Anneleen Miclotte - Ghent Universitylib.ugent.be/fulltxt/RUG01/001/892/815/RUG01-001892815...Het...
62
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2011 - 2012 De Ziekte van Hirschsprung: ontwikkelingen rond oorzaak en behandeling Anneleen Miclotte Promotor: Prof. Dr. I. Kerckaert Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE
Transcript of Anneleen Miclotte - Ghent Universitylib.ugent.be/fulltxt/RUG01/001/892/815/RUG01-001892815...Het...
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2011 - 2012
De Ziekte van Hirschsprung: ontwikkelingen rond oorzaak en behandeling
Anneleen Miclotte
Promotor: Prof. Dr. I. Kerckaert
Scriptie voorgedragen in de 2de
Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2011 - 2012
De Ziekte van Hirschsprung: ontwikkelingen rond oorzaak en behandeling
Anneleen Miclotte
Promotor: Prof. Dr. I. Kerckaert
Scriptie voorgedragen in de 2de
Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie
beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander
gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met
betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van
resultaten uit deze scriptie.”
Datum Miclotte Anneleen Prof. Dr. I. Kerckaert
Voorwoord
Deze scriptie over de ziekte van Hirschsprung werd tot stand gebracht in het kader van de Masterproef
in de opleiding Geneeskunde aan de Universiteit Gent. Bij de aanvang van de scriptie had ik graag
eerst en vooral de mensen bedankt die bijgedragen hebben tot de realisatie ervan.
In het bijzonder zou ik graag mijn promotor professor dokter Ingrid Kerckaert bedanken. Dankzij haar
deskundigheid en professioneel advies werd mijn scriptie in goede banen geleid.
Daarnaast wil ik eveneens mijn familieleden, vrienden en medestudenten bedanken voor de steun die
ze mij gegeven hebben tijdens de realisatie van deze thesis. Bijzondere dank gaat daarbij uit naar
Christophe Leune en Hanna Busschop.
Anneleen Miclotte
Inhoud
1. Abstract ........................................................................................................................................... 1
2. Inleiding........................................................................................................................................... 2
3. Methodologie ................................................................................................................................... 4
4. Literatuurstudie ............................................................................................................................... 5
4.1. Anatomische structuur ............................................................................................................. 5
4.2. Normale beweeglijkheid van het colon ................................................................................... 6
4.3. Epidemiologie van de ziekte van Hirschsprung ...................................................................... 6
4.4. Etiologie van de ziekte van Hirschsprung ............................................................................... 7
4.4.1. Embryologie .................................................................................................................... 7
4.4.2. Genetica en geassocieerde syndromen .......................................................................... 10
4.5. Pathogenese van de ziekte van Hirschsprung ........................................................................ 13
4.6. Diagnose ................................................................................................................................ 16
4.6.1. Klinische presentatie ..................................................................................................... 16
4.6.2. Onderzoeken .................................................................................................................. 17
4.6.2.1. Rectale biopsie....................................................................................................... 17
4.6.2.2. Beeldvorming ........................................................................................................ 18
4.6.2.3. Anorectale manometrie ......................................................................................... 18
4.6.2.4. Antenatale detectie ................................................................................................ 18
4.7. Differentiaaldiagnose ............................................................................................................ 19
4.8. Behandeling ........................................................................................................................... 20
4.8.1. Historiek van de procedures .......................................................................................... 20
4.8.2. Complicaties .................................................................................................................. 25
5. Onderzoek en resultaten ................................................................................................................ 29
5.1. Samenvatting van de soorten ingrepen .................................................................................. 29
5.2. Bespreking overzichtstabel .................................................................................................... 33
5.3. Studieresultaten ..................................................................................................................... 33
6. Discussie ........................................................................................................................................ 38
7. Besluit ............................................................................................................................................ 41
8. Bibliografie .................................................................................................................................... 43
9. Bijlagen ............................................................................................................................................ i
1
1. Abstract
De ziekte van Hirschsprung (HSCR) is de afwezigheid van ganglioncellen in de mucosale en
musculaire lagen van de distale colonwand. Dit komt door een gefaalde craniocaudale migratie van de
crista neuralis cellen tijdens de embryogenese waardoor de afwezigheid van ganglioncellen distaal
begint en in proximale richting van afstand kan variëren. De afwezigheid van ganglioncellen heeft als
gevolg dat de gladde spiercellen in het colon niet kunnen relaxeren als antwoord op distentie, wat een
functionele obstructie veroorzaakt. Het komt voor bij 1 op 5000 levend geborenen en in de meeste
gevallen is enkel het rectum of het rectosigmoïd aangetast. Men vermoedt reeds geruime tijd dat de
ziekte een genetische basis zou kunnen hebben. Ongeveer 5 tot 10% van de kinderen hebben een
positieve familiale anamnese. De incidentie van geassocieerde congenitale anomalieën ligt rond 20%.
Zo worden verscheidene goed omschreven syndromen, waaronder het syndroom van Down,
geassocieerd met HSCR.
De meerderheid van de patiënten met HSCR wordt gediagnosticeerd in de neonatale periode. Wanneer
men een meconiumpassage vaststelt 48 uur na de geboorte, rijst het vermoeden van de aanwezigheid
van de ziekte. De patiënten kunnen ook presenteren met symptomen van een distale intestinale
obstructie, zoals galbraken, abdominale distentie en constipatie. Het kind kan zich initieel ook
presenteren met enterocolitis, wat mogelijk levensbedreigend is. Dit geeft een sepsis-achtig beeld met
braken, diarree, abdominale distentie en koorts. De diagnose wordt vervolgens bevestigd door een
rectaal biopt, welke als de gouden standaard wordt beschouwd. Daarnaast kunnen röntgenfoto’s -met
of zonder contrast- en anale manometrie de diagnose ondersteunen.
De behandeling is steeds chirurgisch en kan op verschillende manieren worden uitgevoerd. Elk van
deze operatietypes omvatten de resectie van het aangetast segment en een anastomose van de normale
darm dicht bij de anus met preservatie van de sfincterfunctie. Op basis van de literatuurstudie kan men
stellen dat, volgens de huidige stand van de techniek, de totaal transanale endorectale pull-through de
beste methode is. Verder onderzoek blijft echter noodzakelijk.
2
2. Inleiding
De ziekte van Hirschsprung (HSCR), of congenitale intestinale aganglionosis, werd voor het eerst
vermeld in de 17de
eeuw door Frederick Ruysch. Hij beschreef als eerste een vijfjarig kind dat stierf
door intestinale obstructie. In de 18de
eeuw deed Domenico Battini al een uiteenzetting over een kind
met congenitaal megacolon. Vervolgens beschreef dr. Harald Hirschsprung in 1887 twee patiënten met
deze aandoening, aan welke hij uiteindelijk zijn naam gaf (1, 2).
De pathogenese bleef echter meer dan 60 jaar onbekend. Pas in de late jaren 1940 ontdekte men de
afwezigheid van ganglioncellen in een schijnbaar normaal distaal rectum als oorzaak van de ziekte.
In de daaropvolgende jaren realiseerde men zich dat de onmogelijkheid tot colonlediging, ten gevolge
van functionele obstructie, een belangrijke factor was voor de ziekteprogressie. Uit nader onderzoek
bleek dat de ziekte van Hirschsprung het gevolg is van een congenitale afwezigheid van
ganglioncellen (aganglionosis) in de distale darm (3, 4).
Een ganglion is een massa zenuwcellichamen en de cellen in een ganglion worden ganglioncellen
genoemd. In het algemeen zijn de cellichamen van alle neuronen gelokaliseerd in het centraal
zenuwstelsel. Uitzonderingen hierop zijn de cellichamen van de meeste primaire sensorische neuronen
en de eindneuronen van het autonoom zenuwstelsel, waartoe het enterisch zenuwstelsel behoort. Het
enterisch zenuwstelsel is het zenuwstelsel eigen aan het spijsverteringsstelsel. Het communiceert met
het centraal zenuwstelsel via de nervus vagus en het orthosympathisch stelsel, maar kan ook volledig
zelfstandig functioneren. In het gastro-intestinaal stelsel zijn ganglia geconcentreerd in plexussen in de
darmwand. In de submucosa is dit de submucosale plexus, of plexus van Meissner. Daarnaast vindt
men ook ganglioncellen tussen de circulaire en longitudinale laag van de muscularis; de myenterische
plexus of plexus van Auerbach. De zenuwcellichamen behorend tot het enterisch zenuwstelsel,
bevinden zich in deze plexussen (4, 5).
De distale afwezigheid van ganglioncellen is te wijten aan een ontwikkelingsstoornis van het enterisch
zenuwstelsel. Deze laatste ontstaat voornamelijk uit de embryonale crista neuralis. De ziekte is het
gevolg van een gefaalde craniocaudale migratie van crista neuralis cellen tot in de distale darm. De
afwezigheid van ganglioncellen in de myenterische en submucosale plexussen begint altijd ter hoogte
van de anus (interne anale sfincter (4, 6)) en breidt zich proximaal uit over een variabele afstand.
Doordat het distaal segment zonder ganglioncellen niet relaxeert als antwoord op distentie en de
luminale inhoud niet kan passeren, resulteert aganglionosis in een ongecoördineerde tonische staat van
het aangetast segment. Dit uit zich in een afwezige peristaltiek en functionele obstructie (4, 7).
De overgrote meerderheid van HSCR patiënten wordt gediagnosticeerd in de eerste zes
levensmaanden. Typische symptomen zijn van obstructieve aard door laattijdige meconiumpassage,
abdominale distentie en emesis. Bijkomend, maar minder frequent, wordt ook diarree of intestinale
3
perforatie waargenomen. Bij 10 tot 15% van de patiënten wordt de ziekte pas ontdekt na het eerste
levensjaar; dit gebeurt uiterst zelden bij volwassenen. Vaak hebben deze personen een lange
voorgeschiedenis van obstipatie en het gebruik van lavementen (2).
Bij het initieel onderzoek van een mogelijke HSCR-patiënt maakt men voornamelijk gebruik van
bariumcontrast röntgenfoto’s en eventueel manometrie. De röntgenfoto’s hebben als bijkomend
voordeel dat ze een idee geven over de uitgebreidheid van de verstoorde motiliteit. De definitieve
diagnose van HSCR gebeurt aan de hand van een aspiratiebiopsie waarbij men histopathologisch zoekt
naar de aan- of afwezigheid van ganglioncellen (2).
De diagnose van HSCR wordt bij elke patiënt gevolgd door een chirurgische behandeling. Er bestaan
verschillende operatietypes met elk een gemeenschappelijk concept. De ingreep omvat onder meer de
exacte bepaling van de locatie van de transitiezone tussen ganglionaire en aganglionaire darm, het
chirurgisch verwijderen van het aganglionair segment en het creëren van een anastomose. Deze laatste
maakt de verbinding van de ganglionaire darm naar ofwel de anus ofwel een rectale cuff. Dankzij de
ontwikkeling van nieuwe technologieën is er een evolutie gebeurd van de klassieke procedure met drie
stadia naar één enkele procedure (8, 9).
Eén van de belangrijkste en meest ernstige complicaties van HSCR is enterocolitis, dat pre- of
postoperatief kan voorkomen. De incidentie van enterocolitis is historisch gezien al veel gedaald maar
blijft toch schommelen tussen 5 en 44%. Hirschsprung-geassocieerde enterocolitis (HAEC) gaat
gepaard met de ontwikkeling van explosieve en slecht ruikende diarree, koorts en abdominale
distentie. Wanneer de diagnose niet tijdig wordt gesteld, kan de situatie verergeren en tot een
potentieel fataal toxisch megacolon (een acute vorm van colondistentie) leiden. Een snelle herkenning
en behandeling met vochttoediening, rectale irrigatie en antibiotica is dus zeer belangrijk om het
mortaliteitsrisico te doen dalen. HAEC zou vaker voorkomen bij kinderen waarbij pas op latere
leeftijd Hirschsprung wordt gediagnosticeerd. Dit gegeven onderstreept dus het belang van een
vroegtijdige diagnose (2, 3).
Het doel van deze thesis is om een zo volledig mogelijk overzicht te maken die de lezer in staat moet
stellen om:
- inzicht te verschaffen in de ziekte van Hirschsprung, met inbegrip van de etiologie,
morbiditeit, het ziekteverloop, de diagnose en behandeling.
- de beschikbare technieken ten opzichte van elkaar af te wegen teneinde een gefundeerde keuze
te kunnen maken voor de meest geschikte techniek voor de behandeling van de patiënt.
Tot slot wil deze scriptie tot bijkomend onderzoek aanzetten opdat de verdere optimalisatie van de
behandelingswijzen en diagnostiek mogelijk zou zijn en blijven.
4
3. Methodologie
Tijdens de gesprekken met de promotor professor dokter I. Kerckaert, werden in de loop van het
academiejaar 2010-2011 de eerste grote lijnen uitgezet. Zo werden de eerste stappen in de
literatuurstudie gezet. Op basis van deze artikels en de bijhorende bibliografieën werd reeds een beeld
geschetst van de pathologie en huidige kennis ter zake. Aanvullend werden diverse online boeken en
databanken geraadpleegd, waaronder Pubmed, Web of science, Medline, Accessmedicine en Google
Scholar. Hierbij werden Hirschsprung, Hirschsprung disease, etiology, diagnosis, genetics,
management, operation, Swenson, Duhamel, Soave, TECA, TEPT, LATP, TTEP, pathology en
diverse woordcombinaties gehanteerd als zoektermen. Vanzelfsprekend werd ook via related articles
en referenties de waaier van geraadpleegde wetenschappelijke informatie verder uitgebreid. Daarnaast
werd door contacten met auteurs van artikels getracht enkele onduidelijkheden uit te klaren. Met
behulp van (vergelijkende) studies over de operatieve behandeling werd een tabel opgesteld die verder
besproken wordt.
5
4. Literatuurstudie
Dankzij het onderzoek tijdens de voorbije decennia is de medische kennis sterk toegenomen. Hierdoor
ontstonden verscheidene behandelingswijzen. Alvorens tot de bespreking hiervan over te gaan,
worden achtereenvolgens besproken:
- anatomische structuur van het digestief stelsel
- normale beweeglijkheid van het colon
- epidemiologie van HSCR
- etiologie van HSCR
- pathogenese van HSCR
- diagnose
- differentiaaldiagnose
- behandeling
4.1. Anatomische structuur
Het colon begint waar het ileum uitkomt ter hoogte van de klep van Bauhin. Het colon bestaat uit een
colon ascendens, transversum, descendens en vervolgens het sigmoïd, welke dan overgaat in het
rectum en het anaal kanaal. Het colon dient als reservoir voor onverteerd en niet geabsorbeerd voedsel.
De motiliteit is traag zodat het colon water, natrium en andere mineralen kan absorberen. Zo worden
dagelijks 1000 tot 2000 ml isotoon chyme -afkomstig van het ileum- gereduceerd tot 200 à 250 ml
halfvaste faeces (10).
Figuur 1: Anatomie van het gastro-intestinaal stelsel (11).
6
4.2. Normale beweeglijkheid van het colon
De bewegingen die het colon maakt kunnen zowel segmentale contracties als peristaltische golven
zijn. De segmentale contracties vermengen de inhoud van het colon en vergemakkelijken de absorptie
aangezien de blootstelling aan het mucosa wordt vergroot. Peristaltische golven zorgen op hun beurt
voor een voorwaartse beweging van de darminhoud naar het rectum toe. Daarnaast zijn er nog
simultane contracties van gladde spiercellen over grote delen van het colon (‘mass action contraction’)
met als doel de darminhoud van één deel van het colon naar het ander te verplaatsen, in de richting van
het rectum. Bij de vulling van het rectum, wordt door de uitzetting een defecatiereflex veroorzaakt. Dit
heet het recto-anaal inhibitorisch reflex (10).
4.3. Epidemiologie van de ziekte van Hirschsprung
Demografische studies over HSCR wijzen op een incidentie van 1 op 5000 levendgeborenen. Hierbij
zijn belangrijke interraciale verschillen merkbaar, met name:
- 1 op 3571 aziaten
- 1 op 4761 zwarten
- 1 op 6667 blanken
- 1 op 10 000 Hispanic/latino’s.
