PATHO samenvatting

Hoofdstuk II

Leverstoornissen

1. LEVERSTRUCTUUR

A. AlgemeenLever (1400g): acht segmenten (I-V: linker kwab; V-VIII: rechter kwab)Bloedvoorziening (1200-1800 ml/min)

IN: a. hepatica (meestal uit truncus coeliacus) en vena porta (70%, uit maag, darm, milt)UIT: 3 venae hepaticae

UIT gal: 500-800 ml/dag

B. Functionele eenheidPortale triade:- Terminale tak van de vena porta (aanvoer uit darm)- Terminale tak van de arteria hepatica (aanvoer van zuurstofrijk bloed)- Interlobulaire galwegkanaal (afvoer van gal)

Functionele indeling- Leverlobule: 6-hoekig, met op elke hoek een portale triade en in het midden de centrale vene =

microanatomische eenheid- Leveracinus: ruitvormig, met op de hoeken thv de korte diagonaal een portale triade en op de

hoeken thv de lange diagonaal een centrale veneo Periportale hepatocyten (zone I) krijgen relatief goed geoxygeneerd bloedo Hepatocyten rond centrale vene (zone III)

krijgen minder zuurstofrijk bloed gevoeliger voor anoxie en toxische agentia bevatten minder enzymen bij sommige patiënten met centrilobulaire

leverschade nauwelijks een stijging van de leverenzymen in het plasma- Portale lobule: 3-hoekig, met op elke hoek een centrale vene en in het midden de portale triade

= functionele eenheid

C. Cellen van de lever- Parenchymale cellen (hepatocyten): 80% van de levermassa, verzorgen de metabole activiteit- Kupffer cellen (reticulo-endotheliaal systeem)- Vasculaire/ondersteunende cellen

2. Leverfuncties en levertesten

De meeste levertesten geven geen accurate waarde voor de leverfunctie, ze zijn meestal niet specifiek voor de lever en niet sensitief. Ze zijn echter wel nuttig voor:- Het opsporen van leverlijden (al of niet symptomatisch; enige niet-invasieve methode)- Het plaatsen van de diagnose van leverlijden in een bepaalde categorie (bvb cholestase), waarna

meer invasieve/specifieke en duurdere technieken kunnen worden gebruikt om de diagnose te verfijnen (bvb echo, CT, MR, biopsie …)

- De follow-up van gekend leverlijden tijdens en na behandeling

2.1 Metabole functiesVerstoorde metabole functies worden vaak pas gedetecteerbaar bij ernstig leverlijden, waar een meerderheid van de hepatocyten niet meer functioneel is.Metabole functietesten zijn weinig specifiek en weinig gevoelig.

2.1.1 KoolhydratenmetabolismeBij inname: glycogenese (glucose uit darm die niet onmiddellijk wordt verbruiktBij vasten: glycogenolyse

Gluconeogenese (>12h, uit alanine, lactaat)

Testen:Hypoglycemie nuchter (serum lactaat verhoogd)- Weinig specifiek- Weinig gevoelig: enkel bij ernstige dysfunctie

2.1.2 Lipidenmetabolisme1) Aanmaak van VLDL Testen:Totaal serum cholesterol en serum triglyceriden verhoogd- Weinig specifiek- Weinig gevoelig: kan gezien worden bij leversteatose (door verhoogde secretie van VLDL)

2) Synthese van cholesterol, verpakt in LDL Testen:Totaal serum cholesterol gedaald- Weinig specifiek- Weinig gevoelig: enkel bij ernstige dysfunctie (tgv verminderde synthese)

3) Aanmaak van galzuren Afgeleid van cholesterol- Cholzuur- Chenodesoxycholzuur

4) Biliaire excretie van cholesterol en galzuren Conjugatie met glycine/taurine voor secretie in galcaniculusTesten:Totaal cholesterol en LDL verhoogd (abnormaal LDL = LP-X door verminderde productie LCAT)- Weinig specifiek- Weinig gevoelig: bij chronische belangrijke cholestase (galzouten kunnen ook verhoogd zijn door

regurgitatie in de circulatie)

