UTERUSTRANSPLANTATIE: VAN PROEFDIEREXPERIMENT...

FACULTEIT GENEESKUNDE EN

GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2014 - 2015

UTERUSTRANSPLANTATIE: VAN

PROEFDIEREXPERIMENT TOT SUCCESVOLLE

ZWANGERSCHAP BIJ DE MENS

Yasmine BIESEMANS

Promotor: Prof. Dr. K. D'Herde

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

VOORWOORD

Toen ik in mijn derde bachelor geneeskunde de opdracht kreeg een onderwerp te kiezen voor

mijn masterproef, werd ik onmiddellijk aangetrokken door het topic uterustransplantatie. Ik

had hier vooraf nog niet veel over gehoord en mijn kennis was dus nog beperkt, maar na enig

opzoekwerk was ik zeer enthousiast om mij hier de komende twee jaar in te verdiepen. Ik heb

me mijn keuze nooit beklaagd, aangezien dit een recent en boeiend onderwerp is, waarbij veel

verschillende aspecten komen kijken, wat het voor mij heel interessant en leerrijk maakte. Het

was zeker ook een uitdaging voor mezelf, aangezien uterustransplantatie een complexe

procedure is, die niet altijd even gemakkelijk te begrijpen is. De gynaecologische discipline

heeft al altijd mijn interesse gewekt, een gevoel dat enkel nog versterkt werd bij het uitvoeren

van deze scriptie en ik ben ervan overtuigd dat ik veel nuttige kennis verworven heb in deze

twee jaar.

Ik wil hierbij ook een aantal personen bedanken. Allereerst dank aan mijn promotor, Prof. Dr.

K. D’Herde, die mij de voorbije twee jaren alle nodige advies en steun heeft geboden om deze

masterproef te verwezenlijken. Het is bewonderenswaardig hoe u steeds de tijd vindt in uw

drukbezette agenda om mijn werk snel en grondig na te lezen en vervolgens af te spreken

voor adequate en gerichte feedback. Eveneens dank aan mijn promotor om mijn medestudente

Emely Amys en mij de kans te geven om naar een congres in Parijs te gaan en dit te

financieren. Ook Prof. Dr. L. Leybaert wil ik bedanken voor zijn interessante uitleg i.v.m. het

artikel ‘Inhibiting connexin channels protects against cryopreservation-induced cell death in

human blood vessels’. Dank aan Prof. Dr. P. Tummers om mij de kans te geven een

robotgeassisteerde hysterectomie bij te wonen, zodat ik beter de uteriene anatomie en

chirurgische procedure kon begrijpen. Ik had graag mevr. B. De Bondt bedankt voor de hulp

bij het verzamelen van oudere artikels en bij de inschrijving van het congres. Ten slotte wil ik

mijn familie en vrienden bedanken en in het bijzonder mijn zus, Stephanie Biesemans, mijn

vriend, Bram Cornette, en mijn beste vriend, Pieter Versyck, voor de steun en het grondig

nalezen van deze masterproef.

Biesemans Yasmine 9 maart 2015

INHOUDSOPGAVE

AFKORTINGEN

DEFINITIES

ABSTRACT ........................................................................................................................................... 1

INLEIDING ........................................................................................................................................... 2

METHODOLOGIE............................................................................................................................... 6

RESULTATEN ...................................................................................................................................... 7

1 VROEGE STUDIES OP DIEREN .............................................................................................. 7

2 MEER RECENTE STUDIES OP DIEREN NA DE EERSTE UTERUSTRANSPLANTATIE

POGING BIJ DE MENS ..................................................................................................................... 8

2.1 Kleine zoogdieren/Rodentia .............................................................................................. 8

2.1.1 Muizen ......................................................................................................................... 8

2.1.2 Ratten ......................................................................................................................... 11

2.2 Grote zoogdieren ............................................................................................................. 14

2.2.1 Varken ....................................................................................................................... 14

2.2.2 Schaap ....................................................................................................................... 15

2.3 Niet-humane primaten .................................................................................................... 20

2.3.1 Baviaan ...................................................................................................................... 20

2.3.2 Makaak ...................................................................................................................... 25

3 STUDIES OP DE MENS .......................................................................................................... 28

3.1 Chirurgie .......................................................................................................................... 29

3.1.1 Donor ......................................................................................................................... 29

3.1.2 Back-table procedure en spoeling.............................................................................. 29

3.1.3 Recipiënt .................................................................................................................... 29

3.1.4 Totale operatieduur en ischemie-reperfusie .............................................................. 30

3.2 Opvolging en zwangerschap ........................................................................................... 30

3.2.1 Doorbloeding ............................................................................................................. 30

3.2.2 Visuele inspectie ........................................................................................................ 31

3.2.3 Biopsie en histologische analyse ............................................................................... 31

3.2.4 Uteriene contractiliteit ............................................................................................... 31

3.2.5 Globale overleving en levensvatbaarheid van de transplant ...................................... 31

3.2.6 Cyclus ........................................................................................................................ 32

3.2.7 IVF en embryotransfer .............................................................................................. 32

3.2.8 Zwangerschap en nakomelingen ............................................................................... 32

4 MEDISCHE UITDAGINGEN .................................................................................................. 34

4.1 Vasculaire anastomose en evaluatie van de doorbloeding na transplantatie ............. 34

4.2 Ischemie-reperfusie schade ............................................................................................. 35

5 ORGAANDONOR: LEVEND OF HERSENDOOD................................................................ 39

6 ETHISCHE ASPECTEN........................................................................................................... 41

DISCUSSIE .......................................................................................................................................... 43

CONCLUSIE ....................................................................................................................................... 49

REFERENTIELIJST .......................................................................................................................... 51

BIJLAGEN .......................................................................................................................................... 54

AFKORTINGEN

ART Assisted reproductive technology

ATP Adenosinetrifosfaat

AUFI Absolute uteriene factor infertiliteit

BMI Body mass index

DAMPs Damage-associated molecular patterns

FIGO International Federation of Gynecology and Obstetrics

hCG Humaan choriongonadotrofine

HPV Humaan papillomavirus

HTK Histidine-tryptofaan-ketoglutaraat

ICG Indocyanine groen

ICSI Intracytoplasmatische sperma-injectie

IPL Infundibulopelvische ligament

IVF In-vitrofertilisatie

MRI Magnetic resonance imaging

MRKH Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser

PER Perfadex

PID Pelvic inflammatory disease

RIN Ringer’s acetaat

ROS Reactive oxygen species

TLR Toll-like receptoren

UW University of Wisconsin

VK Verenigd Koninkrijk

VS Verenigde Staten

WI Warme ischemie

DEFINITIES

Autologe transplantatie Het orgaan/weefsel wordt verkregen uit en getransplanteerd

in hetzelfde individu

Syngene transplantatie Het orgaan/weefsel wordt getransplanteerd tussen

individuen die genetisch identiek zijn

Allogene transplantatie Het orgaan/weefsel wordt getransplanteerd tussen

individuen die genetisch verschillend zijn

Orthotope transplantatie Het orgaan/weefsel wordt getransplanteerd in de natuurlijke

positie

Heterotope transplantatie Het orgaan/weefsel wordt getransplanteerd in een

abnormale positie

Back-table procedure Procedure uitgevoerd op een orgaan dat verwijderd werd

uit een donor, voordat deze in een recipiënt wordt geplaatst

Eerste warme ischemietijd Tijd tussen vasculaire afklemming van de transplant in de

donor en spoeling met koude vloeistof

Koude ischemietijd Tijd tussen koude spoeling en start van de anastomose-

operatie in de recipiënt

Tweede warme ischemietijd Tijd tussen start van de anastomose-operatie en perfusie

van de transplant

1

ABSTRACT

Ondanks de grote vooruitgang op het vlak van de geassisteerde reproductieve geneeskunde, is

er voor vrouwen met absolute uteriene factor infertiliteit (AUFI) nog steeds geen behandeling.

Uterustransplantatie, waarbij de infertiele vrouw een allogene uterus getransplanteerd zou

krijgen van een humane donor, zou deze vrouwen de mogelijkheid kunnen bieden om hun

zwangerschapspotentieel te herstellen. Uterustransplantatie is echter een complexe procedure

waarbij verscheidene aspecten van belang zijn. Dit houdt donor uterus retrieval, minimalisatie

van ischemie-reperfusie en allorejectie-gerelateerde schade en optimalisatie van chirurgische

technieken voor een adequate uteriene bloedvoorziening in, met als ultieme doel

zwangerschap en de geboorte van een gezonde nakomeling. Uterustransplantatie heeft

bijzondere ethische implicaties, aangezien dit gaat over de transplantatie van een orgaan dat

quality-of-life verbeterend is, eerder dan levensreddend. Na een eerste onsuccesvolle humane

poging door Fageeh et al. in 2000, werden studies i.v.m. uterustransplantatie extensief

ontwikkeld in proefdieren, om de uitvoerbaarheid, veiligheid en voordelen van de procedure

te onderzoeken. Volgens een logische stapsgewijze progressie werden de operatieve en

medische uitdagingen aangepakt. Onderzoek werd uitgevoerd op de muis, de rat, het varken,

het schaap, de baviaan en de makaak. Zwangerschap werd bereikt zowel na autologe, syngene

en allogene transplantatie in proefdieren en er werd bevestigd dat foetussen normaal

ontwikkelen zonder prematuriteit of groeirestrictie. Bevalling van gezonde nakomelingen

werd geobserveerd in de muis, de rat en het schaap. Na het bestuderen en optimaliseren van

de procedure in proefdieronderzoek, werd er gekomen tot klinische implementatie in vrouwen.

Vandaag zijn er wereldwijd 8 patiënten met een levensvatbare uteriene transplant, waarvan 1

patiënt getransplanteerd in Turkije (Ozkan et al.) en 7 patiënten in Zweden (Brännström et al.).

In 2014 slaagde het team van Brännström et al. erin om voor de eerste keer wereldwijd de

geboorte van een gezonde nakomeling aan te tonen na uterustransplantatie in de mens,

gebruik makend van levende donatie. Deze geboorte kan gezien worden als een bewijs van

het concept van uterustransplantatie als een behandeling voor AUFI, hoewel het kind

prematuur geboren werd wegens pre-eclampsie. De efficiëntie van uterustransplantatie als een

infertiliteitsbehandeling is echter nog onduidelijk en moet verder onderzocht worden. Het

aantal geboorten in de volledige cohorte van de studie van Brännström et al. en resultaten van

toekomstige studies zal de efficiëntie van de procedure verduidelijken, maar ook welke

medische en psychologische risico’s verbonden zijn aan deze behandeling.

2

INLEIDING

In de voorbije decades is er een enorme vooruitgang geboekt op het gebied van geassisteerde

reproductieve technieken.(1) Sinds de geboorte van de eerste IVF-baby in 1978, werden

nieuwe, verfijnde technieken, zoals ICSI en ovariële cryopreservatie geïntroduceerd voor de

behandeling van infertiliteit. Vandaag de dag zijn we al in staat veel problemen van

infertiliteit in zowel mannen als vrouwen te overwinnen.(2) Het is nu mogelijk om met

gonadotrofine stimulatie en/of IVF/ICSI procedures succesvol de meerderheid van de ±15%

onvruchtbare koppels in reproductieve leeftijd in de westerse wereld te behandelen.(1) Er zijn

echter gevallen waarbij zelfs IVF niet kan helpen.(3) Experimentele uterustransplantatie is

een groeiend onderzoeksgebied, met als doel de ontwikkeling van een behandeling voor

vrouwen met absolute uteriene factor infertiliteit (AUFI).(4) Hierbij zou de infertiele vrouw

een allogene uterus getransplanteerd krijgen van een humane donor, om het

zwangerschapspotentieel te herstellen.(5) Vrouwen met AUFI vormen de grootste subgroep

van infertiele vrouwen die gebrek hebben aan een behandeling, ondanks de grote vooruitgang

op het vlak van de reproductieve geneeskunde.(6) AUFI verwijst naar de anatomische of

fysiologische onmogelijkheid van de uterus om een zwangerschap te ondersteunen.(5) Een

methode om AUFI te behandelen kan beschouwd worden als een van de laatste delen in de

zoektocht naar behandelingen voor alle types van vrouwelijke infertiliteit.(4) Transplantatie

van de uterus kan mogelijks een tijdelijke curatieve behandeling bieden voor vrouwen met

AUFI, die veroorzaakt wordt door ofwel afwezigheid van de uterus, door congenitale uteriene

agenese (MRKH syndroom) of voorafgaande hysterectomie (secundair aan maligniteiten,

grote/inoperabele leiomyoma of een levensbedreigende obstetrische bloeding), of door de

aanwezigheid van een uterus die niet in staat is om een zwangerschap te dragen

(onbehandelbare uteriene malformaties, ernstige intra-uteriene adhesies, schade aan de uterus

door bestraling of grote/getordeerde leiomyoma).(7, 8) Voor een overzicht van de oorzaken

en prevalentie wordt er verwezen naar bijlage 1 en 2.(5, 9) AUFI is moeilijk te definiëren en

hoe duidelijker een patiënt tot deze definitie behoort (vb. uteriene agenese), hoe minder

prevalent.(10) MRKH patiënten vormen de grootste groep van congenitale AUFI, met een

incidentie van 1 op 4000. Hysterectomie is de meest voorkomende oorzaak van verworven

AUFI op vruchtbare leeftijd.(11) De meerderheid van deze vrouwen heeft normale

functionele ovaria en dus een kans om genetisch moeder te worden, maar kan hun eigen

zwangerschap niet dragen.(2) Draagmoederschap zou dus de mogelijkheid kunnen bieden om

een genetische moeder te worden, maar dit is in veel landen verboden omwille van legale,

3

ethische en religieuze redenen.(12) Hedendaagse alternatieven (adoptie of draagmoederschap)

zijn bijgevolg nuttig, maar niet altijd toepasbaar.(13) Eventuele toekomstige alternatieven zijn

via een kunstmatige uterus, ectogenese of een opzettelijke extra-uteriene zwangerschap,

hoewel deze laatste gevaarlijk is.(10) De totale groep van patiënten met AUFI beslaat een

relatief kleine groep onder de infertiele patiënten, maar aangezien er tot nu toe geen curatieve

behandeling beschikbaar is, bestaat er een niet te verwaarlozen populatie vrouwen die

geholpen zou worden via uterustransplantatie.(12) AUFI heeft een prevalentie van ongeveer 1

op 500 vrouwen in vruchtbare leeftijd (14) en is één van de grootste nog steeds

onbehandelbare oorzaken van vrouwelijke infertiliteit.(15) Door de veelzijdige etiologie van

AUFI is het moeilijk om een schatting te bekomen, maar benaderingen tonen dat deze groep

vrouwen kan bestaan uit meer dan 180000 in Europa en 75000 in de VS.(16) In het VK en

Zweden zouden er respectievelijk meer dan 12000 en 3000 vrouwen potentiële kandidaten

voor transplantatie kunnen zijn.(4, 17)

Verschillende technische componenten van de operatie zijn standaard procedures van

transplantatiechirurgie, zoals vasculaire spoeling, koude ischemische preservatie en de

techniek gebruikt voor vasculaire anastomose. Specifiek voor uterustransplantatie komt daar

de moeilijkheid bij voor het verkrijgen van chirurgische toegang tot het diepe pelvis, het

verkrijgen van voldoende lange vasculaire pedikels in de donor en het scheiden van de ureters

van het orgaan.(8) Een van de belangrijkste technische aspecten is behoud van uteriene

doorbloeding na transplantatie. Een insufficiënte bloedstroom naar de uterus kan mogelijks

premature geboorte of intra-uteriene groeiretardatie veroorzaken.(18) Het is geweten dat

ischemie-reperfusie schade een belangrijke factor is, gerelateerd aan transplantatiesucces.

Lange ischemietijden zijn gecorreleerd met verzwakte posttransplantatie perfusie, vertraagde

transplantfunctie en toegenomen frequentie van acute en chronische rejectie. Tijdens het

transplantatieproces treden zowel koude als warme ischemie op.(7) Keuze van de donor is

eveneens een belangrijk aspect bij humane uterustransplantatie (19) en zowel levende als

hersendode donoren kunnen overwogen worden.(20) Uterustransplantatie is een technisch

moeilijke operatie en wordt eveneens sterk beïnvloed door ethische kwesties aangezien dit

gaat over de transplantatie van een orgaan dat leven-verwekkend is, eerder dan leven-

ondersteunend.(3) De ethiek rond uterustransplantatie is complex en wordt maatschappelijk,

religieus en cultureel beïnvloed.(16) Transplantatie van soliede organen is een van de grootste

verwezenlijkingen van de moderne geneeskunde (21) en dit werd oorspronkelijk gezien als

een levensreddende procedure. Tegenwoordig is het transplantatiegebied ook uitgebreid naar

4

quality-of-life verbeterende procedures, zoals gezichts- en handtransplantatie, dankzij de

vooruitgang in immunosuppressieve behandeling.(13) Aangezien infertiliteit substantieel kan

interfereren met de socio-psychologische gezondheid, kan de ontwikkeling van transplantatie

van reproductieve organen of weefsels als infertiliteitsbehandeling aangemoedigd worden.(21)

Voor veel vrouwen zijn zwangerschap en geboorte namelijk zeer belangrijke mijlpalen in hun

leven.(22)

Het is van groot belang om de potentiële risico’s van de operatieve procedure en de

immunosuppressieve behandeling te identificeren en te minimaliseren, door onderzoek in

gepaste proefdieren, voordat overgeschakeld wordt naar de mens.(4) Dierstudies i.v.m.

uterustransplantatie zijn uitgevoerd sinds 1963, maar werden recent opnieuw

geïntensifieerd.(23) Initieel werden vooral honden gebruikt (23-27), maar er werden eveneens

studies uitgevoerd op primaten (28), cavia’s (29), schapen (23, 30) en konijnen (23, 31). De

succesvolle introductie van IVF was waarschijnlijk de oorzaak van het stilleggen van de

onderzoeksactiviteit binnen dit gebied (12), wat echter opnieuw begon na de eerste menselijke

uterustransplantatie door het team van Fageeh et al. in 2000. Ondanks dat deze poging

succesvol was op korte termijn, werd een necrotische uterus verwijderd na 3 maanden. Na

deze onsuccesvolle eerste poging in de mens, werden studies i.v.m. uterustransplantatie

extensief ontwikkeld in proefdieren. Het was van belang om eerst de uitvoerbaarheid,

veiligheid en voordelen van de procedure te bepalen in zowel kleine als grotere dieren voordat

een nieuwe poging in de vrouw gedaan werd.(32) In de laatste decade waren dan ook

wereldwijd de onderzoeksactiviteiten rond uterustransplantatie uitgebreid, volgens een

logische stapsgewijze progressie in diermodellen, die de operatieve en medische uitdagingen

van de procedure aangepakt hebben.(33) Onderzoek werd uitgevoerd in de muis (1, 34, 35),

de rat (3, 4, 6, 7, 21), het varken (13), het schaap (2, 8, 22, 36), de baviaan (12, 15, 16) en de

makaak (18, 37, 38). De niet-humane primaten hebben de grootste anatomische en

fysiologische gelijkenis met de mens en zijn bijgevolg een verplichte stap in het

onderzoek.(16) Het ultieme doel van uterustransplantatie is zwangerschap en de geboorte van

gezonde nakomelingen. Er zijn verscheidene aspecten van de procedure die implantatie en

zwangerschap kunnen verstoren, namelijk wijziging in de doorbloeding, lymfatische drainage,

structurele ondersteuning en innervatie van de uterus. Bovendien kunnen immunosuppressiva,

gebruikt om rejectie van de transplant tegen te gaan, een invloed hebben op implantatie

evenals de ontwikkeling van de foetus en toekomstige gezondheid van de nakomelingen.(21)

Ook al zijn er meer dan 15000 levendgeborenen gerapporteerd na allogene transplantatie van

5

organen in de mens onder immunosuppressiva, zoals nier, lever en hart, is het belangrijk om

na te gaan dat de delicate fysiologische processen van implantatie en zwangerschap ook

kunnen plaatsvinden in een getransplanteerde uterus met nieuwe vasculaire connecties en

immunosuppressieve behandeling.(6) Het is van groot belang om uit te sluiten dat foetussen

van de getransplanteerde dieren een lager geboortegewicht hebben, aangezien dit in de mens

geassocieerd is met een verhoogd risico op volwassen ziekten, zoals hypertensie en niet-

insuline-dependente diabetes mellitus.(1) Uniek aan uterustransplantatie is dat de transplant

slechts kortstondig aanwezig zou blijven. Deze zou namelijk verwijderd worden na geboorte

van 1 of 2 gezonde nakomelingen, om de immunosuppressieve periode te limiteren.(14) De

uterus is een bijzonder orgaan, omdat deze in staat is om een foetus te herbergen die genetisch

verschillend is. De theorie dat de uterus een geprivilegieerde plaats zou zijn, heeft echter

sterke bewijzen tegen zich. Zo kan extra-uteriene zwangerschap tot volledige termijn

ontwikkelen (24) en allotransplantatie van weefsels naar een niet-zwangere uterus worden

gerejecteerd op dezelfde manier als op andere plaatsen.(28)

Vandaag zijn er wereldwijd in totaal 8 vrouwen met een levensvatbare uteriene transplant (39),

waarvan 1 patiënt getransplanteerd in Turkije (Ozkan et al.) (40) en 7 patiënten in Zweden

(Brännström et al.).(39) Additioneel werden 3 humane uterustransplantaties uitgevoerd, die

eindigden in verwijdering van de transplant, waarvan 1 uit de studie van Fageeh et al. (32) en

de overige 2 uit de Zweedse studie.(39) In 2014 slaagde het team van Brännström et al. erin

om voor het eerst geboorte van een gezonde nakomeling aan te tonen na uterustransplantatie

in de mens, gebruik makend van levende donatie. Deze geboorte is een bewijs van het concept

van uterustransplantatie als een behandeling voor AUFI, hoewel het kind prematuur geboren

werd wegens pre-eclampsie.(17) Geboorte na uterustransplantatie is een opmerkelijk succes,

maar het effect van prematuriteit op de zuigeling mag niet onderschat worden.(41)

In deze masterproef wordt een overzicht gegeven van de tot nu toe gepubliceerde literatuur

omtrent uterustransplantatie en wordt de vooruitgang die in de laatste decade gemaakt is,

beschreven. Er wordt een overzicht gegeven van wat er bijgeleerd is uit de proefdierstudies en

de studies in de mens, van de grootste medische uitdagingen en van de ethische aspecten

waarmee er rekening moet gehouden worden. Deze scriptie geeft ten slotte ook de vereisten

voor menselijke uterustransplantatie en de toekomst van dit gebied weer. Rejectie wordt niet

specifiek behandeld, hiervoor wordt er verwezen naar de masterproef van mijn medestudente

Emely Amys met als titel ‘Zwangerschap bij uterustransplantatie: effecten van de

immunosuppressie’.