De interraciale verschillen zouden enerzijds te verklaren zijn door de consanguiniteit in bepaalde
populatiegroepen en anderzijds met HSCR-geassocieerde genetische mutaties die interraciaal variëren
in frequentie. Dit laatste wordt als meer waarschijnlijk beschouwd (12).
Bij 80% van de HSCR-patiënten is de aganglionosis gelimiteerd tot het rectosigmoïd (short-segment
disease). In 15 tot 20% van de gevallen is de aganglionosis uitgebreider tot aan de flexura splenica of
het colon transversum (long-segment disease). Van de HSCR-patiëntenpopulatie is maar bij 5% het
gehele colon aangetast (total colonic aganglionosis). Slechts uitzonderlijk is er aganglionosis tot in de
dunne darm of zelfs nog proximaler waarbij de gehele dunne en dikke darm betrokken zijn (total
intestinal aganglionosis) (3, 13).
7
Figuur 2: Het voorkomen van aganglionosis in de darm, voorgesteld volgens het % personen van de
HSCR-populatie waarbij de darm op die respectievelijke plaatsen is aangetast (14).
Enkel bij een aangetast rectosigmoïd (short-segment) komt de ziekte vier keer vaker voor bij mannen
dan bij vrouwen. In de overige gevallen is de verhouding 1:1 of komt de ziekte vaker voor bij
vrouwen. In 5 tot 10% van de gevallen is er een familiale associatie. Deze associatie is het sterkst
wanneer een vrouwelijk familielid aangetast is (7). Broers of zussen van een vrouwelijke HSCR-
patiënte hebben namelijk een 360 maal hogere kans om HSCR te hebben (in vergelijking met een
spontane HSCR zonder familiale associatie). Dit risico daalt tot een 130 maal hogere kans wanneer de
HSCR-patiënt mannelijk is (1). Bij 10-15% van de patiënten is het syndroom van Down aanwezig (7).
4.4. Etiologie van de ziekte van Hirschsprung
4.4.1. Embryologie
De crista neuralis is eigen aan de gewervelden en één van de eerste organen die wordt gevormd in het
embryo. De cellen hiervan zijn pluripotent en volgen specifieke migratieroutes naar hun bestemming.
Eens daar aangekomen, differentiëren ze in tal van celtypes. Zo onderscheidt men cellen van het
bijniermerg, melanocyten, neuro-endocriene cellen, gliacellen en neuronen van het sympathisch en
parasympathisch zenuwstelsel (1). De crista neuralis cellen worden traditioneel gegroepeerd in vier
craniocaudale subdivisies gebaseerd op hun specifieke regionale bijdragen aan de structuren van het
embryo. Zo onderscheiden we een craniaal, vagaal, romp en (lumbo)sacraal deel (15).
Het enterisch zenuwstelsel ontstaat voornamelijk uit het vagaal segment van de crista neuralis. De
ontwikkeling ervan bij de menselijke foetus begint wanneer de uit crista neuralis afgeleide
neuroblasten verschijnen in de ontwikkelende oesophagus. Dit proces vindt plaats tijdens de vijfde
8
week van de zwangerschap (3, 4, 16). De migratie verloopt van de 5e tot de 12
e week zwangerschap en
dit op craniocaudale wijze naar de rest van het zich ontwikkelend gastro-intestinaal stelsel. Hierbij
worden eerst de myenterische en vervolgens de submucosale plexussen ingenomen (3, 4). Het distale
ileum wordt bereikt in de 7e week en het midcolon in de 8
ste . Daarna duurt het nog 4 weken om het
distale rectum te bereiken (12).
Door het proces van migratie, celdeling en differentiatie wordt het gehele gastro-intestinale stelsel
gekoloniseerd met neuronen en glia (niet-neuronale cellen die neuronen ondersteunen en beschermen).
Omwille van de craniocaudale migratie zijn het distale colon, rectum en de interne anale sfincter de
laatsten om gekoloniseerd te worden. Men moet hierbij in gedachten houden dat de embryonale darm
tezelfdertijd in volle ontwikkeling is en snel groeit. Dit betekent dat de crista neuralis cellen die de
distale darm moeten koloniseren, verder migreren dan om het even welke cel tijdens de embryogenese
(4). De tragere kolonisatie van het distale colon (gedurende vier weken) is dus te wijten aan de snelle
groei van de darm en niet aan een vertraging van de migratie. Het is bijgevolg niet verwonderlijk dat
factoren die de proliferatie, differentiatie en overleving van de crista neuralis cellen beïnvloeden (zoals
cellulaire en moleculaire abnormaliteiten) ervoor kunnen zorgen dat het migratieproces faalt. Dit
gegeven vormt de primaire etiologie van de ziekte van Hirschsprung (3, 4, 12).
Bij zoogdieren is er een bijkomende kleine sacrale bijdrage aan het enterisch zenuwstelsel van het
colon. De migratie van de sacrale cristacellen verloopt caudocraniaal en volgt op de vagale crista
neuralis celkolonisatie, die craniocaudaal verloopt. Dit betekent dat wanneer de vagale kolonisatie niet
plaatsvindt, ook de sacrale cellen niet in staat zullen zijn om HSCR te voorkomen (4, 12).
Studies bij muizen met congenitale aganglionosis wijzen uit dat er een vertraging of stopzetting
(‘arrest’) is in de vagale migratie waardoor de crista neuralis cellen er niet in slagen de distale darm te
bereiken. Deze theorie stelt dat de lengte van het stuk distale aganglionaire darm afhankelijk is van het
moment waarop de craniocaudale migratie van de ganglioncellen wordt stopgezet. Zo leidt een vroege
migratiestop in de ontwikkelende foetus tot een long-segment aganglionosis (1, 3).
Een andere theorie gaat ervan uit dat de crista neuralis cellen hun bestemming wel bereiken, maar er
dan niet in slagen te overleven, prolifereren of te differentiëren. Een abnormale en vijandige micro-
omgeving in de wand van het aganglionair segment beschouwt men als de oorzaak hiervan.
Fibronectine en laminine zijn glycoproteïnen die neurale celmigratie en -ontwikkeling faciliteren.
Studies wezen uit dat bij Hirschsprungpatiënten een abnormale distributie van deze eiwitten in de
darm bestaat. Hierdoor wordt de kolonisatie met neurale precursoren in de extracellulaire matrix
verhinderd. De abnormale constitutie van de extracellulaire matrix in het aangetaste segment van het
colon wordt verondersteld genetisch bepaald te zijn (2, 17). Verder onderzoek is aan te bevelen.
9
Naast de bovengenoemde theorieën zijn er ook andere factoren die mogelijk het ontstaan van HSCR
faciliteren. Hierbij denken we aan abnormale cel-cel interacties, abnormaliteiten of afwezigheid van
neurotrofische factoren en gewijzigde expressie van de neurale cel adhesie molecules (NCAM) in het
aangetast segment. Deze observaties ondersteunen het standpunt dat ook de micro-omgeving een
belangrijke rol speelt in de distale aganglionosis kenmerkend voor HSCR (3, 17).
Op basis van het voorgaande kan men het volgende besluiten:
- De afwezigheid van enterische ganglia in de darm is voornamelijk te wijten aan een falen in de
crista neuralis celmigratie, -proliferatie en -differentiatie. Dit ofwel voor ofwel nadat de cellen
aankomen in de darmwand (15).
- De succesvolle kolonisatie van de darm door de neurale precursoren is duidelijk afhankelijk
van een netwerk van interagerende moleculen (de omgeving) en verschillende genetische
factoren (12).
- Defecten in één van de ontwikkelingsmechanismen vereist voor de crista neuralis cel
morfogenese, kunnen dus aanleiding geven tot HSCR (15).
10
4.4.2. Genetica en geassocieerde syndromen
Wetenschappers vermoeden reeds lang dat de ziekte van Hirschsprung een genetische basis zou
kunnen hebben. Zoals eerder vermeld vertonen ongeveer 5 tot 10% van de kinderen een positieve
familiale anamnese en dit vooral bij de long-segment ziekte. De incidentie van geassocieerde
congenitale anomalieën is ongeveer 20%. Zo worden verscheidene goed omschreven syndromen,
waaronder het syndroom van Down, geassocieerd met HSCR (1).
Uit wetenschappelijke studies blijkt dat bij de meerderheid van de patiënten HSCR mogelijk wordt
veroorzaakt door een gecombineerd effect van verschillende genen (1). Veel Hirschsprung-
geassocieerde mutaties worden gevonden in genen die coderen voor RET. Het RET proto-oncogen
blijkt namelijk het predominant aangetaste gen bij HSCR te zijn. Deze vindt men terug op het
menselijk chromosoom 10q11.2. Het encodeert voor een tyrosine kinase, wat een transmembranaire
receptor is. De liganden voor deze receptor zijn neurturine en leden van de glial cell-line-derived
neurotrophic factor (GDNF) familie (15). GDNF is noodzakelijk voor de activatie van RET (18).
Wanneer gebonden op de receptor, worden de intrinsieke tyrosine kinasen geactiveerd. Vervolgens
initiëren ze een signaalpad dat leidt tot groei en differentiatie in diverse ontwikkelende weefsels,
inclusief die van de crista neuralis (15, 18). In studies werden reeds een twintigtal mutaties van het
RET proto-oncogen beschreven. Deze mutaties kunnen enerzijds leiden tot constitutieve activatie van
de receptoren (gain of function mutatie), waarbij ongecontroleerde groei ontstaat en anderzijds tot
inactivatie van het gen (loss of function mutatie), waarbij normale differentiatie wordt verhinderd. Dit
laatste zien we bij HSCR (19, 20).
Tijdens de embryogenese bij vertebraten is er een RET-expressie in het ontwikkelend renaal systeem
en in alle cellijnen van het perifeer zenuwstelsel. Premigratoire vagale en sacrale crista neuralis cellen
vertonen een RET-expressie die vereist is voor een normale ontwikkeling van het enterisch
zenuwstelsel (15). Het RET proto-oncogen is namelijk verantwoordelijk voor de crista neuralis
migratie, normale groei en differentiatie van de cellijnen en celoverleving in de darm (1). Zo ziet men
dat, wanneer men RET-positieve crista neuraliscellen injecteert in de maag van embryonale muizen
met een aganglionaire darm, deze cellen het enterisch zenuwstelsel koloniseren en herstellen.
In vitro is het belangrijkste ligand voor RET GDNF, een chemoattractans voor de vagale crista
neuralis cellen. GDNF-gradiënten in de darm zouden de vagale crista neuralis celmigratie op
craniocaudale wijze leiden en zo de directionele neurietuitgroei bevorderen (een neuriet is een nog niet
volgroeid neuron) (15). Bij afwezigheid van enerzijds GDNF of anderzijds zijn receptor, vindt er
weinig of geen RET-gemedieerde signaaltransductie plaats. Bijgevolg ontstaat een arrest van de crista
neuralis celmigratie. Ondanks het feit dat er slechts enkele mutaties van het GDNF-gen voorkomen, is
er bij HSCR-patiënten toch een gedaalde GDNF-eiwit expressie binnen het enterisch zenuwstelsel van
het aangetast aganglionair segment (1).
11
RET-mutaties werden geïdentificeerd in 50% van de familiale en bij 15 tot 20% van de sporadische
HSCR-patiënten. Daaruit kan men besluiten dat er nog andere genetische alteraties aan de basis van dit
fenomeen zouden kunnen liggen. RET-mutaties werden in 17 tot 38% van de kinderen met short-
segment HSCR aangetroffen. Bij kinderen met long-segment HSCR was dit bij 70 tot 80% van de
patiënten het geval. Grote deleties, microdeleties, inserties, nonsense, missense en splicing mutaties
werden reeds gevonden in de familiale en sporadische vormen van HSCR. Algemeen neemt men aan
dat voornamelijk haplo-insufficiëntie tot HSCR kan leiden (15).
Naast het feit dat GDNF of RET een effect hebben op het enterisch zenuwstelsel, spelen ze ook een
cruciale rol in de differentiatie en overleving van centraal zenuwstelsel neuronen, de ontwikkeling van
het perifeer zenuwstelsel en de ontwikkeling van de nieren en ureters (13). Defecten in de RET-proto-
oncogenen werden ook reeds beschreven bij multipele endocriene neoplasie 2A en 2B (MEN). Hier
leiden RET-mutaties tot constitutieve dimerisatie en activatie van RET en bijgevolg tot maligne
transformaties (familiale medullair thyroïdcarcinoom en feochromocytoom) (2). Type 2A wordt
daarnaast ook geassocieerd met hyperparathyroïdie. Type 2B wordt daarentegen geassocieerd met
skeletale abnormaliteiten en mucosale neurale ganglioma’s in de digestieve tractus, conjunctiva en
andere mucosale oppervlakken. Men vermoedt dat MEN2 wordt veroorzaakt door een gain-of-
function mutatie, terwijl HSCR onder andere wordt veroorzaakt door een loss-of-function mutatie van
het RET proto-oncogen. Deze twee aandoeningen kunnen in één enkele patiënt voorkomen. Het
achterliggend mechanisme is evenwel nog niet duidelijk (1).
Hoewel ernstige RET-mutaties kunnen leiden tot een fenotypische expressie met haplo-insufficiëntie,
vereisen hypomorfe RET-mutaties mogelijk een bijkomende mutatie in een pertinent gen. Mutaties in
andere genen werden beschreven in 5% van de geïsoleerde HSCR-patiënten (zonder andere
congenitale anomalieën). De belangrijkste zijn het endotheline gen (ET3: endotheline-3 gen), het
endotheline-receptor gen (ETB: endotheline receptor B gen) en het endotheline converting enzyme
gen (ECE1) (13, 15).
Het Waardenburg type 4 syndroom combineert de kenmerken van HSCR met pigmentaire anomalieën
en sensorineurale doofheid. Patiënten met homozygote mutaties in ET3 of ETB, presenteren met een
volledig Waardenburg type 4 fenotype en HSCR. Dit is niet het geval bij heterozygoten voor ET3 of
ETB, vermits deze enkel een geïsoleerde HSCR kunnen hebben. Waardenburg type 4 symptomen
worden ook geobserveerd bij sommige patiënten met mutaties in SOX10, dat rechtstreeks RET
expressie reguleert. De vernoemde genen zijn betrokken in de signaalwegen en controle van de
normale ontwikkeling van de crista neuralis stamcellen die differentiëren in melanocyten en enterische
ganglia (1, 15).
Recente studies suggereren dat interacties tussen de onafhankelijke genloci van RET en ETB
noodzakelijk zijn voor de normale formatie van het enterisch zenuwstelsel bij de mens en muizen.
12
Individuen met een RET-mutatie hebben een significant hoger risico op het ontwikkelen van HSCR
wanneer ze daarnaast ook een hypomorfe mutatie vertonen in ETB (bv. een partial loss-of-function
mutatie) (15).
Het is onduidelijk hoe exact deze genetische afwijkingen een abnormale crista neuralis celmigratie
veroorzaken en resulteren in het fenotype van HSCR. Het omvat een complex proces waarbij de
ontwikkeling van de ziekte duidelijk een multigenetisch fenomeen is. Het kan voorkomen op elk
moment tijdens het proces van normale crista neuralis celmigratie, differentiatie en overleving (1).
De ziekte van Hirschsprung wordt geassocieerd met tal van chromosomale anomalieën en syndromen.
Bij 12% van de HSCR-patiënten is een chromosomale afwijking aanwezig. De bekendste zijn, zoals
reeds hoger vermeld, het Waardenburg type 4 syndroom en het syndroom van Down (trisomie 21).
Ondanks het feit dat individuen met het syndroom van Down een 100 maal hoger risico hebben op
HSCR dan de algemene populatie, bevindt geen enkel van de tot nu toe vastgestelde HSCR-genen zich
op chromosoom 21. Bijgevolg blijft de associatie tussen trisomie 21 en HSCR voorlopig onbekend.
Naast de associaties met het Waardenburg type 4 syndroom en het syndroom van Down, vindt men
ook associaties met onder andere (13, 21):
- Intestinale neuronale dysplasie - Mowat-Wilson syndroom
- Multipele endocriene neoplasie 2 - Cartilage-hair hypoplasie
- Bardet-Biedl syndroom - Smith-Lemli-Opitz syndroom
- Congenitaal centraal hypoventilatie syndroom - Goldberg-Shprintzen syndroom
Bijkomende informatie is terug te vinden onder de vorm van een tabel in de bijlagen (13).