Opmerking: Enterohepatische kringloop90% primaire galzuren worden in darm gereabsorbeerd (jejunum, ileum)10% colon: deconjugatie + bacteriële transformatie tot secundaire galzuren:

Desoxycholzuur Lithocholzuur

Secundaire galzuren worden grotendeels gereabsorbeerd in colon (faeces 2%)Primaire en secundaire galzuren naar lever via vena porta (90% 1ste passage)Conjugatie met glycine/tauringe in levercellen zo nodig

2.1.3 Eiwitmetabolisme1) Bron van circulerende eiwitten

i. Productie van albumineProductie 12g/dag (50% van levereiwit export, 25% van lever eiwitsynthese)

Testen:Albuminemie gedaald (normaal: 3,5-4,5 g/dl)- Weinig specifiek- Weinig gevoelig:

o Enkel bij ernstige dysfunctieo Trage daling (t1/2 = 20 dagen) wel nuttig als index voor voortschrijding van

ziekteprocesSerumeiwitelektroforese

ii. Alfa en beta globulinesTesten:Serumeiwitelektroforese (serumglobulines normaal tot 3,5 g/dl; alfa1, alfa2, beta, gamma) + immuunelektroforese/dosage (IgA, IgM, IgG)- Alcoholische levercirrose:

o Eiwitelektroforese: fusie van beta en gamma Relatief specifiek Weinig gevoelig

o Immuunelektroforese/dosage: IgA stijging- Bij gekende chronische hepatitis:

o Immuunelektroforese/dosage: IgA stijging wijst op actieve chronische hepatitis- Primaire biliaire levercirrose:

o Immuunelektroforese/dosage: IgM stijging

iii. Eiwitten met specifieke functiesa. Stollingsfactoren

- Prothrombine (t1/2 = 4-6h)- Stollingsfactoren

o Vit K afhankelijk: VII, IX, Xo Vit K onafhankelijk: V

- Fibrinogeen

Testen:Prothrombinetijd verlengd (tijd nodig voor stolling van bloed, opgevangen in een buisje met thromboplastine, een inductor van de stolling; normaal 11-16 sec) wijst op onvoldoende stollingsfactoren- Weinig specifiek:

o Bij onvoldoende vitamine Ko Bij defect in synthesemechanisme zoals bij levercelaantasting

- Weinig gevoelig: enkel bij ernstige dysfunctie

b. Carrierproteïnen

2) Bron van structurele eiwitten en enzymen i. Alfa1 antitrypsine

Een alfa1-globuline, in de lever gesynthetiseerd

Testen:Serum alfa1 antitrypsine- Gedaald bij homozygoten, heterozygoten alfa1 antitrypsine deficiëntie hogere kans op

cirrose (vnl homozygoten)- Gestegen bij inflammatoire en neoplastische aandoeningen

ii. CeruloplasmineTesten:Serum ceruloplasmine gedaald bij ziekte van Wilson (autosomaal recessieve lever-aandoening van koper-metabolisme, gekenmerkt door een onvoldoende biliaire excretie van koper en neerslag van koper in lever, basale ganglia en cornea) oorzaak van levercirrose

iii. Alfa-fetoproteïneTesten:Serum alfa-fetoproteïne (wordt gemeten bij levercirrose): stijging bij primair hepatocellulair carcinoom- Weinig specifiek- Weinig gevoelig

