Less is more (min of meer)

3 november 2010Bijdrage

Senno Verhoef, klinisch geneticus NKI-AVL

Genetische counseling en zn spoed-DNA-onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde

borstkankerpatiënten

Doen of niet doen? Less or more?

Borstkanker in Nederland

• totale incidentie / j aar 12000,waarvan • erfelijke predispositie 5%-10%

• i.e. 1 op 10-20 van de patiënten!

HB(O)C erfelijk borst- en/of eierstokkankersyndroom• Minder dan de helft van de families in NL

geïdentificeerd!

• bij >30% van deze families kan een genmutatie worden aangetoond (waarna binnen een familie bepaald kan worden wie wel en wie niet drager is van het erfelijk bepaalde risico)

Consequenties erfelijke belasting• Het risico op kanker bij BRCA1 of

BRCA2 mutatie:– mammaca vóór het 70-ste levensjaar

60-85%– ovariumca vóór het 70-ste levensjaar

• 40%-65% BRCA1 • 5%-20% BRCA2

Vraagstelling:

• Is er een plaats voor klinische genetisch consult bij vrouwen met borstkanker?

• Kunnen of moeten de uitkomsten van counseling een rol spelen in de primaire behandeling van patiënten met een mammatumor

CBO-richtlijn 2007

• Genetische informatie is niet van invloed op de behandelingskeuze bij patiënten met borstkanker

Verwijzing erfelijkheidsadvisering bij borst- en/of eierstokkanker (CBO)

• Erfelijkheidsadvisering indien:– één patiënte, mammaca < 35 jaar– twee eerstegraads verwanten mammaca < 50 jaar– twee eerstegraads verwanten

• één mammaca < 50 jaar en• één ovariumca

– twee eerstegraads verwanten met ovariumca– mammaca bij man en nog een naast familielid– mammaca <50 en prostaatca < 60– tenminste drie eerstegraads verwanten met

mamma- en/of ovariumca

Is more MORE?

Mogelijke overweging om te kiezen voor consult klinische genetica en DNA-onderzoek

Bij mutatie kan er een andere optimale behandelingskeuze zijn - sparend (+RT) vs niet sparend +/-rec - contralateraal preventief (+rec)- [wel/niet meenemen ovaria]

in het ‘snelste scenario’ is nodig:

– Dezelfde dag• Intake genetisch consulent – onder vermelding spoed• Bloedafname via PFT voor DNA (EDTA-buizen!)• Terugkoppelen verwijzer, en vw met patiënt

– Binnen 4 weken• Uitslag mutatie wel/niet• Patient bespreken met verwijzer• Bepalen behandelbeleid• Uitslag bespreken met patiënt

Project subsidie Nuts/OHRA)

• TIME onderzoek Timing in mammacarcinoom erfelijkheidsonderzoek– invloed op behandelingskeuzes en

welbevinden

12 ziekenhuizen

• NKI-AVL• UMCU• 4 perifere klinieken in de regio

Amsterdam• 6 perifere klinieken in de regio Utrecht

Omschrijving project• in hoeverre maken vrouwen gebruik van

erfelijkheidsonderzoek direct bij/na de diagnose borstkanker?

• Is dit van invloed op de behandelingskeuze?• In hoeverre heeft het ondergaan van ‘spoed-

erfelijkheidsonderzoek’ gevolgen voor het psychosociale welbevinden van patiënten?– zorgen en spanningen over kanker en kwaliteit van

leven– de tevredenheid met de uiteindelijke medische

besluitvorming

Heeft sneldiagnostiek zin?

• Gewenste termijn met oog op chirurgie voor een procedure NABON-norm (inclusief eventueel DNA-diagnostiek!) is maximaal 2-3 weken

• Bij neo-adjuvante therapie is er meer tijd beschikbaar

Lukt het ook?