13
4.5. Pathogenese van de ziekte van Hirschsprung
Het complex proces van menging en propulsie van de darminhoud doorheen het spijsverteringsstelsel
is het gevolg van interacties tussen de verschillende componenten van de darmwand. Deze zijn het
enterisch zenuwstelsel, de intestinale gladde spiercellen (longitudinale en circulaire) en de interstitiële
cellen van Cajal (4). De ziekte van Hirschsprung wordt gerelateerd aan abnormaliteiten in elk van deze
systemen. Normaal gezien bevolken de crista neuralis cellen de myenterische en submucosale
plexussen van de darm. Indien deze hier niet in slagen, resulteert dit in een abnormale darmmotiliteit
welke pathognomonisch is voor HSCR (12). Elk van bovenstaande drie elementen wordt hierna meer
in detail besproken.
Het enterisch zenuwstelsel is een onderdeel van het autonoom zenuwstelsel en bestaat uit twee
belangrijke netwerken van zenuwvezels die intrinsiek zijn aan de gastro-intestinale tractus. Het betreft:
- de myenterische plexus van Auerbach, die tussen de buitenste longitudinale en binnenste
circulaire spierlaag ligt.
- de submucosale plexus van Meissner, die tussen de middelste circulaire spierlaag en de
mucosa ligt, in de submucosa (10).
Dit wordt in onderstaande figuur weergegeven:
Figuur 3: De verdeling van enterische plexussen (22).
14
Beide zenuwnetwerken zijn primair inhibitoir en gebruiken onder andere peptiderge neurotransmitters
zoals vasoactive inhibitory peptite (VIP) en substance P. Deze neurotransmitters werken relaxerend op
het glad spierweefsel door vrijstelling van stikstofmonoxide (1). De twee systemen vormen het
enterisch zenuwstelsel, welke alle functies van de darm controleert en moduleert (motiliteit, secretie,
absorptie en doorbloeding). Intestinale motiliteit wordt gecontroleerd door neuronen in elk ganglion.
Deze zijn verantwoordelijk voor een gecoördineerde contractie en relaxatie van de intestinale gladde
spiercellen (10). De twee voornaamste types contracties in de darm zijn de segmentale contracties en
de peristaltische golven. Beiden komen voor in de afwezigheid van extrinsieke innervatie, maar
vereisen intacte plexussen (12). Aan het eind van de gastro-intestinale tractus bevindt zich de interne
sfincter, bestaande uit een gespecialiseerde verdikking van circulaire gladde spiercellen in het distale
rectum. Deze bevindt zich vrijwel steeds in een stadium van tonische contractie en is in associatie met
de externe sfincter verantwoordelijk voor de continentie. Distentie van het rectum door feces heeft een
door het enterisch zenuwstelsel gemedieerde reflexieve relaxatie van de sfincter tot gevolg. Dit heet
het recto-anaal inhibitorisch reflex (10, 12).
Daarnaast ontvangt de darm een tweevoudige extrinsieke innervatie van het autonoom zenuwstelsel.
Zo onderscheidt men enerzijds een parasympathische cholinerge activiteit die de tonus van de gladde
spiercel doet toenemen, en anderzijds een sympathische noradrenerge activiteit met het
tegenovergestelde effect (10). Het enterische zenuwstelsel is dus onderworpen aan afferente signalen
van het centraal zenuwstelsel die de darm motiliteit kunnen moduleren. De gladde spiercellen zijn in
een fysiologische toestand voornamelijk in een staat van relaxatie (4).
Het onevenwicht tussen de exitatoire en inhibitoire componenten van het enterisch zenuwstelsel
beschouwt men als de primaire oorzaak van de functionele obstructie bij HSCR. Dit leidt tot een
ongecontroleerde peristaltiek. De afwezigheid van intrinsieke ganglioncellen in de distale darm is
geassocieerd met een tweevoudige toename van innervatie door proliferatie en hypertrofie van
extrinsieke adrenerge en cholinerge vezels op die plaats. Men denkt dat vooral de cholinerge
innervatie significant toeneemt, en vermits deze predominant excitatoir is, zal de aganglionaire darm
chronisch in contractie zijn. Er is dus een predominantie van neuronale elementen die contractie
stimuleren en een relatief tekort van deze die relaxatie bevorderen (1, 17). De mass action contraction
van het colon kan zich niet verderzetten in het aganglionair segment aangezien deze in een tonische
staat verkeert. Verder veroorzaakt de aanwezigheid van feces in het rectum geen relaxatie van de
aganglionaire anale sfincter wat nog extra bijdraagt tot de obstructie (12). De functionele obstructie en
proximale dilatatie, gecreëerd door de spastische distale darm, leiden tot de klinische presentatie van
de karakteristieken van de ziekte van Hirschsprung (17).
De interstitiële cellen van Cajal (ICC) zijn pacemakercellen die zich tussen het gladde spierweefsel
van de darm bevinden. Ze zijn van mesenchymale origine en spelen een essentiële rol bij de generatie
15
van slow wave activiteit in de spier (12). Met uitzondering van de slokdarm en het proximale deel van
de maag, heeft het gastro-intestinale stelsel spontane ritmische fluctuaties van het membraanpotentiaal,
deze liggen tussen -65 en -45mV. Dit basaal elektrische ritme (BER) wordt geïnitieerd door de
interstitiële cellen van Cajal. Het BER veroorzaakt zelden spiercontracties, maar coördineert de
peristaltiek (10). Ondanks het feit dat ICC-gegenereerde slow waves resulteren in enige contractiele
activiteit (wanneer de depolarisatie een voldoende hoge amplitude heeft) en de gastro-intestinale
inhoud in craniocaudale richting wordt gepropageerd, is het enterisch zenuwstelsel essentieel voor een
meer wijdverspreide coördinatie en modulatie van de amplitude en frequentie van gladde spiercel
contracties (12).
De cellen van Cajal vormen het intermediair tussen de enterische zenuwen en de gladde spiercellen in
de darm. Men onderscheidt twee soorten ICC: het eerste type bevindt zich in de myenterische plexus
en vormt een dicht netwerk rond deze cellen. Het tweede type is een bipolaire cel met twee lange
uitlopers die wordt gevonden in de longitudinale en circulaire spierlagen van de darm. Beide types zijn
nauw geassocieerd met zenuwvezels en moduleren het signaal van het enterisch zenuwstelsel naar de
gladde spiercellen. In de aganglionaire darm werden reeds deficiënties gevonden voor elk van beide
types. Deze kunnen bijdragen tot de verstoorde motiliteit die men terugvindt bij HSCR-patiënten. Als
oorzaak aanziet men een gebrekkige generatie van het pacemakersignaal en een tekort aan modulatie
van het signaal tussen het enterisch zenuwstelsel en het gladde spierweefsel (1).
16
4.6. Diagnose
4.6.1. Klinische presentatie
Ongeveer 50 tot 90% van de patiënten met HSCR worden gediagnosticeerd in de neonatale periode
met symptomen van een distale intestinale obstructie. Deze omvatten gewoonlijk: abdominale
distentie, galbraken en obstipatie. De diagnose kan worden vermoed wanneer er vertraagde
meconiumlozing is, met name >48 uur na de geboorte (23). Dit is het geval bij ongeveer 95% van de
neonaten met HSCR in tegenstelling tot normale neonaten waarbij 95% meconiumlozing heeft binnen
de 24 uur (24). Occasioneel ontstaat na digitaal rectaal onderzoek een expulsie van gas en stoelgang
die de obstructie tijdelijk kan verlichten met een opmerkelijke decompressie van de abdominale
distentie tot gevolg (3, 25, 26).
Sommige kinderen hebben geen obstructie in de neonatale periode maar presenteren later toch nog met
chronische constipatie. Dit gebeurt gewoonlijk wanneer men van borstvoeding overschakelt naar
vastere voeding en voornamelijk bij short-segment disease (1). Bij iets oudere zuigelingen zijn
alternerend obstipatie en diarree kenmerkend, terwijl bij het oudere kind obstipatie centraal staat. De
stoelgang is dan slecht ruikend en het abdomen is opgezet met prominente venen. Peristaltische golven
zijn zichtbaar en fecale massa’s palpeerbaar. Intermittente vlagen van intestinale obstructie,
hypochrome anemie, hypoproteïnemie en ‘failure to thrive’ zijn vaak voorkomend. Encopresis is
zeldzaam (26). Het is ongewoon dat HSCR pas op volwassen leeftijd wordt gediagnosticeerd. Deze
patiënten presenteren dan met symptomen van abdominale distentie en vertonen een voorgeschiedenis
van refractaire constipatie zonder fecale incontinentie (27).
De initiële presentatie kan in 5% tot 44% van de gevallen enterocolitis zijn (3). Enterocolitis is een
potentieel levensbedreigende ziekte waarbij de patiënt een sepsis-achtig beeld heeft. Enkele typische
symptomen zijn koorts, braken, diarree, slecht ruikende stoelgang en abdominale distentie, wat kan
leiden tot een toxisch megacolon. Wanneer het inflammatoir proces zich verder zet, kan het aanleiding
geven tot een inflammatie van de volledige darmwand en ischemische veranderingen in het colon, met
perforatie en sepsis (3, 26). Patiënten met enterocolitis vereisen vochttoediening, intraveneuze
antibiotica met anaeroob spectrum en rectale irrigatie om het risico op mortaliteit te verminderen (3).
De laatste 60 jaar is Hirschsprung geassocieerde enterocolitis de voornaamste oorzaak van morbiditeit
en mortaliteit bij kinderen met HSCR. Ondanks de belangrijke toename aan kennis rond de
pathofysiologie en genetica van HSCR, heeft men tot nu toe weinig vooruitgang gemaakt bij het
ophelderen van de etiologie van HAEC (28). Men vermoedt dat de stase en bacteriële overgroei -
veroorzaakt door de functionele obstructie van de aganglionaire darm- een rol speelt (1). De incidentie
van HAEC is gemiddeld 25% en is de laatste jaren duidelijk gedaald door een snelle diagnostiek en
verbeterde behandeling (28).
17
De eerste stap in de behandeling van een kind waarbij de ziekte van Hirschsprung wordt vermoed is
resuscitatie en opheffen van de darmobstructie. Vanzelfsprekend wordt dit gevolgd door diagnostische
testen (4).
4.6.2. Onderzoeken
Op basis van de klinische presentatie kan het vermoeden ontstaan van HSCR. Om dit vermoeden te
kunnen verifiëren of falsifiëren is verder onderzoek noodzakelijk. Een rectale biopsie is de gouden
standaard voor de diagnose. Aanvullend kan deze worden ondersteund door bevindingen bij het RX
abdomen, RX barium contrast of anorectale manometrie. Elk van deze procedures heeft zijn voor- en
nadelen qua invasiviteit, beschikbaarheid, technische expertise en stralenblootstelling (29). Deze
worden hierna behandeld.
4.6.2.1. Rectale biopsie
De definitieve diagnose van HSCR is gebaseerd op de histopathologische evaluatie van rectale biopten
gezien het rectum steeds is aangetast. Alvorens een biopsie uit te voeren, dient men profylactisch
antibiotica toe. Op deze wijze kan een eventuele bacteriële besmetting worden vermeden. In de
volgende stap wordt met behulp van een suctietoestel mucosa en submucosa van de (posterieure)
rectale wand opgezogen. Deze worden best 0,5 à 1 cm proximaal van de linea dentata afgenomen. Als
het biopt te distaal afgenomen wordt, kan dit resulteren in een vals positieve diagnose van HSCR
vermits ganglioncellen normaal afwezig kunnen zijn in deze regio. Indien men te proximaal biopseert
zou een short-segment HSCR kunnen worden gemist (7, 9). Vervolgens moet nog een rectaal
onderzoek worden uitgevoerd om een actieve bloeding uit te sluiten. Het kind wordt bij voorkeur
minstens 1 uur geobserveerd alvorens het mag worden ontslaan uit het ziekenhuis (3). Indien de
bevindingen met behulp van de aspiratiebiopsie inadequaat of onduidelijk zijn, kan men deze alsnog
herhalen of een full-thickness strip (muscularis en mucosa) 1 à 2cm proximaal van de linea dentata
afnemen (7).
De beoordeling van het specimen gebeurt door middel van kleuringen met hematoxyline en eosine
en/of acetylcholinesterase. Deze kleuringen maken de morfologische diagnose makkelijker en
betrouwbaarder omdat de plexussen in de aganglionaire darm intenser aankleuren (3). De
histopathologische bevindingen bij HSCR zijn de afwezigheid van ganglioncellen in de myenterische
en submucosale plexussen. Daarnaast zijn ook een toename van acetylcholinesterase-positieve
zenuwvezels, hypertrofie en verdikking van de niet-gemyeliniseerde zenuwvezels in het aganglionair
segment aanwezig (2, 4, 7, 9, 30). In de aganglionaire darm zijn de zenuwcellichamen afwezig, terwijl
de zenuwvezels gewoonlijk aanwezig zijn (2). De normaal bezenuwde darm proximaal van het
aangetast stuk is gedilateerd en hypertrofisch met het macroscopisch aspect van een megacolon (30).
Het kan in sommige gevallen meer ganglioncellen dan normaal bevatten. Deze bevinding is soms
geassocieerd met persisterende motorische dysfunctie van het overblijvende colon na de operatie (26).
18
Ter hoogte van het caecum kan de colonwand zo dun worden dat scheuren ervan optreden. Er kunnen
ook ondiepe ulcera voorkomen, de zogenaamde stercorale ulcera (30).
Tijdens de operatieve procedures (zie verder) is het van belang om op een juiste manier de
transitiezone tussen ganglionaire en aganglionaire darm te bepalen. Deze informatie wordt verkregen
door een reeks biopten af te nemen gedurende de operatie welke meteen anatomopathologisch
onderzocht worden zodat men het gehele aganglionaire stuk kan verwijderen (4).
4.6.2.2. Beeldvorming
Een RX abdomen met gedilateerde darmlissen en afwezigheid van gas in het pelvisch colon is
suggestief voor een distale neonatale darm obstructie. Indien men dit vaststelt, wordt een RX abdomen
uitgevoerd waarbij de patiënt een lavement ondergaat met bariumcontrast (26). Deze kan een
pathognomonische transitiezone aantonen tussen het gedilateerde ganglionaire colon en het distaal
aganglionair rectaal segment dat in constrictie is (9). Een belangrijk nadeel van deze techniek is dat
slechts 75% van de neonaten met HSCR een transitiezone vertonen. Bovendien is het onvoldoende
betrouwbaar om de uitgebreidheid van de aganglionosis vast te stellen. De afwezigheid van een
transitiezone sluit dus zeker niet de ziekte van Hirschsprung uit (4). De tekenen bij bariumcontrast zijn
de eerder vermelde transitiezone, irregulaire coloncontracties en een irregulaire mucosa suggestief
voor enterocolitis (3). Een RX abdomen met barium kan de diagnose van HSCR suggereren maar niet
met zekerheid bevestigen. Het is wel nuttig om andere potentiële oorzaken van distale neonatale
intestinale obstructie uit te sluiten (small left colon syndrome, colon atresie, meconium plug
syndroom) (4, 9).
4.6.2.3. Anorectale manometrie
Met anorectale manometrie kan men een idee krijgen over de contractiliteit in de anus en het rectum.
Het laat toe de rectale sensatie te evalueren en drukmetingen te verrichten ter hoogte van de externe en
interne sfincter. Zo kan men het ontbreken van het recto-anaal inhibitorisch reflex vaststellen. Deze
reflex betekent namelijk dat de interne anale sfincter, bij gezonde personen, relaxeert bij rectale
distentie. Bij patiënten met HSCR is er een hoge basale rustdruk en geen reflectoire relaxatie van de
sfincter (recto-anaal inhibitorisch reflex is afwezig). Dit is overigens onafhankelijk van de lengte van
het aganglionair segment (3, 26, 30).
