen gebeurt enkel in de dunne darm

Elektrolyten en water worden zowel in dikke als dunne darm opgenomen

Enterische neuronen, endocriene en paracriene agonisten regelen

het epitheliaal transport

motorische activiteit tijdens de

interdigestieve fase

postprandiale fase

1. Functionele anatomie

Dunne en dikke darm hebben veel gelijkenis in structuur en functie

Dunne en dikke darm hebben substantile verschillen zowel

Regionaal

Lokaal

Bv : thv eenzelfde segment een verschillende functie in de crypte en villositeiten

De dunne darm heeft vingervormige uitstulpingen, villi, omgeven door openingen van klierstructuren, de crypten van lieberkuhn

Bedekt met een colomnair epotheel

Villi : staan primair in voor absorptie

Crypten : staan in voor de secretie

Dikke darm heeft geen villi

Absorptie via oppervlakkige cellen in de kliertjes en secretiecellen dieper

De intestinale mucosa is een dynamische structuur met constante celproliferatie en migratie

Van onder naar boven toe

Progenitor cellen zijn stamcellen en die kunnen omgevormd worden tot

Gevacuoliseerde bekercellen

Kunnen hoger migreren

Vormen dan de absorptiecellen

Migreren verder naar top van villus

Schilferen af

Paneth cellen

Tijd die verloopt tussen stamcel en afschilfering : 48-96h

De dunne darm vergroot zijn oppervlakte 600x, door :

Circulaire plooien

Vlokvorming

Villi

Microvilli : brushborder van enterocyt

Oppervlakte van het colon is minder groot aangezien er geen villi zijn maar wel :

Semicirculaire plooien

Crypten

Microvilli

2. De vochtbalans van het spijsverteringsstelsel

In no : 1.5-2 l/dag

Speekselsecretie : 1.5l