3) Afbraak van eiwitten; katabolisme van aminozuren NH3 omvormen naar ureum

Testen:Serum NH3 verhoogd en serum ureum laag- Specificiteit

o Serum NH3 specifieko Serum ureum niet specifiek

- Weinig gevoelig: enkel bij ernstige dysfunctie

2.2 Clearance functies2.2.1 Endogene producten1) Bilirubine

LEVER ↓

Uptake bilirubine; albumine blijft in serum↓Binding aan ligandine voor transport naar ER (kort t1/2 waardoor stijging niet-geconjugeerd bilirubin na vasten); deze proteïne ontstaat laat in de foetale ontwikkeling, hetgeen de neonatale icterus verklaart: bilirubine wordt minder gecapteerd; prematuren zijn dus langer blootgesteld aan verhoogd niet-geconjugeerd bilirubine (Fototherapie en neonatale icterus: blauw licht verlaagt het serum bilirubine door bilirubine te transformeren in wateroplosbare isomeren die geëlimineerd kunnen worden zonder conjugatie in de lever); bij Rh-incompatibiliteit is er een grotere Hb-afbraak die ook een bedreiging kan vormen voor de verzadiging van de bilirubine binding. ↓Conjugatie door glucuronyl transferase: koppeling aan glucuronzuur zorgt voor een wateroplosbare geconjugeerde bilirubine↓Excretie naar galwegen = tegen concentratiegradiënt in, rate limiting voor bilirubine clearance; verloopt sneller dan de haem oxygenase reactie↓

GAL uitscheiding naar duodenum↓

DARMTRACTUS50% omzetting tot niet-geïdentificeerde metabolieten (oiv bacteriën)50% tot urobilinogenen↓ ↓Groot % gereabsorbeerd fractie geoxideerd tot urobiline, sercobiline↓ ↓Re-uptake in lever fecaal pigmentKleine fractie in urine: (0-4 mg per dag)↓Bacteriën urine oxiderenUrobilinogenen tot urobiline↓Rood-oranje kleur

Testen:Serum totaal bilirubine- Grootste fractie is niet-geconjugeerd (95%) (indirect) bilirubine- Kleine fractie is geconjugeerd (direct) bilirubine High-pressure liquid chromatography voor onderscheid

Geelzucht- Als bilirubineproductie > evacuatie bilirubine via gal stijging bilirubine in bloed- Niet gevoelig: laat symptoom- Meeste leverstoornissen manifesteren zich zonder geelzucht

2) NH 3

Vanuit dikke darm (splitsing van ureum door bacteriën); niercellen; dunnedarmcellen

Testen:Serum NH3 verhoogd en serum ureum laag- Specificiteit

o Serum NH3 specifieko Serum ureum niet specifiek

- Weinig gevoelig: enkel bij ernstige dysfunctie

2.2.2 Exogene stoffen

2.3 Routine levertesten, gemeten in het serumDeze testen zijn niet sensitief en niet specifiek, maar in combinatie informatief

2.3.1 AST, ALT (+LDH)AST: aspartaat aminotransferase; meest in lever, ook in hart, spieren, nieren, hersenen, pancreas, longen, WBC, RBCALT: alanine aminotransferase; vnl in de lever, ook in spierLDH: lactaat dehydrogenase

Testen:Lever AST: cytosol, mitochondriaLever ALT: cytosol= maat voor hepatocellulaire beschadiging- ALT>AST meestal bij acute leverziekte- AST>2xALT suggestief voor alcoholische leverziekte (ALT kan zelfs normaal zijn tgv alcohol

geïnduceerde deficiëntie van pyridoxine fosfaat)

Komen in grote hoeveelheid vrij bij verhoogde doorlaatbaarheid van de celmembraan van de hepatocyten. Celnecrose is niet noodzakelijk. Geen relatie tussen stijging en graad van beschadiging. Meestal geen prognostische waarde

LDH is vaak geassocieerd verhoogd

2.3.2 AP, GGTAP: alkalisch fosfatase; aan galwegkanaal zijde van de membraan van de hepatocyten, in bot, in dunne darm (placenta)GGT: gamma-glutamyl transpeptidase; vnl in lever: in epitheliale cellen van galwegkanalen, in ER van hepatocyten

Testen:AP en GGT samen verhoogd = maatstaf voor cholestase

- Geïsoleerde AP stijging: geen leverpathologie eerst denken aan verhoogde bot AP fractie (fysiologisch bvb tijdens groei, pathologisch); dan intestinaal AP (na vetrijke maaltijd, geen pathologische betekenis); bij twijfel AF isoenzymen

- Geïsoleerde GGT stijging: meestal van leveroorsprong (hepatocyten) zonder cholestase

