Biochemie A - metabolisme

2. Wat is metabolisme ?

o Experiment : condities, remmers van andere reacties → evenwicht in condities, in vivo/vitroo cel~orkest: enzymen=metabole spelers, metabolieteno metabole flux en regeling zijn heel belangrijk, !! opgelet voor mutaties

2.1 Wat is metabolisme?

o =  Het   collectief   van   chemische   reacties   in   een   levend  organisme,   dat   als   doel   heeft   om  dat organisme   gezond   te   houden.   Met   gezond   worden   bedoeld:   een   normale   ontwikkeling, voortplanting en leven

o Evolutie heeft geleid tot diepgaande integratie en samenspel van alle reacties in het lichaamo Homo   sapiens   heeft   zich   weten   aanpassen   aan   ≠   omstandigheden   en   soorten   voedsel   → 

metabolisme moet zich nu minder aanpasseno Metabolisme: katabolisme (energiegenererend) en anabolisme (energievragend), metabole paden 

(aaneenschakeling van chemische reacties), enzymen als katalysatoren.o Centrale gegevens: 1. Genereren van voldoende nuttige energie, 2. Verzamelen van alle nuttige 

bouwsteneno Energieverbruik:   1.   Basaal   metabolisme/basale   metabole   snelheid:   onderhoud   van   de 

levensfuncties, 2. Nodige energie om voedsel te verteren, op te nemen en te assimileren, 3. Energie uitgegeven door skeletspieren

o Basaal   metabolisme:   60%   van   de   energie   uitgave   door   lever,   hersenen,   nieren   en   hart. (mechanische arbeid, ionenpompen en chemische synthese). Natuur: soms in slaaptoestand indien niet genoeg voedsel, vb. slangen en spinnen

2.2 Metabolisme is een groot actieterrein

o Parasieten: profiteren van de metabole inspanningen van de gastheero 25% van de genen met bekende functie dienen om metabolisme in goede banen te leiden + nodige 

flexibiliteit rond voedsel/geen voedsel (! In elk organisme, vb. gist, rijst, mens, …)o Pubmed: 25% van de ±20 miljoen artikelen gaan over metabolismeo Gemiddeld gen: 10 ≠ eiwitvarianteno Gene Ontology-classificatie: functioneel indelen van genoom 

2.3 Metabole paden

o Metabole landkaart: veel structuur, logisch geheelo Metabole weg: elke reactie kent zijn plaats, fluxbepalende stap in het begin

2.4 Metabole flux

o = De hoeveelheid moleculen van een bepaalde metaboliet die per tijdseenheid per cel langs een bepaald punt van het metabole pad passeert. (= fysica)

o Meest relevante metabole parametero Relevante   factoren:   concentratieverschillen   substraat/reactieproduct,   diffusieafstand, 

toegankelijkheid, beschikbaarheid en mate van activiteit van enzymen → fluxbepalende enzymeno Metabole flux ~ flux van water  in een rivier,  ~ flux van het wegverkeer:  rijvakken ~ aanwezige 

enzymmoleculen, reglementering ~ activiteit van enzymmoleculen ; 

2.5 Anabole en katabole wegen1

o Vb: synthese van basen of cholesterol (zuiver anabool), oxidatieve fosforylering, proteolyse van EW gevolgd door de oxidatie van aminozuren tot CO2 (zuiver katabool), krebs-cyclus (zowel anabool als katabool)

o Meest gebruikte brandstoffen: koolhydraten, lipiden.o Koolstofatomen worden geoxideerd tot CO2 (~ kachels, motoren, turbines)o Verschil met kachels: 1. Cel gaat verbrandingsproces opdelen in stapjes, 2. Aanzienlijke chemische 

activeringsenergie   van   kachel   niet   toepasbaar   dankzij   efficiënte   katalysatoren,   3.   Vorming energierijke elektronen (NADH, FADH2) in plaats van warmte

o Hoe lager de oxidatietoestand van C-atomen, hoe meer energie eruit te halen valt, dus er valt meer energie te halen uit lipiden dan uit koolhydraten

o Dieren: strategische voorraad triglyceriden (hoogste energierendement/kg)o Vertering van macromoleculen: primitief (net buiten celmembraan), hoger (spijsverteringsstelsel); 

Eukaryoten: lysosomen voor verouderde bestanddelen van de celo Voorkomen van autodigestie: afscheiding verteringscompartiment door lipidenmembraano Hydrolasen: proteasen, lipasen, saccharidaseno Fase 1: Glycogenolyse: in cytoplasma, afbraak van glycogeeno Fase 2:  Door de vertering gevormde bouwstenen metabool  convergeren tot acetyl-Co-enzym A 

(acetyl-CoA):   Partiële   oxidatie   van   de   brandstof,   weinig   directie   ATP-productie.Suikers   →   pyruvaat   (glycolyse)   →   acetyl-CoAAminozuren   →   alfa-ketozuren   (via   transaminasen)   →   acetyl-CoAVetzuren → acetyl-CoA (via bèta-oxidatie)

o Fase 3: acetyl-CoA → CO2 (Krebs-cyclus). Weinig ATP-productie, wel energierijke elektroneno Fase 4: oxiderend vermogen van energierijke elektronen → oxidatieve fosforylering (enkel deze fase 

strikt katabool)o Bijzonder   katabolisme:   afbraak   cholesterol→galzouten,   haem→bilirubine,   purinen→urinezuur 

(worden zo uitgescheiden)o Anabole   wegen:   biosynthese   van   macromoleculen;   benodigdheden:   bouwstenen,   energie, 

reducerend vermogen (bouwstenen zijn meestal geoxideerd)o NADPH < oxidatieve fase van de pentosefosfaatwego Essentiële voedingsstoffen zijn voedingsstoffen die moeten worden opgenomen via de voeding

2.6 Ribonucleotiden als metabole dragers

o ATP (adenosine-5’-trifosfaat): drager chemische energie, bevat 2 energierijke fosfaatgroepeno Energie komt vrij bij een exergonische reactieo Andere   “nuttige”   adenineribonucleotiden:   NADH,   NADPH,   FADH2:   energierijke   elektronen

acetyl-CoA: geactiveerde acylgroepen

2.6.1 ATP

o Universele drager van chemische energie, hydrolyse van γ-fosfaatgroepo Exergonisch: 30-40 kJ/mol; vb: koppeling aan een endergonische chemische reactie, energierijke 

conformatie opleggen, mechanische arbeid, pompen tegen een concentratiegradiënt ino Katabolisme genereert precies zoveel ATP als nodigo Ontstaan: 90% in binnenste mitochondriale membraan (oxidatieve fosforylering), 10% fosforylering 

op substraatniveau (ADP+P) (vb. fosfo-enolpyruvaat→pyruvaat; creatinefosfaat + ADP→creatine + ATP, aanwezig in skeletspieren en zorgt voor snelle ATP-synthese bij contractie)

o Hoge energiepotentiaal van ATP: 1. Dichte toenadering van elkaar afstotende negatieve ladingen, 2. Beperking van resonantie in de buitenste elektronenwolk (vb. fosfocreatine vs. creatine: fosfor → guanine)

2

o Functie:   energie   voor   anabole   paden,   onderhoud   van   ionengradiënten,   mechanische   arbeid, secretie

o Mens van 70kg: 100 mol ATP/dag (=50kg ATP). Totale voorraad is ±100g → recyclage ATP elke 3 minuten

o Recyclage:   essentie   krebs-cyclus,   ureumcyclus,   redoxcycli   (NADH,   FADH2)   en   salvage   pathway (basen, membraansfingolipiden), ijzer

o 10 miljoen moleculen ATP per cel per secondeo ATP   gaat   2e  wet   van   de   thermodynamica   (streven   naar   entropie)   tegen:   katabolisme   schept 

wanorde, anabolisme schept orde

o ∆G=∆G° '+2,3 RTlog [C ] [D ][ A ][B ]

 voor A+ B → C + D

o Reactie verloopt spontaan als ∆G < 0o Evenwicht wordt nooit bereikt in een levende cel, want continue flux van metabolieteno Belang koppeling hydrolyse ATP aan endergonisch proces

2.6.2 NADH, NADPH en FADH2

o Elektronendragers: nicotinamide-adeninedinucleotiden en flavine-adeninedinucleotideo Energierijke elektronen worden opgeslagen in de ringen in de vorm van geconjugeerde dubbele 

bindingeno Opname van een elektronenpaar verlaagt de mogelijkheid van resonantie  in de buitenste wolk. 