6

METHODOLOGIE

In het kader van deze systematische review werd literatuur verzameld via de online database

MEDLINE, waarin gezocht werd met de zoekmachine PubMed. Er werd telkens via Web of

Science gecontroleerd of de artikels tot een kwaliteitsvol tijdschrift behoorden via de journal

ranking op basis van de impactfactor (enkel Q1 en Q2 werden geselecteerd). Artikels werden

in eerste instantie beoordeeld naar relevantie op basis van titel en abstract, en in een later

stadium op basis van full-text. Artikels met de nadruk op immuunsuppressie werden niet

geselecteerd, aangezien dit deelaspect niet behoort tot deze masterproef. Eerst en vooral werd

er gezocht naar relevante studies i.v.m. uterustransplantatie in dieren, zowel klein als groot, en

de mens. Hierbij werd de zoekterm ‘Uterus/transplantation’ als MeSH Major Topic

gehanteerd, in combinatie met de zoektermen ‘Rodentia’ (87 resultaten), ‘Humans’ (123

resultaten) en ‘Models, Animal’ (51 resultaten). Vervolgens werden artikels gezocht die meer

informatie konden geven over de ethische aspecten van uterustransplantatie (zoekterm

‘Ethics’, 15 resultaten), kwaliteit van het donororgaan (zoektermen ‘Brain

Death/physiopathology’ en ‘Graft Survival’, 31 resultaten), draagmoederschap (zoekterm

‘Surrogate Mothers/legislation and jurisprudence’, 303 resultaten), ischemie-reperfusie schade

(zoektermen ‘Transplantation, Homologous’, ‘Reperfusion injury’ en ‘Ischemia’, 43

resultaten, en ‘Transplantation, Homologous’, ‘Ischemia’ en ‘Organ Preservation’, 111

resultaten), bloedtoevoer van de uterus (zoektermen ‘Uterus/blood supply’ en ‘Anastomosis,

Surgical’, 12 resultaten) en tenslotte infertiliteit (zoektermen ‘Uterus/abnormalities’ en

‘Infertility, Female/etiology’, 326 resultaten, en ‘Uterus/abnormalities’ en ‘Infertility,

Female/epidemiology’, 27 resultaten). Na selectie van de artikels via voorgaande

zoekstrategie, werden de referentielijsten overlopen, zodat nieuwe artikels konden bekomen

worden via de sneeuwbalmethode. De artikels i.v.m. oudere studies op dieren werden

geraadpleegd via de Universiteitsbibliotheek en het Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg

Gent. Het artikel met titel ‘Inhibiting connexin channels protects against cryopreservation-

induced cell death in human blood vessels’ werd via Prof. Dr. K. D’Herde verkregen. Een

gesprek met Prof. Dr. L. Leybaert gaf meer uitleg over dit artikel en de mogelijke toepassing

hiervan op uterustransplantatie. De Cochrane Library werd nagekeken voor systematic

reviews i.v.m. uterustransplantatie, die van toepassing zouden zijn voor de scriptie, maar

hierbij werden er geen nieuwe artikels gevonden. Op 6 december 2014 werd ‘The 20th World

Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility’ (COGI) bijgewoond in

Parijs (Frankrijk). Op dit congres werd een interessante workshop gegeven door het team van

7

Prof. M. Brännström over uterustransplantatie en hun recente succes (levendgeboorte) in de

mens. Er werd regelmatig nagegaan of er nieuwe publicaties i.v.m. uterustransplantatie waren

en de laatste screening voor deze masterproef vond plaats op 08/02/2015. Uiteindelijk werd

een selectie van 75 artikels bekomen, aangevuld door de informatie verkregen op het congres.

RESULTATEN

1 VROEGE STUDIES OP DIEREN

Studies i.v.m. uterustransplantatie zijn uitgevoerd sinds 1963 op dieren, maar werden pas

recent opnieuw geïntensifieerd.(23) Initieel werden vooral honden gebruikt (23-27), maar er

werden eveneens studies uitgevoerd op primaten (28), cavia’s (29), schapen (23, 30) en

konijnen (23, 31). De 2 voornaamste methoden gebruikt in deze studies voor revascularisatie

van de transplant zijn omentopexie en vasculaire anastomose.(27)

Zhordania et al. deed in 1963 onderzoek op honden, konijnen en schapen door

autotransplantatie van de uterus, oviducti en ovaria, waarbij het omentum gebruikt werd om

de transplant te revasculariseren, door deze te omhullen met het omentum (omentopexie

methode). Hierbij werd gezien dat er een nieuw vasculair systeem ontstond uit de bloedvaten

van het omentum, die voldoende voedend leek voor de organen. Normale histologie, uteriene

contractiliteit en de mogelijkheid tot zwangerschap en bevalling, werden bewaard.(23) De

eerste allotransplantatie van uterus en ovaria via vasculaire anastomose gebeurde in 1969 door

Yonemoto et al. in de hond.(24) In 1970 werd eveneens een allogene uterustransplantatie

uitgevoerd door Wingate et al. in de hond, maar hier trad trombose op in de grote en

middelgrote bloedvaten.(25) Scott et al. voerde in 1971 een auto- en allotransplantatie van de

uterus en oviducti uit in de makaak via de omentopexie methode. Voldoende revascularisatie

werd ontwikkeld voor een niet-zwangere uterus, maar geen van de dieren werd zwanger. De

oviductus was in geen enkel dier doorgankelijk.(28) Autotransplantatie van de uterus in

cavia’s werd uitgevoerd door Bland in 1972, waarin gezien werd dat intacte uteriene

bezenuwing niet noodzakelijk is voor een normale implantatie en foetale ontwikkeling tot aan

de 30e dag van zwangerschap. Uterustransplantatie vereist namelijk complete isolatie van zijn

originele bezenuwing en elke reïnnervatie is bijna zeker aspecifiek.(29) Barzilai et al. voerde

in 1973 een autologe uterustransplantatie uit in honden, waarbij de omentopexie techniek

vergeleken werd met de vasculaire anastomose techniek. De omentopexie methode was niet

erg succesvol, aangezien de nieuwe bloedvoorziening enkel voldoende was voor een korte

8

periode na transplantatie. De vasculaire anastomose techniek leek bemoedigend, gezien de

goede resultaten en in 1 dier trad succesvolle zwangerschap met geboorte op.(26) In 1975

werden auto- en allogene uterustransplantatie uitgevoerd door Paldi et al. in honden, waarbij

voorgaande resultaten bij vergelijking van de methodes bevestigd werden.(27) Baird et al.

deed in 1976 een autologe uterustransplantatie naar de nek van een schaap, via vasculaire

anastomose. Dit was weinig succesvol, gezien de postoperatieve trombose van de uteriene

vaten.(30) Confino et al. voerde in 1986 een auto- en allotransplantatie uit op konijnen via de

omentopexie techniek, maar de resultaten waren onbevredigend.(31) In deze vroegere studies

focuste men vooral op de ontwikkeling van chirurgische technieken om voldoende

revascularisatie te verkrijgen. Door de afwezigheid van efficiënte immunosuppressieve

behandeling in die tijd, waren er geen succesvolle allotransplantaties.(35) Na deze vroege

studies werd de onderzoeksactiviteit tijdelijk stilgelegd, waarschijnlijk door de succesvolle

introductie van IVF.(12)

2 MEER RECENTE STUDIES OP DIEREN NA DE EERSTE

UTERUSTRANSPLANTATIE POGING BIJ DE MENS

Na een eerste onsuccesvolle poging van uterustransplantatie in de mens door Fageeh et al. in

2000, besefte men dat het van belang was om de uitvoerbaarheid, veiligheid en voordelen van

de procedure te bepalen door extensief studies uit te voeren in gepaste diermodellen,

vooraleer men een volgende poging zou doen in de mens.(32) Tijdens de laatste decade werd

onderzoek uitgevoerd in de muis (1, 34, 35), de rat (3, 4, 6, 7, 21), het varken (13), het schaap

(2, 8, 22, 36), de baviaan (12, 15, 16) en de makaak (18, 37, 38).

2.1 Kleine zoogdieren/Rodentia

Knaagdieren zijn uitstekende dieren voor studies van reproductie door hun kortdurende

zwangerschap en grote worpen. Hun kleine gestalte vereist echter het verkrijgen van adequate

microchirurgische vaardigheden.(4)

2.1.1 Muizen

2.1.1.1 Chirurgie

Racho El-Akouri et al. voerde in 2002 een heterotope syngene uterustransplantatie uit van de

rechter uteriene hoorn en cervix, met de oorspronkelijke uterus nog ter plaatse. Dit was het

9

eerste verslag van een succesvolle uterustransplantatie in de muis, met bewaarde

functionaliteit.(34) In 2003 voerde Racho El-Akouri et al. eveneens een heterotope syngene

uterustransplantatie uit. Dit was het eerste verslag van levend geboren nakomelingen na

syngene uterustransplantatie en hun postnatale ontwikkeling.(1) Racho El-Akouri et al.

voerde in 2003 nogmaals een heterotope syngene uterustransplantatie uit, om de

levensvatbaarheid van de transplant te evalueren na koude preservatie.(35)

2.1.1.1.1 Donor

In de drie studies van Racho El-Akouri et al., werden de rechter uteriene hoorn en cervix

microchirurgisch geïsoleerd, met behoud van de bevloeiing van de aorta via de rechter

uteriene arterie, na openen van het abdomen via mediane incisie. Via een incisie in de aorta

werd het specimen gespoeld met 0.4-0.6 mL ijskoude fysiologische zoutoplossing,

gesupplementeerd met heparine sulfaat en xylocaine. Adequate bevloeiing van de uterus werd

aangetoond, doordat de uterus bleek werd en heldere vloeistof uit de vena cava vloeide. De

uterus werd vervolgens verwijderd.(1, 34, 35)

2.1.1.1.2 Back-table procedure en spoeling

In de eerste twee studies werd de transplant bewaard in ijskoude fysiologische zoutoplossing,

in afwachting van de chirurgische voorbereiding van de recipiënt.(1, 34) In de derde studie

werd de uterus doorspoeld met ijskoude fysiologische zoutoplossing en vervolgens met

ongeveer 1mL ijskoude UW bewaaroplossing. De transplant werd ondergedompeld in UW

preservatievloeistof (4°C) en daaropvolgend werd deze bewaard gedurende 24u of 48u

voordat men overging tot de transplantatieprocedure.(35)

2.1.1.1.3 Recipiënt

In de eerste studie van Racho El-Akouri et al., werd de uterus

heterotoop, naast de natieve uterus, in het abdomen aan de

linker kant geplaatst, na openen van het abdomen via

mediane incisie. De aorta en vena cava van de transplant

werden end-to-side geanastomoseerd aan de infra-renale

aorta en vena cava van de recipiënt.(34) In de volgende twee

studies werd dezelfde chirurgie toegepast, met echter één

grote modificatie, namelijk dat de cervix van de transplant

verbonden werd aan een cutaan stoma, in tegenstelling tot de

Fig 1. Recipiënt operatie in de muis volgens

Racho El-Akouri (2003) (1)

Copyright License Number: 3594880119019

10

intra-abdominale plaatsing van de cervix in voorgaande studie (Figuur 1).(1, 35)

2.1.1.1.4 Totale operatieduur en ischemie-reperfusie

In de muis was de totale operatieduur 125 ± 4 minuten (34) en in een andere studie duurde de

donoroperatie en recipiëntoperatie 20-30 minuten en 40-50 minuten respectievelijk. Zowel de

morfologische als functionele resultaten toonden dat de uterus van de muis aanzienlijk

tolerant is voor ischemie-reperfusie schade, aangezien de uteriene functie na 24u koude

ischemie kan herstellen.(35)

2.1.1.2 Opvolging en zwangerschap

Racho El-Akouri et al. evalueerde weefselperfusie met laser Doppler flowmetrie en er werd

een gelijkaardige doorbloeding gezien in de getransplanteerde en natieve uterus. De transplant

had een normale kleur en consistentie en histologische analyse toonde een normale

morfologie. Er werden geen inflammatoire schade of structurele veranderingen gezien in het

endotheel van de capillaire wanden.(34) Bij evaluatie van de uteriene functie na koude

preservatie was de histologie van het uterien weefsel na 24u koude preservatie normaal,

terwijl na 48u geringe en na 72u duidelijke degeneratieve veranderingen werden gezien. Uteri

die na 24u koude preservatie getransplanteerd werden, toonden een normale morfologie,

terwijl na 48u koude preservatie de uteri necrotisch waren op 2 weken na transplantatie.

Contractiliteit bleef intact na 24u koude preservatie, met meer uitgesproken storingen na

48u.(35) Bewaarde functionaliteit van de getransplanteerde uterus in de muis werd in de

eerste studie gedemonstreerd door de mogelijkheid om tot een succesvolle zwangerschap te

komen na embryotransfer, waarbij de foetale gewichten normaal waren. Er werd echter een

minder goede implantatiegraad gezien, mogelijks door inadequate drainage van mucus en

vloeistoffen, gesecreteerd door endometrium en endocervix. Accumulatie van vloeistoffen in

het lumen zorgde voor zwelling van de uterus, leidend tot een verhoogde intraluminale druk

die waarschijnlijk het endometrium beïnvloedde en zo de implantatiecapaciteit

verminderde.(34) Omwille van deze reden werd de chirurgische techniek in de

daaropvolgende studies gemodificeerd, zodat de cervix werd vastgehecht via een cutaan

stoma in plaats van deze intra-abdominaal te laten eindigen, opdat drainage mogelijk werd. Er

werd aangetoond dat de getransplanteerde uterus de mogelijkheid heeft om zwangerschappen

te voldragen tot geboorte van gezonde nakomelingen na embryotransfer.(1, 35) De

zwangerschapskansen, het gewicht van de foetussen en placenta, evenals de postnatale

11

ontwikkeling van de nakomelingen, waren niet verschillend in vergelijking met de natieve

uterus en controles.(1)

Tabel 1: Samenvatting studies muizen

Studie Type

transplantatie

Aantal

transplantaties

Algemene en transplant

overleving

Zwangerschap

Racho El-Akouri et al.

2002

Heterotoop,

syngeen

n=42 55% (algemeen) (dieren 1-21:

40%, dieren 22-42: 71%)

56% (transplant) (dieren 1-21:

25%, dieren 22-42: 87%)

n=1


2003

Heterotoop,

syngeen

n=19 63% (transplant) n=8


2003

Heterotoop,

syngeen

n=8 75% (transplant) n=5

2.1.2 Ratten

Een nadeel aan de muis is dat de nodige dosis van immunosuppressiva om langdurige

overleving van een allogene transplant te bekomen, de drempel van embryonale toxiciteit

overschrijdt.(4) De dosis nodig om rejectie in de rat te controleren, ligt meer in de humane

range in vergelijking met muizen.(21)

2.1.2.1 Chirurgie

Jiga et al. voerde in 2003 een heterotope allotransplantatie uit van de uterus en ovaria.(3) In

2008 voerde het team van Wranning et al. een heterotope syngene uterustransplantatie uit.(4)

Diaz-Garcia et al. voerde in 2010 een orthotope allotransplantatie uit, na hysterectomie. Dit

was het eerste verslag van zwangerschap na allogene uterustransplantatie.(6) In 2011 voerde

Wranning et al. een orthotope syngene uterustransplantatie uit, na hysterectomie. Dit was het

eerste verslag van zwangerschap met levende nakomelingen in de rat.(21) Diaz-Garcia et al.

evalueerde in 2013 het effect van warme ischemie op de levensvatbaarheid van de transplant.

Enerzijds werd een gestandaardiseerde syngene uterustransplantatie met minimale

ischemietijden uitgevoerd (controlegroep) en anderzijds een gemodificeerde transplantatie

met 4u verlengde warme ischemietijd (WI-groep).(7)

2.1.2.1.1 Donor

In de studie van Jiga et al. werden, na vrijprepareren van de transplant, de infra-renale aorta

en vena cava doorgesneden. Via de aorta werd het specimen doorspoeld met ongeveer 30mL

12

koude (4°C) Ringer’s bewaaroplossing, totdat de transplant bleek werd en de vloeistof die uit

het veneuze segment draineerde helder was.(3) Wranning et al. (2008) isoleerde de rechter

uteriene hoorn met de gemeenschappelijke uteriene holte, cervix en een vasculaire pedikel,

waaronder de rechter uteriene, interne iliacale en iliaca communis bloedvaten. De uterus werd

doorspoeld met ongeveer 2mL koude (4°C) Ringer’s acetaat bewaaroplossing,

gesupplementeerd met xylocaine en heparine, totdat de uterus bleek was.(4) In de studies van

Diaz-Garcia et al. (2010, 2013) en Wranning et al. (2011), werd eenzelfde donoroperatie

uitgevoerd, maar werd de transplant doorspoeld met en bewaard in koude (4°C) Perfadex

preservatievloeistof, gesupplementeerd met xylocaine en heparine.(6, 7, 21)


In de studie van Jiga et al. werd de transplant bewaard in koude fysiologische

zoutoplossing.(3) Wranning et al. (2008) plaatste de uterus in koude (4°C) Ringer’s acetaat

bewaaroplossing.(4) In de studies van Diaz-Garcia et al. (2010, 2013) en Wranning et al.