4.6.2.4. Antenatale detectie
Ondanks het feit dat de basiscomponenten voor de regulatie van de darmmotiliteit reeds aanwezig zijn
rond de 14e week van de zwangerschap, blijkt het enterisch zenuwstelsel tot zeer laat in de
zwangerschap zich relatief rustig te houden. De darmmotiliteit wordt op dat moment namelijk bepaald
door andere factoren zoals de interstitiële cellen van Cajal. Vermits het enterisch zenuwstelsel van het
colon quasi niet functioneel is tot de geboorte kan er geen darmdilatatie worden vastgesteld met een
19
echo. Dit verklaart waarom de diagnose van HSCR antenataal niet kan gesteld worden. Klinisch kan
men dit ook waarnemen aangezien de abdominale distentie progressief toeneemt na de geboorte in
plaats van detecteerbaar te zijn op het moment van de geboorte (12).
Bij HSCR kan men dus -afhankelijk van de graad van vermoeden en ernst van de situatie opteren voor
een RX abdomen of RX barium contrast, eventueel aangevuld met een anorectale manometrie. Indien
de onderzoeksresultaten in de richting wijzen van HSCR, voert men een rectale biopsie uit om de
diagnose te bevestigen.
4.7. Differentiaaldiagnose
De ziekte van Hirschsprung is verantwoordelijk voor 15 tot 20% van de gevallen van neonatale
intestinale obstructie (26). Wanneer bij de pasgeborene de meconiumpassage langer dan 48uur uitblijft
-wat bij 95% van de HSCR patiënten het geval is- zijn er verschillende mogelijkheden.
De dunne darm kan obstrueren door atresie, malrotatie, volvulus of meconium ileus door
mucoviscidose. Ter hoogte van de dikke darm kunnen naast HSCR ook het meconium plug syndroom,
anorectale malformaties en het hypoplastisch linker colon syndroom een reden zijn voor late
meconiumpassage. Andere potentiële oorzaken voor late passage zijn hypothyroïdie, sepsis, narcotica,
elektrolytstoornissen en een laag geboortegewicht (3, 7).
Bij jonge kinderen moet men HSCR differentiëren van andere oorzaken van chronische constipatie.
Constipatie kan worden veroorzaakt door diëtaire problemen, medicatie, structurele gastro-intestinale
defecten, ziekten van de gladde spiercellen, abnormaliteiten van de myenterische ganglioncellen,
hypo- en hyperganglionosen, skeletspierzwakte of incoördinatie, ruggenmergdefecten, metabole en
endocriene stoornissen (26). Bij jonge kinderen zonder HSCR kan functionele constipatie echter wel
voorkomen. Bij een dergelijk ziektebeeld heeft de stoelgang een normaal kaliber en kan encopresis
voorkomen. Enterocolitis is daarbij eerder zeldzaam (7). Bij oudere kinderen kan het ook worden
verward met coeliakie wegens de abdominale distentie en ‘failure to thrive’ (26).
20
4.8. Behandeling
De behandeling van HSCR is chirurgisch met als basisconcept van elk proceduretype de verwijdering
van het aganglionair segment of een bypass met preservatie van de normale sfincterfunctie (8). Het
kind moet hier wel adequaat worden op voorbereid. Zo moeten kinderen met dehydratatie of sepsis
eerst worden gestabiliseerd met behulp van intraveneuze vloeistoffen en antibiotica (1). Wanneer het
kind presenteert met enterocolitis is naast bovenstaande behandeling ook colondecompressie
noodzakelijk. Dit omvat een digitale rectale stimulatie, anale dilatatie en irrigatie. In zeldzame
gevallen is de abdominale decompressie niet succesvol en moet men overgaan tot een laparotomie met
stoma (4). Indien er een intestinale obstructie aanwezig is, wordt een nasogastrische sonde geplaatst
(3, 9). Eens de patiënt is gestabiliseerd, kan een operatie plaatsvinden. In afwachting van de
chirurgische ingreep kunnen de meeste kinderen borstvoeding krijgen of een melkpoederoplossing.
Indien deze niet worden getolereerd, kan men parenterale nutritie toedienen. Bij oudere kinderen kan
men het extreem gedilateerde colon met behulp van irrigaties gedurende weken of maanden reduceren
tot een normale grootte. Ook hier kan een decompressief stoma worden toegepast (1).
Op het moment van de operatie is het belangrijk dat men de transitiezone tussen ganglionaire en
aganglionaire darm bepaalt (26). Deze zone kan worden vastgesteld door middel van een biopsie van
de proximale darm via laparoscopie of een kleine umbilicale incisie. Het biopt wordt meteen
anatomopathologisch onderzocht. De transitiezone kan reeds worden voorspeld met behulp van een
RX-barium contrast maar deze kan inaccuraat zijn. Het biopt is belangrijk om te kunnen bepalen of de
voorspelde transitiezone al dan niet samenvalt met de realiteit. Het is immers mogelijk dat de
voorspelde transitiezone zich bijvoorbeeld in het distale colon bevindt en de ware transitiezone in het
proximale colon. Dit is het geval bij 8% van de kinderen met een voorspelde rectosigmoïde
transitiezone, wat het belang van anatomopathologische confirmatie van de transitiezone onderlijnt
(1). De meeste chirurgen veronderstellen dat de colo-anale anastomose minstens 5cm van de
transitiezone verwijderd moet zijn. Dit omdat de graad van aganglionosis kan variëren tussen de
mesenterische en antimesenterische delen van de darm (4, 9). De operaties bij totale colon
aganglionose of dunne darm aganglionose worden bij voorkeur in verschillende stadia uitgevoerd. De
definitieve operatie daarbij wordt op iets oudere leeftijd ingepland omdat een ouder kind beter kan
omgaan met excessief vloeistof verlies langs hun stoma of rectum. Een ileo-anale pouch als neorectum
moet overwogen worden (4).
4.8.1. Historiek van de procedures
Initieel trachtte men de ziekte te genezen door het aanleggen van een colostoma, wat
darmdecompressie mogelijk maakte. De procedure verlichtte de symptomen maar deze kwamen terug
nadat men het colostoma weer sloot aangezien de ziekte bleef persisteren in het distale colon. Deze
21
procedure geeft dus geen permanente oplossing maar kan worden gebruikt als tijdelijke oplossing
en/of noodoplossing (8).
De klassieke chirurgische aanpak bestond vroeger uit multipele stadia; beginnend met een colostoma
in de neonatale periode, gevolgd door een definitieve ‘pull-through’operatie wanneer het kind meer
dan 10 kg woog (8, 9). De laatste twee decennia zijn er twee majeure technische vooruitgangen
geboekt, namelijk een verschuiving naar chirurgie in één enkel stadium (een primaire pull-through) en
de komst van minimaal invasieve technieken met dezelfde behandelingsprincipes (4). Een primaire
pull-through procedure vermijdt additionele procedures en kan veilig worden toegepast. Zelfs in de
neonatale periode blijkt dit het complicatierisico niet te vergroten (9, 25). Uit studies blijkt dat dit even
veilig zou zijn als procedures in multipele stadia en het heeft bovendien duidelijke voordelen voor het
kind en de familie (4). In vele centra worden de intra-abdominale dissectie (en assistentie) bij voorkeur
uitgevoerd met behulp van laparoscopie. Dit staat in tegenstelling tot een laparotomische aanpak
omdat laparoscopie, zeker in de neonatale periode, een uitstekende visualisatie van het bekken als
voordeel heeft en omdat het postoperatieve comfort bij de patiënt hoger is (9, 28).
De eerste effectieve operatie uitgevoerd bij patiënten met de ziekte van Hirschsprung was door
Swenson & Bill (zie figuur 4). De methode werd in 1948 beschreven en betekende een historische
doorbraak dat leidde tot inzichten in de pathogenese en behandeling van HSCR. Het principe erachter
geldt nog steeds, namelijk een resectie van de distale aganglionaire darm met een end-to-end
anastomose van het ganglionaire colon juist boven de anale sfincter (4, 8). Via laparotomie worden het
sigmoïd colon en rectum (perirectale dissectie) vrijgemaakt van de omliggende weefsels. Hierdoor
worden ze gemobiliseerd waarna het aganglionaire segment transanaal wordt geëverteerd
(binnenstebuiten gedraaid). Na de resectie gebeurt de anastomose tussen ganglionair colon en het
anaal kanaal; beide handelingen worden perineaal uitgevoerd. De anastomose wordt ongeveer 2
centimeter proximaal van de linea dentata uitgevoerd. Hierna worden de anastomose en overige darm
gereduceerd in het anaal kanaal. Er bestaat een aanzienlijk risico op beschadiging van de pelvische
zenuwen en bloedvaten door de perirectale dissectie (8).
In 1956 beschreef Duhamel een techniek waarbij het oorspronkelijk rectum in situ gelaten wordt. Het
normaal geïnnerveerde colon wordt achter het rectum gebracht in de presacrale ruimte. Vervolgens
wordt een end-to-side anastomose gemaakt waarbij de twee lumens met elkaar in verbinding worden
gebracht (zie figuur 4) (1).
De rectale dissectie wordt posterieur uitgevoerd tussen het rectum en sacrum tot het anaal kanaal
waardoor een retrorectale ruimte gecreëerd wordt. De darm wordt gesplitst ter hoogte van de
transitiezone en men verwijdert een proximaal deel van de aganglionaire darm en sluit het lumen van
het overige deel. De verdere procedure wordt uitgevoerd via een transanale aanpak: de anus wordt
gedilateerd en men maakt een incisie in de posterieure rectale wand, ongeveer 1 cm boven de linea
22
dentata. De normale ganglionaire darm wordt tot aan de incisie gebracht door de eerder gevormde
retrorectale ruimte waar de anastomose wordt gevormd (8). Bij de Duhamel-operatie blijft dus een
deel van de aganglionaire darm ter plaatse waaraan de ganglionaire darm wordt geanastomoseerd,
waardoor een minireservoir of pouch gevormd wordt (7). Ze is relatief eenvoudig uit te voeren en
preserveert de zenuwen rond de anus. De mogelijke nadelen zijn strictuur van de anastomose en
complicaties met betrekking tot de gevormde pouch (8).
In 1964 beschreef Soave een endorectale pull-through procedure met een gecombineerde abdomino-
perineale aanpak (8). De operatie werd ontworpen om de interne sfincter te beschermen en schade te
vermijden aan de pelvische bloedvaten en zenuwen. Deze complicaties zijn namelijk mogelijk bij
Duhamel en Swenson (1). De operatie bestaat uit het verwijderen van de rectale mucosa en submucosa
met preservatie van de musculaire wand (zie figuur 4). De operatie start met de abdominale aanpak
waarbij proximaal van het intraperitoneale rectum een circumferentiële incisie in de seromusculaire
laag van de darm wordt gemaakt. Daarna scheidt men de seromusculaire laag van de mucosale-
submucosale laag in distale richting tot op 5 mm van de linea dentata. Wanneer dit voltooid is, start
men met de perineale aanpak waarbij het anaal kanaal wijd gedilateerd wordt zodat er een goede
toegang is om een circumferentiële incisie te maken in de intra-anale mucosa boven de linea dentata.
Op deze manier ontstaat een mucosale-submucosale tube welke vervolgens langs de anus geëverteerd
wordt, de zogenaamde ‘pull-through’ (8, 31). Zo wordt dus ook het daaraan verbonden normaal
geïnnerveerde (ganglionaire) colon omlaag getrokken doorheen de overblijvende musculaire wand. Na
de resectie van het pathologisch segment maakt men een colo-anale anastomose. Door het behoud van
de musculaire laag van de darmwand blijft de bezenuwing van de sfincter behouden. Theoretisch
gezien zou het aganglionaire musculaire segment het risico op constipatie verhogen, maar dit wordt
klinisch niet vastgesteld (8).
In de originele Soave-procedure liet men de doorgehaalde normaal geïnnerveerde darm gewoon ter
plaatse hangen en wachtte men tot de twee segmenten door verlittekening aan mekaar groeiden.
Tegenwoordig gebruiken de meeste chirurgen de ‘Boley modificatie’ waarbij chirurgisch een
anastomose gemaakt wordt (1).
23
Figuur 4: A: De Soave procedure. B: De Swenson procedure. C: De Duhamel procedure (1).
De Rehbein procedure van 1959 is niet zo wijd verspreid als de eerder aangehaalde technieken, en
wordt vooral in sommige Europese landen toegepast. Het heeft een ietwat hogere anastomose dan
eerder genoemde types ingrepen dus er blijft een langer aganglionair segment in situ (1, 32).
Aganglionair colon van het bovenste rectum wordt verwijderd en het overblijvende rectum inclusief
het anaal kanaal en anus worden uitgebreid gedilateerd.
Volgens Rehbein is achalasie van het anaal kanaal de voornaamste oorzaak van post-operatieve
obstructie, en niet de residuele aganglionosis. De ingreep wordt vaak als onvoldoende radicaal
bestempeld en constipatie na deze procedure komt vaker voor (8).
De transanale mucosectomie (endorectale pull-through) werd beschreven in 1988 door Rintala en
Lindahl (zie figuur 5). Hierbij wordt de abdominale holte geopend met een infra-umbilicale incisie.
Men detecteert het ganglionair colon door meerdere biopten af te nemen. Wanneer de transitiezone is
bepaald, wordt de darm daar gesplitst en gesloten met nietjes (GIA stapler: gastrointestinal
anastomosis stapler) (33). Daarna worden het aganglionair colon en rectum vrij gedisseceerd in
caudale richting tot de bovenste boord van de levator ani-spieren (8, 33). Vervolgens start de
transanale endorectale dissectie met een circumferentiële incisie door de mucosale en submucosale
laag. Dit gebeurt op 3 tot 5mm boven de linea dentata gevolgd door de submucosale dissectie in
craniale richting over een afstand van 3 à 5cm. Op die plaats opent men de spierlaag waardoor een
musculaire cuff ontstaat, alsook een vrijliggende mucosale tube welke nog vast zit aan de
aganglionaire darm. Met behulp van een forceps wordt het aganglionair colon vastgegrepen en langs
de anus naar buiten gebracht samen met de recto-anale mucosale tube terwijl het musculair anaal
kanaal ter plaatse blijft. Na de excisie wordt de normale ganglionaire darm doorgetrokken tot de anus.
Daar wordt een primaire anastomose gemaakt tussen de darm en het anaal kanaal juist boven de linea
dentata. De techniek wordt ook TECA genoemd: transanale endorectale colo-anale anastomose (33).
24
Figuur 5: Het colon wordt gesplitst boven de transitiezone (X). Intra-pelvische dissectie van het
rectum wordt uitgevoerd langs de musculaire wand. De gestippelde lijn geeft het vlak aan waarlangs
de endorectale resectie verloopt (R), is: interne sfincter, es: externe sfincter, mc: musculaire cuff, gc:
ganglionaire colon (33).
Georgeson was de eerste om de laparoscopische aanpak voor het abdominale deel van de pull-through
te rapporteren in de vroege jaren 1990. Hiermee kon de transitiezone door middel van laparoscopische
biopten geïdentificeerd worden. Ook de mobilisatie van het rectum gebeurde laparoscopisch waarna de
transanale mucosale dissectie volgde. Het rectum werd dan geëverteerd door de anus en na de resectie
van het aganglionair segment vondt de anastomose plaats. Het vermijden van een laparotomie werd
geassocieerd met een korter verblijf in het ziekenhuis en betere cosmetische resultaten (1, 8, 34).
De meest recente procedure is de totale transanale endorectale pull-through (TTEP) in één enkele
procedure dat in 1998 ontwikkeld werd door De la Torre en Ortega (zie figuur 6). De complete
dissectie, mobilisatie van het volledige aganglionaire colon en een anastomose van het normale colon
met de anus gebeurt met een transanale aanpak. Er zijn geen bijkomende laparoscopische of
laparotomische ingrepen vereist. Het is een modificatie van de Soave (en Georgeson)-procedure en
wordt wereldwijd door pediatrische chirurgen toegepast (1). Eerst gebeurt een dissectie van de mucosa
en submucosale tube in proximale richting over een afstand van enkele centimeters. Vanaf daar wordt
de musculaire laag geopend waardoor de verdere dissectie met de volledige dikte van de darm
verdergezet wordt (8). Het gehele rectum en een deel van het sigmoïd colon kunnen via de anus naar
buiten gebracht worden doorheen de musculaire tube. De transitiezone wordt bepaald waarna een
anastomose wordt gemaakt. Deze procedure heeft meerdere voordelen in vergelijking met andere
traditionele procedures zoals Swenson, Duhamel en de originele Soave. Het is minimaal invasief, er
zijn geen abdominale littekens of complicaties van laparotomie en de sfincter wordt gevrijwaard. Er is
een kortere operatieduur, minder bloeding, een korter ziekenhuisverblijf en snelle revalidatie (8, 28).