Hierdoor zijn de elektronen energierijko Goede   reductoren   (co-enzymen)  →   redoxreacties  worden   gekatalyseerd   door   dehydrogenasen 

(verbranding van suikers, vetzuren en aminozuren)o Vb: krebs-cyclus, β-oxidatie van vetzureno Energierijke   elektronenparen   van  NADH   en   FADH2  worden   tijdens   de   oxidatieve   fosforylering 

afgegeven  aan  O2  in   de  mitochondria.  De   hierbij   bekomen  energie  wordt   gebruikt   voor  ATP-productie

o NADP+→ NADPH door 3 dehydrogenasen. (functie: voldoende NADPH voor reductieve biosynthese)dus  elektronen  niet  afgegeven  aan  O2  in  mitochondria,  maar  wel  als   reducerend  vermogen   in anabole paden Vb: vetzuur-, cholesterolsynthese, productie van glutathion (GSH)

o GSH: bescherming cellen tegen oxidatieve schade van zuurstof en andere oxidantia

2.6.3 Co-enzym A

o Drager van geactiveerde acyl-groepeno Structuur: pantotheenzuur (B-vitamine), zwavelatoom (aanhechting acylgroep via energierijke thio-

esterbinding)o Vb:   acetyl-Co-enzym   A:   acetylgroep   afkomstig   van   pyruvaat-   of   vetzuuroxidatie;   acyl-CoA: 

geactiveerde vetzureno HMG-CoA: vertrekpunt cholesterolsynthese en ketogeneseo Acylcarrierproteïne:   zwavelhoudend   deel   via   pantotheenzuur   verbonden   aan   een 

aminozuurzijketen van vetzuursynthase (vetzuursynthese)

2.6.4 Andere dragers

o Uridinedifosfaat: drager geactiveerde monosachariden (glycogeensynthese, opbouw suikergroepen van glycoproteïnen en –lipiden)

o Cytidinedifosfaat (CDP): soortgelijke rol in synthese van membraanlipideno Afgeleiden   vitamine   B-groep:   vaak   co-enzym   of   cofactor

Vb: TPP (thiaminepyrofosfaat) draagt aldehyden, tetrahydrofolaat&biotine dragen beide C1-units

3

B2  (riboflavine):   voorloper   van   FAD,   nicotinezuur:   voorloper   NADH,   NADPH,   pantotheenzuur: voorloper CoA

2.7 Het metabolisme wordt intensief geregeld

o Metabolisme moet zich foutloos en krachtig aanpassen aan veranderende omstandighedeno Regeling via fluxbepalend enzym in snelheidsbeperkende stapo Belangrijkste regeling: 1.  Hoeveelheid enzymmoleculen per cel (genexpressie),  2.  Enzymactiviteit 

van reeds bestaande moleculen (allosterie of covalente modificatie), 3. Toegankelijkheid van het enzym tot de metabole route

2.7.1 Regeling van de hoeveelheid parallel werkende enzymmoleculen

o Vergelijking met verkeero Totale aantal enzymmoleculen per cel op een bepaald tijdstip, balans afhangend van: 1. Aanmaak 

van nieuwe enzymmoleculen via genexpressie (snelheid van transcriptie, stabiliteit mRNA, snelheid van   translatie  door  microRNA),   2.   Afbraak   van  bestaande  enzymmoleculen   (aanmaak   van  een protease vb. ubiquitine)

o Expressie van HMG-CoA-reductase: regeling cholesterolsynthese

2.7.2 Regeling van de enzymactiviteit

o Door 1. Covalente regelmechanismen (allosterie, transities van de enzymstructuur door activatoren en   inhibitoren   op   afstand   van   de   katalytische   site),   2.   Covalente   veranderingen   van   de eiwitstructuur   (enzym(de)fosforylering   door   proteïnekinasen&-fosfatasen,   vb.   fosfofructokinase, glycogeenfosforylase), 3. Zowel 1 als 2, vb. pyruvaat-dehydrogenase-complex,  4. Irreversibel (vb. activering spijsverteringsenzymen)

o Feedbackinhibitie: allosterische inhibitoren als eindproducteno Sleutelmetabolieten: op kruispunten van metabole wegeno ADP, AMP: stimulatie, ATP: remmingo Energy charge van een cel: ontlading (katabolisme geactiveerd, anabolisme geremd) en oplading 

(katabolisme geremd, anabolisme geactiveerd), normaal gestabiliseerd rond 0,9

o Energy charge=[ATP ]+ 1

2[ ADP]

[ATP ]+ [ADP ]+[AMP]o Verklaring energy charge: regelknoppen van oxidatieve decarboxylering, krebs-cyclus en oxidateive 

fosforyleringo Kleine  veranderingen   in  de  energy   charge  hebben  grote  effecten  op  de  flux  door   anabole  en 

katabole wegen

2.7.3 Regeling van de toegankelijkheid van het enzym voor het substraat

o Glucoseopname   door   skeletspieren   door   insuline   bepaalt   de   flux   van   het   verdere glucosemetabolisme

o Translocatie   van   glucokinase   (fluxgenererend   enzym   in   de   kern   van   levercellen)   tussen   de maaltijden, dus op een moment waar de glycolyse niet actief mag werken

2.7.4 Beperken van diffusieafstanden en ongewenste reacties

o Afhankelijk van concentratiegradiënt en diffusieafstand, enzymen moeten dicht bij elkaar zitten om te vermijden dat andere enzymen gaan interfereren → multifunctionele enzym en metabolon

4

o Multifunctioneel   enzym:   1   polypeptidenketen,   verschillende   actieve   sites   (vb.   vetzuursynthase (FAS)), ‘assembly line’

o Metabolon: enzymen die na eiwitsynthese zeer dicht bij elkaar liggen in quaternaire structuur door niet-covalente interacties (vb. pyruvaatdehydrogenase-complex (PDH-complex))

o Gecombineerd: purinosoom verantwoordelijk voor de novo-purinesynthese

2.7.5 Verdeling van metabole paden over celcompartimenten

o Compartimentalisatie: permanent gescheiden zijn van metabole paden door lipidenmembraneno Katabole en anabole paden kunnen in theorie omgedraaid worden, maar  in de praktijk zijn het 

andere enzymen, vb. glycogeenafbraak/-opbouw: snelheidsbeperkend enzym afbraak (fosforylase) en opbouw (glycogeensynthase)

o Onafhankelijkheid van de regeling, uitgesprokener indien paden fysisch van elkaar gescheiden zijno Elke celorganel bezit zijn eigen biochemische en biologische specialisatie. 1. Mitochondriën: aerobe 

verbranding   van   suikers,   vetten,   aminozuren,   ATP-productie;   2.  GER:   vetzuursynthese;   3. Cytoplasma: glycogeenmetabolisme (in glycogeengranulen); 4.  Ribosomen: eiwitsynthese; 5. Kern: DNA- en RNA-synthese; 6. Cytosol: glycolyse, grootste deel gluceogenese

o Transport van polaire metabolieten doorheen de grenzeno Verdere compartimentalisatie: weefsels en organeno Lever   is  metabool   het  meest   veelzijdig:   beheren   van   glucosevoorraad,   afbraak&synthese   van 

aminozuren, aanmaken van lipoproteïnen, uitscheiden van afvalstoffen of lichaamsvreemde stoffeno Vetweefsel: opslaan triglyceriden

2.8 Aangeboren metabole ziekten

o = inborn errors of metabolismo Mutatie   in   een   enzymcoderend   gen:   Mendeliaans   recessief,   dominant   of   X-gebonden 

overervingspatroono Door de mutatie ontstaat een functioneel tekort: gecodeerd eiwit is afwezig, inactief of storend 

voor andere enzymeno Flux wordt op een bepaalde plaats gewijzigd/verminderdo Substraten stapelen zich stroomopwaarts op, tekort aan producten stroomafwaartso Gewijzigde metabole toestand uit  zich  in  slecht  functioneren of  afsterven van cellen,  weefsels, 

organeno Oorzaak fenotype: klachten, symptomeno Veel mutaties zijn nooit waargenomen of beschreven, want vaak is individu niet levensvatbaaro Mutatie   kan   soms   ook   een   voordeel   zijn,   vb.   glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie   → 

beschermd tegen malaria indien 1 mutant allelo Snelle diagnose  is  belangrijk  voor aangepast  dieet  van patiënt,  sommige ontbrekende enzymen 

kunnen   als   recombinant   DNA-product   worden   toegediend   vb.   ziekte   van   Pompe,   ziekte   van Gaucher

o Defecte gen vervangen door een nieuw: gentherapie

2.9 Metabool onderzoek

o Karl Poppero Verschil in vivo en in vitroo Metabolomics, nutrigenomics

2.10 Metabolisme op het internet

5

o Pubmed, OMIM, KEGG, Cell Metabolism, The journal of Biological Chemistry, Proceedings of the National Academy of Sciences, PLoS ONE

3. Glycolyse

o Gistcellen: glycolyse tot alcoholische fermentatieo Mens: melkzuurgistingo ATP ontstaat hier door fosforylering op substraatniveau (anaerobe glycolyse)o Aerobe glycolyse: mitochondria

3.1 Een oude heirbaan afgelijnd met wetenschappelijke mijlpalen

o Metabole flux van de glycolyse is aanzienlijk en sterk regelbaaro Oxidatieve fosforylering: 90% van ATP-behoefte (pas nadat O2 in atmosfeer en oceanen kwam)o Tot 150j geleden: vitalismeo 1600: verschil anorganisch en organiscjo Pasteur: eerste bestudering van alcoholische fermentatieo Gebroeders Buchner: alcoholische fermentatie ook mogelijk in celvrij extracto In menselijk lichaam: niet enkel organische scheikunde

3.2 Overzicht van de glycolyse

o Glycolyse in zijn geheel in cytoplasma (10 enzymatische reacties)o D-glucose  2 pyruvaatmoleculen (anaeroob)o Fosforylering op substraatniveau: laag rendemento Stadium 1:  Van glucose naar fructose-1,6-bifosfaat. 2 ATP/glucose om metabolieten te activeren. 