(2011) werden de uteri bewaard in koude (4°C) Perfadex preservatievloeistof.(6, 7, 21)


Jiga et al. anastomoseerde de aorta en vena cava van de transplant end-to-end met de femorale

bloedvaten in de recipiënt. De transplant kreeg een rode kleur en pulsaties werden gezien in

de arteriën van de transplant.(3) In de studie van Wranning et al. (2008) werden de iliaca

communis arterie en vene van het specimen end-to-side geanastomoseerd aan de aorta en vena

cava in de recipiënt. Ten slotte werd een vaginaal stoma

gecreëerd.(4) De studies van Diaz-Garcia et al. (2010, 2013) en

Wranning et al. (2011) verschilden van voorgaande, aangezien

de uterus orthotoop ingeplant werd, na hysterectomie van de

natieve uterus. De iliaca communis bloedvaten van de transplant

werden end-to-side geanastomoseerd aan de rechter iliacale

bloedvaten in de recipiënt. De vagina van de transplant werd

vastgehecht aan de vagina van de recipiënt en de uteriene hoorn

werd end-to-end geanastomoseerd met het overblijvende

uteriene segment van de recipiënt uterus (Figuur 2).(6, 7, 21)

Fig 2. Recipiënt operatie in de rat

volgens Wranning et al. (2011) (21)


13


In de studie van Jiga et al. was de gemiddelde operatieve tijd 150 minuten. De totale koude

ischemietijd was niet langer dan 30 minuten.(3) Diaz-Garcia et al. (2010) noteerde een

mediane duur van koude en warme ischemietijd van 102.5 minuten en 75 minuten

respectievelijk.(6) Bij Wranning et al. (2011) was de mediane duur van koude ischemie 120

minuten.(21) In de studie van Diaz-Garcia et al. (2013) waren de mediane operatietijden in de

recipiënten (controle 180 minuten en WI 170.5 minuten), koude ischemietijden (controle 119

minuten en WI 120 minuten) en anastomosetijden (controle 69.5 minuten en WI 70 minuten)

gelijkaardig tussen beide groepen. De warme ischemietijd was ongeveer 4 keer langer in de

WI-groep (314 minuten) dan in de controlegroep (73 minuten).(7)


In de studie van Jiga et al. faalde 74% van de transplanten na 75u door trombose.(3)

Wranning et al. (2008) zag dat de getransplanteerde uterus op de overeenkomstige natieve

uterus leek in alle opzichten, behalve zwelling en kleur. Er waren geen indicaties van ernstige

inflammatie en kwantificatie van neutrofielen toonde een lichte toename in het endometrium

van de dieren met een geobstrueerde cervicale opening door uteriene afscheiding. De

transplant overleefde in 80% van de gevallen en verlies kwam door trombose, veroorzaakt

door de operatie en postoperatieve inflammatie.(4) In de studie van Diaz-Garcia et al. (2010)

was de uteriene morfologie in de dieren met immunosuppressieve behandeling normaal,

zonder tekenen van inflammatie of necrose. Dit was het eerste verslag van zwangerschap bij

een allogene uterustransplantatie na paring. Er werd gezien dat zowel de uterustransplantatie

en immunosuppressiva (tacrolimus) de kans op zwangerschap negatief beïnvloedden.(6)

Wranning et al. (2011) excludeerde 8 dieren door bloeding (n=3), onvoldoende postoperatief

herstel (n=1), transplant trombose (n=1), intra-abdominale adhesies (n=1) en vernauwde

uterus-uterus anastomose (n=2). Dit was het eerste verslag van vruchtbaarheid en levende

nakomelingen bij een syngene uterustransplantatie na paring. De zwangerschapskans, het

aantal en de groeicurve van de nakomelingen waren gelijkaardig met de controledieren. Er

werd een verhoogd aantal geresorbeerde zwangerschappen geobserveerd, wat er op wijst dat

de condities die de foetale overleving onderhouden, suboptimaal zijn. Het aantal succesvolle

vaginale bevallingen was beduidend lager dan in de controle groep, door volledige denervatie

van de transplant of littekenvorming aan de vaginale anastomose, wat kan voorkomen worden

door een keizersnede uit te voeren.(21) In de studie van Diaz-Garcia et al. (2013) hadden de

uteriene transplanten van de WI-groep over het algemeen lagere scores dan de controle groep.

14

Duidelijke tekenen van necrose werden gezien in 5/10 dieren in de WI-groep, ten opzichte

van 1/10 in de controlegroep. Een verlengde warme ischemietijd heeft dus schadelijke

effecten op de levensvatbaarheid van de uterus na transplantatie en lange warme

ischemietijden boven 5u moeten vermeden worden.(7)

Tabel 2: Samenvatting studies ratten

Studie Type

transplantatie

Aantal

transplantaties


overleving

Zwangerschap

Jiga et al.

2003

Heterotoop,

allogeen

n=15 100% (algemeen)

26% (transplant)

n.v.t.

Wranning et al.

2008

Heterotoop,

syngeen


80% (transplant)

n.v.t.

Diaz-Garcia et al.

2010

Orthotoop,

allogeen

n=8 Niet vermeld n=5

Wranning et al.

2011

Orthotoop,

syngeen

n=27 70% (algemeen) n=11

Diaz-Garcia et al.

2013

Orthotoop,

syngeen

n=20 70% (transplant) n.v.t.

2.2 Grote zoogdieren

2.2.1 Varken

2.2.1.1 Chirurgie

In 2009 voerde Avison et al. een heterotope allogene uterustransplantatie uit.(13)

2.2.1.1.1 Donor

De infra-hepatische aorta en vena cava werden vrijgedisseceerd en de uterus werd via de aorta

gespoeld met koude UW bewaaroplossing, totdat de transplant bleek werd.(13)

2.2.1.1.2 Back- table procedure en spoeling

De transplant werd bewaard in gekoelde (4°C) UW bewaaroplossing.(13)

15


De aorta en vena cava van de transplant werden end-to-side

geanastomoseerd met de infra-renale aorta en vena cava van

de recipiënt. De transplant werd retroperitoneaal geplaatst in

de rechter abdominale holte, achter het colon ascendens, en

gefixeerd aan de laterale abdominale wand. De vagina werd

naar de buiten gebracht als een stoma in de lagere rechter

abdominale wand (Figuur 3).(13)


Er werd in de studie van Avison et al. niets vermeld over de operatieduur en ischemietijden.


De overleving in het varken was slechts 50%, aangezien 5 dieren gestorven waren door

pneumonie (n=1), intussusceptie van de transplant (n=1), cardiorespiratoir arrest tijdens

anesthesie (n=1) en complicaties van de stoma (n=2). Verwikkelingen van de stoma (stenose,

occlusie of prolaps) in combinatie met het feit dat de stoma bijna constant in contact was met

een hok, leidde tot lokale infecties.(13)

Tabel 3: samenvatting studie varken

Studie Type

transplantatie

Aantal

transplantaties


overleving

Zwangerschap

Avison et al.

2009

Heterotoop,

allogeen

n=10 50% (algemeen) n.v.t.

2.2.2 Schaap

Het schaap is een passend dier voor uterustransplantatie-onderzoek en meer geschikt dan het

varken. De lichaamsomvang, genitale tractus en pelvische vasculatuur van een volwassen

schaap zijn immers vergelijkbaar met deze van een volwassen vrouw.(36) Het lage

slaagpercentage in het varken (13) leidde tot de ontwikkeling van een schaapmodel.(8)

2.2.2.1 Chirurgie

In 2008 voerde Wranning et al. een orthotope autologe uterustransplantatie uit.(2) In 2010

voerde Wranning et al. eveneens een orthotope autotransplantatie uit en dit was het eerste

Fig. 3: Recipiënt operatie in het varken

volgens Avison et al. (2009) (13)


16

verslag van zwangerschap na uterustransplantatie in een groot diermodel.(8) Gauthier et al.

voerde in 2011 een orthotope allotransplantatie uit.(22) Saso et al. voerde in 2015 een

orthotope autotransplantatie uit.(36)

2.2.2.1.1 Donor

In de studie van Wranning et al. (2008) werd één uteriene hoorn, met de gemeenschappelijke

uteriene holte, de cervix en het bovenste deel van de vagina vrijgedisseceerd. De

contralaterale uteriene hoorn werd verwijderd. Via de posterieure tak van de interne iliacale

arterie werd de uterus gespoeld met ijskoude Ringer's acetaat, gesupplementeerd met heparine

en xylocaine, totdat de uterus bleek was en de vloeistof aan de veneuze kant helder was.(2) In

een latere studie van Wranning et al. (2010) werden een aantal modificaties toegepast, om het

ovarium en de oviductus te includeren. Via de posterieure tak van de interne iliacale arterie

werd het orgaan in situ doorspoeld met gekoelde (4°C) Perfadex bewaaroplossing.(8)

Gauthier et al. isoleerde beide uteriene hoornen met gemeenschappelijke uteriene holte en

cervix, beide ovaria en oviducti, het bovenste deel van de vagina en een vasculaire pedikel,

bestaande uit de abdominale aorta en vena cava, de interne iliacale arterie en vene, beide

uteriene en ovariële arteriën en beide utero-ovariële venen.(22) In de studie van Saso et al.

werd eenzelfde uterus retrieval procedure uitgevoerd, met het verschil dat de aorta, vena cava

en ovariële vaten ter plaatse werden gelaten. Het specimen werd via de interne iliacale arterie

doorspoeld met 500mL gehepariniseerde fysiologische zoutoplossing en HTK

bewaaroplossing.(36)


In de studie van Wranning et al. (2008) werd de uterus geplaatst in ijs. De ex vivo perfusie

gebeurde met Ringer’s acetaat of Perfadex.(2) In het latere onderzoek van Wranning et al.

(2010) werd de transplant ex vivo bewaard in ijs.(8) Gauthier et al. bewaarde de transplant ex

vivo in ijs en deze werd via de aorta doorspoeld met1000mL gekoelde (4°C) Celsior

bewaaroplossing.(22) Saso et al. plaatste de uterus in HTK (2-8°C) bewaaroplossing.(36)

17


In de studie van Wranning et al. (2008) werden de utero-ovariële vene en de anterieure tak

van de iliacale arterie van de transplant end-to-side geanastomoseerd aan de externe iliacale

arterie en vene van de recipiënt. Het vaginale deel van de transplant werd gehecht aan de

vagina van de recipiënt.(2) In hun latere studie (2010) werden dezelfde anastomosen

uitgevoerd. Het ligamentum rotundum werden vastgehecht voor fixatie (Figuur 4).(8)

Gauthier et al. voerde initieel een totale hysterectomie met bilaterale oöforectomie uit. De

aorta en vena cava van de transplant werden end-to-side geanastomoseerd met de linker

externe iliacale bloedvaten van de recipiënt. Voor fixatie werd de transplant aan het

peritoneum en natieve ligamentum rotundum vastgemaakt (Figuur 5).(22) In de studie van

Saso et al. werden de interne iliacale bloedvaten van de transplant bilateraal end-to-side

geanastomoseerd aan de externe iliacale vaten van de recipiënt.(36)


In de studie van Wranning et al. (2008) duurde de koude ischemie iets meer dan 1u en warme

ischemie ongeveer 80 minuten. Kortdurende koude ischemische bewaring van de uterus,

tussen 1 en 2u, induceerde geen ernstige ischemie-reperfusie schade in het schaap. Het

gebruik van de meer complexe en beschermende buffer Perfadex verminderde oxidatieve

stress en inflammatie, in vergelijking met de eenvoudigere oplossing Ringer’s acetaat.(2) In

hun volgende studie (2010) was de mediane operatieduur 522 minuten en duurde de koude

ischemie ongeveer 1u.(8) Gauthier et al. noteerde een mediane duur voor koude en warme

Fig. 4: Recipiënt operatie in het schaap Fig. 5: Recipiënt operatie in het schaap

volgens Wranning et al. (2010) (8) volgens Gauthier et al. (2011) (22)

Copyright License Number: 3594231311357 Copyright License Number: 3594240425317

18

ischemie van 95 en 91 minuten respectievelijk. De mediane duur van de totale operatie en

uterus retrieval was 305 minuten en 102 minuten respectievelijk.(22) In de studie van Saso et

al. duurde uterus retrieval 205 minuten en transplantatie 90 minuten. Vasculaire anastomose

duurde minder dan 30 minuten en koude ischemie duurde ongeveer 1u.(36)


2.2.2.2.1 Doorbloeding

In de studie van Wranning et al. (2008) ontstond in 4 dieren trombose op de anastomoseplaats

binnen 5 minuten, waarschijnlijk door inadequate heparinisering of de chirurgische procedure.

Bij de overige dieren was reperfusie voldoende, beoordeeld door kleur, veneuze doorbloeding

en bloeding van anastomoseplaatsen en myometrium bij incisie.(2) In hun volgende studie

(2010) was reperfusie in alle dieren bevredigend. Dit werd aangetoond door bloeding van de

uterus en ovaria bij incisie, vulling van de utero-ovariële vene en pulsaties in de uteriene

arterie.(8) In de studie van Gauthier et al. waren de vasculaire pedikels in alle dieren

postoperatief getromboseerd.(22) Saso et al. observeerde onmiddellijke reperfusie.(36)

2.2.2.2.2 Visuele inspectie bij second-look laparotomie

Wranning et al. (2010) vond een transplant met normale morfologie bij second-look

laparotomie twee maanden postoperatief.(8) Gauthier et al. zag veel adhesies en trombose van

de bloedvaten was opgetreden. In één geval was de transplant verdraaid boven de blaas.(22)

2.2.2.2.3 Biopsie en histologische analyse

In de studie van Wranning et al. (2008) werd histologisch een milde inflammatie in het

endometrium gezien, mogelijks door anesthesie en manipulatie van de uterus tijdens

operatie.(2) Gauthier et al. zag uitgebreide necrose van de transplanten.(22)

2.2.2.2.4 Uteriene contractiliteit

Wranning et al. (2010) observeerde spontane uteriene contracties in alle schapen op 30-60

minuten posttransplantatie. Contractiecurves voor en 30 minuten na transplantatie waren

gelijkaardig.(8)

2.2.2.2.5 MRI

Gauthier et al. gebruikte MRI voor non-invasieve evaluatie van de transplant en dit bleek een

goed onderzoek om morfologie en vasculaire doorgankelijkheid te evalueren.(22)

19

2.2.2.2.6 Globale overleving en levensvatbaarheid van de graft

Wranning et al. (2008) excludeerde 4 dieren als resultaat van inadequate reperfusie van de

uterus na anastomose.(2) In hun volgende studie (2010) werden 7 dieren geëxcludeerd door

partiële paralyse van een achterpoot (n=3), ileus (n=2), peritonitis (n=1) en bloeding van de

vasculaire anastomose (n=1). Het operatief succes was dus onaanvaardbaar laag, namelijk

slechts 50%, en dit benadrukte het belang van operatieve training in diermodellen voor

introductie bij de mens.(8) In de studie van Gauthier et al. werden 3 dieren geëxcludeerd, door

pelvische bloeding (n=2) en acute intestinale obstructie (n=1). Twee schapen hadden koorts

door een subcutaan abces en één schaap dreef de transplant spontaan vaginaal uit 2 maand na

transplantatie. Alle uteri waren genecroseerd, wat verklaard kan worden door mechanische

stress op de bloedvaten, leidend tot trombose. De lengte van de pedikels en beweeglijkheid

van de transplant in het pelvis kunnen hieraan bijdragen. Acute rejectie, verschil in diameter

tussen donoren recipiëntbloedvaten en inadequate anticoagulantia kunnen ook de oorzaak

zijn van de massieve necrose.(22) Saso et al. excludeerde 2 dieren, door ongeschikte grootte

(n=1) en respiratoir falen in de onmiddellijke intra-operatieve periode (n=1). De overige

getransplanteerde uteri toonden goede levensvatbaarheid 45 minuten na reperfusie.(36)

2.2.2.2.7 Cyclus

In de studie van Wranning et al. (2010) werd spontane cycliciteit gezien in één schaap en

geïnduceerd in een ander. Ovariële cycliciteit werd geverifieerd door meting van serum

progesteron. Alle dieren toonden ovariële respons op hormonale stimulatie.(8)

2.2.2.2.8 Paring

Wranning et al. (2010) observeerde paring in 4/5 getransplanteerde schapen. Het

getransplanteerde dier dat niet paarde, toonde een normale uteriene morfologie, maar het

ovarium was bedekt door adhesies.(8)

2.2.2.2.9 Zwangerschap en nakomelingen

De studie van Wranning et al. (2010) was het eerste verslag van vruchtbaarheid en

zwangerschap na autotransplantatie van de uterus in een dier van vergelijkbare grootte als de

mens. Zwangerschap trad op in 3 dieren en het schaap dat niet zwanger werd, toonde een

normale uterus en ovarium en doorgankelijke vasculaire anastomosen, maar tubale occlusie

werd aangetoond. Een keizersnede werd uitgevoerd juist voor de verwachte bevallingsdata

om mogelijke risico’s bij vaginale bevalling te vermijden. De nakomelingen waren normaal

20

ontwikkeld voor de zwangerschapsduur, het aantal nakomelingen en het geslacht en ze

toonden vitale tekenen. In één dier trad torsie van de uterus op na spontane initiatie van weeën.

De nakomelingen waren dood, maar zonder tekenen van maceratie en hun lichaams- en

orgaangewicht waren normaal. Dit wijst erop dat bevalling na uterustransplantatie in een

vrouw moet gebeuren via een keizersnede, waarbij de uterus voldoende steun krijgt om torsie

en prolaps te verhinderen, terwijl groei tijdens de zwangerschap toegelaten wordt.(8)

Tabel 4: Samenvatting studies schapen

Studie Type

transplantatie

Aantal

transplantaties


overleving

Zwangerschap

Wranning et al.

2008

Orthotoop,

autoloog

n=14 71% (transplant) n.v.t.

Wranning et al.

2010

Orthotoop,

autoloog

n=14 50% (algemeen) n=3

Gauthier et al.

2011

Orthotoop,

allogeen

n=10 70% (algemeen)

0% (transplant)

n.v.t.

Saso et al.