25
Deze methode heeft echter beperkingen en wordt vooral aangeraden bij patiënten waarbij de
aganglionosis beperkt is tot het rectosigmoïd. Als een langer of ongedefinieerd aganglionair segment
aanwezig is, raadt men een laparoscopisch geassisteerde pull-through operatie aan of een umbilicale
mini-laparotomie voor segmentele biopsie (35).
Figuur 6: De techniek van de transanale pull-through. Men maakt een circumferentiële mucosale
incisie en disseceert de mucosa weg van de onderliggende spierlaag over een afstand van meerdere
centimeters. Vervolgens wordt ook de musculaire cuff circumferentiëel ingesneden en voert men de
dissectie verder uit langs de rectale wand. Wanneer men de normaal geïnnerveerde darm bereikt,
wordt het colon gesplitst, het aganglionair segment verwijderd en maakt men een anastomose (34).
4.8.2. Complicaties
De meeste patiënten hebben na een operatieve interventie voor HSCR een normale of quasi-normale
anorectale functie en een uitstekende levenskwaliteit. Desondanks komen abnormaliteiten van de
intestinale functie wel geregeld voor (36).
-Intraoperatieve en vroege postoperatieve complicaties.
Logischerwijze zijn de complicaties van een operatie bij HSCR grotendeels dezelfde als bij een andere
abdominale ingreep anesthesierisico’s; orgaanschade, bloeding, (wond)infectie, koorts en vroege
obstructie (28). Anastomotische complicaties zijn niet frequent maar zijn mogelijk na elke pull-
through procedure. Een anastomotisch lek komt zelden voor en kan vermeden worden door tijdens de
procedure voldoende aandacht te schenken aan een voldoende bloedtoevoer naar de darm. Bijkomend
26
moet men ook de tractie op de anastomose trachten te minimaliseren. Stricturen en retractie van de
darm kunnen namelijk voorkomen wanneer men aan deze items onvoldoende aandacht besteedt (1).
-Late complicaties
De lange termijn complicaties bij kinderen met HSCR zijn: obstructieve symptomen, anale stenose,
anastomotische strictuur, fecale impactie, persisterende distentie, hernia, incontinentie en enterocolitis.
Het komt ook voor dat het kind een combinatie van deze symptomen heeft (28). Het doel van een
HSCR-operatie is om een regelmatige stoelgang te creëren zonder incontinentie. Het functionele
resultaat van een HSCR-operatie wordt gemeten aan de hand van constipatie en incontinentie (de
functionele outcome) (8).
De obstructieve symptomen worden gezien als abdominale distentie, braken, of persisterende ernstige
constipatie. Vele van deze kinderen hebben dus postoperatief symptomen die quasi identiek zijn aan
die van HSCR. Dit kan onmiddellijk na de operatie voorkomen, maar ook na een ‘gezonde’ periode.
De constipatie en/of obstructieve symptomen na een operatief herstel voor HSCR kunnen te wijten
zijn aan een mechanische obstructie, persisterende of verworven aganglionosis, een motiliteitsstoornis,
een verhoogde interne anale sfincter tonus (achalasie) of functionele dysmotiliteit door de stoelgang op
te houden (1, 37). Diagnostisch voert men een RX abdomen met bariumcontrast uit om een strictuur te
evalueren, een rectaal biopt om persisterende aganglionosis uit te sluiten en een motiliteitsevaluatie
(met radio-opake merkers). Indien men een toegenomen sfinctertonus vermoedt, kan een poging met
botulinum toxine injecties de symptomen (tijdelijk) verbeteren. Meestal verbeteren of verdwijnen de
obstructieve symptomen met de tijd (36).De mechanische obstructie kan door een strictuur ontstaan of
door een overgebleven aganglionaire spur (rest) -die gevuld kan worden met feces- en zo de darm kan
obstrueren. Men kan dit onderzoeken aan de hand van een digitale rectale examinatie en een RX
barium abdomen. Sommige stricturen kunnen met herhaalde dilataties verholpen worden terwijl
andere een heroperatie vereisen. De spurs komen enkel voor bij de Duhamel-operatie en kunnen
gereseceerd worden (1).
Incontinentie komt vaak voor in de postoperatieve periode. Door de resectie van het colonsegment is
er namelijk een verlies aan waterabsorbeerbare oppervlakte waardoor in sommige gevallen
incontinentie makkelijker optreedt. Ook kan de sfincter beschadigd zijn waardoor deze dysfunctioneel
wordt (28). De gevoeligheid ter hoogte van het rectum is mogelijk verminderd. Hierdoor is het
mogelijk dat men niet voelt wanneer het rectum vol is, of dat men geen onderscheid kan maken tussen
vast, gas en vloeibaar. De meeste kinderen met incontinentie na een pull-through operatie lijden aan
een ‘overflow’-probleem door aanhoudende constipatie. De continentie verbetert normaal gezien met
de leeftijd (38, 39). In de eerste 6 maand na de operatie daalt de defecatiefrequentie snel, deze evolutie
vertraagt in de daaropvolgende jaren (28).
27
Enterocolitis kan ondanks de operatie toch voorkomen in zo’n 30% van de gevallen; en dit vooral
binnen het eerste jaar na de operatie, zelfs wanneer het pre-operatief niet voorkwam. Enterocolitis is
een belangrijke oorzaak van morbiditeit en occasioneel postoperatieve mortaliteit (39). Enterocolitis
lijkt op kinderleeftijd vaker voor te komen zowel bij patiënten met een long-segment ziekte als bij
patiënten die lijden aan het syndroom van Down (1). Uit de literatuur blijkt dit ook het geval te zijn bij
anastomotische stricturen en spasme van de sfincter. Men vermoedt dat in dit geval de stase een
belangrijke rol speelt (28). Enterocolitis wordt vermoed wanneer de patiënt symptomen van koorts,
abdominale distentie en diarree vertoont. Postoperatieve enterocolitis wordt beschouwd als een
medische urgentie. De behandeling bestaat uit nasogastrische drainage, intraveneuze vochttoediening,
toediening van breed spectrum antibiotica en decompressie door rectale stimulatie of irrigatie.
Preventieve maatregelen kunnen bestaan uit routine irrigaties of chronische inname van
metronidazole, dit voornamelijk bij hoog risicopatiënten. Enterocolitis is de frequentste doodsoorzaak
bij HSCR. Bijgevolg is het van primordiaal belang om de familie goed in te lichten. Enkel zo kunnen
de symptomen vroegtijdig worden herkend zodat men het kind snel naar het ziekenhuis kan brengen
(1).
Besluit
Uit het voorgaande kan worden besloten dat, sinds de kennis rond de etiologie van HSCR stelselmatig
groeide, de behandeling kon worden gericht op het verwijderen van het aangetaste darmsegment.
Swenson kwam als eerste met een operatieve behandeling die tot de genezing kon leiden. Daarna
volgden Duhamel en Soave met hun nieuwe technieken. In de laatste jaren baseert men zich steeds op
vorige technieken maar worden enkele modificaties en vereenvoudigingen toegepast met oog op een
verlaagde morbiditeit en invasiviteit. Er is een evolutie merkbaar van meerdere procedures per patiënt
naar één enkele procedure waardoor de morbiditeit vermindert (8).
4.8.3. Lange termijn prognose (algemeen en na operatie)
Bij een onbehandelde HSCR in zeer jonge kinderen, kan de mortaliteit oplopen tot 80%. Enterocolitis
wordt aanzien als de voornaamste doodsoorzaak. Dit komt vaker voor bij kinderen, maar kan op elke
leeftijd voorkomen. De oorzaak van enterocolitis bij HSCR is niet gekend en het risico is
onafhankelijk van de lengte van het aganglionair segment. Men vermoedt dat er verscheidene
mechanismen achter schuil gaan: obstructie, slechte motiliteit in de normale darm en hypertone rectale
sfincters (7).
Na een adequate behandeling van HSCR is de prognose op lange termijn goed. Incontinentie en
encopresis kunnen voorkomen in een aantal gevallen ondanks een snelle diagnose en perfecte operatie.
Een belangrijk gegeven is wel dat deze klachten vaak verdwijnen met de leeftijd (1, 7). Episodische
constipatie en abdominale distentie zijn frequenter aanwezig omdat de aganglionaire anale sfincter
intact blijft. In een dergelijke situatie kan anale dilatatie aangewezen zijn en occasioneel een interne
28
sfincterotomie (7). Enterocolitis kan nog steeds voorkomen na de behandeling, maar is zeldzaam na de
leeftijd van 5 jaar. De seksuele functie, sociale tevredenheid en levenskwaliteit lijken relatief normaal
te zijn bij het grootste deel van de patiëntenpopulatie. Postoperatieve enterocolitis komt vaker voor bij
kinderen met het syndroom van Down. Tevens hebben zij een groter risico op een anastomotisch lek,
incontinentie en mortaliteit waardoor men soms liever een conservatieve behandeling toepast (stoma
plaatsen, operaties in multipele stadia). Kinderen met lange segment aantasting zouden een hoger
risico hebben op enterocolitis, incontinentie en dehydratatie, maar ook dit betert met de tijd (1).
29
5. Onderzoek en resultaten
Momenteel is er in de wetenschappelijke wereld vraag naar een recent overzicht van de huidige
operatietechnieken bij patiënten met de ziekte van Hirschsprung. Op basis van de verzamelde
informatie werd een vergelijkende tabel opgesteld. In deze analyse worden voor elk van de
beschikbare methoden de studiedata opgelijst en besproken. Aan de hand van deze tabel wordt het
voor de behandelende arts eenvoudiger om op een wetenschappelijk onderbouwde wijze een keuze te
kunnen maken tussen de verschillende mogelijkheden en dit volgens de huidige technologische
ontwikkelingen.
Bij het opstellen van de vergelijkende tabel werd specifiek gezocht naar artikels die verschillende
operaties vergelijken of grote studies rond één enkele operatie. Gezien de eerste technieken al van
rond 1950 dateren, werden toen een aantal grote toen opgestart die ons nu een adequaat beeld kunnen
geven van de lange termijneffecten.
5.1. Samenvatting van de soorten ingrepen
Ten eerste heeft men de abdominale aanpak van de pull-through methode waarbij met een
laparotomische of laparoscopische aanpak enerzijds de gehele procedure kan worden volbracht.
Anderzijds kan de resectie van het segment of de submucosale endorectale dissectie abdominaal
worden geïnitieerd, gevolgd door een perineale afwerking met anastomose.
Ten tweede onderscheidt men de transanale endorectale pull-through (TEPT) welke enerzijds
kan worden onderverdeeld in de laparotomisch of laparoscopisch geassisteerde transanale pull-
through (LATP) en anderzijds in de totale transanale endorectale pull-through (TTEP) waarbij geen
additionele procedures vereist zijn. Bij de TEPT wordt de endorectale dissectie dus helemaal
uitgevoerd via de transanale route.
Onderstaand schematisch overzicht werd gemaakt op basis van de beschikbare informatie in de
literatuur. Vermits de wetenschappelijke evolutie niet stilstaat, is het mogelijk dat er hybride varianten
ontstaan. Een strikte scheiding tussen beide hoofdtypes van ingrepen kan bijgevolg afnemen. Een
voorbeeld hiervan is de Georgeson-operatie. Deze is primair een minimaal invasief Soave-type
operatie, waarbij enkele elementen van de Swenson-operatie zijn toegepast (40).
30
Figuur 5: schematisch overzicht van de verschillende soorten ingrepen.
Zoals reeds eerder vermeld, werd een tabel opgesteld die een overzicht geeft van de voornaamste
studies die werden opgenomen in dit werk. Hierbij werden telkens de meest relevante
onderzoeksgegevens opgelijst zodat een onderlinge vergelijking eenvoudiger wordt. De bespreking
van de tabel bevindt zich op de daarop volgende pagina’s.
31
Auteur Jaar Operatie(s) Aantal
patiënten
Leeftijd
gemiddeld
Mortaliteit Postoperatieve
enterocolitis
Strictuur Functionele
Outcome:
Complicaties
J.O.Sherman
et al (38)
1989 Swenson 880 3,7j 2,4%: totaal
1%: laat door
enterocolitis
Totaal: 38,6%
Postoperatief: 11%
Late:22,5%
overlijden: 1%
7,6% Soiling: 12,9%(tijdelijk)
5j na operatie 89,9% goede
darmfuncies
47,5% geen complicaties
70,7% geen vroege complicaties
61,2% geen late complicaties
D.
Bourdelat
et al (41)
1997 Duhamel 2430 19,46m 1,60% 6,38% 0,70% 8,07% constipatie
5,30% soiling
76,6% excellent resultaat
16,14% goed resultaat
4,80% redelijk resultaat
2,23% zwak resultaat
20,9% vroege en late
complicaties
K.E
Georgeson
(40)
1999 Georgeson 80 3d-96m 0% 7,5% 1% recurrente constipatie 12,5% heropname door
complicaties.
J. C.
Langer et al
(42)
2000 - Soave
- LATP
- TTEP
13
9
15
1m
2m
2,5m
23%
33%
27%
46%
44%
55% Opm: strictuur of cuff
vernauwing
waarvoor dilatatie nodig.
Vergelijkbare
complicatiepercentages.
Verblijf in ziekenhuis
significant minder bij transanale
aanpak 7dagen versus 1dag.
K.R
Shankar et
al (33)
2000 TECALiverpool
TECAHelsinki
41
95
21d
3m
10%
11%
10%
0%
Beiden samen: succesratio van
76% (normale darmfunctie)
24% soiling
D.Y
Krivchenya
et al (43)
2002 Soave 275 >3j 4,36% 0,36% Na operatie:
Soiling 5,8%
Constipatie 8,72%
Na 6 maand:
97,09% functioneel goed
1,09 % constipatie episodes
1,82% soiling
Y.Bai et
al.(44)
2002 Swenson 45 19m 37,8% 0,04% 37,8% soiling
55,7% Slechte continentie
86,7% good or fair Qol
P<0,05 ivm controlepopulatie
J. C.
Langer et
al. (45)
2003 TTEP met soms
laparoscopische of
umbilicale incisie voor
transitiezone.
114 145,9+-81,1d 0,7%(=1patiën
-t niet
gerelateerd)
6% (Langer zegt
zelf dat deze vals
laag zijn)
4% 80,5% normale darmfunctie
16,9% mineure problemen
1,7% majeure problemen
Opm: dit waren early results
32
Auteur Jaar Operatie(s) Aantal
patiënten
Leeftijd
gemiddeld
Mortaliteit Postoperatieve
enterocolitis
Strictuur Functionele
Outcome:
Complicaties
J.L Minford
et al. (46)
2004 Duhamel
TECA
34
37
7j (4-9)
6j (4-11)
P=0,22 NS
1 perioperatief
1 niet -
gerelateerd
3%
35%
P=0,01
0%
19%
P=0,01
48% bevredigend
41% bevredigend
Qua continentie
P=0,08 NS
18% rectal spur(duhamel)
M. Menezes
et al. (47)
2006 TEPT
Soave
Duhamel
Swenson
10
88
61
82
In totaal 3,3% Total 23,2%
(Risicofactor
Downsyndroom)
14,2% soiling; 14,2% constipatie
11,2% soiling; 24% constipatie
7,3% soiling, 29,4% constipatie
12,5% soiling, 8,3% constipatie
P>0,05 NS
(Opm: -HSCR zonder EC:
75,9% normale darmfunctie
-HSCR met EC 44,9% normale
darmfunctie (P<0,05)
M.I El-
Sawaf et al.