2.3.3 AlbumineZie hoger; evalueert proteïne synthese

2.3.4 BilirubineZie hoger; evalueert hepatische anion transport

3. Leversyndromen

3.1 Acute hepatitis3.1.1 Oorzaken

- Virus- Toxine

o Farmaca zoals paracetamolo Overgevoeligheid aan halotane, anticonvulsivao Paddenstoelen, planteno CCLA

- Alcohol- Autoimmuun

3.1.2 Acute virale hepatitis1) Routine levertesten

Acute hepatitis CholestaseAF Normaal ↑GGT Normaal ↑ALT ↑ NormaalAST ↑ Normaal

ALT>AST

2) Veel voorkomende symptomen - Griepachtig:

o Myalgieo Nausea en brakeno Moe en malaise

- Verandering in reuk of smaak- Rechter hypochondrium pijn- Na enkele weken

o bleke stoelgang, donkere urineo progressieve icterus

3) Menselijke hepatitis virussen Hepatitis A virus Hepatitis B virus Hepatitis C virus

Type virus Picornaviridae Hepadnaviridae FlaviviridaeNucleïnezuur RNA DNA RNATransmissie- Orofaecaal Ja Mogelijk Nee- Seksueel Ja Ja Zelden- bloed Zelden Ja JaIncubatieperiode (dagen) 30 80 50Chronische infectie Nee Ja Ja

i. Hepatitis AOorzaak Hepatitis A virusSymptomen Asymptomatisch

Gastrointestinale symptomen en koorts, gevolgd door icterusEvolutie Meestal genezing

(acute leverinsufficiëntie – overlijden)(cholestatische hepatitis)

Diagnose- Acute hepatitis

o Aspecifiek AST↑, ALT↑, bilirubine↑ (geconj + niet-geconj)Lymfocytosis; atypische lymfocyten

o Specifiek Hep A IgM positief, Hep A IgG pos/neg- Genezing na acute hepatitis

o Aspecifiek AST N, ALT N, bilirubine No Specifiek Hep A IgM negatief, Hep A IgG positief

ii. Hepatitis BOorzaak Hepatitis B virusSymptomen Asymptomatisch

Gastrointestinale symptomen en koorts, gevolgd door icterusEvolutie Meestal genezing

(acute leverinsufficiëntie – overlijden)Soms chronische hepatitis (persisterende/agressieve) en levercirrose (hepatoma)

Diagnose- Acute hepatitis

o Aspecifiek AST↑, ALT↑, bilirubine↑ (geconj + niet-geconj)Lymfocytosis; atypische lymfocyten

o Specifiek

- Genezingo Aspecifiek AST N, ALT N, bilirubine No Specifiek Anti HBs blijft bestaan, titer kan dalen

Anti HBe stoptAnti HBc blijft (ovv IgG)

- Chronische hepatitiso Aspecifiek AST↑, ALT↑, bilirubine↑ (geconj + niet-geconj)

Lymfocytosis; atypische lymfocyten

o Specifiek Anti HBc positief (IgG en af en toe nieuwe IgM piek)HBsAg, HBV-DNA variabel positief, negatiefHBeAg soms positief (meestal slechte prognose)

- Asymptomatische dragero Aspecifiek AST N, ALT N, bilirubine No Specifiek HBsAg, HBV-DNA positief

HBeAG soms positief (meestal slechte prognose)

Differentieeldiagnose verschillende stadia hepatitis BTest HBsAg Anti-HBc Anti-HBs InterpretatieResultaat Negatief Negatief Negatief Verdacht (niet immuun) voor HBV

infectieNegatief Positief Positief Immuun na natuurlijke HBV infectieNegatief Positief,

Anti-HBc IgM positiefNegatief Immuun na een recent beëindigde

acute HBV infectieNegatief Positief,

Anti-HBc IgM negatiefNegatief Immuun na een natuurlijke HBV

infectie (niet recent)Positief Positief Negatief + icterus = acute HBV infectiePositief Positief Negatief Asymptomatische of aspecifieke

symptomen = chronische HBV infectieNegatief Positief,

Anti-HBc IgM PositiefNegatief Zonder symptomen

= acute infectieNegatief Positief,

Anti-HBc IgM NegatiefNegatief Zonder symptomen

= chronische infectie

iii. Hepatitis COorzaak Hepatitis C virusSymptomen Asymptomatisch

(Gastrointestinale symptomen en koorts, gevolgd door icterus)Evolutie Meestal genezing