Niveau van hexosefosfateno Stadium   2:  Van fructose-1,6-bifosfaat tot glyceraldehyde-3-fosfaat.  Hexosebisfosfaat    2 

triosefosfaten (dihydroxyacetonfosfaat, glyceraldehyde-3-fosfaat)o Stadium 3:  Van glyceraldehyde-3-fosfaat naar pyruvaat. Netto winst van 2 ATP door transfer van 

energierijk P op ADP. 1ste  transfer: oxidatie waarbij elektronenpaar van triosefosfaat    NAD. 2de 

transfer: verplaatsing van overblijvende P-groep en onttrekken van H2O

3.2.1 Glucoseopname in de cel

o Spontane   diffusie   door   glucosetransporters   (GLUT’s),   voornamelijk   GLUT1   in   alle   weefsels, hersenen: GLUT3

o GLUT2: gespecialiseerde cellen, vb. levero Darmmucosa en niertubuli: Na+/glucosetransporters (tegen glucosegradiënt in, met Na+-gradiënt)o Na+-gradiënt door natrium-kaliumpompen aangedreven door ATP-hydrolyseo Intracellulaire glucoseconcentratie superieur aan bloed  GLUT2 aan basale pool van die cellen om 

glucose van epitheel naar bloed te laten diffundereno Glycosurie: te veel glucose in urine foor slechte resorptie (symptoom van diabetes)o Β-cellen   van   pancreas:   hoge  expressie  GLUT2/GLUT1    vrijwel   onmiddellijk   evenwicht   tussen 

extra- en intracellulaire glucoseconcentratie (productie insuline indien concentratie bloedglucose te hoog)

6

o GLUT4: skeletspieren en vetweefsel. Insulineconcentratie in het bloed laag: wachten in endosomen (geen expressie). Bloedinsulinespiegel hoog: expressie in lipidenmembraan   opname glucose in spier- en vetcellen. (regeling flux door conditionele beschikbaarheid van fluxcontrolerend EW)

3.2.2 Het chemische mechanisme van de glucolyse

o 1. Glucosefosforylering .  Glucose   +   P    glucose-6-fosfaat   (kan   niet   door   GLUT-kanalen)   door hexokinase  met   1   ATP.   4   iso-enzymen:   hexokinase   1,   2,   3   (in   bijna   alle   cellen,   lage   Km),   4: glucokinase (lever, pancreatische B-cellen, speciale glucosemetende cellen van de hypothalamus)

o 2. Isomeratie van glucose-6-fosfaat naar fuctose-6-fosfaat .  Door   glucosefosfaatisomerase, omkeerbaar

o 3.   Fosforylering van fructose-6-fosfaat naar fructose-1,6-bifosfaat . Door fosfofructokinase-1 met 1 ATP, onomkeerbaar, intens geregeld door allosterie

o 4.   Vorming van triosefosfaten . Splitsing van fructose-1,6-bifosfaat   in glyceraldehyde-3-fosfaat  en dihydroxyacetonfosfaat door aldolase. Glyceraldehyde-3-fosfaat: middelste C-atoom chiraal (D-)

o 5.   Isomeratie van dihydroxyacetonfosfaat naar glyceraldehyde-3-fosfaat . Door triosefosfaatisomerase, bij evenwicht 20/1 (verschil reactie-evenwicht en flux) 

o 6.   Gecombineerde oxidatie en fosforylering van glyceraldehyde-3-fosfaat . Oxidatie van aldehyde tot carboxylgroep,   carboxylgroep   veresterd   met   vrije   fosfaat   tot   1,3-bifosfoglyceraat.   Door glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase (GADPH, vaak referentiegen naast B-actine), omkeerbaar ook al is optelsom van energieveranderingen vrijwel 0.

o 7.   Eerste fosforylering op substraatniveau met vorming van ATP en 3-fosfoglyceraat. Belangrijke interne   energieoverdracht,   door   fosfoglyceraatkinase.   Fosfoglyceraatkinase   +   glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase: glyceraldehyde-3-fosfaat + NAD+ + ADP  3-fosfoglyceraat + NADH + ATP

o 8.   Herschikking van fosfaat van 3-fosfoglyceraat naar 2-fosfoglyceraat . Door fosfoglyceromutase, fosfaatester   naar  midden  molecuul,   via   intermediaire   2,3-bifosfoglyceraat   (2,3-BPG:   krachtige allosterische regulator in RBC)

o 9.   Onttrekken van water aan 2-fosfoglyceraat; met vorming van een energierijke enolverbinding. Door   enolase,   met   vorming   van   fosfo-enolpyruvaat   (PEP),   Epot  van   fosfaatgroep   stijgt   door onttrekken van H2O (tautomerie ketonen en enolconfiguratie, niet bij fosfaatester op C2).

o 10.   Tweede fosforylering op substraatniveau met vorming van ATP en pyruvaat . Door pyruvaatkinase, totale reactie exergonisch, E(fosfaatester in PEP) >> (γ-fosfaatgroep ATP)

o 7 van de 10 reacties zijn goed omkeerbaar (concreet: gluconeogenese)o Nettowinst:    glucose + 2Pi + 2ADP + 2NAD+  2pyruvaat + 2ATP + 2NADH + 2H+

o ATP-bilan per glucosemolecuul:    -1 ATP bij glucose  glucose-6-fosfaat-1 ATP bij fructose-6-fosfaat  fructose-1,6-bifosfaat+2 ATP bij 1,3-BPG  3-fosfoglyceraat+2 ATP bij PEP  pyruvaat

3.2.3 De verdere metabole bestemming van pyruvaat

3.2.3.1 Alcoholische fermentatie (ethanolgisting)o Anaeroob, door gisteno Pyruvaat  acetaldehyde + CO2 door pyruvaatdecarboxylaseo Acetaldehyde + NADH  ethanol + NAD+ door alcoholdehydrogenase (reductie)o Nettoresultaat glycolyse + alcoholische fermentatie: 

glucose + 2Pi + 2ADP  2ethanol + 2CO2 + 2ATPo S. Cerevisiae en S. Pombe : productie soort chemisch afval dat concurrerend leven remto Mens: alcoholdehydrogenase (ADH) is familie van 5 zinkproteïnen behorend tot een MDR-

superfamilie. ≠ etnische groepen  ≠ enzymkinetiek  ≠ alcoholtolerantie7

o Acetaldehyde-dehydrogenase (ALDH): ADH sneller van ALDH    opstapeling acetaldehyde  kater

o Ethanol levert overschot aan NADH in de lever  + acetyl-CoA  leversteatoseo ADH: Vitamine A: retinol  retinaldehyde

3.2.3.2 Melkzuurgisting

o

7. Vetzuur- en cholesterolsynthese

o Opbouw   van   vetzuren:   geactiveerde   bouwstenen   (vetzuren:   malonyl-CoA,   cholesterol: isopentenylpyrofosfaat IPPP), NADPH als reducerend vermogen

o Acetyl-CoA nodig als vertrekpunt van geactiveerde bouwsteen, activering kost ATPo Synthese=polymerisatie van geactiveerde bouwsteneno Mitochondria → cytoplasma → ERo Acetyl-CoA  →  malonyl-CoA   (carboxylatie   door   acetyl-CoA-carboxylase,   ACC)  →   verbruikt   voor 

vetzuursynthese door vetzuursynthase (megasynthase)o Reciproke   regeling   van   vetzuuroxidatie   en   –synthese   (malonyl   is   allosterische   remmer   van 

vetzuuroxidatie)o Acetyl-CoA → HMG-CoA (cholesterolsynthese)

7.1 Vetzuursynthese

7.2 De novo-cholesterolsynthese

7.2.1 Inleiding

o Cholesterol veresterd   met   vetzuren:   chemisch   inerte   stof,   opgeslagen   in   vetdruppels   of   in lipoproteïnen

o Vrije cholesterol: in membranen (lipid rafts), kan worden omgezet in cholesterolafgeleiden

7.2.2 Drie fasen in de de novo synthese van cholesterol

o Farmacologische inhibitie door statineno Fase 1: synthese van isopentenylpyrofosfaat uit 3 moleculen acetyl-CoA samen met NADPH en ATPo Fase   2:   polymerisatie   van   deze   bouwstenen   tot   squaleen:   3   IPPP’s   kop-aan-staart   tot   C15-

bouwstenen, 2 C15-bouwstenen tot C30-bouwsteen (symmetrisch)o Fase 3: ringvorming van squaleen en modificatie van de zijketens

7.2.3 Synthese van IPPP, de geactiveerde bouwsteen

o 3acetyl-CoA → 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (= HMG-CoA)o Synthese van HMG-CoA gebeurt in het cytoplasma door HMG-CoA-synthase 1 (voor cholesterol), in 

de mitochondriale matrix door HMG-CoA-synthase 2 (ketogenese, lever)o Ketogenese: lyase-acetoacetaat splitst afo Cholesterolsynthese:   reductie   HMG-CoA   tot   mevalonaat   (HMG-CoA-reductase;   inhibitie   door 

cholesterolconcentratie in membraan van ER) → fluxgenererende stap (inhibitie door statinen)o Mevalonaat + 2P → isopentenylpyrofosfaat (IPPP) + CO2

o 6   IPPP  →   squaleen   (isopreenpolymeer):                                                                                  .Afsplitsing van pyrofosfaatgroep van 1 IPPP → elektrofiele carbokationgroep, interageert met = van 

8

2de  IPPP  → vorming   van  geranylpyrofosfaat   (C10),   vorming  van  allyl-carbokation  dat  weer  kan reageren   met   1   IPPP   →   farnesylpyrofosfaat   (C15)   x2   (kop   aan   staart)   →   squaleen

7.2.3.1. Ringvorming en zijketenmodificatieso Sluiting van de 4 ringen: squaleenoxidocytaseo NADPH → NADP+ door O2 met vorming van een reactief epoxide in A-ringo Epoxide “zuigt” aan naburige π-elektronen van een = → dominoreactie met vorming van A-, 

B-, C-, D-ringeno 2de  domino-effect: carbokation in D-ring wisselt een methylgroep van plaats met ontstaan 

1ste  sterol:  -3 C-atomen, reductie van alifatisch vertakte keten, verplaatsing =-binding (19 enzymatische stappen) → cholesterol

7.2.3.2. Synthese van andere isoprenoïden

o 20.000 verschillende isprenoïdeno Synthese   begint   altijd   bij   isopentenylpyrofosfaat,   gepolymeriseerd   tot   geranyl-   (C10), 

farnesyl- (C15), geranyl- (C20) of nog langere arm; substraatspecifiek cyclase kan eventueel nog ringen vormen

o Functie: structuur-, ankerelementen, oxidoreductans, signaaltransductieo Terpenen: geurend, lekker, mooi gekleurd vb. limoneen, zingibreen, alcoholmentholo Kleur, geur en smaak bestaan in terpeenverbindingen