(48)
2007 Soave
TEPT
21
20
8,9m
12,1m
61,9%
45%
P>0,05 NS
38,3% persistente constipatie
Continentiescore 4,38+-4,77
20% persistente constipatie
Continentiescore 8,00+-6,06
Pcontinentie <0,05 (laag=beter)
A.C.A
Tannuri et
al. (49)
2009 Duhamel
TTEP
29
35
28,4m+-38,5m
9,8m+-15,9m
P=0,01
0
1(2,8%)
P=0,9 NS
3,4%
20%
P=0,06 NS
58,6% complete continentie
70,8% complete continentie
P=0,5 NS
13,8% wondinfectie
0% wondinfectie
P=0,03
A.C. Kim et
al. (20)
2010 Soave
TEPT
89
192
10,7j (+/-0,4)
6,5j (+/-0,2)
P<0,001
45%
33%
P=0,05
4%
9%
Continentiescore 6,2+-0,8
Continentiescore 7,0+-0,6
P=0,546 NS
Gelijke continentie ratio’s bij
beide technieken
18% vroege- 34% late
12% vroege- 23% late
complicaties
P=0,120 NS - P=0,230 NS
(vanaf 2-4vroege/late
complicaties is er wel een
significant verschil in het nadeel
van de Soave)
K.J.Stensru
-d et al. (50)
2010 TECA
TTEP
24
28
66d (11– 4035)
398d (37– 3038)
4%
25%
P=0,056 NS
21%
43%
P=0,084 NS
58% soiling; 17% constipatie
54% soiling; 25% constipatie
P=0,785 NS ; P=0,436 NS
R. Visser et
al. (32)
2010 Rehbein
TTEP
25
25
191d
72d
0%
0%
40%
24% NS
84% obstructieve symptomen
48% obstructieve symptomen
P=0,02
Vroege complicaties NS
Giulliani et
al. (51)
2011 -Laparoscopic
Duhamel
-Laparotomic
Duhamel
-LATP
32
24
14
14,61m
13,28m
4,67m
P<0,01
3-4%
3-4%
0%
Less constip, better continence
P=0,033
31,2%
29,7%
14%
33
5.2. Bespreking overzichtstabel
Uit deze overzichtstabel kan men afleiden dat er reeds heel wat studies zijn gebeurd rond HSCR.
Tijdens de literatuurstudie werd er omwille van de evolutie van de wetenschappelijke kennis terzake,
voor gekozen om voornamelijk recente studies op te nemen in dit werk, alsook studies met een grote
onderzoekspopulatie.
Uit de literatuurstudie blijkt dat naar bepaalde ingrepen meer onderzoek werd verricht. Dit zou te
wijten zijn aan de verschillen in populariteit van de procedures. Zo werd de Rehbein methode
bijvoorbeeld slechts in bepaalde delen van Europa gebruikt. Dit vertaalt zich dan ook in de mate
waarin er onderzoek werd naar gevoerd. Op basis van de tabel ziet men dadelijk dat vooral de
Duhamel operatie (voorkomend in een zestal studies) en de transanale technieken (TEPT, TECA,
TTEP, LATP -13 studiepopulaties) het meest frequent werden onderzocht. Deze cijfers mag men
echter niet absoluut interpreteren, maar geven wel een idee van de verschillen in de populariteit van de
respectievelijke procedures in de overzichtstabel.
Gezien de ingrijpende omvang van elk van de procedures, is het mogelijk dat er na de ingreep
complicaties optreden. Dit wordt weergegeven in de kolommen ‘post-operatieve enterocolitis’,
‘strictuur’, ‘complicaties’ en ‘functionele outcome’. De percentages die hierbij worden vermeld,
drukken het aantal patiënten uit dat nadelige gezondheidseffecten vertoont.
In het volgende deel worden enerzijds de studieresultaten per operatieprocedure gebundeld en
anderzijds worden de algemene studieresultaten besproken.
5.3. Studieresultaten
Ter onderlinge vergelijking van de studieresultaten rond de Swensonprocedure, worden de drie
betrokken studies hierna meer in detail besproken (38, 44, 47). Sherman et al. (38) voerden de grootste
studie uit, met een studiepopulatie van 880 personen en rapporteerden een mortaliteit van 2,4%. De
andere studies beschreven geen mortaliteitsgegevens. De enterocolitiscijfers waren gelijklopend met
percentages van 37,8% (44) en 38,6% (38). Strictuurcijfers waren wel verschillend: respectievelijk
0,04% tegenover 7,6%. Ook de cijfers van functionele outcome liggen ver uiteen: soilingcijfers lopen
van 12,5% (47) tot 37,8% (44). Slechts één studie (47) noteerde constipatiecijfers van de
studiepopulatie, namelijk 8,3%. Bai et al. (44) gaven aan dat 55,7% postoperatief slechte continentie
had. Ondanks dit hoge cijfer ervoer 86,7% een goede of redelijke levenskwaliteit. Sherma et al. gaven
aan dat vijf jaar na de operatie 89,9% een goede darmfunctie had. De functionele outcome bij Bai et al.
was significant verschillend in vergelijking met een gezonde controlepopulatie.(44) Dit is te
verwachten gezien ze een ingrijpende operatie ondergingen op jonge leeftijd. Beter zou zijn om te
vergelijken met een HSCR-populatie die een andere operatie ondergaat. Dit gebeurde wel bij de studie
van Menezes et al (47); zij vergeleken vier operaties: Swenson, TEPT, Soave en Duhamel. In totaal
34
stierven 3,3% van de patiënten en kreeg 23,2% enterocolitis (niet gespecificeerd per operatie). De
functionele outcomecijfers van de vier operaties waren niet significant verschillend van elkaar. Wel
viel op dat wanneer men enterocolitis had doorgemaakt, slechts 44,9% een normale darmfunctie had
terwijl dat bij HSCR-patiënten zonder enterocolitis in 75,9% van de gevallen een normale darmfunctie
aanwezig was.
Wanneer men de resultaten van de Duhameloperaties uit de verschillende studies naast elkaar zet (41,
46, 47, 49, 51), kan men stellen dat deze relatief gelijklopen. De mortaliteit varieert van 0% (49) tot
2,9% (46). Postoperatieve enterocolitis schommelt rond de 3% (46) en 6,38% (41). Strictuurvorming
blijkt niet, of uitzonderlijk (0,7% (41)) voor te komen. De resultaten rond functionele outcome blijken
wel erg te verschillen. Zo zeggen Minford et al. (46) dat 48% van de patiënten een bevredigende
continentie heeft, terwijl Tannuri et al. (49) een complete continentie bij 58,6% van de patiënten
waarneemt. De grootste studie door Bourdelat et al. (41) werd gevoerd op 2430 personen. Zij toonden
aan dat 8,07% van de patiënten hinder ondervindt van constipatie en 5,30% van soiling. Bij Menezes
et al. (47) lijden echter 29,4% van de patiënten aan constipatie en 7,3% aan soiling. Vooral de
uiteenlopende studieresultaten voor constipatie vallen hierbij op. De meest waarschijnlijke oorzaak is
dat de diverse studies verschillende definities en quoteringsmechanismen hanteren voor de term
constipatie. Bourdelat et al. (41) noteerden dat 76,6% een excellent resultaat bekomt na operatie.
Minford et al. (46) beschrijven een significant verschil tussen de Duhamel en TECA procedures op
vlak van post-operatieve enterocolitis en strictuurvorming; beiden zijn in het voordeel van de
Duhameloperatie. Dit terwijl de uiteindelijke functionele outcome van beide operaties niet significant
verschilt.
Tannuri et al (49) vergeleken de Duhamelprocedure met de TTEP. Hierbij was het leeftijdsverschil
van de twee studiepopulaties significant verschillend (28,4 maand bij Duhamel versus 8 maand bij
TTEP). Men kan zich afvragen of het leeftijdsverschil een invloed heeft gehad op de resultaten. Op
vlak van mortaliteit (0% en 2,8%), postoperatieve enterocolitis (3,4% en 20%) en functionele outcome
(58,6% en 70,8% complete continentie) waren geen significante verschillen te vinden. Men vond wel
dat wondinfecties significant vaker voorkwamen bij de Duhamel operatie (13,8%), waar dit helemaal
niet aanwezig was bij TTEP.
Guillani et al (30) vergeleken de laparoscopische Duhamel, de laparotomische Duhamel en de LATP
procedures. De leeftijdsgemiddelden bij operatie waren significant verschillend, met respectievelijk
14,61 maand, 13,28 maand en 4,67 maand. Postoperatieve enterocolitis kwam niet voor in de LATP-
groep en in 3 tot 4% van de patiënten die één van beide Duhameloperaties onderging. Qua functionele
outcome werd genoteerd dat de LATP procedure significant minder constipatie en betere
continentieresultaten boekte in vergelijking met de twee Duhamelprocedures. Ook werden minder
complicaties genoteerd bij de LATP (14%) in vergelijking met de laparoscopische (31,2%) en de
laparotomische Duhamel (29,7%).
35
Bij het doornemen van de Soave-studies (20, 42, 43, 47, 48), viel op dat de resultaten uitermate
verspreid liggen. Allereerst variëren de gemiddelde leeftijden bij operatie van één maand (42) tot meer
dan 10,7 jaar (20) in de vijf betrokken studies in de tabel. Hierbij kan men opnieuw zich afvragen in
welke mate dit invloed heeft op de bekomen resultaten. In geen enkele studie werd iets vermeld over
de mortaliteitsgegevens. Voor enterocolitis variëren de cijfers van 4,36% (43) tot 61,9% (48). Het is
mogelijk dat men voor eenzelfde operatieve techniek uiteenlopende enterocolitiscijfers krijgt, maar
een verschil van deze omvang lijkt onwaarschijnlijk. De diagnosestelling van enterocolitis is namelijk
subjectief waardoor het veranderen van diagnosecriteria of -drempels een verklaring zou kunnen zijn
voor dergelijke grote verschillen. Daarnaast variëren de studieresultaten met betrekking tot stricturen.
Zo vond men percentages van 0,36% (43) tot 4% (20). Bovendien was er één studie (42) die -wanneer
stricturen of cuff vernauwing dilataties vereisten-, deze tot één geheel bundelde en hierdoor een
percentage van 46% bekwam. De functionele outcome tussen de studies is onderling niet eenvoudig te
vergelijken. Dit omdat twee studies gebruik maakten van een continentiescore waaruit de eigenlijke
continentiepercentages niet te bepalen zijn. De cijfers die wel interpreteerbaar zijn, zijn dan weer sterk
uiteenlopend. Constipatie werd gerapporteerd bij 8,72% (43), 25% (47) en 38,3% (48) van de
verschillende studiepopulaties, en soiling bij 5,8% (43) en 11,2% (47). De reden waarom deze
waarden zover uiteenliggen kunnen we vermoedelijk opnieuw verklaren door verschillende definities
en diagnosecriteria voor deze problematieken.
Langer et al (42) vergeleken de Soave procedure met de LATP en TTEP-ingrepen. De postoperatieve
enterocolitiscijfers zijn gelijklopend, met respectievelijke percentages van 23%, 33% en 27%. Dit
geldt ook voor strictuurvorming of cuffvernauwing die dilatatie vereisen, waar percentages werden
genoteerd van 46%, 44% en 55%. De p-waarde werd niet beschreven, maar men stelde vast dat hoewel
de complicatiepercentagers vergelijkbaar zijn, het ziekenhuisverblijf significant korter is bij de totaal
transanale aanpak (TTEP). Deze was namelijk gemiddeld één dag ten opzichte van zeven dagen bij de
Soave en LATP ingrepen. Een verklaring hiervoor is te zoeken in het minimaal invasief karakter van
de TTEP.
El Sawaf et al (48) vergeleken de procedures Soave en TEPT, de continentie werd bepaald aan de
hand van een continentiescore. Hierbij scoorde de Soave procedure significant beter dan te TEPT.
Voor enterocolitis werd geen significant verschil tussen beide ingrepen aangetoond.
Net als El Sawaf et al. (48) vergeleken ook Kim et al. (20) de Soave procedure met de TEPT. In deze
studie werd wel een significant verschil in de percentages van postoperatieve enterocolitis genoteerd
(respectievelijk 45% en 33%). Een bijkomend verschil was dat beide technieken gelijkaardige
continentiescores bleken te behalen. Qua complicaties was het verschil niet significant, tenzij wanneer
de patiënt 2 tot 4 complicaties had, wat significant vaker voorkwam bij de Soave procedure.
Georgeson et al (40) onderzochten bij 80 patiënten de resultaten van de Georgeson procedure. Er
waren geen sterfgevallen en enterocolitis werd gezien bij 7,5%. Recurrente constipatie werd ervaren
bij 1%, en 12,5% van de studiepopulatie moest heropgenomen worden omwille van complicaties.
36
De studie uitgevoerd door Visser et al (32) vond plaats in een Nederlands ziekenhuis waar ze jarenlang
de Rehbein procedure toepasten. Studies wezen echter uit dat de andere ingrepen gedurende de jaren
1960 -namelijk Duhamel, Swenson en Soave- betere resultaten bekwamen. Het betrokken ziekenhuis
zette daarop zelf een studie op rond de effectiviteit van de Rehbein procedure. Hieruit bleek dat de
werkwijze volgens Rehbein meer constipatie-problemen veroorzaakte, maar minder soiling-problemen
in vergelijking met de andere ingrepen. Op basis van die studie besloot men om de Rehbein procedure
toch verder te gebruiken. Deze recente studie (2010) was een vergelijking tussen de Rehbein
procedure en de nieuwste behandelingswijze: TTEP. Bij deze laatste daalden de obstructieve
symptomen significant ten opzichte van de Rehbein procedure (84% ten opzichte van 48%).
Postoperatieve enterocolitiscijfers waren 40% voor de Rehbein procedure en 24% voor de TTEP. Deze
resultaten verschilden echter niet significant. Op basis van de studie werd besloten om de Rehbein-
methode als verouderd te beschouwen en in dit ziekenhuis definitief over te schakelen op de TTEP
procedure (32).
De transanale endorectale colo-anale anastomose (TECA), zoals beschreven door Rintala en Lindahl
komt in de tabel voor bij drie studiepopulaties (33, 46, 50). De studie door Shankar et al. (33) is
overigens de enige studie die eenzelfde methode vergelijkt volgens de plaats waar ze wordt uitgevoerd
(Liverpool en Helsinki). Allereerst zijn de leeftijdsgemiddelden bij operatie erg uitlopend, namelijk
van 21 dagen (Liverpool (33)) tot 6 jaar (46). Hierbij kan men zich opnieuw de vraag stellen wat de
invloed is van de patiëntleeftijd op de uitkomst van de operatie. Eén sterfgeval werd genoteerd (46),
maar deze bleek niet gerelateerd aan HSCR of de operatie. Enterocolitiscijfers variëren van 4% (50)
tot 35% (46). Ook hier zou de oorzaak te vinden zijn bij een subjectieve diagnosestelling en
verschillende diagnosecriteria. Strictuurcijfers gaan van 0% (Helsinki (33)) tot 19% (46). Functionele
outcome cijfers verschillen ook hier opmerkelijk. Shankar et al. (33) stellen dat 76% een normale
darmfunctie bekomt, terwijl bij Minford et al. (46) 41% een bevredigend resultaat heeft qua
continentie. Ook de soilingcijfers zijn uiteenlopend, van 24% (33) tot 58% (50).
Stensrud et al. (50) vergeleken de procedures TECA en TTEP. De studie gaf gelijkaardige resultaten
aan van constipatie en soiling in beide groepen. Wat hierbij wel opvalt is dat de leeftijd bij de operatie
significant lager was bij kinderen die achteraf postoperatieve stricturen hadden (p=0,04). Bij TECA is
dit 66 dagen en bij TTEP 398 dagen. Desondanks bleek na logistische regressie noch de TTEP, noch
de leeftijd bij operatie statistisch significant te zijn voor de post-operatieve stricturen. Enterocolitis
lijkt iets meer voor te komen na TEPT in vergelijking met LEPT, maar dit is net niet significant
(p=0,056).
De transanale endorectale pull-through (TEPT) is de groepering van operaties met een transanale
aanpak. In de tabel vindt men drie studies (20, 47, 48). Twee van de drie TEPT-studies (48) en (20)
werken met een continentiescore wat de vergelijking bemoeilijkt. Menezes et al. (47) stelden vast dat
37
14,2% van de patiënten soiling vertoont na de operatie, zo’n 14,2% lijdt aan constipatie. De studie
door El-Sawaf et al. (48) vertoonde daarentegen bij 20% persistente constipatie.