2014

Orthotoop,

autoloog

n=5 60% (algemeen) n.v.t

2.3 Niet-humane primaten

De niet-humane primaat heeft de grootste anatomische en fysiologische gelijkenis met de

mens, wat deze een noodzakelijke stap maakt in het proefdieronderzoek, voordat overgegaan

kan worden naar de mens.(16)

2.3.1 Baviaan

Het voordeel van de baviaan t.o.v. de makaak, is de grotere lichaamsomvang en dus grotere

bloedvaten. Een nadeel is het gebrek aan een efficiënt IVF protocol.(12)

2.3.1.1 Chirurgie

In 2010 voerde Enskog et al. een orthotope autotransplantatie uit.(12) In 2012 werd door

Johannesson et al. eveneens een orthotope autotransplantatie uitgevoerd.(16) Johannesson et

al. voerde in 2013 een orthotope allotransplantatie uit, via levende donatie.(15)

2.3.1.1.1 Donor

Enskog et al. disseceerde de ureter volledig vrij tot zijn inflow in de blaas. De uteriene

arteriën en de grootste ovariële venen van het IPL werden doorgesneden en de uterus, met een

deel van de vagina, de oviducti en de ovaria, werd verwijderd uit de abdominale holte.(12) In

21

de studie van Johannesson et al. (2012) werd uterus retrieval in groep 1 uitgevoerd via de

voorafgaand beschreven techniek en in groep 2 via een gemodificeerde operatie. De uteriene

arteriën werden vrijgedisseceerd naar het proximale einde van de anterieure tak (groep 1) of

de volledige (groep 2) interne iliacale arterie en de ovariële venen werden vrijgedisseceerd

naar de kruising over de ureter (groep 1) of verder craniaal voor grotere lengtes en delen van

de vena cava/renalis (groep 2).(16) Johannesson et al. voerde in 2013 eenzelfde procedure uit

voor uterus retrieval als in groep 2.(15)


Enskog et al. bewaarde de uterus in ijs en via de anterieure divisies van de interne iliacale

arteriën, werd het specimen gespoeld met ongeveer 40mL Ringer’s acetaat bewaaroplossing

door beide uteriene arteriën. De 2 arteriële (uteriene arteriën) en 2 veneuze (grootste ovariële

venen) einden werden side-to-side aan elkaar geanastomoseerd om één arterieel en één veneus

einde te construeren.(12) Johannesson et al. (2012) creëerde ook gemeenschappelijke veneuze

en arteriële einden. In groep 1 gebeurde spoeling met HTK (4°C) gedurende 10 minuten. In

groep 2 werd eerst gespoeld met 5-10mL koude gehepariniseerde fysiologische zoutoplossing,

gesupplementeerd met xylocaine, gevolgd door 30 minuten spoeling met een groter volume

HTK (4°C).(16) In de volgende studie van Johannesson et al. (2013) gebeurde spoeling op

eenzelfde manier als in groep 2.(15)


In de studie van Enskog et al. werd het arteriële en veneuze einde van de transplant end-to-

side geanastomoseerd aan de externe iliacale bloedvaten van de recipiënt. Het vaginale deel

van de transplant werd vastgehecht aan de vagina en de uterus werd vastgehecht aan het

ligamentum rotundum voor fixatie. Adequate uteriene

doorbloeding trad in alle dieren onmiddellijk op (Figuur 6).(12)

Johannesson et al. (2012) voerde de veneuze anastomose op

eenzelfde manier uit. De arteriële anastomose gebeurde end-to-

side aan de externe iliacale arterie (groep 1) of end-to-end aan

de interne iliacale arterie (groep 2).(16) In de studie van

Johannesson et al. (2013) werd de vasculaire anastomose op

eenzelfde manier uitgevoerd als groep 1.(15)

Fig. 6: Recipiënt operatie in de baviaan

volgens Enskog et al. (2010) (12)


22


In de studie van Enskog et al. was de totale operatieduur ongeveer 6u, met een ischemietijd

(koud en warm) van ongeveer 3u. De mediane duur van uterus retrieval en back-table

procedure was 2u43min en 1u43min respectievelijk. Dissectie van de externe iliacale

bloedvaten duurde ongeveer 30 minuten en anastomose 1u.(12) Johannesson et al. (2012)

deed een poging om de ischemie-reperfusie schade te minimaliseren in groep 2 door de

spoeling tijdens back-table procedure te modificeren. De totale operatieduur was ongeveer 6u,

anesthesie duurde bijna 8u en anastomose ongeveer 1u.(16) In de volgende studie van

Johannesson et al. (2013) duurde uterus retrieval en recipiënt operatie ongeveer 3u en 3,5u

respectievelijk. De totale ischemietijd was ongeveer 3u.(15)



Johannesson et al. (2012) toonde de superioriteit van de arteriële anastomoseplaats in groep 2

door onmiddellijke en sterke arteriële pulsaties in de uteriene arteriën, terwijl duidelijke

pulsaties afwezig waren in groep 1. Anastomose met de dunwandige ovariële venen in groep

1 leidde tot partiële veneuze constrictie en de inclusie van grote venen met goed gedefinieerde

bloedvatwanden in groep 2 vereenvoudigde de back-table en anastomose procedure en

verminderde mogelijks turbulentie van de bloeddoorstroming op de anastomoseplaats.(16)

2.3.1.2.2 Visuele inspectie bij second-look laparoscopie/laparotomie

Enskog et al. zag bij de dieren zonder cyclisch patroon dat de uterus en ovaria verdwenen

waren. In dieren met een vertraagd cyclisch patroon, zonder menstruatie, was de uterus

verdwenen, maar levensvatbaar ovarieel weefsel was aanwezig. Aangezien de uteriene

arteriën beide organen van bloed voorzien, wijst dit erop dat de ovaria een hogere ischemische

tolerantie hebben dan de uterus. Dieren met een onmiddellijk cyclisch patroon, toonden een

uterus en ovaria van normale grootte. Ongeveer 1,5 jaar na transplantatie werden adhesies

gezien rond de ovaria en oviducti, wat de kans op spontane zwangerschap reduceerde.(12) In

de studie van Johannesson et al. (2012) werden de ovaria teruggevonden in alle dieren met

ovariële cycliciteit. In groep 1 kon de uterus in geen enkel dier gevisualiseerd worden.

Macroscopisch zichtbare trombi in de veneuze anastomoseplaats konden teruggevonden

worden (n=3) of de anastomoseplaats kon niet geïdentificeerd worden (n=1). In groep 2 kon

bij de dieren die cycliciteit, noch menstruatie toonden, uterien en ovarieel weefsel niet

23

teruggevonden worden. Bij de dieren met enkel cycliciteit, was een kleine en normaal

gevormde uterus (n=1) of een nog kleiner uterien overblijfsel (n=1) aanwezig en uteriene en

ovariële bloeding waren duidelijk bij incisie. In de dieren die menstruatie toonden, waren de

uteri macroscopisch normaal. Er werden wel adhesies gezien rond de ovaria en oviducti en

tubale obstructie werd in alle dieren geobserveerd. Bij uteriene en ovariële incisies trad

normale bloeding op en de anastomosen waren doorgankelijk.(16) In de volgende studie van

Johannesson et al. (2013) kon in de groep zonder immunosuppressieve behandeling, de uterus

slechts in één dier teruggevonden worden, hoewel necrotisch. Bij behandeling met tacrolimus,

werd de uterus gezien in alle dieren, hoewel necrotisch. Bij behandeling met inductietherapie

(antithymocytenglobuline), gevolgd door triple therapie (tacrolimus, mycofenolzuur,

corticosteroïden), werd de uterus teruggevonden in 7/10 dieren, maar enkel in één dier zag de

uterus er macroscopisch normaal uit. In één dier was er een uteriene prolaps.(15)


Enskog et al. zag levensvatbaar endometrium in de dieren met hervatte cycliciteit en

menstruatie.(12) Johannesson et al. (2012) zag een normale histologie van het endometrium,

myometrium, de cervix en oviducti in alle dieren met macroscopisch normaal uterien weefsel

en menstruatie.(16)


Er werd in de studies geen informatie gegeven over opvolging van de uteriene contractiliteit.

2.3.1.2.5 Globale overleving en levensvatbaarheid van de transplant

In de studie van Enskog et al. stierf 1 dier door cardiomyopathie. De overige 9 dieren toonden

een langdurige overleving, maar slechts 2 hadden een levensvatbare uterus. Dit lage

slaagpercentage was waarschijnlijk te wijten aan secundaire stenose van de arteriële of

veneuze anastomoseplaatsen.(12) In de studie van Johannesson et al. (2012) stierven 2 dieren

uit groep 1 door peritonitis (n=1) en interne bloeding (n=1). De overleving (100% in groep 2)

was hoger dan in voorgaande autotransplantaties en wees op de mogelijkheid van een levende

donor. Ondanks een totale operatieduur van bijna 6u en anesthesie van bijna 8u, werd een

veilige transplantatie en goed herstel gezien.(16) In de volgende studie van Johannesson et al.

(2013) overleefden alle donoren en recipiënten de operatie, erop wijzend dat allotransplantatie

in de baviaan een veilige chirurgische procedure is voor donor en recipiënt.

Immunosuppressie met inductie- en onderhoudstherapie met een triple protocol gaf de beste

resultaten.(15)

24

2.3.1.2.6 Cyclus

In de studie van Enskog et al. werd in 5 dieren cycliciteit aangetoond (60%), maar enkel in 2

hiervan werd ook menstruatie hervat, wijzend op herstel van zowel de ovariële als uteriene

functie. De menstruerende dieren toonden cycliciteit binnen de eerste 2 postoperatieve weken,

niet-menstruerende dieren pas na 2-4 maanden.(12) Johannesson et al. (2012) zag een

verbeterde uteriene functie in groep 2, waarschijnlijk door de operatieve modificaties. Van

alle getransplanteerde dieren hervatten 75% (66% in groep 1 en 80% in groep 2) ovariële

cycliciteit. Menstruatie werd enkel aangetoond in groep 2 (60%). Menstruerende dieren

hervatten hun cycliciteit binnen 1-2 maanden, terwijl niet-menstruerende dieren cycliciteit

later hervatten (binnen 4 maanden). Zoals in voorgaande studie correleert vroege resumptie

van ovariële cycliciteit dus met de uteriene overleving.(16) In de studie van Johannesson et al.

(2013) werd cycliciteit hervat in 40%, maar menstruatie trad in geen enkel dier op.(15)

2.3.1.2.7 Paring

In de studie van Enskog et al. en Johannesson et al. (2012) werden de menstruerende dieren

gepaard.(12, 16)


Enskog et al. en Johannesson et al. (2012) konden geen zwangerschap observeren,

waarschijnlijk omwille van adhesies rond de ovaria en oviducti, die de kans op spontane

zwangerschap reduceerden.(12, 16) Dit wijst er op dat de oviducti niet getransplanteerd

moeten worden in de mens en dat uterustransplantatie gecombineerd moet worden met IVF.

Cycliciteit moet in de mens uitgaan van de natieve ovaria.(16)

Tabel 5: Samenvatting studies baviaan

Studie Type

transplantatie

Aantal

transplantaties


overleving

Cycliciteit en

menstruatie

Zwangerschap

Enskog et al.

2010

Orthotoop,

autoloog

n=10 90% (algemeen)

20% (transplant)

Cyclus: n=5

Menstruatie: n=2

n=0

Johannesson et al.

2012

Orthotoop,

autoloog

n=16 88% (algemeen) (groep

1: 66%, groep 2: 100%)

Cyclus: n=12

Menstruatie: n=6

n=0

Johannesson et al.

2013

Orthotoop,

allogeen


Cyclus: n=7

Menstruatie: n=0

n.v.t.

25

2.3.2 Makaak

Het meest gebruikte dier voor onderzoek in reproductieve biologie is de resusaap, die het

voordeel heeft van het bestaan van IVF-protocollen met redelijke zwangerschapskansen.(12)

2.3.2.1 Chirurgie

In 2011 en 2012 voerde Mihara et al. een orthotope autotransplantatie uit.(18, 37) In 2012

onderzocht Kisu et al. welke bloedvaten het best gebruikt worden bij uterustransplantatie.(38)

2.3.2.1.1 Donor

In de studie van Mihara et al. (2011) werd de uterus met de bilaterale uteriene arterie en diepe

uteriene vene verkregen. De ovariële arteriën en venen werden ter plaatse gelaten. De ureter

werd volledig vrijgedisseceerd tot aan zijn inflow in de blaas.(37) In de latere studie van

Mihara et al. (2012) werd de diepe uteriene vene niet gebruikt, om bloeding t.h.v. de

bekkenbodem te verminderen. De transplant werd verwijderd uit het lichaam, samen met één

oviductus, ovarium en de ovariële arterie en vene.(18)


Mihara et al. (2011) bewaarde de uterus in koude (4,5°C) fysiologische zoutoplossing. Via de

anterieure divisies van de interne iliacale arteriën werd het specimen gespoeld met 20mL

gehepariniseerde fysiologische zoutoplossing, waarna de uteriene arterie aan 1 kant werd

doorspoeld met 30mL koude (4°C) UW oplossing. Uteriene arteriën en venen werden niet

samengevoegd.(37) In de latere studie van Mihara et al. (2012) werd de uterus eveneens

gespoeld met gehepariniseerde fysiologische zoutoplossing(4°C). Het ovarium werd

uitgesneden.(18)


In de studie van Mihara et al. (2011) werden bilateraal de uteriene

vene en arterie van de transplant end-to-side geanastomoseerd aan

de externe iliacale bloedvaten. Het vaginale deel van de transplant

werd vastgehecht aan de vagina en de uterus werd aan het

ligamentum rotundum vastgehecht. De anastomosen waren

succesvol in alle dieren, op basis van kleur van de uterus, pulsaties

in de uteriene arterie en gevulde venen (Figuur 7).(37) In hun

volgende studie (2012) was de operatieve strategie afhankelijk van

Fig. 7: Recipiënt operatie in de makaak

volgens Mihara et al. (2011) (37)


26

de resultaten van de intra-operatieve ICG scan. Indien de gebieden bevloeid door elke

uteriene arterie even zichtbaar waren, werden bilaterale anastomosen aan de externe iliacale

bloedvaten uitgevoerd. Indien 1 uteriene arterie dominant was, was deze prioritair voor

anastomose. In het eerste dier werden 2 arteriën en 1 vene geanastomoseerd en in het tweede

dier 2 arteriën en 2 venen.(18) Kisu et al. sneed de uteriene arterie en vene aan 1 kant door,

zodat enkel de contralaterale uteriene bloedvaten de transplant voedden.(38)


In de studie van Mihara et al. (2011) was de totale operatieduur ongeveer 15u, uterus retrieval

duurde ongeveer 4u en bloeding was matig tot ernstig. De mediane duur van de back-table en

anastomose procedure was 34 minuten en 5u respectievelijk. De totale ischemietijd (koud en

warm) duurde ongeveer 7u. Deze tijden zijn duidelijk langer dan in de baviaan, waarschijnlijk

door de kleinere bloedvaten en lichaamsomvang van de makaak en door uitvoering van

bilaterale anastomosen.(37) Dissectie en anastomose van de diepe uteriene vene veroorzaakte

meer bloedverlies en een verlengde operatieduur. Omwille van deze reden werd er in hun

volgende studie (2012) gebruik gemaakt van de ovariële vene in de plaats van de diepe

uteriene vene en de operatieve tijd was 1,5u korter.(18)



In de makaak werd gebruik gemaakt van intra-operatieve ICG angiografie en postoperatieve

Doppler ultrasonografie om de doorbloeding te evalueren.(18, 37, 38) In de studie van Mihara

et al. (2011) was de doorbloeding in alle dieren gunstig.(37) In hun volgende studie (2012)

werd in het eerste dier obstructie van de vasculaire anastomose van de linker uteriene arterie

gezien, terwijl in het tweede dier alle anastomosen doorgankelijk waren.(18) Kisu et al. zag

dat de uteriene vaten verantwoordelijk waren voor uteriene doorbloeding(38)

2.3.2.2.2 Visuele inspectie bij endoscopie

In de studie van Mihara et al. (2012) en Kisu et al. werd in alle dieren een normale, roze-

gekleurde uteriene cervix geobserveerd.(18, 38)


In de studie van Mihara et al. (2012) was de cervix histopathologisch normaal.(18)

27



2.3.2.2.5 Globale overleving en levensvatbaarheid van de transplant

In de studie van Mihara et al. (2011) stierven 3 van de 4 dieren binnen 3 maand postoperatief.

Autopsies toonden ernstige anemie, maar er werden geen intra-abdominale bloedingen,

abcessen of pulmonale embolen gezien. De uterus was niet genecroseerd.(37) In hun volgende

studie (2012) overleefden beide dieren de operatie. In het eerste dier, met unilaterale

bevloeiing van de uteriene arterie, was de uterus geatrofieerd 2 maanden postoperatief. In het

tweede dier, met bilaterale bevloeiing, trad er geen atrofie op.(18) In de studie van Kisu et al.

overleefde het dier de operatie en was de grootte van de uterus niet veranderd 2 maanden

postoperatief.(38)

2.3.2.2.6 Cyclus

In de studie van Mihara et al. (2011) hervatte het overlevende dier cycliciteit binnen 6 maand

postoperatief en menstruatie kon geobserveerd worden.(37) In de hun volgende studie (2012)

werd cycliciteit hervat in beide dieren, maar menstruatie enkel in het tweede dier.(18) In de

studie van Kisu et al. werd cycliciteit en menstruatie hervat.(38)

2.3.2.2.7 Paring

In de studies van Mihara et al. (2012) en Kisu et al. ondergingen de menstruerende dieren

paring 3 maanden postoperatief.(18, 38)


De studie van Mihara et al. (2012) is het eerste verslag van zwangerschap in een primaat na

uteriene autotransplantatie. Het dier beviel met een keizersnede wegens vroege separatie van

de placenta en de nakomeling had tekenen van foetale nood en stierf. Het gewicht van de

nakomeling was normaal voor de zwangerschapsduur en doorbloeding van de placenta leek

voldoende te zijn.(18) Kisu et al. toonde via transabdominale ultrasonografie een

levensvatbare foetus aan. Op 68 dagen na paring was de zwangerschap lopende met een

gunstig foetaal welzijn.(38)

28

Tabel 6: Samenvatting studies makaak

Studie Type

transplantatie

Aantal

transplantaties


overleving

Cycliciteit en

menstruatie

Zwangerschap

Mihara et al.

2011

Orthotoop,

autoloog

n=4 25% (algemeen)

Cyclus: n=1

Menstruatie: n=1

n.v.t.

Mihara et al.

2012

Orthotoop,

autoloog

n=2 100% (algemeen)

50% (transplant)

Cyclus: n=2

Menstruatie: n=1

n=1

Kisu et al.

2012

Orthotoop,

autoloog

n=1 100% (algemeen)

Cyclus: n=1

Menstruatie: n=1

n=1

3 STUDIES OP DE MENS

Fageeh et al. beschreef in 2002 voor het eerst een humane uterustransplantatie op een 26-

jarige vrouw die een hysterectomie had ondergaan na een postpartum bloeding. De donor was

een levende vrouw van 46 jaar met ovariële cysten. Na deze onsuccesvolle eerste menselijke

poging, werden studies i.v.m. uterustransplantatie uitgebreid ontwikkeld in proefdieren.(32)

Ozkan et al. beschreef in 2013 een uterustransplantatie op een 21-jarige vrouw met MRKH,

die vooraf vaginale reconstructie onderging, via een 22-jarige hersendode nullipare multi-

orgaan donor.(40) Erman Akar et al. beschreef het vervolg van voorgaande studie en dit was

het eerste verslag van klinische zwangerschap na allogene uterustransplantatie in de mens.(42)

De twee voorgaande humane pogingen werden uitgevoerd door teams die voorafgaand geen

onderzoek in dit gebied gedaan hadden. Brännström et al. beschreef in 2014 de resultaten van

de eerste 6 maanden na uterustransplantatie in 9 vrouwen.(14) Dit Zweedse team bestudeerde

en optimaliseerde tijdens de voorbije decade stapsgewijs de procedure in dieren (1, 2, 4, 6-8,

12, 15, 16, 21, 34, 35), om ten slotte over te gaan tot klinische applicatie in de mens. De

uterus werd verkregen via levende donatie, waarvan vijf donoren moeders waren van

recipiënten en waarvan vier postmenopauzaal. Van de recipiënten waren er acht met MRKH

syndroom en één die een radicale hysterectomie ondergaan was wegens cervicale kanker.(14)

In een artikel van 2015 werd het vervolg van deze studie beschreven aan de hand van de

resultaten van het 1e jaar posttransplantatie van de 7 overblijvende patiënten met

levensvatbare uteri.(39) In 2014 slaagde dit team erin om voor het eerst wereldwijd

levendgeboorte van een gezonde baby aan te tonen in een vrouw na uterustransplantatie.(17)

29

3.1 Chirurgie

3.1.1 Donor

Fageeh et al. opende het abdomen via een mediane incisie en voerde een bilaterale

oöforectomie werd uit. De ureters werden geïdentificeerd en beschermd. De uteriene arteriën

werden doorgesneden op ongeveer 3 cm van het uteriene corpus. Ovariële vaten werden niet

gebruikt voor anastomose.(32) In de studie van Ozkan et al. werden de bilaterale uteriene

arteriën vrijgedisseceerd en losgemaakt van de ureters. De vasculaire pedikels, inclusief de

bilaterale iliaca communis bloedvaten, werden doorgesneden en de uterus werd verwijderd uit

de abdominale holte.(40, 43) Brännström et al. isoleerde de uterus met lange vasculaire

pedikels, bestaande uit de bilaterale uteriene arteriën en venen tot aan en inclusief delen van

de interne iliacale bloedvaten. De ureter werd losgemaakt van de cervix en uteriene vaten.