7.3 Afstemming van de flux van de novo cholesterolsynthese op opnamemogelijkheid van exogeen cholesterol

7.3.1 Verdeling van voedings- en de novo cholesterol over het lichaam door lipoproteïnen

o Lipoproteïnen: verhogen 1000x de oplosbaarheid van cholesterol in water (emulgatie) o LDL:   polaire   koppen   (vrije   OH-groepen,   polaire   AZ-residu’s   van   apoproteïne   B-100)   van 

membraanlipiden   aan   de   buitenkant   (halve   lipidenmembraan),   kern   opgevuld   met cholesterolacylesters 

o Apoproteïne   B-100:   adresseert   LDL   aan   cellen   die   het  willen   opnemen   (receptorgemedieerde endocytose)

o Voedingscholesterol: chylomicronen, grootste lipoproteïnen (<dunne darmmucosa); verteerd door lipoproteïnelipase → triglyceriden + H2O → vrije vetzuren en glycerol

o Chylomicrone remnants: voedingscholesterol → endocytose → levero Parenchymcellen:   meten   de   opgenomen   cholesterol   en   bepalen   of   er   extra   moet   worden 

bijgemaakt of nieto Levercholesterol + levertriglyceriden in VLDLo VLDL circuleren  in bloedbaan, +  lipoproteïnase → triglyceriden worden selectief verwijderd met 

vorming van LDLo Lever:   HDL,   verzamelt   als   een   stofzuiger   cholesterol   in   de   periferie   via   efflux   door   ABCA1-

membraantransporters en esterificatie via LCAT en uit macrofagen in de vaatwandeno Opgeladen HDL →  lever:  de-esterificatie en diffusie  van HDL naar  levercellen met  vorming van 

galzouten = retrograde cholesteroltransporto Retrograde cholesteroltransport: voorkomen dat cholesterol zich opstapelto CETP: cholesterol ester transfer protein: draagt cholesterolesters over van HDL→VLDL, LDL

7.3.2 Relatie tussen de novo synthese en anvoer van voedingscholesterol

o Per dag: 500mg cholesterol: lipid rafts, specifieke afgeleideno Cholesterol opgenomen door voeding → parenchymcellen en perifere cellen

9

o Perifere cellen: receptorgemedieerde opname van LDL in  intercellulaire ruimte → cholesterol  in lysosoom → ABC-transporter → andere compartimenten

o Cholesterolconcentratie stijgt in membraan ER, boven bepaalde drempel → de novo onderdrukt en omgekeerd

o Belang ABC-transporters voor intracellulaire cholesteroltransporto Ziekte van Tangier: defect in gen voor ABCA1-transporter,  cholesterol stapelt zich op in perifere 

cellen en HDL-cholesterol daalt

7.3.3 Cholesterolopstapeling in de vaatwand veroorzaakt atherosclerose

o Grootste doodsoorzaak: hartinfarct, beroerte, aneurysma, gangreen, …o Opstapeling van cholesterol in tunica intimao Aantrekking  macrofagen   en  monocyten   die   cholesterolopstapeling   proberen   op   te   ruimen  → 

schuimcellen (produceren pro-inflammatoire mediatoren)o Fatty streak → atheromateuze plaqueo Proliferatie van gladde spiercellen en fibrose leiden ook tot versmalling van de vaatwand (secretie 

van   platelet-derived   growth   factor   door   bloedplaatjes);   crisis   doordat   endotheel   scheurt   door atheroomplaat → acute thrombus

o Risicofactoren: gestegen LDL-concentratie in het bloedo Beschermend: gestegen HDL-concentratie in het bloedo Genetische invloed, dieet, veroudering

7.3.4 Statinen remmen de enzymatische flux van HMG-CoA-synthase

o HMG-CoA-synthase katalyseert de fluxgenererende stap o Simvastatine (1988), Atorvastatine, Lovastatine, Fluvastatine, Pravastatineo Statinen  hebben  een   structuuranalogie  met  HMG-CoA,  binden  op  actievesite   van   synthase  en 

blokkeren zo de fluxo De novo synthese wordt geremd → transcriptionele respons van SREBP-2 stijgt → stijging expressie 

van LDL-receptoren → daling LDL-concentratieo Statinen hebben ook anti-inflammatoire en ‘pleiotrope’ effecten, niet te verklaren door LDL-daling

8. Vetzuur- en cholesterolafgeleiden

8.1. Triacylglycerolen

o Vetzuren worden vaak bewaard in de vorm van triacylglycerolen in vetdruppels in het cytoplasma (energiereserve)

o Glycogeenvoorraad: 0,64% totale energievoorraado TAG: >80% (600megaJ) totale energievoorraado Mobiliseerbare spiereiwitten: rest van strategische langetermijnenergievoorraado TAG: acyl-CoA veresteren met glycerol-3-fosfaato Lever: fosforyleren van glycerol  glycerol-3-fosfaat (glycerolkinase)o Vetcellen: dihydroxyacetonfosfaat reduceren tot glycerol-3-fosfaato Eerste esterbinding op G3P, energie uit acyl-CoA  lysofosfatidaato Acyl-CoA op laatste vrije OH van glycerol  fosfatidaato Beide reacties door glycerolfosfaatacyltransferaseo Fosfatidaat  diacylglycerol + P (fosfatase) o OH van diacylglycerol + acyl-CoA  TAG (diglyceride-acyltransferase)

10

o Mens:   TAGsynthasecomplex   (oppervlakte   GER)   in   dunne   darmmucosa   (vetzuren   en monoacylglycerolen   veresteren   +   vorming   chylomicronen),   lever   (de   novo   gesynthetiseerde vetzuren door parenchymcellen in VLDL), vetcellen (vetzuren+glucose  TAG)

o Lipasen: TAG  vetzuren, DAG, MAG, glycerolo Lipasen werken in: 1. Dunne darmholte: pancreatisch lipase met colipase en galzouten, 2. Luminale 

oppervlak   endotheelcellen   in   kleine   bloedvaten   (vooral   vetweefsel):   lipoproteïnelipase,   3. Cytoplasma van vetcellen: vetcellipase (geregeld door hormonen)

o Fosfolipasen:   werken   op   membraanlipiden,   naargelang   substraatspecifiteit   1   esterbinding gehydrolyseerd. Doel: splisten van actieve stoffen 

o Vb. fosfolipase C: esterbinding 3  DAG + inositol-1,4,5-trifosfaat (signaaltransductie)o DAG: activator van proteïnekinase Co Inositol-1,4,5-trifosfaat: opent calciumkanalen in ER door binding op receptoreno Vb. fosfolipase A2: esterbinding 2  arachidonzuur (voorloper eicosanoïden)

8.2 Glycero- en sfingolipiden

8.2.1 Glycerolipiden

o Glycerol + 2 vetzureno Stap 1: productie actieve bouwsteen CDP-DAG mbv CTP o Stap   2:   geactiveerd   fosfatidylgroep   reageert   met   OH-groep   van   een   alcohol   (vb.   serine  

fosfatidylserine en CMP)o Cytidine&uridine   hebben   dezelfde   rol   voor   biosynthese   van   respectievelijk 

fosfolipiden&polysacharideno Fosfatidylserine  fosfatidylethanolamine + CO2

o Fosfatidylethanolamine   +   3methyl    fosfatidylcholine   (lecithine)   (methyldonor:   S-adenosylmethionine)

o Fosfatidylinositol: overdracht van cyclische polyalcohol op CDP-DAG. Als inositolgroep meervoudig gefosforyleerd wordt  voorloper van belangrijke intracellulaire signaalmolecule

o Salvageweg: recyclage bestaande bouwsteneno Choline + P  fosforylcholine  CDP-cholineo CDP-choline condenseert met DAG  CMP + fosfatidylcholine

8.2.2 Sfingolipiden

o Palmitoyl-CoA + serine  sfingosineo Dubbele redox: 2de alcoholgroep en dubbele bindingo Ter   hoogte   van   primaire   aminogroep   veresterd    ceramide   (signaaltransductie,   apoptose) 

sfingomyeline of gluco- & galactocerebrosiden (+4 suikers  gangliosiden)o Gangliosiden (+60soorten obv glycosidebindingen): ladingen en polaire groepen in contact met EC 

waterfaseo Hoogste concentratie van cerebrosiden en gangliosiden: plasmamembraan neuronen

8.3 Het cytochroom-P450-systeem

o Moleculaire zuurstof als oxydans  di- en mono-oxygenaseno Mono-oxygenasen (gemengde oxydasen, hydroxylasen): aanbrengen van 1 O-atoom met vorming 

van steroïd, andere bij H2Oo Speciale elektronentransportketen (in GER of binnenste mitochondriale membraan)o Atomen van O2 worden gesplitst door haemijzer van cytochroom-P450 (CYP)o GER (microomen): e- van NADPH  CYP door NADPH-CYP-reductase

11

o Mitochondriale membraan: e- van NADPH via ferredoxinereductase, ferredoxine (adrenodoxine)o Ferredoxine:  klein,  niet-haem,   ijzerhouden   redoxEW  in  alle   cellen,   specifiek   in   steroïdhormoon 

producerende cellen, lever en niereno Redoxsysteem   van   ER   communiceert   met   cytochroom-b5  (verbonden   met 

vetzuurdesaturatiesysteem)o Grote CYP-genen-familie (± 100), laatste mutaties door genduplicatieen opstapeling van functioneel 

relevante mutaties.o Evolutionair  oudste genen: hydroxylering van cholesterol  met vorming van signaaloverdragende 

moleculeno Biotransformatie: opruimen van door de lever uit de voeding opgenomen niet ‘metaboliseerbare’ 

stoffeno 1. CYP-geïnduceerde oxidatie, 2. Conjugatie met polaire molecule  verhoging wateroplosbaarheido Geconjugeerde, geoxideerde stof is gemakkelijker uit te scheiden via gal of urineo Sommige voorlopers van carcinogene stoffen worden door biotransformatie geativeerd