De laparoscopisch geassisteerde endorectale pull-through (LATP) komt tweemaal voor in de tabel (51)
en (42). Er werden geen mortaliteitscijfers genoteerd. Postoperatieve enterocolitis komt bij Giulliani et
al. (51) in geen enkele patiënt voor terwijl bij Langer et al. (42) dit bij 33% van de patiënten voorkomt.
Strictuur of cuff vernauwing die dilatatie vereisen, zouden bij 55% van de patiënten postoperatief
voorkomen (42).
De nieuwste procedure, de totaal transanale endorectale pull-through (TTEP), kan men vijfmaal in de
tabel terugvinden (32, 42, 45, 49, 50). De procedure vertoont een mortaliteitscijfer van 0% (32) tot
2,8% (49). De enterocolitiscijfers liggen rond de 25% gesitueerd, met uitzondering van één studie door
Langer et al. (45). Bij deze laatste gaf de auteur zelf aan dat 6% postoperatieve enterocolitis
waarschijnlijk een vals laag resultaat is. Zoals in eerder besproken studies variëren de strictuurcijfers
opnieuw opmerkelijk: 4% (45), 43% (50) en 55% (42). Aangezien de TTEP-techniek vrij recent is,
zijn heel wat lange termijnstudies nog volop lopende. Dit blijkt namelijk uit de reeds beschikbare
onderzoeksresultaten. Zo vertonen 70,8% van de patiënten een complete continentie (49) en maar
liefst 80,5% van de studiepopulatie bij Langer et al.(45) heeft een normale darmfunctie. Bovendien
heeft slechts 1,7% majeure problemen (45) en zo’n 16,9% van de patiënten ervaart mineure
problemen. De studie van Stensrud et al. (50) geeft aan dat 25% van de patiënten constipatie heeft en
54% soiling, terwijl Visser et al. (32) bij 48% van de patiënten obstructieve symptomen rapporteren.
Hoewel de resultaten in de literatuur en deze studie niet volkomen eenduidig zijn, wordt de TTEP-
procedure op heden aanzien als de techniek dat de beste resultaten boekt. Dankzij het minimaal
invasief karakter van deze ingreep, de korte operatieduur en minder bloeding verblijft de patiënt
minder lang in het ziekenhuis, heeft een snelle revalidatie en dalen de kosten. Bovendien kunnen ook
de complicaties ten gevolge van een abdominale aanpak worden vermeden (8, 9, 28).
38
6. Discussie
Uit de literatuurstudie blijkt dat reeds heel wat onderzoek werd gevoerd naar de ziekte van
Hirschsprung. In de voorbije decennia is dan ook duidelijk vooruitgang geboekt, en dit zowel om het
risico voor de patiënt te beperken, het patiëntencomfort te verhogen als om een zo goed mogelijk
resultaat te kunnen leveren met zo weinig mogelijk invasieve handelingen. Ondanks deze vooruitgang
zijn er enkele zaken die bijkomende aandacht vragen.
In dit werk werd getracht een zo compleet mogelijk beeld te schetsen van de huidige stand van zaken.
Zoals reeds bij de onderzoeksresultaten werd aangehaald, is het echter belangrijk voor ogen te houden
dat onmogelijk alle studies ter zake konden worden behandeld. De meest toonaangevende artikels
werden uiteraard opgenomen, zelfs indien het een minder toegepaste operatietechniek betreft
(bijvoorbeeld. de Rehbein procedure).
De vergelijking van de onderzoeksresultaten van de verschillende studies bleek echter niet eenvoudig.
Vaak worden immers verschillende definities gehanteerd. Er is geen internationale consensus over het
accepteren van aanvaardbare normen of een gestandardiseerd scoringssysteem om de functionele
outcome na chirurgische behandeling te beschrijven. Zo bestaat er geen algemeen aanvaarde
functionele continentiescore. Het is echter wel te begrijpen dat bijvoorbeeld continentie evalueren in
een pasgeborene geen evidente zaak is. Op heden gebruiken verschillende auteurs uiteenlopende
definities van constipatie, soiling en incontinentie. Aansluitend kan men stellen dat zelfs de
benamingen van de operaties niet eenduidig worden gebruikt. Dit wordt gestaafd door de bevindingen
van dokter Stensrud die via elektronische correspondentie werden gecommuniceerd:
“Daarin heb je volkomen gelijk. De oudere operatietechnieken zoals Swenson, Duhamel en
Soave, werden naar hun uitvinders genoemd. De recentere technieken (of modificaties op de
originele technieken) hebben echter niet de naam van hun respectievelijke uitvinders
gekregen. Bijgevolg maken de auteurs van onderzoekspapers vaak zelf hun afkortingen.
Zo hanteer ik zelf ‘LEPT’ als afkorting voor ‘TECA’, zoals beschreven door Rintala en
Lindahl. De transanale procedure wordt door diverse auteurs ‘TEPT’ genoemd, maar
‘TERPT’ en andere afkortingen zijn evenzeer in gebruik. Ikzelf was hierdoor ook verward toen
ik werd onderricht in de ‘TEPT’-techniek. Deze methode is namelijk niet beschreven in de
literatuur, en in eerste instantie wist ik de naam niet zoals deze voorkomt in de literatuur.”
Varianten op eenzelfde operatietype worden vaak onder dezelfde naam weergegeven, wat echter niet
volledig correct is. Zo werden in de studie van Bourdelat et al.(41) de abdominale ingrepen onder één
noemer geplaatst, hoewel deze verschillende operatietypes omvat met name Duhamel, Swenson,
Soave en Rehbein. De studies (50) en (20) specifiëren ook niet over welke operaties het precies gaat
39
en groeperen ze onder de noemer TEPT. De clustering van operatietypes onder één noemer is niet
ideaal voor de interpretatie omdat het op die wijze onduidelijk wordt welk operatietype werd
uitgevoerd. Correcter zou dus zijn om bij toekomstige studies duidelijk te specifiëren welke ingreep
het juist betreft.
Bij studies waar men twee of meer operaties met elkaar vergelijkt, is het opvallend dat heel wat
vergelijkende resultaten niet significant zijn ten opzichte van elkaar. De oorzaak zou enerzijds kunnen
zijn dat de studiepopulatie te klein was om overtuigende resultaten aan te tonen. Anderzijds is het ook
mogelijk dat de verschillen tussen beide groepen inderdaad zo miniem waren op een welbepaald vlak,
dat deze daarom niet significant zijn. Sommige studies vermelden echter geen p-waarde, wat de
interpretatie van de studieresultaten bemoeilijkt.
Bovendien liggen de bestudeerde leeftijden vaak sterk uiteen. Ze lopen van dagen, maanden tot zelfs
jaren. In enkele gevallen zijn de leeftijdsgemiddelden bij een vergelijking binnen eenzelfde studie
zelfs significant verschillend. Men kan zich hierbij afvragen of de resultaten van de procedures
hierdoor worden beïnvloed. De mogelijke oorzaak van de sterk uiteenlopende leeftijdsgemiddelden
kan men terugvinden in het feit dat men vroeger de operaties in multipele stadia uitvoerde. Op deze
wijze vond de uiteindelijke operatie pas later plaats. Nu men echter over procedures in één enkel
stadium beschikt, is er een tendens merkbaar om de operatie vroeger te laten plaatsvinden. Vanuit de
wetenschappelijke wereld is er alleszins vraag naar onderzoek over de ideale aanvangsleeftijd van de
operatie.
Aanvullend vereisen volgend items bijkomende aandacht bij toekomstige studies:
- De grootte van de bestudeerde patiëntenpopulaties verschilt opmerkelijk. Zo onderzocht de
grootste studie 2430 patiënten (Bourdelat, 1997) (41), terwijl de kleinste studie slechts 37
patiënten telt (Langer, 2000) (42). Hoe meer patiënten in een studiepopulatie opgenomen zijn,
hoe beter de resultaten te bestuderen en vergelijken zijn.
- De diagnose van enterocolitis is subjectief. Het veranderen van criteria of drempels voor de
diagnose zou een verklaring kunnen zijn voor de verschillen in de cijfers. Standaardisering is
gewenst.
- Wanneer men bijvoorbeeld een hoge frequentie aan soiling vaststelt in beide operatiegroepen
die men tracht te vergelijken, is het belangrijk dat men naast de vaststelling ook bijkomende
oorzaken tracht op te sporen.
- De gevoeligheid en subjectiviteit van vragenlijsten kan in vraag gesteld worden. De wijze
waarop een vraag gesteld wordt, kan een invloed hebben op het bekomen van een specifiek
antwoord. Daarom is ook hier standaardisering gewenst.
40
- De evaluatie van verschillende technieken is complex vermits de resultaten van reeksen
operaties -uitgevoerd door één (vaste) chirurg-, misschien eerder zijn/haar (on)kunde
reflecteren dan de sterktes of zwakten van de operatie op zich.
- Er is nood aan een grondig gestructureerde opvolging van grote cohorten kinderen om de beste
behandelingswijze te bepalen. Ook voor de bepaling van de meest ideale leeftijd voor de
operatieve behandeling, is bijkomend onderzoek vereist.
- Lange termijnstudies zijn noodzakelijk om het al dan niet blijvend effect of complicaties van
de ingreep te kunnen opvolgen.
- De studie kan gebiased zijn op basis van selectie waarbij men bijvoorbeeld een patiënt in
ernstige toestand eerder een transabdominale operatie/ ‘de oude’/ ‘de best gekende’ operatie
toegewezen krijgt, wat de resultaten uiteraard sterk kan beïnvloeden.
Vermits de resultaten van de studies vaak ver uit elkaar liggen, en interpretatie van het cijfermateriaal
niet evident is, is het duidelijk dat bijkomend onderzoek nuttig en nodig is. Aanvullend zou het
interessant zijn om de resultaten van één operatietype tussen verschillende ziekenhuizen en zelfs
landen te observeren (zoals reeds bij de studie rond TECA gebeurde).
41
7. Besluit
De ziekte van Hirschsprung komt voor bij 1 op 5000 levendgeborenen. Door een gefaalde
craniocaudale migratie van crista neuralis cellen tijdens de embryologische ontwikkeling is er een
afwezigheid van ganglioncellen in de distale darm. Bij de overgrote meerderheid van de HSCR-
patiënten is enkel het rectum of rectosigmoïd aangetast. De afwezigheid van ganglioncellen heeft als
gevolg dat de gladde spiercellen in het colon niet kunnen relaxeren als antwoord op distentie, wat een
functionele obstructie tot gevolg heeft.
De functionele obstructie veroorzaakt op zijn beurt een afwezige meconiumpassage in de eerste 48 uur
na de geboorte. Hierdoor rijst het vermoeden op de aanwezigheid van HSCR en gaat men over tot
diagnostische technieken (rectaal biopt en anale manometrie). Anderzijds kunnen patiënten ook
presenteren met symptomen van distale intestinale obstructie, zoals galbraken, abdominale distentie en
constipatie of enterocolitis.
Men vermoedt reeds geruime tijd dat de ziekte een genetische basis zou kunnen hebben. Ongeveer 5
tot 10% van de kinderen hebben een positieve familiale anamnese. De incidentie van geassocieerde
congenitale anomalieën is ongeveer 20%. Zo worden verscheidene goed omschreven syndromen,
waaronder het syndroom van Down, geassocieerd met HSCR.
De behandeling is steeds chirurgisch en kan op verschillende manieren worden uitgevoerd. Elk van
deze operatietypes omvatten de resectie van het aangetast segment en een anastomose van de normale
darm dicht bij de anus met preservatie van de sfincterfunctie. De verschillende operatieprocedures
hebben elk hun voordelen, maar vertonen vaak ook nadelen. De resultaten van de procedures zijn
bovendien moeilijk met elkaar te vergelijken. Vaak worden namelijk andere populatieleeftijden
onderzocht en verschillen zowel het opzet als de definities in de studies.
De voorbije decennia werd dankzij uitgebreid onderzoek grote vooruitgang geboekt op vlak van de
diagnose en behandeling van patiënten met de ziekte van Hirschsprung. Daarnaast werd het complex
genetisch en embryologisch plaatje een stuk duidelijker. Dankzij de grotere kennis over de oorzaak en
het verloop van de ziekte, konden en kunnen de diagnose en behandeling verder worden
geoptimaliseerd. Hoewel de resultaten in de literatuur en deze studie niet volkomen eenduidig zijn,
wordt de TTEP-procedure op heden aanzien als de techniek dat de beste resultaten boekt. Dankzij het
minimaal invasief karakter van deze ingreep, de korte operatieduur en minder bloeding verblijft de
patiënt minder lang in het ziekenhuis, is er een snelle revalidatie en dalen de kosten. Bovendien
kunnen ook de complicaties ten gevolge van een abdominale aanpak worden vermeden.
De onderzoeksmethoden op embryologisch vlak vormen echter een enorme technische uitdaging,
onder meer door de moeilijke toegankelijkheid van de darm bij het embryo en een gebrek aan
geschikte merkers.
42
Het begrip rond de ontstaansgeschiedenis van de ziekte van Hirschsprung en de algemene werking van
het darmstelsel mag dan al duidelijk geworden zijn, toch blijven er belangrijke uitdagingen voor te
toekomst:
Het vermijden van post-operatieve complicaties om de morbiditeit zowel op korte als lange
termijn te verminderen.
In de meest ideale situatie zou men, mits bijkomend grondig onderzoek, in de toekomst het
risico op de ziekte van Hirschsprung via genetische weg kunnen voorspellen. Op deze wijze
kan de diagnose tijdig worden gesteld, wat op zijn beurt kansen biedt voor een nieuw type
behandeling vanuit genetisch oogpunt.
De ontwikkeling van nieuwe behandelingswijzen met betere resultaten qua functionele
outcome (constipatie, continentie, algemeen welzijn).
Uit de literatuur is gebleken dat bijkomend onderzoek zeker aan te bevelen is. Enkel op deze wijze kan
de ziekte van Hirschsprung tijdig worden gediagnosticeerd, behandeld en neemt de kans op een
kwalitatief goed leven toe voor de patiënt.
43
8. Bibliografie
1. Dasgupta R, Langer JC. Hirschsprung disease. Current problems in surgery. 2004;41(12):942-
88. Epub 2004/12/23.
2. Kapur RP. Hirschsprung disease and other enteric dysganglionoses. Critical reviews in clinical
laboratory sciences. 1999;36(3):225-73. Epub 1999/07/17.
3. Haricharan RN, Georgeson KE. Hirschsprung disease. Seminars in pediatric surgery.
2008;17(4):266-75. Epub 2008/11/21.
4. Theocharatos S, Kenny SE. Hirschsprung's disease: current management and prospects for
transplantation of enteric nervous system progenitor cells. Early human development.
2008;84(12):801-4. Epub 2008/10/07.
5. Young B, Lowe J.S., Stevens, A. en Heath, J.W. Chapter 14: Gastrointestinal tract. Weather's
functional histology. 5 ed: Elsevier; 2006. p. 263-87.
6. Doodnath R, Puri P. A systematic review and meta-analysis of Hirschsprung's disease
presenting after childhood. Pediatric surgery international. 2010;26(11):1107-10. Epub 2010/08/21.
7. Craig T. Albanese KGS. Chapter 43. Pediatric Surgery. In: Doherty GM, editor. CURRENT
Diagnosis & Treatment: Surgery, 13e: McGraw-Hill Medical; 2009. p. 1324.
8. Wang JX, Dahal GR. Hirschsprung's disease management: from multi staged operation to
single staged transanal pull-through. Nepal Medical College journal : NMCJ. 2009;11(2):138-42.
Epub 2009/12/09.
9. Hackam DJ, Grikscheit, T.C., Wang, K.S, Newman, K.D. and Ford, H.R. Chapter 39.
Pediatric Surgery. In: Brunicardi FC, Andersen, D.K., Billiar, T.R., Dunn, D.L., Hunter, J.G.,
Matthews, J.B. en Pollock, R.E., editor. Schwartz's Principles of Surgery: McGraw-Hill Professional;
2009. p. 1888.
10. Gangong WF. Chapter 26: Regulation of gastrointestial function. In: Lange, editor. Review of
Medical Physiology. 22 ed: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2005. p. 479-513.