Substantiële delen van het ligamentum rotundum, de sacro-uteriene ligamenten en een deel

van het blaasperitoneum werden bij de transplant gehouden om stabiele fixatie toe te laten van

de uterus in de recipiënt.(14)

3.1.2 Back-table procedure en spoeling

Fageeh et al. bewaarde de uterus in koude fysiologische zoutoplossing en de transplant werd

doorspoeld met gemodificeerde koude (4°C) Euro-Collins bewaaroplossing. De uteriene

arteriën en venen werden verlengd met segmenten van de vena saphena magna.(32) In de

studie van Ozkan et al. werd de uterus ingepakt met koude gazen en bilateraal via de iliaca

communis arteriën gespoeld met UW bewaaroplossing (4°C). Tijdens transport werd de

uterus in ijs bewaard.(40) Brännström et al. spoelde de uterus initieel door elke arterie met

10mL gehepariniseerde fysiologische zoutoplossing, gevolgd door spoeling gedurende 10-20

minuten met koude HTK bewaaroplossing, totdat het orgaan bleek werd en de veneuze

uitvloei helder was. De transplant werd vervolgens in ijs bewaard. In sommige patiënten werd

de ovariële vene end-to-side geanastomoseerd aan de uteriene vene, om een grotere veneuze

drainage te bekomen.(14)

3.1.3 Recipiënt

In de studie van Fageeh et al. werd de transplant in orthotope positie geplaatst en de cervix

werd vastgehecht aan de vagina van de recipiënt. Additionele fixatie werd verkregen door

verkorting van het uterosacrale ligament. De verlengde uteriene bloedvaten werden end-to-

side geanastomoseerd aan de externe iliacale bloedvaten van de recipiënt.(32) Ozkan et al.

30

plaatste de transplant eveneens in orthotope positie en de vagina werd geanastomoseerd aan

de neovagina van de recipiënt. De uterosacrale ligamenten van de transplant werden

vastgehecht aan het presacrale peritoneum van de recipiënt. De interne iliacale bloedvaten van

de transplant werden end-to-side geanastomoseerd aan de externe iliacale bloedvaten van de

donor. Het ligamentum rotundum van de transplant werd vastgehecht aan de inguinale

ligamenten van de recipiënt en het uterovesicale ligament van de transplant werd over de

blaas van de recipiënt bevestigd. Bilaterale salpingectomie werd uitgevoerd om ectopische

zwangerschap te voorkomen.(40, 43) Brännström et al. bracht

de uterus eveneens orthotoop in het pelvis en de uteriene

venen en anterieure delen van de interne iliacale arteriën van

de transplant werden vervolgens end-to-side geanastomoseerd

aan de externe iliacale bloedvaten van de recipiënt. De vagina

van de recipiënt werd geanastomoseerd aan de vagina van de

transplant. Fixatie gebeurde door vasthechting van de uteriene

ligamenten aan de overeenkomstige pelvische delen en door

bedekken van de blaas met het blaas peritoneum van de

transplant.(14)

3.1.4 Totale operatieduur en ischemie-reperfusie

In de studie van Fageeh et al. werd geen informatie gegeven i.v.m. totale operatieduur en

ischemietijden.(32) Ozkan et al. noteerde een totale operatieduur van 8u, waarvan 2u voor

uterus retrieval, 30 minuten voor transfer naar het andere ziekenhuis en de overblijvende tijd

voor implantatie in de recipiënt.(40) In de studie van Brännström et al. was de duur van donor

en recipiënt operatie 10-13u en 4-6u respectievelijk. De meest tijdrovende stap in de retrieval

operatie was dissectie van de ureter en uteriene vaten, wat ongeveer 4-6u in beslag nam. De

eerste warme ischemietijd duurde minder dan 2 minuten. Koude ischemie duurde 1-2u. De 1e

en 2e recipiënt ondergingen verlengde anesthesie omdat de operaties niet goed waren

gesynchroniseerd, zodat 9-10u durende wachtperioden optraden.(14)

3.2 Opvolging en zwangerschap

3.2.1 Doorbloeding

In de studies van Fageeh et al. en Brännström et al. werd met Doppler ultrasonografie een

goede uteriene arteriële perfusie geobserveerd.(32, 39)

Fig. 8: Recipiënt operatie in de mens volgens

Brännström et al. (2014) (14)


31

3.2.2 Visuele inspectie

Fageeh et al. zag een goede genezing van de cervicovaginale anastomose.(32) Brännström et

al. voerde bij elk klinisch onderzoek een transvaginale en abdominale ultrasonografie uit om

endometriale en myometriale dikte en echogeniciteit te beoordelen.(39)

3.2.3 Biopsie en histologische analyse

Fageeh et al. nam geen biopsieën van de cervix, om disruptie van de anastomose te

vermijden.(32) Brännström et al. zag tijdens het eerste jaar follow-up milde inflammatie in de

biopsieën van 4 recipiënten en subklinische rejectie in ectocervicale biopsieën in 5 recipiënten,

maar alle rejectie episodes werden succesvol behandeld door tijdelijke verhoging van

immunosuppressie. Een totaal van 9 asymptomatische rejectie episoden, beperkt tot 5

patiënten, werd gezien in het eerste postoperatieve jaar.(39)

3.2.4 Uteriene contractiliteit


3.2.5 Globale overleving en levensvatbaarheid van de transplant

In de studie van Fageeh et al. ontwikkelde zich op de 99e dag na transplantatie een acute

vasculaire trombose en een hysterectomie was noodzakelijk. De oorzaak was waarschijnlijk

inadequate structurele ondersteuning van de uterus, leidend tot tensie, torsie of knikken van de

bloedvaten van de transplant. Het is dus essentieel om lange vasculaire pedikels te verkrijgen,

samen met een stevige fixatie van de uterus, aangezien de uterus niet genoeg ondersteuning

krijgt van de uterosacrale ligamenten.(32) Ozkan et al. zag een goed herstel van de patiënt. Op

4 en 6 maanden na transplantatie kreeg ze een urineweginfectie, waarvoor ze behandeld

werd.(40) In de studie van Brännström et al. traden geen onmiddellijke perioperatieve

complicaties op. Door acute bilaterale trombose van de uteriene arterie (n=1) en persisterende

intra-uteriene infectie (n=1) moesten twee transplanten verwijderd worden. Na 6 maanden

waren de overige 7 uteri levensvatbaar met regelmatige menses. Er werd 1 chirurgische

complicatie gezien bij een donor, namelijk een ureterovaginale fistel, die hersteld werd. Het

falen van de transplant in 22% van de patiënten moet gezien worden in het licht van een

nieuw type van transplantatie, met veel potentieel voor verdere optimalisatie. Het levende

donor concept bracht een laag risico met zich mee, ondanks de onverwachts lange (10-13u)

operatieduur.(14) Alle 7 patiënten deden het nog altijd goed na 1 jaar en langdurige uteriene

levensvatbaarheid werd aangetoond door normale menstruatie en uteriene doorbloeding.(39)

32

3.2.6 Cyclus

Menstruatie is de enige duidelijke functionele parameter die gemakkelijk kan opgevolgd

worden in de patiënt.(39) Dit is een teken van goede perfusie en levensvatbaarheid van de

uterus op korte termijn. In de studie van Fageeh et al. had de patiënt 2 episodes van

menstruele bloeding, geïnduceerd door hormoontherapie.(32) Ozkan et al. induceerde

eveneens initiële menstruele bloedingen met sequentiële hormoontherapie en menstruatie

hervatte 20 dagen na transplantatie.(40) Menstruatie duurde meestal 3 dagen en er werd geen

dysmenorroe geobserveerd.(42) In de studie van Brännström et al. begon menstruatie

spontaan binnen 2 maanden in de 7 patiënten, met regelmatige patronen (interval 27-32 dagen)

en een gemiddelde maximale endometriale dikte van 14mm.(14) Gezien het vroeg verschijnen

van spontane menstruatie is het onduidelijk waarom hormoontherapie nodig was in

voorgaande studies.(39)

3.2.7 IVF en embryotransfer

Ozkan et al. voerde IVF uit voor transplantatie om risico's gerelateerd aan de transplantatie-

procedure en de mogelijke effecten van immunosuppressiva op embryo’s te vermijden. Oöcyt

pick-up gebeurde transvaginaal en ICSI werd uitgevoerd op de verkregen oöcyten.

Embryotransfer kan overwogen worden vanaf 12 maanden posttransplantatie, om een stabiele

functie van de getransplanteerde uterus te verzekeren en een minimale onderhoudsdosis van

immunosuppressiva te bereiken, zoals aanbevolen voor alle soliede orgaantransplant

zwangerschappen.(40, 42) Embryotransfer werd 18 maanden na transplantatie uitgevoerd.(42)

In de studie van Brännström et al. werd IVF eveneens uitgevoerd voor transplantatie en oöcyt

pick-up gebeurde transabdominaal onder geleide van abdominale ultrasonografie en deze

werden bevrucht via ICSI. Eén jaar na transplantatie onderging een patiënt de eerste

embryotransfer, met 1 embryo, om het risico op een multipele zwangerschap te vermijden,

aangezien dit een onnodige obstetrische risicofactor toevoegt.(17)

3.2.8 Zwangerschap en nakomelingen

In de studie van Ozkan et al. resulteerde de eerste embryotransfer in een biochemische

zwangerschap, aangetoond door een verhoogd hCG gehalte. Na de tweede embryotransfer

werd een klinische zwangerschap van 5 weken gezien, bevestigd door visualisatie via

transvaginale echo van een intra-uteriene vruchtzak met decidualisatie en verdubbeling van

het hCG gehalte. De vruchtzak ontwikkelde echter niet en vaginale bloeding trad op in de

volgende dagen. De zwangerschap werd niet-levensvatbaar beoordeeld en afgebroken. Dit

33

was het eerste verslag van een klinische zwangerschap in een patiënt met AUFI na allogene

uterustransplantatie. Hoewel het echte succes van de transplantatie een bevalling van een

gezonde baby is, was dit een grote stap voorwaarts en een bewijs van implantatie.(42) In de

studie van Brännström et al. was een 35-jarige vrouw met MRKH die uterustransplantatie

onderging, gedoneerd door een 61-jarige levende vrouw, de eerste mens ooit wereldwijd die

beviel van een gezonde nakomeling. Na de eerste embryotransfer trad zwangerschap op en

intra-uteriene locatie en hartslag van de foetus kon gedetecteerd worden met ultrasonografie.

Triple immunosuppressie (tacrolimus, azathioprine en corticosteroïden) werd gegeven

doorheen de zwangerschap. Er waren 3 episoden van milde rejectie, waarvan 1 tijdens de

zwangerschap, maar deze werden allemaal gecontroleerd. Foetale groei en doorbloeding van

de uteriene arteriën en navelstreng waren normaal tijdens de zwangerschap. De patiënte werd

opgenomen met pre-eclampsie op 31 weken en 5 dagen en 16u later werd een keizersnede

uitgevoerd wegens een abnormale cardiotocografie. Een mannelijke baby met een normaal

geboortegewicht voor de zwangerschapsduur (1775g) en met APGAR scores 9-9-10 werd

geboren. De eerste postnatale week verliep rustig en de baby was in goede toestand, net zoals

de moeder. Deze eerste geboorte na uterustransplantatie is een bewijs van het concept van

uterustransplantatie als een behandeling voor AUFI. Deze resultaten tonen ook de

uitvoerbaarheid van levende uterus donatie, zelfs van een postmenopauzale donor. De reden

voor ontwikkeling van pre-eclampsie in deze vrouw is niet duidelijk, maar verschillende

mogelijke verklaringen bestaan. Immunosuppressie kan het risico op pre-eclampsie verhogen

en de vrouw had één enkele nier, wat op zichzelf een onderliggende risicofactor voor pre-

eclampsie is. Andere mogelijke risicofactoren zijn de oude leeftijd van de uterus, IVF en de

totale allogene situatie.(17)

Tabel 7: Samenvatting studies mens

Studie Type

transplantatie

Aantal

transplantaties


overleving

Zwangerschap Geboorte

Fageeh et al.

2002

Orthotoop,

allogeen

n=1 100% (algemeen)

0% (transplant)

n.v.t. n.v.t.

Ozkan et al.

2013

Orthotoop,

allogeen

n=1 100% (algemeen)

100% (transplant)

n=1 (klinische

zwangerschap)

n=0

Brännström et al.

2014

Orthotoop,

allogeen

n=9 100% (algemeen)

78% (transplant)

n=7 n=1 (tot nu toe

gepubliceerd)

34

4 MEDISCHE UITDAGINGEN

4.1 Vasculaire anastomose en evaluatie van de doorbloeding na transplantatie

Behoud van uteriene doorbloeding is een heel belangrijk aspect bij uterustransplantatie en

daaropvolgend behoud van zwangerschap (37), maar het aantal bloedvaten nodig om deze

levensvatbaarheid te behouden, is onduidelijk.(38) Uteriene vasculaire relaxatie en toename in

uteriene doorbloeding in de vroege zwangerschap zijn belangrijk (44) en insufficiënte

bloedstroom naar de uterus kan mogelijks premature geboorte of intra-uteriene groeiretardatie

veroorzaken.(18) In contrast met andere soliede organen, moeten de uteriene arteriën zich

tijdens de zwangerschap aanpassen aan een verhoging in doorbloeding van 45 naar 750 mL

per minuut. Bij geboorte vertegenwoordigt de bloedtoevoer van de uterus ongeveer 25% van

de cardiale output.(45) De bloedvaten die de uterus voeden, houden de bilaterale uteriene

arteriën en venen, diepe uteriene venen en ovariële arteriën en venen in.(37) Er is een grote

anatomische variatie, voornamelijk in de venen, en de diameter van de bloedvaten kan ook

grote verschillen tonen.(10) Voor perfusie van een getransplanteerde uterus is het theoretisch

ideaal om alle bloedvaten te anastomoseren, maar in de praktijk is dit niet haalbaar, omdat het

te veel tijd in beslag neemt en een lange operatie verhoogt het risico op infectie en algemene

uitputting.(18) In de makaak werd gezien dat de uteriene arterie en vene significant

gerelateerd waren aan uteriene perfusie, in vergelijking met de ovariële arterie en vene die

geen significante relatie hadden, dus deze zouden moeten geprioriteerd worden voor

anastomose.(18, 38) Er kunnen 2 tot 3 grotere uteriene venen, die parallel lopen aan de

uteriene arterie, geïdentificeerd worden aan elke kant van de uterus. Veneus bloed van het

bovenste deel van de uterus wordt echter ook gedraineerd via de ovariële venen, waardoor in

een humane uterustransplantatie gebruik van minstens 1 ovariële vene als een additioneel

drainerend bloedvat kan overwogen worden.(20) De ovariële vene ligt relatief oppervlakkig in

de abdominale holte en heeft een grote diameter, wat de operatie in de mens zou kunnen

vergemakkelijken.(18) Gebruik van de ovariële venen zou evenwel oöforectomie noodzaken,

waardoor een postmenopauzale of hersendode donor moet gebruikt worden.(16, 20) In de

baviaan werd gezien dat de voornaamste veneuze drainage van de uterus werd voorzien door

de ovariële en vaginale venen. Nadeel van een anastomose met de vaginale venen is dat deze

diep in het pelvis liggen en bijgevolg vrij ontoegankelijk zijn. Deze liggen eveneens

aangrenzend aan de vaginale anastomose, waar potentiële infecties kunnen optreden.(12) In

de makaak werd gezien dat een unilaterale anastomose van een enkele uteriene arterie en vene

voldoende was om uteriene levensvatbaarheid te behouden, maar of dit eveneens voldoende

35

zou zijn tijdens zwangerschap en foetale groei, was onduidelijk.(37, 38) Het kan mogelijks

beter zijn om 2 uteriene vaten te anastomoseren, aangezien moeilijkheden kunnen ontstaan als

het bloedvat stenoseert of obstrueert. De resultaten in de makaak kunnen echter verschillen

van een humane uterus en er werd slechts een klein aantal dieren onderzocht.(38) Een andere

studie in de makaak toonde een atrofische uterus na anastomose van één uteriene arterie en

bilaterale anastomose is dus mogelijks nodig.(18) Anastomose van de interne iliacale vaten

van de transplant aan de externe iliacale vaten van de recipiënt, moet toegepast worden in de

mens om adequate uteriene perfusie te verzekeren.(36) In de baviaan werden de arteriën

samengevoegd om enkel 1 arteriële anastomose te vormen en daardoor de warme ischemietijd

te verminderen.(12, 16) Dit kan ook toegepast worden in de mens, maar een bilaterale aanpak

is te verkiezen en gemakkelijk haalbaar, aangezien de diameter van het arteriële einde

ongeveer 4mm is.(20) Bij de eerste humane uterustransplantatie door Fageeh et al. waren de

verkregen pedikels te kort, waardoor verlengingen met segmenten van de vena saphena

magna werden uitgevoerd.(32) Het is onduidelijk wat de oorzaak was van de trombose van de

bloedvaten, maar de lange extensies kunnen een zwakke plek zijn. Indien de transplant een

arteriële pedikel met een lengte van ongeveer 70mm heeft en de afstand tussen de externe

iliacale arteriën in de recipiënt ongeveer 90mm is, is directe vasculaire anastomose van deze

bloedvaten mogelijk, waardoor veneuze elongaties onnodig zijn en de kans op

trombusvorming vermindert.(20) ICG fluorescentie angiografie en Doppler ultrasonografie

kunnen gebruikt worden om intra- en postoperatieve doorbloeding te evalueren in de vasculair

geanastomoseerde regio’s en de getransplanteerde uterus.(18, 37, 38) Preoperatieve MRI is

een goede methode om informatie te verkrijgen over de anatomie van de uteriene vaten.(20)

4.2 Ischemie-reperfusie schade

Eén van de vele aspecten die van belang zijn voor de overleving van een transplant is het

effect van ischemie en reperfusie, beiden onvermijdbaar tijdens een transplantatie.(2)

Ischemie-reperfusie schade is een bekende bijdragende factor aan vertraagde transplant

functie en de ernst van acute en chronische rejectie na transplantatie.(4) Tijdens het

transplantatieproces treden zowel koude als warme ischemie op (7) en hierin krijgt het

weefsel onvoldoende zuurstof en nutriënten, leidend tot gradueel verlies van cellulaire

homeostase. Bij reperfusie induceren deze veranderingen een inflammatoire respons die kan

leiden tot functieverlies van het orgaan.(2) In de afwezigheid van circulatie, schakelen cellen

snel om van aeroob naar anaeroob metabolisme, wat 19 keer meer glucose vereist om ATP te

maken. Door een tekort aan ATP falen de membraanpompen waardoor het celmembraan

36

depolariseert en uiteindelijk de cellulaire integriteit verloren gaat.(46) Reperfusie is

geassocieerd met activatie van inflammatoire cellen en expressie van cytotoxische cytokines.

Tijdens ischemie is er productie van ROS.(47) Door oxidatieve stress ondergaan cellen

necrose en/of apoptose.(48) Xanthine oxidase wordt geactiveerd in hypoxie en heeft de

mogelijkheid om ROS te genereren.(49) De lengte van de koude ischemie beïnvloedt

oxidatieve schade door het verhogen van hypoxanthine, wat bij reperfusie kan reageren met

xanthine oxidase.(50) Als de antioxidanten-capaciteit van de cel onvoldoende is, zal de

oxidatieve stress verschillende mechanismen induceren die leiden tot celdood.(51)

Reperfusie-geïnduceerde inflammatie wordt gekarakteriseerd door depositie van complement,

opregulatie van adhesiemoleculen, inflammatoire cel infiltratie en cytokine loslating.