8.4 Eicosanoïden

o Eicosatetraeenzuur,  door   fosfolipase  A2  losgemaakt   van  middelste  alcoholgroep  van  glycerol   in binnenste halflaag van de plasmamembraan

o Prostaglandinen en leukotriëneno Hoeveelheid beschikbaar substraat wordt geregeld door hormonen en neurotransmitters die via 

receptoren de werking van fosfolipase A2 controlereno Prostaglandinen     (oxidatieproducten   van   arachidonzuur):   prostaglandinesynthase,   bezit   cyclo-

oxygenasecomponent.   4   belangrijkste   chemische   vormen:   PGE2,   PGF2a,   PGI2,   TXA2   (typische ringstructuren binnen het vetzuur + 1 of meer hydroxylgroepen)

o PG2-familie:   afgeleid  van  arachidonzuur,  maar  ook  analoge  afgeleiden  van  eicosatrieenzuur  en eicosapentaeenzuur  families met evenveel =

o Cyclo-oxygenasecomponent   gebruikt  moleculaire   zuurstof  om  endoperoxide   aan   te  brengen   in vetzuurketen

o 2de  moleculaire   zuurstof   wordt   als   peroxide   aangebracht   op   C15    vorming   PGH2  = stamboomstructuur

o Spectrum   van   fysiologische   en   farmacologische   effecten   vb.   contractie   gladde   spiercellen, ontstekingsreactie,   koorts,   pijn,   demping   zuursecretie   in  maagwand,   verhoging  weerstand   van mucosa tegen ulceratie

o PGI2, TXA2: al dan niet activeren van bloedplaatjes (PGI2 gaat activatie tegen)o Leukotriënen   :   oxidatie   van   arachidonzuur   door   isovormen   van   lipoxygenase  met   vorming   van 

hydroperoxi-eicosatetraeenzuur (HPETE)o 3 isovormen: 5- (neutrofielen en macrofagen), 12- (veel plaatsen), 15-lipoxygenase (T-lymfocyten, 

eosinofielen, epitheelcellen van luchtwegen)o Peroxide  epoxide  hydroxyde  ≠ isovormen van HETE (voorlopers leukotriënen)o Reactieproducten van 5-lipoxygenaseweg: leukotrieen B4, cysteïneleukotriëneno Naam: voor het eerst  geïsoleerd  uit   leukocyten    doelwit  voor behandeling van ziekten zoals 

bronchiaal astma

8.5 Van cholesterol afgeleide biomoleculen

o Galzouten: afbraakproducten van cholesterol, belangrijke bijdrage aan de resorptie van vetteno Steroïdhormonen:   allemaal   van   cholesterol   afgeleide   steroïdkern   (koolsfotskelet   met   4 

ringstructuren). Corticosteroïden, geslachtssteroïdeno Vitamine D3: calciumhuishouding, door de nier afgewerkte calcitriol: steroïdhormoon (open B-ring)

12

8.5.1 Galzouten

o Lever zet cholesterol via # stappen om tot glycocholaat en taurocholaato Zowel sterk polair als sterk apolair oppervlak  detergenteno Mono-oxygenasen in de lever verzadigen en oxideren ringstructuren (e- van CYP)o Trihydroxycoprostanoaat  cholyl-CoA, kan geconjugeerd worden met glycine of taurineo In galblaas geconcentreerd tot galo Maaltijd:   cholecystokinine    contractie  galblaas    grote  vetdruppels  uit  voeding  omzetten  in 

kleine micellen  betere werking pancreatische lipasen.o 20g galzouten/dag, >95% wordt geresorbeerd in het bloed (enterohepatische cyclus)  slechts 0,5g 

galzouten/dag gaan verloreno Per dag ±800mg cholesterol opgenomen/geproduceerdo Defect in de afvoer van galzouten  steatorroeo Behandelen van hypercholesterolemie

8.5.2 Steroïdhormonen

8.5.3 Vitamine D en afgeleiden hiervan

o 1,25-dihydroxycholecalciferol (calcitriol): metabole samenwerking tussen lever en huido Huid: oxideren van cholesterol in de B-ring tot 7-dehydocholesterolo Zonlicht breekt de B-ring openo Previtamine D3 via isomeratie cis  trans omgezet tot cholecalciferolo 2 hydroleringsreacties (lever en nier): fysiologisch inerte vitamine omgezet tot actief hormoon.o Ook via de voeding en samen door de huid gemaakt prohormoon door lever en nieren geactiveerdo Belang bij  calciumhuishouding:  resorptie  in de darmholte  en lumen van niertubuli  verhoogt,  bij 

normocalciëmie   wordt   calcium   ingebouwd   in   het   botmineraal,   bij   hypocalciëmie   komt botdemineralisatie voor (traag en receptorgemedieerd)

o Rachitis: deficiëntie in aanmaak, inname of werking van vitamine D (skeletafwijkingen bij groeiend kind, hypocalciëmie)

9. Aminozuurmetabolisme

9.1 Essentiële en niet-essentiële aminozuren

9.1.1 Inleiding

o Elke cel moet voortdurend versleten EW vervangen door nieuweo Recycleren   van   aminozuren   door   afbraak   versleten/overbodige   cellulaire   EW   via   lysosomale 

proteasen, vergt de covalente hechting van het af te breken EW aan ubiquitineo Opname   van   vrije   aminozuren   door   plasmamembraan  met   aminozuurtransporters.   Ziekte   van 

Hartnup: mutatie in gen dat codeert voor neutrale aminozuurtransportero Opname   van   EW   door   receptorgemedieerde   endocytose    lysosoom    cytoplasma   door 

aminozuurtransporterso De novo synthese: voor de niet-essentiële aminozuren (± de helft)o Andere helft: essentiële aminozureno Onderverdeling  is niet  zo scherp,  vb.  voor kinderen  is arginine wel een essentiële az,  histidine, 

tyrosine  wordt   gemaakt  door  oxidatie   van   fenylalanine   dat   zelf   essentieel   is,   cysteïne   uit   het essentiële methionine

o Essentieel: vertakte alifatische aminozuren (leucine, isoleucine, valine), ingewikkelde aromatische ringen (fenylalanine, tryptofaan), basische (histidine, lysine, arginine), threonine, methionine

13

9.2.2 De novo synthese van niet-essentiële aminozuren

o Nodig: koolstofskelet, bron van stikstofatomen, enzymeno Glutamaatdehydrogenase:  alfa-ketoglutaraat    glutamaat.  Eerst NH4

+  ingebouwd als Schiff-base (C=N), dan gereduceerd met e- van NADPH, werkt ook in de omgekeerde richting

o Glutaminesynthetase: 2de  aminogroep incorporeren in az door amidering van de γ-carboxylgroep. Eerst   zijketen   geactiveerd   door   ATP.   Nut:   glutamine   maken,   giftige   ammoniak   in   hersenen opruimen.   Asparagine   kan   op   analoge  wijze   worden   gemaakt   uit   ATP   en   aspartaat   of   door transamidatie

o Aminotransferasen (transaminasen): overdracht van een alfa-aminogroep van een aminozuur naar een   alfa-ketozuur   met   vorming   van   nieuw   alfa-ketozuur   en   aminozuur.   Maken   gebruik   van pyroxidaalgroep   (afgeleide   van   vitamine  B6).   In   1   stap:   glutamaat   +   pyruvaat  alanine   (ALT), glutamaat + oxaloacetaat    aspartaat  (AST).  Werkt ook omgekeerd.  Veel  expressie   in de  lever samen met glutamaatdehydrogenase en glutaminase

o Beide enzymen in het bloed van patiënten met levercellulaire schade, vooral bij  acute toxische, ischemische of virale schade.

o Bijkomend transaminase: aminogroep van glutamaat naar 3-fosfo-hydroxypyruvaat  3-fosfoserine  serine

9.1.2.1 Foliumzuur en de synthese van glycineo C1-metabolismeo Foliumzuur bevat een reactief centrum met N5 en N10 die betrokken zijn bij de opname van C1-

groep in diverse oxidatietrappen.o Aanmaak glycine: Serine staat een C1-unit af aan tetrahydrofolaat (THF)  N5, N10-methyleen-

THF, kan C1-units afdragen in een methyleringsreactie vb. methylering van uracil tot thymineo Redoxtoestand van THF kan door enzymen veranderen in –CH3, -CHO (2x gebruikt bij de novo 

synthese van de purinebasen)

9.1.2.2 S-adenosylmethionine (SAM) en de synthese van zwavelhoudende aminozuren

o N5-methyl-THF: homocysteïne  methionineo Homocysteïne komt tussen in de geactiveerde methylcyclus, niet in EW-syntheseo Methylcylus: SAM met bijzonder sterk geactiveerde methylgroep, uit methionine mbv ATP. 

staat methylgroep af  S-adenosyl-homocysteïne  homocysteïne + adenosineo Homocysteïnetransferase, co-enzym: cobalamine, vitamine B12

o Vitamine   B12 :   regeneratie   van   methionine   en   isomerisatie   van   methylmalonyl-CoA   tot succinyl-CoA

9.2 Aminozuurkatabolisme

9.2.1 Afbraak van het koolstofskelet van aminozuren

o In de mitochondriale matrix geoxideerd tot CO2, want uitstekende brandstofo Belangrijke modaliteiten: 1. Bestaan van een overschot aan AZ door opgenomen voedingsEW, de 

lever zal deze omzetten tot glucose/vetzuren of zelf verbranden. 2. Tijdens een periode van vasten zal de lever de stroom van AZ omzetten tot glucose/ketonlichamen. 3. Afbraak van fenylalanine en tyrosine tot acetoacetaat en fumaraat

o Afbraak van fenylalanine en tyrosine:   Oxidatie van fenylalanine tot tyrosine door 1 atoom van O2 