(acute leverinsufficiëntie – overlijden)Chronische hepatitis (persisterende/agressieve) en levercirrose (hepatoma)

Diagnose- Acute hepatitis gevolgd door

genezingo Aspecifiek AST↑, ALT↑, bilirubine↑ (geconj + niet-geconj)

Lymfocytosis; atypische lymfocyteno Specifiek HCV RNA, Anti Hepatitis C (ELISA; kan negatief zijn op moment

ziekte)- Chronische hepatitis

o Aspecifiek AST↑, ALT↑, bilirubine↑ (geconj + niet-geconj)o Specifiek HCV RNA, Anti Hepatitis C (ELISA)

- Asymptomatische dragero Aspecifiek (GGT↑)

o Specifiek HCV RNA, Anti Hepatitis C (ELISA)

iv. CMV-ziekteOorzaak cytomegalovirusTransmissie Via contact (via bloed)Symptomen Asymptomatisch

MononucleosisEvolutie Meestal genezingDiagnose: mononucleosis- Aspecifiek AST↑, ALT↑

Lymfocytosis; atypische lymfocyten- Specifiek CMV IgM positief, CMV IgG negatief, CMV DNA positief

v. EBV-ziekteOorzaak Epstein Barr VirusTransmissie Via slijmvliesen (via bloed)Symptomen Asymptomatisch

MononucleosisEvolutie Meestal genezing

Chronische EBV ziekte?EBV-lymfoproliferatieve ziekten

Diagnose: mononucleosis- Aspecifiek AST↑, ALT↑

Lymfocytosis; atypische lymfocyten- Specifiek EBV VCA IgM positief, EBV IgG negatief

3.2 Chronische hepatitis1) Chronische hepatitis B en C2) Chronische auto-immune hepatitisCholestatisch bloedbeeld: AF↑ en GGT↑

Auto-antilichamen ImmunoglobulinesPrimaire biliaire cirrhose Tegen mitochondria (95%) IgM↑Autoimmune chronisch actieve hepatitis

Tegen gladde musculatuur (70%)Tegen kernen (60%)

IgG↑

3) Andere etiologieën van chronisch leverlijden

Opmerking: altijd een biopsie als de oorzaak niet duidelijk is!

3.3 Levercirrhose- Chronisch alcoholisme- Chronische hepatitis B of C- Hemochromatose- Primaire biliaire cirrose

- Alfa1 antitrypsine deficiëntie (homozygoten)- Auto-immune pathologie- Steatose- Ziekte van Wilson

3.4 Leversteatose- Regelmatige alcohol inname- Obesitas- Diabetes

4. DifferentieeldiagnosesUrine test Plasma bilirubine

Conditie Urobilinogeen Bilirubine Totaal (mg/dl) GeconjugeerdGezond individu Spoor 0 <=1 ca 5%Syndroom van Gilbert Spoor 0 3-5 <5%Hemolytische anemie Gestegen 0 3-5 <5%Hepatitis (icterische fase) Afwezig Aanwezig 3-15 >5%Cholestase Afwezig Aanwezig 3-25 >5%

4.1 In aanwezigheid van geelzuchtBilirubine > 3 mg/dl = hyperbilirubinemieBij pasgeborenen: - >10 mg/dl UV- > 20 mg/dl gevaar voor kernicterus

- Hepatische oorzaken van geelzuchto Pre-microsomiaal: farmacao Microsomiaal

Prematuriteit Hepatitis (viraal, toxine) (bvb rifampicine interfereert met bilirubine uptake) Gilbert’s syndroom Crigler-Najjar Syndroom

o Post-microsomiaal: verstoorde excretie Hepatitis Farmaca: methyltestosterone, rifampicine Dubin-Johnson syndroom

o Intrahepatische obstructie Hepatitis Cirrose Infiltraties (bvb lymfoma, amyloidose) Biliaire atresie Tumoren Extrahepatische sepsis