Neutrofielen, monocyten en lymfocyten zijn de belangrijkste betrokken immuuncellen.(52)

Een andere factor die kan bijdragen tot postoperatieve inflammatie is mechanische

manipulatie van de transplant.(4) Een typisch teken van ischemie-reperfusie schade is het

verlies van mucosaal epitheel, in de uterus overeenkomend met het loskomen van

endometrium.(7) De snelste biochemische veranderingen zijn de daling van pH en de elevatie

van lactaat en pCO2 in veneus bloed.(2) Koude bewaring van een orgaan bedoeld voor

transplantatie met een beschermende buffer is vandaag de meest gebruikte methode tijdens

ischemie. Verlagen van het weefselmetabolisme door hypothermie samen met de

beschermende eigenschappen van verschillende bewaaroplossingen vertraagt de ontwikkeling

van ischemie-reperfusie schade, maar het toelaatbare tijdvenster is beperkt.(51) Het doel is

om de hypoxische periodes te minimaliseren (53) en om de veranderingen die optreden tijdens

ischemie-reperfusie zo snel mogelijk te voorkomen of te stoppen.(46) Hypothermie is echter

ook de katalysator van veel van de schade die volgt, maar het is een afweging tussen de voor-

en nadelen. De standaard aangewezen temperatuur voor bewaring is 4°C (54) en op deze

temperatuur is het cellulair metabolisme minder dan 10% van het normale.(46) Om verdere

schade te beperken, wordt het donorbloed uit het orgaan gespoeld en vervangen door een

beschermende buffer om de inductie van een inflammatoire respons te minimaliseren en om

metabole precursoren, antioxidanten en colloïden te voorzien.(2) De meest gebruikte

bewaaroplossingen zijn University of Wisconsin (UW), Celsior, Histidine-Tryptofaan-

Ketoglutaraat (HTK) en Perfadex (PER).(9) Deze bewaaroplossingen kunnen verdeeld

worden in 2 verschillende categorieën, gebaseerd op de elektrolytensamenstelling in

gelijkenis met het intracellulaire of extracellulaire milieu.(51) De meest gebruikte

bewaaroplossing bij soliede orgaantransplantatie is de UW preservatievloeistof, die een

intracellulair-achtige samenstelling heeft.(35) Perfadex is een extracellulair-achtige

37

bewaaroplossing (2) en deze worden vooral gebruikt bij thoracale transplanten en zijn

efficiënter dan de intracellulaire bij preservatie van hart en longen.(51) PER is mogelijks

superieur in het bewaren van vasculatuur in vergelijking met UW, maar het is nog onduidelijk

of dit eveneens het geval is bij de uterus.(2) Het is raadzaam om een gelijkaardig ischemisch

preservatie protocol te gebruiken als in harttransplantatie, aangezien het hart en de uterus

organen zijn met een gelijkaardige weefselsamenstelling, vooral bestaande uit spiercellen. De

meest gebruikte bewaaroplossing is HTK en deze zou op 4°C moeten toegediend worden.(9)

Hoewel de voornaamste mechanismen van de cellulaire respons op hypothermie, ischemie en

reperfusie gelijkaardig zijn voor alle soorten cellen, is er een breed scala van ischemische

tolerantie tussen verschillende organen. Zo kan de nier koude ischemie van meer dan 24u

tolereren, terwijl de intestinale mucosa van de dundarm degenereert na minder dan 12u koude

ischemie.(2) In levertransplantatie kan koude ischemie tussen 7,5-12,5u getolereerd worden.(9)

Dit kan toegeschreven worden aan diverse verschillen tussen organen, zoals energievraag,

parenchymale celfunctie en aanwezige immuuncellen.(2) Uterien weefsel is ongeveer even

tolerant voor koude ischemie als het hart (4), waarbij de klinisch toegepaste tijdslimiet voor

koude ischemie ongeveer 6u is (51), terwijl tolerantie voorbij 8u reeds beschreven is.(9) In de

muis werd aangetoond dat de uteriene functie na 24u van koude ischemie kan herstellen.(35)

Een studie op het humane myometrium toonde tolerantie voor koude ischemie gedurende

minstens 6u indien bewaard in de beschermende UW of PER bewaaroplossingen. De gekozen

parameters voor evaluatie van schade waren contractiliteit, histologie en weefselconcentraties

van glutathion, ATP en proteïne. Resultaten bij gebruik van UW en PER waren beter dan bij

RIN. Warme ischemie tot 3u en koude ischemie tot 24u lijken redelijk goed getolereerd te

worden door de uteriene transplant, hoewel deze tijden moeten geminimaliseerd worden.(51)

Een andere studie toonde dat de histologie van een humane uterus bewaard bleef na 12u

koude ischemie in UW.(55) In het schaap werd gezien dat koude ischemie van 1-2u geen

onmiddellijke ernstige reperfusie schade induceerde (2) en dat de uterus warme ischemie van

minstens 3u tolereerde.(8) Standaard warme ischemietijden in soliede orgaantransplantatie

duren normaal minder dan 1 uur, maar in gecompliceerde gevallen kan dit omhoog gaan naar

2 of 3u. In de rat werd gezien dat een verlengde warme ischemietijd schadelijke effecten heeft

op de overleving van de uterus na transplantatie en langdurige warme ischemie meer dan 5u

moet vermeden worden. In de mens zou warme ischemietijd niet langer mogen zijn dan 2u.(7)

In de baviaan werd gezien dat de ischemie vooral schadelijk is voor de oviducti.(12) Gauthier

et al. bevestigde voorgaande observaties door aan te tonen dat er geen belangrijke

morfologische weefselveranderingen werden gezien in een humane uterus na 24u van koude

38

ischemie.(19) Een operatieduur in de range van 2-4u, zou de veiligheid van een anders gezond

individu niet compromitteren, aangetoond door een lage morbiditeit en mortaliteit.(15)

Ischemie-reperfusie schade wordt eveneens beïnvloed door de toestand (trauma en eventueel

resuscitatie), de cardiovasculaire stabiliteit en het type van donor.(48) In een hersendode

donor wordt het orgaan reeds blootgesteld aan oxidatieve stress.(50) Bij gebruik van een

levende donor zou de operatie vooraf kunnen gepland worden en kunnen de twee operaties

uitgevoerd worden in hetzelfde centrum en terzelfdertijd. Dit maakt transport onnodig en de

koude ischemietijd zou kunnen gereduceerd worden naar een minimum.(2)

De focus lag in de laatste decades vooral op verbetering van immunosuppressieve therapie om

verbeterde overleving van de transplant te verkrijgen. Nu is de nadruk veranderd en wordt

orgaanpreservatie opnieuw onderzocht in een poging om de outcomes te verbeteren.(46)

Koude perfusie preservatie wordt opnieuw geëvalueerd en een nieuwe generatie van machines

en bewaaroplossingen wordt ontwikkeld.(56) Er zijn twee methoden van orgaanpreservatie

die vaak gebruikt worden, namelijk statische koude bewaring en continue koude perfusie met

een pomp. Statische bewaring van soliede organen blijft de meest gebruikte methode.(48)

Hypotherme machine perfusie preservatie wordt de laatste jaren extensief onderzocht, door de

mogelijkheid om een effect te hebben op de kwantiteit en kwaliteit van donororganen, evenals

de outcome van transplantatie.(57) Hypotherme machine preservatie zou voordelig zijn in

niertransplantatie, maar in andere organen moet dit effect nog onderzocht worden.(54) Testen

die meer sensitief zijn dan histologie zouden moeten ontwikkeld worden om vroeg falen van

de transplant, veroorzaakt door ischemie-reperfusie schade, te voorspellen. Detectie van

interleukine-1 en interferon-gamma-induced proteïne 10 kan nuttig zijn voor de toekomst, als

vroege merkers van uteriene rejectie.(7) Toll-like receptoren spelen een centrale rol in detectie

van weefselschade en activatie van het aangeboren immuunsysteem volgend op ischemie-

reperfusie schade.(50) Er is groeiend bewijs dat TLR2 en TLR4 kunnen gelinkt worden aan

ischemie-reperfusie schade.(52) DAMPs spelen mogelijks een belangrijke rol in oxidatieve

schade maar dit moet nog verder onderzocht worden.(58) Er zouden inspanningen moeten

gedaan worden om oxidatieve stress te verminderen door de ontwikkeling van effectieve

inhibitoren van ROS-producerende enzymsystemen.(53) Mogelijks zou de kwaliteit van

orgaanpreservatie verbeterd kunnen worden door normotherme machine perfusie met behoud

van de aanvoer van zuurstof en nutriënten en het vermijden van koelen. Bewijs in een

klinische setting moet echter nog afgewacht worden.(59) Interventies die kunnen leiden tot

een reductie in warme ischemietijd, zoals een partiële perfusie tijdens de eerste anastomosen,

39

bij uitvoering van multipele anastomosen, zouden in detail moeten onderzocht worden.(7)

Inhibitie van de connexine-kanalen (gap juncties en hemikanalen) met het connexin mimetic

peptide, Gap27, vermindert significant de celdood in humane femorale arteriën en saphena

venen wanneer deze aanwezig is tijdens cryopreservatie/dooien. Zo zouden complicaties zoals

trombose en vasospasme vermeden kunnen worden, die kunnen leiden tot laat transplant falen.

Gap juncties verbinden rechtstreeks het cytoplasma van aangrenzende cellen en kunnen leiden

tot celdood van naburige gezonde cellen door het mogelijk maken van de passage van celdood

messengers via cel-cel communicatie. Hemikanalen zijn normaal gesloten, maar kunnen

openen onder stressvolle omstandigheden, met vervolgens bevorderen van de celdood.(60) De

connexine-kanalen zouden dus een mogelijk doelwit kunnen zijn om ischemie-reperfusie

schade te verminderen, maar de toepassing hiervan in uterustransplantatie moet nog

onderzocht worden.

5 ORGAANDONOR: LEVEND OF HERSENDOOD

Keuze van de donor is een belangrijk aspect bij humane uterustransplantatie (19) waarbij

zowel levende als hersendode donoren kunnen overwogen worden.(20) De beslissing over het

type donor, is aan de individuele teams om te beslissen.(36) De meeste orgaan- en

weefseltransplantaties die vandaag uitgevoerd worden, gebruiken transplanten verkregen via

een hersendode donor.(17) De grootste voordelen van een uteriene donatie na overlijden zijn

eliminatie van een donor risico en de mogelijkheid om lange en grote vasculaire pedikels te

verkrijgen (20), door een meer extensieve dissectie van de bloedvaten van de transplant.(61)

Uteriene donatie van een hersendode donor zou substantieel de algemene risico’s en

complexiteit van de chirurgische procedure kunnen verminderen.(17) Volgens Saso et al. zijn

langdurige overleving en functionaliteit van de transplant meer waarschijnlijk bij dit type

donor, omdat de uterus een spanningsvrije vasculaire anastomose met een grote diameter

nodig heeft, wat enkel mogelijk is bij retrieval van de grotere pelvische bloedvaten.(36) Zo

zouden grote bloedvaten zoals de aorta en vena cava kunnen gebruikt worden voor

anastomose.(15) Nadeel is echter dat systemische inflammatoire veranderingen na hersendood

een negatief effect hebben op de transplant overleving.(36) Hersendood beïnvloedt

hemodynamische stabiliteit, hormonale veranderingen en neuro-immunologische effecten.

Onderliggende mechanismen zijn slecht begrepen en er zou in de toekomst onderzoek moeten

gedaan worden om de pathofysiologie van hersendood beter te begrijpen om nieuwe

behandelingsdoelwitten te identificeren.(62) Orgaan retrieval bij een multi-orgaan donor moet

gebeuren volgens prioriteit, in de volgorde van hart, lever en nier, waarbij de uterus op het

40

einde verwijderd wordt. Het voordeel is dat de uterus bevloeid wordt via de iliacale vaten,

terwijl de andere organen bevloeid worden via de aorta. Voor deze organen wordt een

katheter ingebracht in de aorta naar boven gericht, terwijl de uterus kan doorspoeld worden

via de femorale of externe iliacale bloedvaten.(10) Del Priore et al. beschreef de procedure

voor uterus retrieval van een heart-beating hersendode multi-orgaan donor. De retrieval

procedure voegde slechts 10 tot 30 minuten toe aan de operatietijd en de warme ischemietijd

van de uterus was dezelfde als van de andere organen, namelijk weinig tot geen. Er stemden

echter enkel 9 van de 150 potentiële donor families specifiek in met uterus donatie voor

onderzoek.(55) In de studie van Gauthier et al. werd uteriene donatie niet geweigerd en het

chirurgisch protocol interfereerde niet met retrieval van vitale organen.(19)

De verhoogde vraag naar donoren, heeft geleid tot een verhoogde interesse in levende donatie

van organen (10), wat nu veel gebruikt wordt in nier-, partiële leveren longtransplantatie.(15)

Voordeel van een levende donor is dat de uterus van superieure kwaliteit kan zijn, door een

kortere ischemietijd en het vermijden van de invloed van systemische inflammatie bij

hersendood. Een uterus van een dicht familielid, zoals moeder/zus, kan getransplanteerd

worden, wat een immunologisch voordeel kan geven, en er zou ruim de tijd zijn voor

gedetailleerd preoperatief onderzoek van de donor.(16) De operatie kan goed gepland worden,

met donor en recipiënt in een optimale fysieke conditie en aanleiding gevend tot een korte

ischemietijd. Additioneel kunnen lange wachttijden voor transplantatie vermeden worden.(15)

Nadelen van levende donatie zijn natuurlijk de geassocieerde operatieve risico’s voor een

persoon zonder directe voordelen van de procedure.(16) Intra- en postoperatieve risico’s voor

de donor houden bloedverlies, infectie, trombose (3), vasculaire en ureterale schade in.(23) In

levende nier en lever donatie is het risico op belangrijke operatieve complicaties ongeveer

4%.(14) Bij niertransplantatie bedraagt de donor mortaliteit 0.03% is.(10) In de baviaan werd

aangetoond dat levende donatie bij uterustransplantatie een veilige chirurgische procedure is

voor zowel donor en recipiënt, aangezien de overleving 100% was en er geen complicaties

beschreven werden.(15) In de mens werd gezien dat bij een radicale hysterectomie vasculaire

pedikels kunnen verkregen worden die lang genoeg zijn om directe vasculaire anastomose toe

te laten bij uteriene transplantatie, zonder afbreuk te doen aan donor veiligheid. De operatie

duurde ongeveer 30 minuten langer dan een standaard radicale hysterectomie zonder

specifieke dissectie van de uteriene vaten. Uterus retrieval zou 2-3u duren, indien uitgevoerd

door een team met uitgebreide ervaring in grote diermodellen.(20) Brännström et al.

ondervond echter dat dissectie van de venen moeilijk is, waardoor uterus retrieval 10-12u

41

duurde, maar er werd aangetoond dat de procedure een laag risico voor de donor met zich

meebracht, ondanks de lange operatieduur. Er werd 1 chirurgische complicatie gezien bij een

donor, namelijk een ureterovaginale fistel, die hersteld werd.(14)

Donorleeftijd is eveneens belangrijk om het succes van de transplantatie te verhogen. In het

geval van een levende donor is een leeftijd meer dan 50 jaar waarschijnlijk, zeker indien de

moeder donor is.(19) Postmenopauzale donoren zijn mogelijk, aangezien hun uterus bewezen

capaciteit heeft om een embryo in te planten (63) en de eerste bevalling na uteriene

transplantatie in de mens was met een uterus van een postmenopauzale levende donor.(17)

Endarteritis stijgt met de leeftijd en kan de kans op zwangerschap verminderen, welke op zich

al lager is bij uterustransplantatie. Omwille van deze reden zou de leeftijd van hersendode

donoren liefst minder dan 50 jaar zijn, op zijn minst voor de eerste humane pogingen.(19) Bij

een hersendode donor zou de jonge leeftijd van de uterus een voordeel leveren, maar dit moet

afgewogen worden tegen het voordeel van een uteriene transplant die zijn functionaliteit op

vlak van normale zwangerschappen reeds bewezen heeft.(17)

Een derde potentiële bron van uteri voor transplantatie zijn vrouwen die simultaan

verwijdering van een gezonde uterus ondergaan als deel van een bredere gynaecologische

procedure. Dit zou een pool van organen creëren die niet aanwezig is in andere vormen van

transplantatie.(64)

6 ETHISCHE ASPECTEN

Uterustransplantatie wordt sterk beïnvloed door ethische vraagstellingen, aangezien dit gaat

over de transplantatie van een orgaan dat leven-verwekkend is, in plaats van leven-

ondersteunend.(3) De onmogelijkheid om kinderen te kunnen krijgen wordt ervaren als een

stressvolle situatie (65) en aangezien infertiliteit substantieel kan interfereren met de socio-

psychologische gezondheid, kan transplantatie van reproductieve organen of weefsels als

infertiliteitsbehandeling aangemoedigd worden.(21) De ethiek rond uterustransplantatie is

complex en wordt maatschappelijk, religieus en cultureel beïnvloed. (16) Ze is uniek gezien

het 4 partijen betrekt, namelijk recipiënt, donor, partner van recipiënt en toekomstig kind. Het

is van belang om al deze participanten te includeren wanneer de risico’s en voordelen

geëvalueerd worden.(63) In uterustransplantatie moet men rekening houden met de principes

van non-maleficence (niet schaden), autonomie, beneficence (goed doen), justice

(rechtvaardigheid) en dignity (waardigheid).(17) De ethische moeilijkheid ligt vooral tussen

de principes non-maleficence en autonomie. De schade moet geminimaliseerd worden, terwijl

42

het individu recht heeft op zelfbestuur.(66) Er kan ook een conflict zijn tussen beneficence en

non-maleficence. De voordelen moeten de risico’s overtreffen om ethisch te zijn.(10)

Vrouwen worden enkel overwogen voor uterustransplantatie indien ze behalve de AUFI

vruchtbaar zijn (64), maar natuurlijke conceptie wordt vermeden omdat het risico op

ectopische zwangerschap waarschijnlijk verhoogd is.(45) Er is ook een lage kans op

natuurlijke conceptie wegens schade aan de oviducti bij de operatie.(33) IVF moet voor

transplantatie uitgevoerd worden (45), om de kansen van succesvolle implantatie te verhogen

en blootstelling van het embryo aan immunosuppressiva te verminderen.(64) Een significante

factor die uterustransplantatie rechtvaardigt, is het feit dat de uterus slechts kortstondig

aanwezig blijft.(66) De uterus moet verwijderd worden na een maximum van 2 succesvolle

zwangerschappen (17), zodat immunosuppressieve medicatie niet meer nodig is.(66)

In 2009 werden de FIGO richtlijnen voor uteriene transplantatie gepubliceerd, waarin staat dat

uteriene transplantatie enkel mag worden uitgevoerd in de mens na significant en adequaat

onderzoek in grote proefdieren, inclusief primaten. Toen kon uterustransplantatie ethisch nog

niet goedgekeurd worden gezien te weinig informatie over veiligheid en doeltreffendheid.(67)

In 2012 werden de Montreal Criteria gepubliceerd, waaraan een vrouw moet voldoen om

overwogen te worden als een kandidaat voor uterustransplantatie.(5) In 2013 werd een update

van de Montreal Criteria gepubliceerd (Bijlage 3).(66) In 2013 werd de Indianapolis

consensus gepubliceerd. Hierin staat dat, zelfs als uterustransplantatie relatief standaard zou

worden, volgende onderzoeksdoelen continu moeten nagestreefd worden: aanvullende

zwangerschappen in grote dieren/primaten, evaluatie van vrouwen gediagnosticeerd met

AUFI met betrekking tot uterustransplantatie, psychologische evaluatie van potentiële

recipiënten en voorzichtige ethische reflectie, evaluatie en goedkeuring.(61) Voordat

uterustransplantatie een geaccepteerde procedure kan worden, moet het voldoen aan de

gedefinieerde criteria voor elke chirurgische innovatie, namelijk gebaseerd op voorafgaand

onderzoek, field strength (adequate vorming van kennis en expertise van alle gebieden

gerelateerd aan de procedure) en institutionele stabiliteit.(68) De IDEAL richtlijnen

beschrijven de 5 stadia voor evaluatie van chirurgische innovatie als idea, development,

exploration, assessment en long-term study.(69) Uterustransplantatie onderzoek bevindt zich

momenteel in het development/exploration stadium, waarin veiligheid, technisch en

procedureel succes en klinische outcome de voornaamste doelen zijn.(63) De unieke aspecten

van uteriene transplantatie zullen voortdurende multidisciplinaire analyse vereisen.(41)