(waarbij   tetrahydrobiopterine   +   O2    dihydrobiopterine   +   H2O)   Tetrahydrobiopterine   is   een reductor   die   lijkt   op   tetrahydrofolaat,   met   enkel   het   pterinegedeelte   van   deze   laatste. Gekatalyseerd door fenylalaninehydroxylase (PAD)

14

o Normaal   75%   van   fenylalanine    tyrosine,   25%   in   EW   en   slechts   een   spoor   omgezet   tot fenylpyruvaat   door   transaminatie.   Overschotten   tyrosine   in   de   lever   worden   omgezet   in parahydroxyfenylpyruvaat door tyrosinetransaminase

o IEOM PAD: autosomaal recessief  PKU. Fenylalanine  tyrosine gebeurt niet vlot. 1. Fenylpyruvaat in de bloedurine en fenylalanine-opstapeling in het bloed, veroorzaakt competitie met tyrosine&tryptofaan ter hoogte van de bloed-hersenbarrière. 2. Gestoorde enzymatische flux van PAD in de lever  daling tyrosineconcentratie in het bloed  tekort aan tyrosine in de neuronen (voorloper (nor)adrenaline). 3. Minder tyrosine bij de melanocyten  minder biosynthese van melanine4. Irreversibele achterstand in de ontwikkeling van de hersenen  testen direct na de geboorte (guthrie-test)

9.2.2 Stikstof van aminozuurdegradatie wordt geëlimineerd als ureum

o Ammoniak:   gevormd   in   de   lever   door   oxidatieve   deaminatie   van   glutamaat   door glutamaatdehydrogenase en door deaminatie van glutamine tot glutamaat door glutaminase

o Glutamine   neemt   belangrijkste   plaats   in   het   bloed   en   is   dan   ook   de   meest   relevante transportvehikel van overtollige aminogroepen als afval uit perifere weefsels

o Eigenlijke  detoxificatieproces:   inbouw van ammoniak  in ureum (organisch,  chemisch  inert,  goed wateroplosbaar) want kan in hoge concentraties uitgescheiden worden in de urine

o Fase 1: inbouw van ammoniak in carbamoylfosfaato Fase 2: binnentreden van carbamoylfosfaat in de ureumcycluso Fase   3:   carbamoylfosfaat   wordt   gevormd   uit   NH4

+  en   CO2  met   verbruik   van   2   ATP   door carbamoylfosfaatsynthetase   1   (levermitochondria,   carbamoylsynthetase   2   in   alle   andere lichaamscellen voor de novo synthese van pyrimidinebasen)

o Fase 4: Ureumcyclus. N-carbamoylfosfaat  ureum (parenchymcellen van de lever)1. Carbamoylfosfaat treedt de cyclus binnen door koppeling met ornithine  citrulline, door ornithinetranscarbamoylase2. Citrulline condenseert met aspartaat  argininosuccinaat, hierdoor treedt er een 2de aminogroep de cyclus binnen door argnininosuccinaatsynthetase3. Argininosuccinase klieft substraatargininosuccinaat in arginine en fumaraat. Aspartaat verliest dus in 2 stappen zijn –NH2-groep maar het C-skelet blijft behouden.fumaraat gaat naar de citroenzuurcyclus4. Arginase-1 klieft arginine in ornithine en ureum. Ureum komt in de bloedbaan terecht en wordt via de nier uitgescheiden.

o Weinig weefsels bevatten arginase en kunnen dus arginine aanmaken maar niet klieven, lever bevat wel veel arginase

o Vermijden van toxiciteit ter hoogte van de hersenen verantwoordt de energie uitgave van de ureumcyclus

o Vogels: stikstof elimineren in uraatkristalleno Arginase-2 in de dunne darm: bescherming van uit de voeding opgenomen arginine tegen afbraak 

in de lever, via citrulline in het bloed. Citrulline wordt in de nier omgezet tot arginine via argininosuccinaatsynthetase en argininosuccinase

o Arginine-citrullinecyclus: arginine komt dan in de circulatie in plaats van de poortadero Citrulline is bijzonder belangrijk voor patiënten met een verstoorde darmfunctie

9.3 Aminozuurafgeleiden

9.3.1 Inleiding

15

o AZ zijn voorlopers van haem, sfingosine, choline, purinen, pyrimidinen, polyaminen, neurotransmitters, histamine, schildklierhormoon, NO

9.3.2 Creatine en carnitine

o Dragers van energierijke fosfaten en geactiveerde vetzureno Creatine: arginin en glycine worden door AGAT omgezet in ornithine en guanido-azijnzuur (nieren). 

Guanido-azijnzuur wordt door GAMT omgezet in creatine en S-adenosylomocysteïne (lever)o Creatine wordt in de voeding opgenomen via vlees, verhoogt de spierprestatieo Carnitine: posttranslationele verandering van lysinezijkentens, waarbij epsilon-aminogroep 

getrimethyleerd wordt. Als deze proteïnen in de lysosomen afgebroken worden, ontstaat vrije trimethyllysine die de eerste metaboliet is van de carnitinesynthese

9.3.3 Haemsynthese

o Porfyrinering (stikstof en koolstofskelet) met centraal ijzeratoomo 1.   Condensatie   glycine   aan   succinyl-CoA   (mitochondriale   matrix)   door   delta-

aminolevulinaatsynthase (feedbackinhibitie door haem)o 2.   Porfobilinogeensynthase   condenseert   2   delta-aminoluvelinaat-moleculen   tot   profobilinogeen 

(hoeksteen haemsyntheseo 3. Polymerisatie van 4 porfobilinogeen (kop-aan-staart) door porfobilinogeendeaminase tot linear 

tetrapyrroolo 4. Cyclisatie tetrapyrrool door sunthase tot uroporfyrine 1. Deze laatste wordt omgebouwd door 

cosynthase tot uroporfyrine 3 (1 acetyl- en 1 proprionylgroep zijn van plaats gewisseld)o 5.   Uroporfyrine   3   wordt   geoxideerd,   deel   van   acetaat-   en   proprionaatzijketens   worden 

gedecarboxyleerd tot methyl- en vinylgroepen.  Protoporfyrine IX, waarin via ferrochelatase een ijzerion  wordt   ingebouwd  (uit   ferritine)    haem wordt   ingepakt   in  hydrofobe   spleet   van  een haemdragend eiwit

9.3.4 Afbraak van haem

o Meest intens in de milt, bij elke passage sterven er oude RBC (leven ±120dagen)o Wanneer een RBC sterft,  worden de celonderdelen  door  fagocytose  opgenomen door  reticulo-

endotheliale cellen. Lysosomale proteasen verteren het EW-gedeelte tot AZ, haemring wordt door haemoxygenase opengebroken.

o Haemoxygenase   gebruikt  3  atomen  van  2O2  met  vorming  van  biliverdine  en  CO  (4de  O-atoom oxideert NADPH)

o Haemijzer wordt in 2 stappen gerecycleerd door ferrochelatase in het beenmerg. Eerst wordt ijzer in de milt opgeslagen als ferritine. Deze cellen staan dan het opgeslagen ijzer af aan in het bloed circulerend transferritine, die het naar het beenmerg brengt.

o Klein deel van lichaamsijzer gaat verloren in de urine, bloedverlies, huidschilferingo Overdreven opstapeling van ijzer: hemosiderose, hemochromatoseo Biliverdine wordt in de milt gereduceerd tot bilirubine. Bilirubine is overwegend apolair    bindt 

aan albumineo Albumine: 1 hoog- en 1 laagaffienebindingsplaats voor niet-geconjugeerd bilirubineo Bilirubine-albuminecomplex wordt in de lever omgevormd tot bilirubine-ligandinecomplexo Vervolgens   wordt   bilirubine   aan   beide   carboxylgroepen   van   de   beide   proprionylzijketens 

geconjugeerd met 2 sterk polaire/geladen AZ  bilirubinediglucuronide (UGT1A1)o Bilirubinediglucuronide wordt in de lever afgescheiden in de galkanaaltjes  dunne darmo Darmflora   hydroliseert   een  deel   hiervan,   bilirubine    urobilinen   via   urobilinogeen   (klein   deel 

urobilinogeen wordt in de dikke darm opgenomen)

16

o Enterohepatische cyclus: urobilinogeen weer naar de lever  galo Geelzucht: overdreven afbraak van haem of een gestoorde excretie van bilirubine ( opstapeling 

bilirubine)o Leverparenchymcellen: stijging van in het bloed circulerend niet-geconjugeerd bilirubineo Verstopping van de galwegen: stijging in bilirubinediglucuronide 

10. Nucleotidenmetabolisme

o Nucleotiden zijn de bouwstenen van de nucleïnezuren RNA en DNAo Adenineribonucleotiden vormen de structuur van de belangrijkste co-enzymen (NAD, FAD, CoA)o Nucleotiden worden gebruikt om biosynthetische bouwstenen te activereno ATP is een energiebron voor endergonische reactieso Energy   charge   van   een   cel,   second  messenger   cyclisch   AMP   en   de   eiwitfosforylering  worden 

geregeld door adenineribonucleotiden.o De novo- en salvage-synthese, afbraak en excretie