11. Digestive system diagram. 2008 [cited 2012 22th of February]; Available from:
http://wikidoc.org/index.php/File:Digestive_system_diagram_en.svg.png#filelinks.
12. Kenny SE, Tam PK, Garcia-Barcelo M. Hirschsprung's disease. Seminars in pediatric surgery.
2010;19(3):194-200. Epub 2010/07/09.
44
13. Parisi MA, Kapur RP. Genetics of Hirschsprung disease. Current opinion in pediatrics.
2000;12(6):610-7. Epub 2000/12/06.
14. Abb. 1: Häufigkeit des Morbus Hirschsprung in den einzelnen Darmabschnitten. Germany:
Friedrich-Schiller-Universität Jena Available from: http://www.kinderchirurgie.uniklinikum-
jena.de/Morbus_Hirschsprung.html.
15. Schoenwolf GC, Bleyl, S.B., Brauer, P.R. en Francis-West, P.H. Larsen's Human
Embryology: Churchill Livingstone; 2008. 687 p.
16. Doi T, O'Donnell AM, McDermott M, Puri P. Skip segment Hirschsprung's disease: a rare
phenomenon. Pediatric surgery international. 2011;27(7):787-9. Epub 2011/04/26.
17. Sullivan PB. Hirschprung's disease. Archives of disease in childhood. 1996;74(1):5-7. Epub
1996/01/01.
18. Uesaka T, Jain S, Yonemura S, Uchiyama Y, Milbrandt J, Enomoto H. Conditional ablation of
GFR alpha 1 in postmigratory enteric neurons triggers unconventional neuronal death in the colon and
causes a Hirschsprung's disease phenotype. Development. 2007;134(11):2171-81.
19. Fitze G, Cramer J, Ziegler A, Schierz M, Schreiber M, Kuhlisch E, et al. Association between
c135G/A genotype and RET proto-oncogene germline mutations and phenotype of Hirschsprung's
disease. Lancet. 2002;359(9313):1200-5.
20. Kim AC, Langer JC, Pastor AC, Zhang L, Sloots CE, Hamilton NA, et al. Endorectal pull-
through for Hirschsprung's disease-a multicenter, long-term comparison of results: transanal vs
transabdominal approach. Journal of pediatric surgery. 2010;45(6):1213-20. Epub 2010/07/14.
21. Amiel J, Lyonnet S. Hirschsprung disease, associated syndromes, and genetics: a review.
Journal of medical genetics. 2001;38(11):729-39. Epub 2001/11/06.
22. Furness JB. The arrangement of the enteric plexuses, depicted for the small intestine.
Melbourne, Australia2007 [cited 2012 6th of February]; Available from:
http://www.scholarpedia.org/article/File:Fig_1_for_Scholarpedia.jpg#filelinks.
23. Khan AR, Vujanic GM, Huddart S. The constipated child: how likely is Hirschsprung's
disease? Pediatric surgery international. 2003;19(6):439-42. Epub 2003/04/17.
24. Swenson O, Sherman JO, Fisher JH. Diagnosis of congenital megacolon: an analysis of 501
patients. Journal of pediatric surgery. 1973;8(5):587-94. Epub 1973/10/01.
25. Lall A, Gupta DK, Bajpai M. Neonatal Hirschsprung's disease. Indian journal of pediatrics.
2000;67(8):583-8. Epub 2000/09/14.
45
26. Sondheimer Judith M SS. Gastrointestinal tract. In: Companies M-H, editor. CURRENT
Diagnosis & Treatment: Pediatrics. United States of America2011.
27. Crocker NL, Messmer JM. Adult Hirschsprung's disease. Clinical radiology. 1991;44(4):257-
9. Epub 1991/10/01.
28. Coran AG, Teitelbaum DH. Recent advances in the management of Hirschsprung's disease.
American journal of surgery. 2000;180(5):382-7. Epub 2001/01/04.
29. De Lorijn F, Reitsma JB, Voskuijl WP, Aronson DC, Ten Kate FJ, Smets AM, et al. Diagnosis
of Hirschsprung's disease: a prospective, comparative accuracy study of common tests. The Journal of
pediatrics. 2005;146(6):787-92. Epub 2005/06/24.
30. M. De Vos CC, M. Praet. Problemen van digestief stelsel, endocrien stelsel en voeding. Ghent
2010. 88-9 of 228 p.
31. Soave F. Hirschsprung's Disease: A New Surgical Technique. Archives of disease in
childhood. 1964;39:116-24. Epub 1964/04/01.
32. Visser R, van de Ven TJ, van Rooij IALM, Wijnen RMH, de Blaauw I. Is the Rehbein
procedure obsolete in the treatment of Hirschsprung's disease? Pediatric surgery international.
2010;26(11):1117-20.
33. Shankar KR, Losty PD, Lamont GL, Turnock RR, Jones MO, Lloyd DA, et al. Transanal
endorectal coloanal surgery for Hirschsprung's disease: experience in two centers. Journal of pediatric
surgery. 2000;35(8):1209-13. Epub 2000/08/17.
34. Dasgupta R, Langer JC. Transanal pull-through for Hirschsprung disease. Seminars in
pediatric surgery. 2005;14(1):64-71. Epub 2005/03/17.
35. Gunnarsdottir A, Larsson LT, Arnbjornsson E. Transanal endorectal vs. Duhamel pull-through
for Hirschsprung's disease. European journal of pediatric surgery : official journal of Austrian
Association of Pediatric Surgery [et al] = Zeitschrift fur Kinderchirurgie. 2010;20(4):242-6. Epub
2010/04/16.
36. Dasgupta R, Langer JC. Evaluation and management of persistent problems after surgery for
Hirschsprung disease in a child. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2008;46(1):13-9.
Epub 2007/12/29.
37. Langer JC. Persistent obstructive symptoms after surgery for Hirschsprung's disease:
development of a diagnostic and therapeutic algorithm. Journal of pediatric surgery.
2004;39(10):1458-62. Epub 2004/10/16.
46
38. Sherman JO, Snyder ME, Weitzman JJ, Jona JZ, Gillis DA, O'Donnell B, et al. A 40-year
multinational retrospective study of 880 Swenson procedures. Journal of pediatric surgery.
1989;24(8):833-8. Epub 1989/08/01.
39. Moore SW, Albertyn R, Cywes S. Clinical outcome and long-term quality of life after surgical
correction of Hirschsprung's disease. Journal of pediatric surgery. 1996;31(11):1496-502. Epub
1996/11/01.
40. Georgeson KE, Cohen RD, Hebra A, Jona JZ, Powell DM, Rothenberg SS, et al. Primary
laparoscopic-assisted endorectal colon pull-through for Hirschsprung's disease: a new gold standard.
Annals of surgery. 1999;229(5):678-82; discussion 82-3. Epub 1999/05/11.
41. Bourdelat D, Vrsansky P, Pages R, Duhamel B. Duhamel operation 40 years after: a
multicentric study. European journal of pediatric surgery : official journal of Austrian Association of
Pediatric Surgery [et al] = Zeitschrift fur Kinderchirurgie. 1997;7(2):70-6. Epub 1997/04/01.
42. Langer JC, Seifert M, Minkes RK. One-stage Soave pull-through for Hirschsprung's disease: a
comparison of the transanal and open approaches. Journal of pediatric surgery. 2000;35(6):820-2.
Epub 2000/06/29.
43. Krivchenya DY, Silchenko, M.I., Soroka, V.P., Pritula, V.P. en Khursin, V.N. Endorectal pull-
through for Hirschsprung’s disease: 17-year review of results in Ukraine. Pediatric surgery
international. 2002:718–22. Epub 26th of October, 2002.
44. Bai Y, Chen H, Hao J, Huang Y, Wang W. Long-term outcome and quality of life after the
Swenson procedure for Hirschsprung's disease. Journal of pediatric surgery. 2002;37(4):639-42. Epub
2002/03/26.
45. Langer JC, Durrant AC, de la Torre L, Teitelbaum DH, Minkes RK, Caty MG, et al. One-stage
transanal Soave pullthrough for Hirschsprung disease: a multicenter experience with 141 children.
Annals of surgery. 2003;238(4):569-83; discussion 83-5. Epub 2003/10/08.
46. Minford JL, Ram A, Turnock RR, Lamont GL, Kenny SE, Rintala RJ, et al. Comparison of
functional outcomes of Duhamel and transanal endorectal coloanal anastomosis for Hirschsprung's
disease. Journal of pediatric surgery. 2004;39(2):161-5; discussion -5. Epub 2004/02/18.
47. Menezes M, Corbally M, Puri P. Long-term results of bowel function after treatment for
Hirschsprung's disease: a 29-year review. Pediatric surgery international. 2006;22(12):987-90. Epub
2006/09/29.
48. El-Sawaf MI, Drongowski RA, Chamberlain JN, Coran AG, Teitelbaum DH. Are the long-
term results of the transanal pull-through equal to those of the transabdominal pull-through? A
47
comparison of the 2 approaches for Hirschsprung disease. Journal of pediatric surgery. 2007;42(1):41-
7.
49. Tannuri AC, Tannuri U, Romao RL. Transanal endorectal pull-through in children with
Hirschsprung's disease--technical refinements and comparison of results with the Duhamel procedure.
Journal of pediatric surgery. 2009;44(4):767-72. Epub 2009/04/14.
50. Stensrud KJ, Emblem R, Bjornland K. Functional outcome after operation for Hirschsprung
disease--transanal vs transabdominal approach. Journal of pediatric surgery. 2010;45(8):1640-4. Epub
2010/08/18.
51. Giuliani S, Betalli P, Narciso A, Grandi F, Midrio P, Mognato G, et al. Outcome comparison
among laparoscopic Duhamel, laparotomic Duhamel, and transanal endorectal pull-through: a single-
center, 18-year experience. Journal of laparoendoscopic & advanced surgical techniques Part A.
2011;21(9):859-63. Epub 2011/08/23.
i
9. Bijlagen
Tabel: geassocieerde genetische aandoeningen (13)
ii
Afkortingenlijst
HSCR: De ziekte van Hirschsprung
HAEC: Hirschsprung geassocieerde enterocolitis
NCAM: Neural Cell Adhesion Molecule
RET: Rearranged during transfection
GDNF: Glial cell-derived neurotrophic factor
MEN: Multiple endocrine neoplasie
ET3: Endotheline-3
ETB: Endotheline receptor B
ECE: Endotheline converting enzyme
VIP: Vasoactive intestinal polypeptide
BER: Basaal elektrisch ritme
GIA stapler: Gastrointestinal anastomosis stapler
TTEP: Totale transanale endorectale pull-through
TECA: Transanale endorectale colo-anale anastomose
LATP Laparoscopisch geassisteerde transanale pull-through
TEPT: Transanale endorectale pull-through
Opm: Opmerking
NS: Niet significant
iii
Toelating voor het gebruik van figuren en tabellen
From: anneleen miclotte [mailto:[email protected]]
Sent: Thursday, June 23, 2011 5:00 AM
To: Jacob Langer; [email protected]
Subject: Hirschsprung's disease
Dear Mr Langer,
I am a 5th year medical school student at the university of Ghent in Belgium and
I am making a dissertation about Hirschsprung's Disease.
Whilst searching for literature I found a figure in your article that explains the different types of
operations very well.
I was wondering if I could have permission to include it in my dissertation?
This is the article, and it is figure 5 that I would wish to include :
Curr Probl Surg. 2004 Dec;41(12):942-88.
Hirschsprung disease.
Dasgupta R, Langer JC.
With highest regards,
Anneleen Miclotte
From: [email protected]
To: [email protected]; [email protected]
Subject: RE: Hirschsprung's disease
Date: Thu, 23 Jun 2011 15:14:21 +0000
Yes, it is fine with me, as long as you give us credit.
Good luck!
iv
Lähettäjä: [email protected]
[mailto:[email protected]] Puolesta anneleen miclotte
Lähetetty: 5. helmikuuta 2012 17:37
Vastaanottaja: Rintala Risto
Aihe: Hirschsprung
Dear Professor Rintala,
I am a 5th year medical school student at the university of Ghent in Belgium and
I am making a dissertation about Hirschsprung's Disease.
Whilst searching for literature I found two figures in your article that explain the operation very well.
I was wondering if I could have permission to include it in my dissertation?
This is the article:
Tr a n s a n a l E n d o r e c t a l C o l o a n a l S u r g e r y f o r H i r s c h s p r u n g ’s D i s e a s e :
E x p e r i e n c e i n Tw o C e n t e r s
By K.R. Shankar, P.D. Losty, G.L. Lamont, R.R. Turnock, M.O. Jones, D.A. Lloyd, H. Lindahl, and
R.J. Rintala Liverpool, England and Helsinki, Finland
Especially figures 1 and 3 would be very usefull to me.
With highest regards,
Anneleen Miclotte
From: [email protected]
Date: Sun, 5 Feb 2012 17:38:13 +0200
Subject: VS: Hirschsprung
Anneleen,
no problem
regards
Risto J Rintala
Professor of Paediatric Surgery
Hospital for children and adolescents, University of Helsinki
P O Box 281
v
FIN-00029 HUS
Finland
tel. +358-50-4272509
mobile. +358-50-5811185
e-mail (work). [email protected]
e-mail (home). [email protected]
From: [email protected] [mailto:[email protected]] On Behalf
Of anneleen miclotte
Sent: Monday, 6 February 2012 6:38 AM
To: John Furness
Subject: Enteric nervous system image
Dear Professor Furness,
I am a 5th year medical school student at the university of Ghent in Belgium and
I am making a dissertation about Hirschsprung's Disease.
Whilst searching for images to explain the anatomy of the enteric nervous system
I came across this one:
http://www.scholarpedia.org/article/File:Fig_1_for_Scholarpedia.jpg#filelinks
I was wondering if You are the author of this image or if I should refer to a certain book or article?
And if indeed this image belongs to You, may I recieve permission to include it in my dissertation?
With highest regards,
Anneleen Miclotte
From: [email protected]
Subject: RE: Enteric nervous system image
Date: Sun, 5 Feb 2012 21:04:15 +0000
Dear Anneleen
I am pleased to give you permission to reproduce the figure.
Best wishes, John Furness
vi
From: anneleen miclotte [mailto:[email protected]]
Sent: Tuesday, February 21, 2012 5:53 AM
To: Parisi, Melissa (NIH/NICHD) [E]
Subject: Hirschsprung
Dear Doctor Parisi,
I am Anneleen Miclotte, a medical student at the University of Ghent in Belgium. I am writing my
dissertation on Hirschsprung Disease and was reading your article on the genetics of Hirschsprung
disease.I was wondering if I could recieve permission to include: table 1. Selected abnormalities
associated with Hirschsprung disease in my dissertation?
With highest regards, Anneleen Miclotte
From: [email protected]
Date: Tue, 21 Feb 2012 08:58:36 -0500
Subject: RE: Hirschsprung
Dear Anneleen,
Absolutely—you can use that table! As an added resource, you might also consider the GeneReview I
wrote on Hirschsprung disease, which may be more updated than the article. See this website:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1439/
Good luck on your dissertation!
Best regards,
Melissa A. Parisi, M.D., Ph.D.
Chief, Intellectual and Developmental Disabilities Branch.Center for Developmental Biology and
Perinatal Medicine.Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human
Development. 6100 Executive Boulevard, Room 4B09, MSC 7510, Bethesda, MD 20892-7510.
Tel: (301) 435-6880 Fax: (301) 496-3791 E-mail: [email protected]
vii
From: [email protected] [mailto:[email protected]] On Behalf
Of anneleen miclotte
Sent: Thursday, April 12, 2012 8:33 AM
To: Jacob Langer
Subject: Hirschsprung's Disease
Dear Dr Langer,
I am a fifth year medical student at the university of Ghent in Belgium, and I am writing my
dissertation about Hirschsprung's disease.
I was wondering if i could have your permission to include:
Figure 1 of the article:
Transanal pull-through for Hirschsprung disease
Roshni Dasgupta, MD, Jacob C. Langer, MD
in my dissertation? I will give you credit of course.
With highest regards,
Anneleen Miclotte
From: [email protected]
Subject: RE: Hirschsprung's Disease
Date: Thu, 12 Apr 2012 15:49:07 +0000
Certainly. It is no problem.
Good luck!
-JCL