43

Draagmoederschap en adoptie blijven alternatieve behandelingen voor vrouwen met AUFI,

maar dit zijn niet voor alle vrouwen goede opties. Draagmoederschap is meestal

ongecompliceerd, maar geeft in de praktijk aanleiding tot veel controverse en het is dan ook

illegaal in het grootste deel van de wereld.(61) De diversiteit van wetgeving doorheen de

wereld wijst op de moeilijkheden die wetgevers hebben in het omgaan met deze ethische

dilemma’s.(70) Voordeel van uterustransplantatie ten opzichte van de alternatieven is de

mogelijkheid om bepaalde fysieke en emotionele aspecten van zwangerschap te ervaren.(71)

Uterustransplantatie mag echter geen vanzelfsprekend alternatief worden voor

draagmoederschap, indien dit ethisch, legaal en sociaal geaccepteerd wordt door het

koppel.(45) Draagmoederschap is een potentiële optie voor patiënten met MRKH en dit

syndroom wordt niet overgedragen naar het nageslacht.(72, 73) De ervaring met

draagmoederschap is grotendeels vrij van complicaties en vroege resultaten van follow-up van

kinderen, koppels en draagmoeders zijn geruststellend.(74) Het wordt toegepast in de VS, het

VK, België, Finland en Nederland. België heeft tot op heden nog geen wettelijke regeling

omtrent draagmoederschap.(75)

DISCUSSIE

Uterustransplantatie is een nieuwe operatieve methode die mogelijks in de toekomst een

erkende behandeling voor AUFI kan worden, één van de grootste nog steeds onbehandelbare

oorzaken van vrouwelijke infertiliteit. In de laatste decade waren wereldwijd de

onderzoeksactiviteiten rond uterustransplantatie uitgebreid, volgens een logische stapsgewijze

progressie in diermodellen die de operatieve en medische uitdagingen van de procedure

aangepakt hebben.(33) Vandaag zijn er wereldwijd in totaal 8 patiënten met een levensvatbare

uteriene transplant (39), waarvan 1 patiënt getransplanteerd in Turkije (Ozkan et al.) (40) en 7

patiënten in Zweden (Brännström et al.).(39) Additioneel werden 3 humane

uterustransplantaties uitgevoerd, die eindigden in verwijdering van de uterus, waarvan 1 uit de

studie van Fageeh et al. (32) en de overige 2 uit de studie van het team van Brännström.(39)

In 2014 slaagde Brännström et al. erin om voor de eerste keer de geboorte van een gezonde

nakomeling aan te tonen na uterustransplantatie in de mens, gebruik makend van levende

donatie. Deze eerste geboorte na uterustransplantatie is een bewijs van het concept van

uterustransplantatie als een behandeling voor AUFI, hoewel het kind prematuur geboren werd

wegens pre-eclampsie op 31 weken en 5 dagen.(17) Geboorte na uterustransplantatie is een

opmerkelijk succes, maar het effect van prematuriteit op de zuigeling mag niet onderschat

44

worden.(41) De efficiëntie van uterustransplantatie als een infertiliteitsbehandeling is nog

onduidelijk en moet verder bewezen worden. Het aantal geboorten in de volledige cohorte van

deze studie en resultaten van toekomstige studies zal de efficiëntie van de procedure

verduidelijken, maar ook welke medische en psychologische risico’s betrokken zijn.(17)

Verschillende aspecten zijn van belang bij uterustransplantatie, namelijk donor uterus

retrieval, minimalisatie van ischemie-reperfusie en allorejectie-gerelateerde schade en

optimalisatie van chirurgische technieken voor een adequate uteriene bloedvoorziening.(36)

Het ultieme doel van elke uterustransplantatie en definitie van een succesvolle transplantatie

is de geboorte van een gezonde nakomeling.(16)

AUFI wordt veroorzaakt door de afwezigheid van de uterus of de aanwezigheid van een niet-

functionele uterus.(17) Vrouwen met AUFI vormen de grootste subgroep van infertiele

vrouwen die gebrek hebben aan een behandeling, ondanks de grote vooruitgang op het vlak

van de reproductieve geneeskunde.(6) AUFI heeft een prevalentie van ongeveer 1 op 500

vrouwen in vruchtbare leeftijd.(14) Door de veelzijdige etiologie van AUFI is het moeilijk om

een schatting te bekomen, maar benaderingen tonen dat deze groep vrouwen kan bestaan uit

meer dan 180000 vrouwen in Europa en 75000 in de VS.(16)

Hedendaagse alternatieven (adoptie of draagmoederschap) zijn nuttig maar niet altijd

toepasbaar.(13) De meerderheid van vrouwen met AUFI hebben normale functionele ovaria

en dus een kans om genetisch moeder te worden, maar kan hun eigen zwangerschap niet

dragen.(2) Draagmoederschap zou dus een mogelijkheid kunnen bieden om een genetische

moeder te worden, maar dit is echter in veel landen verboden omwille van legale, ethische en

religieuze redenen.(12) België heeft tot op heden nog geen wettelijke regeling omtrent

draagmoederschap.(75) Eventuele toekomstige alternatieven zijn via een kunstmatige uterus,

ectogenese of opzettelijke extra-uteriene zwangerschap, hoewel deze laatste gevaarlijk is.(10)

De ethiek rond uterustransplantatie is complex en wordt maatschappelijk, religieus en

cultureel beïnvloed.(16) Transplantaties werden oorspronkelijk gezien als levensreddende

procedures, maar tegenwoordig is dit ook uitgebreid naar quality-of-life verbeterende

procedures.(13) De ethiek is uniek gezien het 4 partijen betrekt, namelijk recipiënt, donor,

partner van de recipiënt en toekomstig kind, en het is van belang om al deze participanten te

includeren wanneer de risico’s en voordelen geëvalueerd worden.(63) Er moet rekening

gehouden worden met de principes van non-maleficence, autonomie, beneficence, justice en

dignity.(17) Een ethisch kader moet ontwikkeld worden voordat uterustransplantatie een

standaard therapie vormt.(5) Een significante factor die uterustransplantatie rechtvaardigt, is

45

het feit dat de uterus slechts kortstondig aanwezig blijft.(66) De uterus moet verwijderd

worden na een maximum van 2 succesvolle zwangerschappen (17), zodat

immunosuppressieve medicatie niet meer nodig is.(66) Ook al is uterustransplantatie een

kortdurende transplantatie, is het van belang om de hoeveelheid van immunosuppressieve

medicaties te minimaliseren om ernstige bijwerkingen te vermijden.(39)

Na de onsuccesvolle eerste menselijke poging door Fageeh et al. in 2000, werden studies

i.v.m. uterustransplantatie uitgebreid ontwikkeld voor onderzoek naar verscheidene specifieke

vraagstellingen, zoals chirurgische technieken, rejectie en ischemie-reperfusie. Voordat een

andere poging in een vrouw werd uitgevoerd, was het van belang om de uitvoerbaarheid,

veiligheid en voordelen van de procedure te bepalen in gepaste diermodellen. Sindsdien is er

een grote vooruitgang geboekt.(32) Onderzoek naar experimentele uterustransplantatie is

lopende in verschillende onderzoekscentra wereldwijd.(12) Tijdens de laatste decade werden

modellen ontwikkeld in de muis (1, 34, 35), de rat (3, 4, 6, 7, 21), het varken (13), het schaap

(2, 8, 22, 36), de baviaan (12, 15, 16) en de makaak (18, 37, 38). Bij uterustransplantatie is het

natuurlijke eindpunt dat orgaanfunctie bewijst, zwangerschap met gezonde nakomelingen.(21)

Zwangerschap werd aangetoond na syngene uterustransplantatie in de muis (1, 34, 35), na

allogene en syngene transplantatie in de rat (6, 21), na autotransplantatie in het schaap (8) en

na autotransplantatie in de makaak (18). Proefdierstudies bevestigden dat foetussen normaal

ontwikkelen zonder prematuriteit of groeirestrictie (1, 8, 18, 21, 34, 35, 38) en bevalling van

gezonde nakomelingen werd aangetoond in de muis (1, 35), de rat (21) en het schaap (8). Er

moet echter voorzichtig omgegaan worden met de data verkregen in een diermodel bij

extrapoleren naar de mens, vooral bij de rodentia.(45)

Specifiek voor de chirurgie bij uterustransplantatie is de moeilijkheid in het verkrijgen van

toegang tot het diepe pelvis en voldoende lange vasculaire pedikels in de donor en in het

scheiden van de ureters van het orgaan.(8) Mogelijke problemen bij de operatie zijn bloeding,

anastomose insufficiëntie, anastomose strictuur en wondinfectie.(10) Een operatieve duur in

de range van 2-4u, zou de veiligheid van een anders gezond individu niet compromitteren.(15)

Fageeh et al. toonde aan dat het verkrijgen van lange vasculaire pedikels essentieel is, samen

een sterke uteriene ondersteuning.(32) Brännström et al. gebruikte delen van het ligamentum

rotundum, de sacro-uteriene ligamenten en het blaasperitoneum voor stabiele fixatie van de

uterus.(14)

46

Keuze van de donor is een belangrijk aspect bij humane uterustransplantatie.(19) In humane

uterustransplantatie kunnen zowel levende als hersendode donoren overwogen worden.(20)

De beslissing over welk type donor gebruikt zal worden, is aan de individuele teams om te

beslissen.(36) De grootste voordelen van een hersendode donor zijn eliminatie van een donor

risico en de mogelijkheid om lange en grote vasculaire pedikels te verkrijgen.(20) Nadeel is

dat systemische inflammatoire veranderingen na hersendood een negatief effect kunnen

hebben op transplant overleving.(36) Onderliggende mechanismen zijn slecht begrepen en er

zou in de toekomst onderzoek moeten gedaan worden om de pathofysiologie van hersendood

beter te begrijpen.(62) Er is aangetoond dat uterus retrieval deel kan uitmaken van een multi-

orgaan donatie procedure (19, 55) en donatie blijkt goed aanvaard.(19) De orgaan retrieval

moet gebeuren volgens prioriteit, waarbij de uterus op het einde komt en de uterus kan

doorspoeld worden via een katheter in de femorale of externe iliacale bloedvaten.(10)

Voordeel van een levende donor is dat de uterus van een dicht familielid, zoals moeder/zus,

kan getransplanteerd worden, dat er ruim de tijd is voor gedetailleerde preoperatieve testen

van de donor (16) en dat de operatie goed gepland kan worden.(15) Nadelen van levende

donatie zijn natuurlijk de geassocieerde operatieve risico’s voor de donor, zonder directe

voordelen van de procedure.(16) Intra- en postoperatieve risico’s voor de donor houden

bloedverlies, infectie, trombose (3), vasculaire en ureterale schade in.(23) Brännström et al.

toonde aan dat het risico voor de donor klein was en er geen nood was aan intensieve zorg,

ondanks een lange operatieduur.(10)

Vrouwen worden enkel overwogen voor uterustransplantatie indien ze behalve de AUFI

vruchtbaar zijn (64), maar natuurlijke conceptie wordt vermeden omdat het risico op

ectopische zwangerschap waarschijnlijk verhoogd is. IVF moet voor transplantatie uitgevoerd

worden (45) om de kansen van succesvolle implantatie te verhogen en blootstelling van het

embryo aan immunosuppressiva te verminderen.(64) Bij MRKH kan hoge laterale plaatsing

van de ovaria moeilijkheden veroorzaken bij transvaginale oöcyt pick-up en een

transabdominale techniek kan te verkiezen zijn.(11) De oviducti worden bij voorkeur niet

getransplanteerd (12) en cycliciteit moet uitgaan van de natieve ovaria.(16) Embryotransfer

kan overwogen worden vanaf 12 maanden posttransplantatie, om een stabiele functie van de

getransplanteerde uterus te verzekeren en een minimale onderhoudsdosis van

immunosuppressiva te bereiken.(40) Bevalling na uterustransplantatie in een vrouw moet

gebeuren via een keizersnede.(8) Preoperatief zijn bepaalde medische onderzoekingen

(Bijlage 4) (14) en psychologische evaluatie nodig.(10, 76)

47

Behoud van uteriene doorbloeding is een heel belangrijk aspect bij uterustransplantatie en

daaropvolgend behoud van zwangerschap (37), maar het aantal bloedvaten nodig om deze

levensvatbaarheid te behouden, is tot op heden onduidelijk.(38) Insufficiënte bloedstroom

naar de uterus kan mogelijks premature geboorte of intra-uteriene groeiretardatie

veroorzaken.(18) De bloedvaten die de uterus voeden, houden de bilaterale uteriene arteriën

en venen, diepe uteriene venen en ovariële arteriën en venen in.(37) Het is theoretisch ideaal

om alle bloedvaten te anastomoseren, maar dit is in de praktijk niet haalbaar.(18) De uteriene

arterie en vene zijn significant gerelateerd aan uteriene perfusie, in vergelijking met de

ovariële arterie en vene die geen significante relatie hebben, dus deze moeten geprioriteerd

worden voor anastomose.(18, 38) Gebruik van minstens 1 ovariële vene als een additioneel

drainerend bloedvat kan overwogen worden (20), indien een postmenopauzale of hersendode

donor gebruikt wordt.(16, 20) Unilaterale anastomose van een enkele uteriene arterie en vene

is mogelijks voldoende om uteriene levensvatbaarheid te behouden, maar of dit eveneens

voldoende is tijdens zwangerschap en foetale groei, is onduidelijk.(10, 37, 38) Bilaterale

anastomose is echter beter, aangezien moeilijkheden kunnen ontstaan als het bloedvat

stenoseert of obstrueert.(18, 38) Anastomose van de interne iliacale vaten van de transplant

aan de externe iliacale vaten van de recipiënt, moet toegepast worden in de mens om adequate

uteriene perfusie te verzekeren.(36) Preoperatieve MRI is een goede methode om informatie

te krijgen over de uteriene vaten (20) en ICG angiografie en Doppler ultrasonografie kunnen

gebruikt worden om intra- en postoperatieve doorbloeding te evalueren.(37)

Ischemie-reperfusie schade is een bekende bijdragende factor aan vertraagde transplant

functie en de ernst van acute en chronische rejectie na transplantatie.(4) Warme ischemie tot

3u en koude ischemie tot 24u lijken redelijk goed getolereerd te worden door de uteriene

transplant, hoewel deze tijden moeten geminimaliseerd worden.(8, 19, 35, 51) Een tijdslimiet

voor koude ischemie van 6u (4, 51) en voor warme ischemie van 2u kan aangeraden

worden.(7) De ischemie lijkt vooral schadelijk voor de oviducti.(12) Het is raadzaam om een

gelijkaardig ischemisch preservatie protocol te gebruiken als in harttransplantatie en de meest

gebruikte bewaaroplossing is HTK, die op 4°C zou moeten toegediend worden.(9) Testen die

meer sensitief zijn dan histologie zouden moeten ontwikkeld worden om vroeg falen van de

transplant, veroorzaakt door ischemie-reperfusie schade, te voorspellen.(7) Er zou meer

onderzoek moeten verricht worden naar nieuwe doelwitten en methodes die ischemie-

reperfusie schade kunnen verminderen.

48

Brännström et al. heeft de voorbije decade intensief de mogelijkheid van uterustransplantatie

als infertiliteitsbehandeling onderzocht. In proefdieronderzoek werd de procedure stapsgewijs

bestudeerd en geoptimaliseerd (1, 2, 4, 6-8, 12, 15, 16, 21, 34, 35) om uiteindelijk te komen

tot klinische implementatie in 9 vrouwen. Van de 9 recipiënten, waren 8/9 MRKH patiënten

en 1/9 was een vrouw die radicale hysterectomie ondergaan was wegens cervicale kanker. De

donoren waren meestal de eigen moeders. Door acute bilaterale trombose van de uteriene

arterie en persisterende intra-uteriene infectie moesten 2 transplanten verwijderd worden. In

de overige 7 recipiënten werd menstruatie gezien na 4-5 weken.(14) De geïncludeerde

vrouwen werden allemaal zwanger. In totaal waren er 9 milde rejectie-episodes. Een 35-jarige

vrouw met MRKH, die uterustransplantatie onderging, waarbij een levende 61-jarige donor

gebruikt werd, was de eerste vrouw ooit wereldwijd die beviel van een gezonde nakomeling.

Een jaar na de operatie werd embryotransfer uitgevoerd en na transfer van 1 embryo was de

vrouw onmiddellijk zwanger. Tijdens de zwangerschap was er één rejectie-episode, maar deze

werd gecontroleerd. De vrouw ontwikkelde echter plots pre-eclampsie waardoor vroegtijdig

een keizersnede werd uitgevoerd, waarbij een gezonde nakomeling geboren werd. De Apgar

score was 9-9-10 en het geboortegewicht was 1775g.(10)

De IDEAL-richtlijnen beschrijven de 5 stadia voor evaluatie van chirurgische innovatie als

idea, development, exploration, assessment en long-term study.(69) Uterustransplantatie-

onderzoek bevindt zich momenteel in het development/exploration stadium, waarin veiligheid,

technisch en procedureel succes en klinische outcome de voornaamste doelen zijn. Niet alle

vragen over uterustransplantatie kunnen beantwoord worden met proefdieronderzoek en zoals

in alle nieuwe medische of chirurgische behandelingen is er uiteindelijk nood aan humaan

onderzoek.(63) Voordat uterustransplantatie een geaccepteerde procedure kan worden, moet

het voldoen aan gedefinieerde criteria voor elke chirurgische innovatie, namelijk gebaseerd op

voorafgaand onderzoek, field strength en institutionele stabiliteit.(68) Criteria moeten

gedefinieerd worden voor de donor (levend of hersendood), de kwaliteit van de gedoneerde

uterus en de gezondheid van de recipiënt.(45) Chirurgische training op kadavers of tijdens

multi-orgaan retrieval procedures moet aangemoedigd worden.(19) Volgens Brännström et al.

is lezen van artikels niet voldoende om zelf uterustransplantatie uit te voeren bij de mens en is

het van groot belang om eerst te trainen op dieren. Deze procedure heeft een lange leercurve

en mag niet zomaar uitgevoerd worden. De muis, de rat en het varken kunnen overgeslaan

worden, zodat deze leercurve sneller gaat, maar men moet eerst oefenen op het schaap, dat

een gelijkaardige grootte van de pelvische organen en bloedvaten heeft als de mens. In deze

49

studies kunnen als eindpunten enkel perfusie en contracties gebruikt worden, zodat het niet

nodig is om de schapen te wekken na anesthesie. Zowel overleden als levende donor uterus

retrieval, anastomose van de bloedvaten en fixatie van de uterus kan getraind worden in dit

diermodel. Als finale voorbereiding moet men oefenen op niet-humane primaten, die de

grootste anatomische en fysiologische gelijkenis heeft met de mens. Pas na training op het

schaap en de primaat, kan overgegaan worden op de mens. Deze procedure moet uitgevoerd

worden in grote tertiaire ziekenhuizen, met institutionele stabiliteit en transparante ethische

discussie met het ziekenhuis en nationaal. Voor de operatie zijn er veel chirurgen nodig

(zowel transplantatie chirurgen als gynaecologische chirurgen). Nieuwe initiatieven moeten

uitgevoerd worden als prospectieve observationele studies met 4-5 patiënten. Er wordt

verwacht dat uterustransplantatie in 2015 in andere centra zal uitgevoerd worden, met de

eerste geboorten in 2017. Het is van groot belang om de recipiënten levenslang (zowel

medisch als psychologisch), de donoren gedurende 5 jaar, de getransplanteerde uterus

levenslang (voor zolang hij zich in de recipiënt bevindt) en de nakomelingen eveneens

levenslang op te volgen.(10) Initieel zal uterustransplantatie in de mens enkel uitgevoerd

worden in de context van onderzoek, als een innovatieve chirurgische procedure. Indien

uterustransplantatie veilig en effectief beoordeeld wordt in het toelaten van vrouwen om

zwanger te worden en te bevallen van gezonde kinderen, dan en enkel dan zal

uterustransplantatie een optie worden voor vrouwen in een andere context dan onderzoek.(5)

Zelfs als uterustransplantatie relatief standaard zou worden, moeten de volgende

onderzoeksdoelen continu nagestreefd worden: aanvullende zwangerschappen in grote

dieren/primaten, evaluatie van vrouwen gediagnosticeerd met AUFI met betrekking tot

uterustransplantatie, psychologische evaluatie van potentiële recipiënten en voorzichtige

ethische reflectie, evaluatie en goedkeuring.(61) De unieke aspecten van uteriene

transplantatie zullen voortdurende multidisciplinaire analyse vereisen.(41)

CONCLUSIE

Uterustransplantatie kan mogelijks in de toekomst een erkende behandeling voor AUFI

worden, één van de grootste nog steeds onbehandelbare oorzaken van vrouwelijke infertiliteit.