10.1 Homeostase van ribo- en desoxyribonucleotiden

o Optimale verhouding tussen alle bouwstenen is van groot belang voor RNA- en DNA-syntheseo Balans tussen nucleoside-5’-trifosfaten, -difosfaten, -monofosfaten en vrije nucleosiden

o Oxidatieve   fosforylering   (protonengradiënt   over   IMM)zorgt   voor   hoge   ratio   van  [ (d ) XTP ](d )[XDP]

  en 

[ (d ) XDP](d )[XMP]

o Hoge concentratie ribonucleotiden dan desoxyribonucleotiden, want de omzetting naar desoxy- is fluxbeperkend door ribonucleotidereductase. Deze omzetting gebeurt op niveau van XDP

o Interrelaties tussen de verschillende soorten nucleotiden zijn mogelijk door een aantal kinaseno Netwerk is gecompartimenteerd  verschillende concentraties en verhoudingen

10.2 Purinesynthese

10.2.1 De novo purinesynthese

o Vanuit stikstof en koolstofo Stapsgewijze opbouw van purineskelet terwijl die vastzit aan ribose-5-fosfaat. Eerst materiaal voor 

de   5-ring  en  dan   voor   de   6-ring.   4   Stikstofatomen   afkomstig   van  3   ≠  AZ   (glutamine,   glycine, aspartaat). C-atomen uit glycine, N10-formyltetrahydrofolaat en CO2

o Begin: 5’-fosforibosyl-1’-pyrofosfaat (= geactiveerde vorm van ribose-5-fosfaat). Door activering van het C1-atoom van de ribosering met ATP wordt dit atoom geschikt voor synthese.

o Fluxcontrole:  aanbrengen van de 1ste  aminogroep door   fosforibosyl-pyrofosfaatamidotransferase (PPAT) waardoor fosfaat vrijkomt en het 5’-fosforibosyl-1’-amine ontstaat

o Op 5’-fosforibosyl-1’-amine wordt toegevoegd: glycine, formylgroep en 2de aminogroep.o Door ringsluiting ontstaat de imidazolring. Hierop wordt toegevoegd: carboxylgroep, aminogroep 

en formylgroep.o 2de ringsluiting vormt de 6-ring  purinestructuuro Base is hypoxanthine en vormt samen met ribose-5’-monofosfaat het inosinemonofosfaat (IMP)o Vanaf   hier   vertakt   de   purinesynthese   in   2   wegen:   1   naar   adeninenucleotiden   en   1   naar 

guaninenucleotiden.o AMP:  6-ring   van  C6-carbonylzuurstof  wordt   vervangen  door   een  aminogroep   (via   inbreng   van 

aspartaat met adenylosuccinaat-intermediair). Wanneer fumaraat afsplitst, is AMP ontstaan

17

o GMP: oxidatie van hypoxanthine tot xanthine gevolgd door een aminosubstitutie (glutamine   glutamaat)

o Metabole flux: feedbackinhibitieo 1. Rem door AMP, GMP, IMP op de eerste 2 stappen (PRPP-vorming en omzetting tot PRA)o 2. Specifieke rem door AMP en GMP op hun eigen synthese

10.2.2 Salvageweg van purinebiosynthese

o Vrije basen recycleren tot nieuwe nucleotideno Enzymen:   adeninefosforibosyltransferase   en   hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase   (deze 

laatste kan tevens hypoxanthine ombouwen tot IMP)o PRPP als geactiveerde riboseo Energie komt vrij door splitsing van pyrofosfaat  exergonischo ATP is nodig om PRPP te genereren uit ribose-5-fosfaato Uracilfosforibosyltransferase: hergebruik van pyrimidinebasen

10.3 Pyrimidinesynthese

o Overeenkomsten met purinesynthese: multifunctionele enzymen, inbreng AZo Verschil: eerste steen wordt gebouwd op het fundament van een geactiveerde riboseo 1.   Vorming   N-carbamoylfosfaat   door   carbamoylfosfatase   2   (glutamine   als   stikstofbron). 

Endergonisch, verbruikt 2 ATPo 2. Carbamoylfosfaat + aspartaat  carbamoylaspartaat (aspartaattranscarbamoylase)o 3. Ringsluiting  dihydro-orotaat (dihydro-orotase, onttrekt H2O-molecule)o 3 enzymen samen in één trifunctioneel enzym: CADo 4. Dihydro-orotaat    orotaat door NAD+-afhankelijk dehydrogenase. Vereist een transporter die 

orotaat uit de matrix laat diffunderen en dihydro-orotaat naar binneno 5. Orotaat  UMP (UMP-synthase, in cytoplasma)o UMP-synthase:   bifunctioneel   enzym   (orotaatfosforibosyltransferase:   orotaat   +   ribose  

orotidylaat; orotidylaatdecarboxylase: orotidylaat  uridylaat (UMP) + CO2)o Aanmaak van CTP ligt in het verlengde van de lijn die loopt naar UTPo 1. UMP  UTP (2ATP, UMP-kinase, nucleosidedifosfokinase)o 2. UTP  CTP (stikstofatoom van glutamine)

10.4 Synthese van DNA-bouwstenen

10.4.1 Reductie van ribose

o Bouwstenen DNA: dATP, dGTP, dCTP, dTTPo Nog nodig: reductie van de 2’-OH-groepen voor voldoende synthese van desoxyribonucleotiden 

(ribonucleotidereductase) en methylatie van uracil op C5 voor vorming van thimineo Allosterie:   globaal   en   specifiek   geregeld,   vb.   indien   er   meer   dATP   is   dan   dGTP,   zal   GDP 

geproduceerd worden tot er een evenwicht is

10.4.2 Synthese van dTMP

o Uracil niet in DNA, omdat dagelijks cytosinebasen in DNA oxidatief beschadigd worden en daardoor veranderen in uracil

o DNA-herstelenzymen herkennen dit en vervangen de beschadigde baseo Thymidylaatsynthase:   methyleert   dUMP    dTMP   met   N5N10-methyleentetrahydrofolaat   als 

methyldonor optreedto Foliumzuur: veelzijdige drager van C1-eenheden

18

o Dihydrofolaat   kan   niet   opnieuw   gemethyleerd   worden   voordat   het   is   gereduceerd   tot   THF (dihydrofolaatreductase, NADPH als elektronendonor)

10.5 Katabolisme van nucleotiden

o Nucleïnezuren worden door RNasen en DNasen gesplitst in monofosfaten die door nucleotidasen worden gekliefd in nucleosiden en Pi. nucleosiden worden door nucleosidefosforylasen gekliefd tot vrije basen en ribose-1-P  salvageweg

o Overtollige basen worden afgebroken met strikte scheiding tussen purinen en myrimidineno Pyrimidinen: zoals AZ, C-skelet wordt verbrandt tot CO2 en vrije stikstofgroepen  ureumo Purineskelet  urinezuur/uraat dat met de urine worden uitgescheideno Adenosine: oxidatief gedeamineerd op nucleosideniveau tot inosine (adenosinedeaminase)o IMP en GMP: purinenucleosidefoforylase  vrije basen en ribose-1-P (~ fosforolyse van glycogeen)o Hypoxanthine:    xanthine (xanthineoxidase: flavoproteïne, O2  als oxydans, H2O als 2de  reductor. 

Hierdoor wordt een H2O2 gevormd dat door katalase omgezet wordt tot H2O en O2) xanthine wordt opnieuw geoxideerd tot urinezuur en H2O2

o Urinezuur: zwak zuur, zal bij fysiologische pH ioniseren via keto-enoltautomerie  uraatanion (met NA+ slecht oplosbaar zout  kan neerslaan tussen cellen  jicht)

o Jicht: frequente oorzaak van artritis, directe oorzaak is de afzetting van kristallen in en rond de gewrichten

o Onderliggende   oorzaak:   genetische   dispositie   (produceren   en   uitscheiden   van   uraat)   en omgevingsfactoren (alcoholinname, purinerijk dieet)

o Symptomen: hevige gewrichtsklachten in grote tenen (dolor, rubor, calor, tumor)o Anti-inflammatoire geneesmiddelen, dieetadvies, allopurinol (remmer van xanthineoxidase)

12. Lichaamsmetabolisme

o Lichaam kan enkel werken als alles in harmonie is en goed geregeld wordt  homeostaseo Geregeld door metabool sensitieve neuronen in de hypothalamus

12.1 Energiebehoefte van organen en weefsels

o Energie wordt gehaald uit het katabolisme van suikers, vetten en EW, tijdelijk opgeslagen als ATPo Verschillen tussen de weefsels op vlak van hoeveel energie wordt verbruikt en welke brandstoffen 

hiervoor worden aangesprokeno Energie-uitgave voor verteren van maaltijd en verrichten van mechanische arbeid zijn aanzienlijko Totale   energiebehoefte:   stoichiometrie   van   de   niet-ontkoppelde   oxidatieve   fosforylering   bij 

benadering weergegeven door het totale zuurstofverbruik van het lichaamo Hersenen:  1,5% lichaamsgewicht,  20% van totaal opgenomen O2  (cte,  enkel  verbranding van D-

glucose)o Regionale   verschillen   obv   neuronale   activiteit:   energieverslindende   intense   activiteit   van 

ionenpompen in de plasmamembraan van geactiveerde neuronen, ivm elektrische geleidbaarheid, prikkelbaarheid, prikkeloverdracht

o Andere belangrijke weefsels halen hun energie uit verbranding van vetzuren/ketonlichamen/AZo Lever: zorgt ervoor dat er altijd precies genoeg glucose in het bloed circuleerto Vetzuren liggen opgeslagen als triglyceriden in wit vetweefselo Bruin vetweefsel: warmtegenererend (vooral na de geboorte)