- Posthepatische oorzaken van geelzuchto Galsteneno Galwegstrictuuro Pancreas- of galwegcarcinomao Cholangitis

4.2 Asymptomatische verhoging van levertesten4.2.1 AST/ALT

>2x normale waarden- Hepatische oorzaken

o Alcoholmisbruik: Ratio AST/ALT stijging kan suggestief zijn: AST > 2x ALT (>90%) als ook

GGT>2x N: zeer sterk suggestief Graad van stijging kan ook aanwijzing zijn: AST ≤ 8x N en ALT ≤ 5x N (ALT kan zelfs

normaal zijn)o Medicatie stop behandeling en kijk of de testresultaten normalisereno Chronische hepatitis C/Chronische hepatitis B: zie hogero Auto-immune hepatitis

Gammaglobulines > 2x N (>80%) Antilichamen tegen kern en gladde spiercellen (28-40%)

o Niet-alcoholische steatose en steatohepatitis Meestal milde stijging AST en ALT <4x N AST<2x ALT US en biopsie voor bevestiging diagnose

o Hemochromatose Transferine saturatie (Fe/TIBC) >45% Identificatie van HFE gen

o Ziekte van Wilson Gedaald ceruloplasmine Kayser-Fleischer ringen in het oog 24h urine: >100µg koper/dag is suggestief Biopsie lever: >250µg koper/gr lever (droog gewicht)

o Alfa1 antitrypsine Alfa1 antitrypsine in serum is verlaagt Fenotype bepaling

- Niet-hepatische oorzakeno Coeliakie

Antilichamen tegen gliadine en tegen endomysiumo Pathologie gestreepte spieren kan verhoogde AST geven

CK of aldolase levels verhoogd

4.2.2 Alkalische fosfatasenVoornamelijk afkomstig van lever en bot (ook intestinaal of van placenta mogelijk)- ↑AF en ↑GGT: vermoedelijk lever nagaan van

o Cholestaseo Infiltratieve leverziektes

Differentieeldiagnose: visualisatietechnieken, antimichondriale antilichamen- ↑AF en N GGT: vermoedelijk bot

4.2.3 GGT- Zeer gevoelig voor de aanwezigheid van hepatobiliaire ziektes- Niet specifiek: ook gestegen bij

o Pancreatische ziekteso Myocardinfarcto Nierfaleno COPDo Diabetes

o Alcoholismeo Medicaties zoals phenytoin en barbituraten

5. Lever en medicatie

Cytochroom P-450 enzymfamilie: - verantwoordelijk voor verwijdering van meeste medicaties- lever grootste cytochroom P-450-gemedieerd metabolisme, maar ook enterocyten in het

epitheel van de dundarm kunnen een belangrijke rol speleno CYP3: ook in enterocyten

Voorbeeld: Gelijktijdige toediening van pompelmoessap en een Ca2+agonist (bij hypertensie): pompelmoessap inhibeert CYP3 thv de enterocyten waardoor er meer antagonist wordt opgenomen. Hierdoor komt er een hogere concentratie van deze agonist thv de lever en na first pass door de lever zal er dus ook meer van deze agonist nog aanwezig zijn in de circulatie en kan er een hypotensie ontstaan (zie figuur volgende bladzijde)

Andere voorbeelden CYP3A inhibitoren

o Calciumkanaal blokkerso Ketoconazoleo Anti-HIV agentia

CYP3A inductoreno Rifamycineso Sint-Jans kruid

o CYP2D6: grote genetische variatie sommige varianten hebben hoger risico op neveneffecten van bepaalde medicaties, terwijl andere varianten geen effecten zullen hebben van de medicatie door te snelle metabolisatie ervan

CYP2D6 inhibitoren: Clomipramine Quinidine Fluoxetine Haloperidol Paroxetine

o CYP2C19o CYP2C9

Effecten van medicatie kunnen ook beïnvloed worden door alcohol:- Acute inname van alcohol kan een verlengd effect geven door metabolisatie thv de lever te

vertragen

- Bij chronische inname van alcohol is er vaak een verminderd effect door versnelde metabolisatie thv de lever

Opmerking: effecten van alcohol thv de lever