Het is essentieel om eerst een ethisch kader te ontwikkelen voordat uterustransplantatie een

standaard therapie vormt en het is van belang om alle participanten (recipiënt, donor, partner

van de recipiënt en toekomstig kind) te includeren wanneer de risico’s en voordelen

geëvalueerd worden. Keuze van de donor is een belangrijk aspect bij humane

50

uterustransplantatie en zowel levende als hersendode donoren kunnen overwogen worden,

met elk hun voor- en nadelen. De beslissing over welk type donor gebruikt zal worden, is aan

de individuele teams om te beslissen. Preoperatief zijn bepaalde medische onderzoekingen en

psychologische evaluatie nodig. IVF wordt voor transplantatie uitgevoerd en bevalling moet

gebeuren via keizersnede. De uteriene arteriën en venen moeten geprioriteerd worden voor

anastomose. Gebruik van minstens 1 ovariële vene als een additioneel drainerend bloedvat

kan overwogen worden bij een postmenopauzale of hersendode donor. Anastomose van de

interne iliacale vaten van de transplant aan de externe iliacale vaten van de recipiënt moet

toegepast worden in de mens om adequate uteriene perfusie te verzekeren. Preoperatieve MRI

is een goede methode om informatie te verkrijgen over de uteriene vaten en ICG angiografie

en Doppler ultrasonografie kunnen gebruikt worden om intra- en postoperatieve doorbloeding

te evalueren. Warme ischemie tot 3u en koude ischemie tot 24u lijken redelijk goed

getolereerd te worden door de uteriene transplant, hoewel deze tijden moeten geminimaliseerd

worden. Een tijdslimiet voor koude ischemie van 6u en voor warme ischemie van 2u kan

aangeraden worden. Er moeten criteria gedefinieerd worden voor de donor, de kwaliteit van

de gedoneerde uterus en de gezondheid van de recipiënt. Chirurgische training op kadavers of

tijdens multi-orgaan retrieval procedures moet aangemoedigd worden. Het lezen van artikels

is niet voldoende om zelf uterustransplantatie uit te voeren in de mens. Men moet eerst

oefenen op het schaap en als finale voorbereiding op niet-humane primaten, die de grootste

anatomische en fysiologische gelijkenis hebben met de mens. Deze procedure moet

uitgevoerd worden in grote tertiaire ziekenhuizen, met institutionele stabiliteit en transparante

ethische discussie met het ziekenhuis en nationaal. Nieuwe initiatieven moeten uitgevoerd

worden als prospectieve observationele studies met 4-5 patiënten. Het is van groot belang om

de recipiënten levenslang (zowel medisch als psychologisch), de donoren gedurende 5 jaar, de

getransplanteerde uterus levenslang (voor zolang hij zich in de recipiënt bevindt) en de

nakomelingen eveneens levenslang op te volgen. Indien uterustransplantatie veilig en effectief

beoordeeld wordt in het toelaten van vrouwen om zwanger te worden en te bevallen van

gezonde kinderen, dan en enkel dan zal uterustransplantatie een optie worden voor vrouwen

in een andere context dan onderzoek.

51

REFERENTIELIJST

1. Racho El-Akouri R, Kurlberg G, Brannstrom M. Successful uterine transplantation in the mouse:

pregnancy and post-natal development of offspring. Human reproduction (Oxford, England). 2003;18(10):2018-

23.

2. Wranning CA, Dahm-Kahler P, Molne J, Nilsson UA, Enskog A, Brannstrom M. Transplantation of the

uterus in the sheep: oxidative stress and reperfusion injury after short-time cold storage. Fertility and sterility.

2008;90(3):817-26.

3. Jiga LP, Lupu CM, Zoica BS, Ionac M. Experimental model of heterotopic uterus transplantation in the

laboratory rat. Microsurgery. 2003;23(3):246-50.

4. Wranning CA, Akhi SN, Kurlberg G, Brannstrom M. Uterus transplantation in the rat: model

development, surgical learning and morphological evaluation of healing. Acta obstetricia et gynecologica

Scandinavica. 2008;87(11):1239-47.

5. Lefkowitz A, Edwards M, Balayla J. The Montreal Criteria for the Ethical Feasibility of Uterine

Transplantation. Transplant international : official journal of the European Society for Organ Transplantation.

2012;25(4):439-47.

6. Diaz-Garcia C, Akhi SN, Wallin A, Pellicer A, Brannstrom M. First report on fertility after allogeneic

uterus transplantation. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2010;89(11):1491-4.

7. Diaz-Garcia C, Akhi SN, Martinez-Varea A, Brannstrom M. The effect of warm ischemia at uterus

transplantation in a rat model. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2013;92(2):152-9.

8. Wranning CA, Marcickiewicz J, Enskog A, Dahm-Kahler P, Hanafy A, Brannstrom M. Fertility after

autologous ovine uterine-tubal-ovarian transplantation by vascular anastomosis to the external iliac vessels.

Human reproduction (Oxford, England). 2010;25(8):1973-9.

9. Diaz-Garcia C, Johannesson L, Enskog A, Tzakis A, Olausson M, Brannstrom M. Uterine

transplantation research: laboratory protocols for clinical application. Molecular human reproduction.

2012;18(2):68-78.

10. Brannstrom M. The uterus transplantation workshop. The 20th World Congress on Controversies in

Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI); 2014 dec 4-7; Paris, France.

11. Erman Akar M, Ozekinci M, Alper O, Demir D, Cevikol C, Meric Bilekdemir A, et al. Assessment of

women who applied for the uterine transplant project as potential candidates for uterus transplantation. The

journal of obstetrics and gynaecology research. 2015;41(1):12-6.

12. Enskog A, Johannesson L, Chai DC, Dahm-Kahler P, Marcickiewicz J, Nyachieo A, et al. Uterus

transplantation in the baboon: methodology and long-term function after auto-transplantation. Human

reproduction (Oxford, England). 2010;25(8):1980-7.

13. Avison DL, DeFaria W, Tryphonopoulos P, Tekin A, Attia GR, Takahashi H, et al. Heterotopic uterus

transplantation in a swine model. Transplantation. 2009;88(4):465-9.

14. Brannstrom M, Johannesson L, Dahm-Kahler P, Enskog A, Molne J, Kvarnstrom N, et al. First clinical

uterus transplantation trial: a six-month report. Fertility and sterility. 2014;101(5):1228-36.

15. Johannesson L, Enskog A, Molne J, Diaz-Garcia C, Hanafy A, Dahm-Kahler P, et al. Preclinical report

on allogeneic uterus transplantation in non-human primates. Human reproduction (Oxford, England).

2013;28(1):189-98.

16. Johannesson L, Enskog A, Dahm-Kahler P, Hanafy A, Chai DC, Mwenda JM, et al. Uterus

transplantation in a non-human primate: long-term follow-up after autologous transplantation. Human


17. Brannstrom M, Johannesson L, Bokstrom H, Kvarnstrom N, Molne J, Dahm-Kahler P, et al. Livebirth

after uterus transplantation. Lancet. 2014.

18. Mihara M, Kisu I, Hara H, Iida T, Araki J, Shim T, et al. Uterine autotransplantation in cynomolgus

macaques: the first case of pregnancy and delivery. Human reproduction (Oxford, England). 2012;27(8):2332-40.

19. Gauthier T, Piver P, Pichon N, Bibes R, Guillaudeau A, Piccardo A, et al. Uterus retrieval process from

brain dead donors. Fertility and sterility. 2014.

20. Johannesson L, Diaz-Garcia C, Leonhardt H, Dahm-Kahler P, Marcickiewicz J, Olausson M, et al.

Vascular pedicle lengths after hysterectomy: toward future human uterus transplantation. Obstetrics and

gynecology. 2012;119(6):1219-25.

21. Wranning CA, Akhi SN, Diaz-Garcia C, Brannstrom M. Pregnancy after syngeneic uterus

transplantation and spontaneous mating in the rat. Human reproduction (Oxford, England). 2011;26(3):553-8.

22. Gauthier T, Bertin F, Fourcade L, Maubon A, Saint Marcoux F, Piver P, et al. Uterine

allotransplantation in ewes using an aortocava patch. Human reproduction (Oxford, England).

2011;26(11):3028-36.

23. Zhordania IF, Gotsiridze OA. Autotransplantation of the uterus into the omentum. International journal

of fertility. 1963;8:849-57.

52

24. Yonemoto RH, Du Sold WD, Deliman RM. Homotransplantation of uterus and ovaries in dogs. A

preliminary report. American journal of obstetrics and gynecology. 1969;104(8):1143-51.

25. Wingate MB, Karasewich E, Wingate L, Lauchian S, Ray M. Experimental uterotubovarian

homotransplantation in the dog. American journal of obstetrics and gynecology. 1970;106(8):1171-6.

26. Barzilai A, Paldi E, Gal D, Hampel N. Autotransplantation of the uterus and ovaries in dogs. Israel

journal of medical sciences. 1973;9(1):49-52.

27. Paldi E, Gal D, Barzilai A, Hampel N, Malberger E. Genital organs. Auto and homotransplantation in

forty dogs. International journal of fertility. 1975;20(1):5-12.

28. Scott JR, Pitkin RM, Yannone ME. Transplantation of the primate uterus. Surgery, gynecology &

obstetrics. 1971;133(3):414-8.

29. Bland KP. Implantation and early pregnancy in the autotransplanted uterus of the guinea-pig. Journal of

reproduction and fertility. 1972;28(1):103-4.

30. Baird DT, Land RB, Scaramuzzi RJ, Wheeler AG. Functional assessment of the autotransplanted uterus

and ovary in the ewe. Proceedings of the Royal Society of London Series B, Containing papers of a Biological

character Royal Society (Great Britain). 1976;192(1109):463-74.

31. Confino E, Vermesh M, Thomas W, Jr., Gleicher N. Non-vascular transplantation of the rabbit uterus.

International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of

Gynaecology and Obstetrics. 1986;24(4):321-5.

32. Fageeh W, Raffa H, Jabbad H, Marzouki A. Transplantation of the human uterus. International journal

of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics.

2002;76(3):245-51.

33. Olausson M, Johannesson L, Brattgard D, Diaz-Garcia C, Lundmark C, Groth K, et al. Ethics of uterus

transplantation with live donors. Fertility and sterility. 2014;102(1):40-3.

34. Racho El-Akouri R, Kurlberg G, Dindelegan G, Molne J, Wallin A, Brannstrom M. Heterotopic uterine

transplantation by vascular anastomosis in the mouse. The Journal of endocrinology. 2002;174(2):157-66.

35. Racho El-Akouri R, Wranning CA, Molne J, Kurlberg G, Brannstrom M. Pregnancy in transplanted

mouse uterus after long-term cold ischaemic preservation. Human reproduction (Oxford, England).

2003;18(10):2024-30.

36. Saso S, Petts G, Thum MY, Corless D, Boyd M, Noakes D, et al. Achieving uterine auto-transplantation

in a sheep model using iliac vessel anastomosis: a short-term viability study. Acta obstetricia et gynecologica

Scandinavica. 2015;94(3):245-52.

37. Mihara M, Kisu I, Hara H, Iida T, Yamamoto T, Araki J, et al. Uterus autotransplantation in

cynomolgus macaques: intraoperative evaluation of uterine blood flow using indocyanine green. Human


38. Kisu I, Banno K, Mihara M, Lin LY, Tsuji K, Yanokura M, et al. Indocyanine green fluorescence

imaging for evaluation of uterine blood flow in cynomolgus macaque. PloS one. 2012;7(4):e35124.

39. Johannesson L, Kvarnstrom N, Molne J, Dahm-Kahler P, Enskog A, Diaz-Garcia C, et al. Uterus

transplantation trial: 1-year outcome. Fertility and sterility. 2015;103(1):199-204.

40. Ozkan O, Akar ME, Ozkan O, Erdogan O, Hadimioglu N, Yilmaz M, et al. Preliminary results of the

first human uterus transplantation from a multiorgan donor. Fertility and sterility. 2013;99(2):470-6.

41. Farrell RM, Falcone T. Uterine transplant: new medical and ethical considerations. Lancet. 2014.

42. Erman Akar M, Ozkan O, Aydinuraz B, Dirican K, Cincik M, Mendilcioglu I, et al. Clinical pregnancy

after uterus transplantation. Fertility and sterility. 2013;100(5):1358-63.

43. Ozkan O, Akar ME, Erdogan O, Ozkan O, Hadimioglu N. Uterus transplantation from a deceased donor.

Fertility and sterility. 2013;100(6):e41.

44. Bernstein IM, Ziegler WF, Leavitt T, Badger GJ. Uterine artery hemodynamic adaptations through the

menstrual cycle into early pregnancy. Obstetrics and gynecology. 2002;99(4):620-4.

45. Benagiano G, Landeweerd L, Brosens I. Medical and ethical considerations in uterus transplantation.

International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of

Gynaecology and Obstetrics. 2013;123(2):173-7.

46. Watson CJ, Dark JH. Organ transplantation: historical perspective and current practice. British journal

of anaesthesia. 2012;108 Suppl 1:i29-42.

47. Lopez-Neblina F, Toledo-Pereyra LH. Phosphoregulation of signal transduction pathways in ischemia

and reperfusion. The Journal of surgical research. 2006;134(2):292-9.

48. McAnulty JF. Hypothermic organ preservation by static storage methods: Current status and a view to

the future. Cryobiology. 2010;60(3 Suppl):S13-9.

49. Kayyali US, Donaldson C, Huang H, Abdelnour R, Hassoun PM. Phosphorylation of xanthine

dehydrogenase/oxidase in hypoxia. The Journal of biological chemistry. 2001;276(17):14359-65.

50. Land WG. Emerging role of innate immunity in organ transplantation: part I: evolution of innate

immunity and oxidative allograft injury. Transplantation reviews (Orlando, Fla). 2012;26(2):60-72.

53

51. Wranning CA, Molne J, El-Akouri RR, Kurlberg G, Brannstrom M. Short-term ischaemic storage of

human uterine myometrium--basic studies towards uterine transplantation. Human reproduction (Oxford,

England). 2005;20(10):2736-44.

52. Arslan F, Keogh B, McGuirk P, Parker AE. TLR2 and TLR4 in ischemia reperfusion injury. Mediators

of inflammation. 2010;2010:704202.

53. Land WG. Emerging role of innate immunity in organ transplantation part III: the quest for transplant

tolerance via prevention of oxidative allograft injury and its consequences. Transplantation reviews (Orlando,

Fla). 2012;26(2):88-102.

54. Henry SD, Guarrera JV. Protective effects of hypothermic ex vivo perfusion on ischemia/reperfusion

injury and transplant outcomes. Transplantation reviews (Orlando, Fla). 2012;26(2):163-75.

55. Del Priore G, Stega J, Sieunarine K, Ungar L, Smith JR. Human uterus retrieval from a multi-organ

donor. Obstetrics and gynecology. 2007;109(1):101-4.

56. Fuller BJ, Lee CY. Hypothermic perfusion preservation: the future of organ preservation revisited?

Cryobiology. 2007;54(2):129-45.

57. Taylor MJ, Baicu SC. Current state of hypothermic machine perfusion preservation of organs: The

clinical perspective. Cryobiology. 2010;60(3 Suppl):S20-35.

58. Land WG. Emerging role of innate immunity in organ transplantation part II: potential of damage-

associated molecular patterns to generate immunostimulatory dendritic cells. Transplantation reviews (Orlando,

Fla). 2012;26(2):73-87.

59. Vogel T, Brockmann JG, Coussios C, Friend PJ. The role of normothermic extracorporeal perfusion in

minimizing ischemia reperfusion injury. Transplantation reviews (Orlando, Fla). 2012;26(2):156-62.

60. Bol M, Van Geyt C, Baert S, Decrock E, Wang N, De Bock M, et al. Inhibiting connexin channels

protects against cryopreservation-induced cell death in human blood vessels. European journal of vascular and

endovascular surgery : the official journal of the European Society for Vascular Surgery. 2013;45(4):382-90.

61. Del Priore G, Saso S, Meslin EM, Tzakis A, Brannstrom M, Clarke A, et al. Uterine transplantation--a

real possibility? The Indianapolis consensus. Human reproduction (Oxford, England). 2013;28(2):288-91.

62. Floerchinger B, Oberhuber R, Tullius SG. Effects of brain death on organ quality and transplant

outcome. Transplantation reviews (Orlando, Fla). 2012;26(2):54-9.

63. Johannesson L, Enskog A. Experimental uterus transplantation. Best practice & research Clinical

obstetrics & gynaecology. 2014;28(8):1198-210.

64. Catsanos R, Rogers W, Lotz M. The ethics of uterus transplantation. Bioethics. 2013;27(2):65-73.

65. Cousineau TM, Domar AD. Psychological impact of infertility. Best practice & research Clinical

obstetrics & gynaecology. 2007;21(2):293-308.

66. Lefkowitz A, Edwards M, Balayla J. Ethical considerations in the era of the uterine transplant: an

update of the Montreal Criteria for the Ethical Feasibility of Uterine Transplantation. Fertility and sterility.

2013;100(4):924-6.

67. Milliez J. Uterine transplantation FIGO Committee for the Ethical Aspects of Human Reproduction and

Women's Health. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International

Federation of Gynaecology and Obstetrics. 2009;106(3):270.

68. Moore FD. Ethical problems special to surgery: surgical teaching, surgical innovation, and the surgeon

in managed care. Archives of surgery (Chicago, Ill : 1960). 2000;135(1):14-6.

69. McCulloch P, Altman DG, Campbell WB, Flum DR, Glasziou P, Marshall JC, et al. No surgical

innovation without evaluation: the IDEAL recommendations. Lancet. 2009;374(9695):1105-12.

70. Tieu MM. Altruistic surrogacy: the necessary objectification of surrogate mothers. Journal of medical

ethics. 2009;35(3):171-5.

71. Arora KS, Blake V. Uterus transplantation: ethical and regulatory challenges. Journal of medical ethics.

2014;40(6):396-400.

72. Beski S, Gorgy A, Venkat G, Craft IL, Edmonds K. Gestational surrogacy: a feasible option for patients

with Rokitansky syndrome. Human reproduction (Oxford, England). 2000;15(11):2326-8.

73. Petrozza JC, Gray MR, Davis AJ, Reindollar RH. Congenital absence of the uterus and vagina is not

commonly transmitted as a dominant genetic trait: outcomes of surrogate pregnancies. Fertility and sterility.

1997;67(2):387-9.

74. Brinsden PR. Gestational surrogacy. Human reproduction update. 2003;9(5):483-91.

75. Winkel E, Roumen FJ, Dermout SM. [IVF surrogacy after embryo transfer abroad. Dilemmas of

pregnancy follow-up]. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 2010;154:A1777.

76. Saso S, Bracewell-Milnes T, Ismail L, Hamed AH, Thum MY, Ghaem-Maghami S, et al. Psychological

assessment tool for patients diagnosed with absolute uterine factor infertility and planning to undergo uterine

transplantation. Journal of obstetrics and gynaecology : the journal of the Institute of Obstetrics and

Gynaecology. 2014;34(6):504-7.

BIJLAGEN

Bijlage 1: Oorzaken van AUFI (5)


Bijlage 2: Oorzaken en prevalentie van AUFI die in aanmerking komen voor behandeling

met uterustransplantatie (9)


Bijlage 3: Update van de Montreal Criteria (66)


Bijlage 4: Preoperatieve medische onderzoekingen van recipiënten en donoren (14)


Bijlage 5: Verklaring van vertrouwelijkheid en overdracht van recht

UTERUSTRANSPLANTATIE: VAN PROEFDIEREXPERIMENT...

Documents

Transcript of UTERUSTRANSPLANTATIE: VAN PROEFDIEREXPERIMENT...