12.2 De glucosehomeostase

19

12.2.1 Inleiding

o Hersenen gebruiken bij rust ±80% van de totale glucose-uitstroomo Glucosetekort: coma en hersendood door schade aan hersencelleno Glycemie is bijna altijd constant (5-10 mmol/l)o Glycemie stijgt na inname van een maaltijd. Stijging: instroom vanuit de darmen. Dalin: uitstroom 

naar spieren, lever en vetcellen (tijdelijk versneld door insuline)o Onderdrempel: 3,5 mmol/lo Counterregulatory systeem: tegenwerkende hormonen  bewaren hersenfunctie en vermijden van 

diabeteso Wisselwerking tussen perifere zenuwstelsel en metabole doelwitorganen

12.2.2 Postprandiale fase

o Metabole veranderingen die optreden door het innemen van een maaltijdo Afbraak van voedingsstoffen in de darmholteo Zetmeel  glucose, waardoor glycemie stijgt boven de 5 mmol/l  secretie insulineo Insuline veroorzaakt 1.  Verhoogde glucoseverwerking  in de  lever,  2.  Verhoogde glucoseopname 

door skeletspieren en vetcelleno Fluxcontrolerende   enzymen   in   de   lever:   1.   Verhoogde   productie   van   fosfofructokinase-1, 

glycogeensynthase,   acetyl-CoA-carboxylase    stijging   flux   glycolyse,   glycogeensynthese, vetzuursynthese,   2.   Inhibitie   van   fructose-1,6-bifosfatase,   glycogeenfosforylase    daling   flux glyconeogenese en glycogenolyse

o Lever wordt in deze fase een orgaan dat glucose opneemt en triglyceriden afgeefto Resorptie ten einde    glycemie daalt weer tot normale drempel en prikkel voor insulinesecretie 

valt wego Glucostaat ~ thermostaato Skeletspieren en vetcellen gaan GLUT4 recruteren naar de plasmamembraan oiv insulineo Incretine-effect:   versterking   van   effect   van   glucose   op   Bèta-cellen   door   2   hormonen   van 

darmmucosa   (glucose-dependent   insulinotropic   polypeptide   (GIP),   glucagon-like   peptide-1   (7-36)amide (GLP-1))

o Lijken op glucagon, versterken dus insulinesecretie door binding op specifieke receptoren op de pancreatische bèta-cellen en ze remmen een te snelle maadlediging

12.2.3 Tussen de maaltijden

o Glucosegevoelige kernen in de hypothalamus  counterregulatory systemo Neuronen  die   elektrisch   actief  worden   indien  de  EC   glucose-concentratie  onder   een  bepaalde 

drempel  daalt    orthosympatische  autonome zenuwstelsel    bijniermerg  wordt  gestimuleerd voor productie adrenaline, stijging glucagonproductie, inhibitie van insulineproductie

o Effecten glucagon en adrenaline: activering van glycogenolyse, inhibitie van glycogeensynthese, rem van glycolyse en vetzuursynthese

o Lever staat netto glucose af aan de circulatie (glucosemobilisatie)  gesloten kringloop

12.3 Homeostase van de triglyceridenvoorraad

o In cytoplasmatische vetdruppel van adipocyteno Strategische energievoorraado Directe communicatie tussen adipocyten en honger- & verzadigingscentrum in de hypothalamus 

(hotmonen)

20

o Adipocyten reageren op een stijging van de insulineconcentratie: 1. Verhoogde glucoseopname via GLUT4 (glycolyse) 2. Inactivering van vetcellipase door activering van proteïnefosfatasen

o Verhoogde opname van vetzuren door afbraak chylomicronen en VLDL door lipoproteïnelipaseo Vasten: afbraak triglyceriden door hormoongevoelig lipase (=vetcellipase), activatie door cAMP en 

proteïnekinase Ao Stijging  van  cAMP dor  activering  van  bèta-3-adrenerge   receptoren    activering  van  metabool 

sensitieve neuronen in hypothalamus  activering sympathische zenuwstelsel  lipolyseo Triglyceriden  vrije vetzuren + glycerolo Langdurig vasten: lever zet vetzuren om tot ketonlichamen (ketogenese) en glycerol tot glucose 

(gluconeogenese)

12.4 Interacties tussen glucose- en triglyceridenhomeostase

12.4.1 Na een maaltijd

o Dunne   darm:   resorbeert   glucose,   vetzuren   en   AZ.   Langeketenetzuren    chylomicronen   vetweefsel  remnants door lipoproteïnelipase

o Lever: bouwt glucose, AZ, korteketenvetzuren om tot VLDLo Ander deel glucose  glucogeen (lever en spieren)o Ander deel glucose  herseneno Werking van insuline op vetcellen en bloedvaten van het vetweefsel: opbouw triclygeridenvoorraad 

 leptine  verzadigingsgevoel (bindt op hypothalamische neuronen)

12.4.2 Tussen de maaltijden

o Lever   bewerkstelligt   glucosemobilisatie   door   glucogenolyse.   Grootte   van   de   uitstroom  wordt beperkt  doordat  andere  organen   zijn  overgestapt  op  de  verbranding  van  vetzuren  en  glycerol (overschakeling: randle-cyclus)

12.4.3 In een toestand van vasten

o Gluconeogenese en ketogenese worden belangrijker  glucosemobilisatieo Gluconeogenese: AZ die vrijkomen in het bloed door afbraak van spierEW en glycerol van lipolyseo Hersenen passen zich na enkele dagen vasten aan en branden progressief meer op ketonlichamen 

(na 1 week ± helft van ATP-uitgave vd hersenen)o Door overschakeling van hersenen zal er minder spierEW afgebroken moeten wordeno 10kg vet  3 maanden vasteno Concentratie ketonlichamen stijgt meer dan concentratie vrije vetzureno Hersenen nemen in gevoede toestand 0,32mmol glucose op (100g glucose/dag)o Langdurig vasten: zuurstofverbruik daalt nauwelijks, glucoseverbruik daalt met de helft

12.5 Metabole adaptaties aan mechanische arbeid

o Spiercontractie vergt veel ATP, ATP-voorraad van elke cel wordt om de 3min gerecycleerdo Recyclage door fosforylering op substraatniveau dankzij creatinefosfaat, intensieve glycogenolyse 

en anaerobe glycolyse in witte spiervezelso Cori-cyclus: lactaat/pyruvaat wordt afgegeven aan de bloedbaano Lever: lactaat  glucoseo Langdurige arbeid: ATP-verbruik afhankelijk van vetzuur- en ketonlichaamoxidatie (zeer lang vol te 

houdeno Type-1-spiervezels   (rood):   traag,  groot  uithoudingsvermogen,  ATP via  aerobe glycolyse  of  bèta-

oxidatie van vetzuren, gevolgd door krebscyclus en oxidatieve fosforylering

21

o Type-2-spiervezels (wit): snel, eigen glycogeenvoorraado Homogeen opgebouwd als functionele motorunits.o Maximale aerobe fysische inspanning: piekzuurstofverbruik ± 4L O2/min  60mol ATP/uuro Klaarliggende voorraad ATP is maar goed voor enkele seconden arbeid, creatinefosfaat voor ±10 

extra seconden, totale hoeveelheid glycogeen voor enkele minuteno ATP via oxidatieve fosforylering is goed voor uren intensieve arbeido Eerst beschikbare bronnen van ATP, die voortkomen uit fosforylering op substraatniveau, leveren 

een veel groter vermogen dan ATP afkomstig van oxidatieve fosforyleringo Verschil in latentietijd om type ATP-productie op volle toeren te laten draaien.o Creatinefosfaatbuffer overbrugt de eerste ½ min  anaerobe glycolyse is opgestart. Voordat deze 

is uitgeput hebben de cori-cyclus en de aerobe verbranding het overgenomeno Acute overlevingssituaties: witte vezels, lichaamshouding: rode vezels

12.6 Diabetes is een toestand van gestoorde glucosehomeostase

o Normale glucosehomeostase werkt niet meero Type-1 diabetes:     juveniel, absoluut tekort aan insuline door vernietiging van bèta-cellen door het 

immuunsysteemo Ook insulitis genoemd (Willy Gepts); lijkt op situatie in gevaste toestand ondanks het feit dat de 

patiënt eeto Tegenregelend   systeem   heeft   zonder   insuline   de   vrije   hand    lipolyse,   ketogenese, 

gluconeogenese en glycogenolyse   hyperglycemie (onvermogen van weefsels om glucose op te nemen via GLUT4, doordat er geen insuline is)  glycosurie

o Sterke productie van ketonlichamen  ketoacidose  comao Chronische   complicaties:  niet-enzymatische  glycosilering  van  EW    snellere   celveroudering  

nierinsufficiëntie,   hartinfarct,   cerebrovasculair   lijden,   blindheid,   ulceraties   of   gangreen   aan   de voeten, perifere neuropathie (polyneuritis, impotentie)

o Type-1 en type-2 diabetes zijn multigenetisch bepaaldo Monogenetische diabetes   : MODY-patiënten (neonataal, maternaal, …) (p440-441)o Type-2 diabetes   : hyperglycemie door een relatief tekort aan insuline (weinig tot geen symptomen)o Relatief tekort door onvoldoende grote functionele bèta-celmassa (verergerd door amyloïdose)o Amyloïdose: chronisch degeneratief letsel door neerslag van IAPPo Metabool syndroom: obesitas + type-2 diabeteso Probleem: westerse levensstijl (caloriedens voedsel, verminderde lichaamsbeweging)o Zwangerschapsdiabetes

12.7 Obesitas als afgeweken triglyceridenhomeostase

o Te   lage   brandstofvoorraad:   beperking   productie   ketonlichamen,   onvermogen   om   te   vechten, vluchten of voedsel te zoeken

o Te grote brandstofvoorraad: risicofactor voor diabetes, hart- en vaatziekten, kanker, artroseo BMI: lichaamsgewicht/lichaamslengte²o 17-: anorexia, constitutionele magerheid, 20-25: normaal, 25-30: overgewicht, 30+: obesitas, 40+: 

morbide obesitas

22