• Praten kan altijd, <1 week zo nodig • DNA onderzoek: stand van zaken

– Routine anno 2007 2-6 maanden BRCA1/2– Met huidige logistiek is 3-6 weken te halen– Technisch zou ook binnen 3 weken

kunnen, maar dit vereist extra organisatie en geld, dus als we het eens worden dat dit moet…

Uitgangspunt

• Snel klinisch genetisch consult bij vrouwen met borstkanker alleen gewenst wanneer de uitkomsten van counseling en/of DNA-onderzoek een rol spelen in de primaire behandelingOftewel: in geval van een erfelijke aanleg zijn

andere therapeutische opties mogelijk ten aanzien van de directe behandeling:

Ziekenhuizen moeten beschikken over

• Redelijk duidelijke behandelingsstandaard• Overlegmoment tussen klinisch geneticus en primaire

behandelaar over de consequenties van het genetisch onderzoek/ eventueel de uitkomst van DNA-onderzoek, waarbij voor deze patiënten groep ook de plastisch chirurgische mogelijkheden zwaar meewegen– Eventueel doorverwijzen kan daarbij een issue zijn

Afspraken maken hierover essentieel

Moeten we het willen? (1) Argumenten tegen

1. Psychologische belasting op patiënte is al immens onder de diagnose

2. Zij kan daarom geen zekere lange termijn strategie bepalen, zeker niet in de richting van eventuele secundair preventieve maatregelen

3. Behandeling van het carcinoom is hetzelfde ongeacht of het erfelijk is of niet

Moeten we het willen? (2) Argumenten tegenAd 1. Psychologische belastingArdern-Jones et al (Eur J Cancer Care 2005). Too much, too soon [survey patienten en (para)medici]

Conclusies:– Genetische informatie ten tijde van

borstkankerdiagnose kan leiden tot een informatie- en emotionele ‘overload’.

– Als er echter behandelingsconsequenties aan verbonden zijn, èn het kan snel, zijn er potentiële voordelen

– Het is meer de manier waarop dan de timing, die bepaalt hoe belastend het echt is. Veel primaire behandelaars voelen dat zij dat aankunnen.

Moeten we het willen? (3) Argumenten tegenAd 1. Psychologische belasting.(Schlich Bakker et al. Patient education and counseling 2005)literatuurstudie (8 studies)

Conclusies:– Genetisch testen leidt niet tot toename van

psychologische stress bij borstkankerpatiënten.– Omgekeerd wel: Een recente

borstkankerdiagnose leidt tot extra kanker gerelateerde angst rond de tijd van genetisch counseling en DNA- onderzoek.

Prospective study Schlich-Bakker et al 2007

• Breast cancer patients• Actively approached for genetic

counseling and testing by radiotherapist• No long-term increase in psychological

distressSchlich-Bakker KJ et al. Breast Cancer Res Treat 2007;109:507-14

Moeten we het willen? (4) Argumenten tegen

Ad 2. In acute fase is geen lange termijn strategie mogelijk

Schwartz et al (2005) Uptake van counseling

– 76% van vrouwen met een indicatie voor genetisch onderzoek laat DNA-test doen, en dit helpt hen om chirurgische afweging te maken. (overige 24% haakt af na verwijzing of intake)

– Voor draagsters mogelijkheid om in één procedure om te gaan met hun risico’s

– Van BRCA1/2 draagsters kiest tweemaal zoveel voor bilaterale operatie (48% vs 24%)

Non-controlled study Schwartz et al

• Self-referred, newly diagnosed breast cancer patients

• 76% elected to receive BRCA 1/2 test results• 48% of BRCA1/2 mutation carriers opted for

BLM Schwartz MD et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14:1003-7

Schwartz MD et al. J Clin Oncol. 2004; 22:1823-9

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Schwartz, M. D. et al. J Clin Oncol; 22:1823-1829 2004

Fig 1. Definitive breast cancer surgery by BRCA1/BRCA2 genetic test result

Moeten we het willen? (5) Argumenten tegen

Ad 3. Behandeling van het carcinoom is gelijk:• er is toenemende discussie of bv. bij bca <35j

borstsparende behandeling wel een gelijkwaardige optie is

• De 10 jrs-kans op een tweede tumor na een eerste bij BRCA1/2 draagsters is 30% (Metcalfe JCO 2004, van Sprundel BJC 2005 (data NKI/LUMC)

Kans op borstkanker na preventief contralaterale operatie (RRM)Herrinton et al JCO (2005)retrospect.cohort 50.000+ patiënten, 1000+ CPM

– CPM versus non-CPM– CPM 95% st na mastectomie, non CPM 53% niet-

sparend behandeld.– FU 5.7 jaar: in CPM groep, 0.5% contralat borst

ca, in non-CPM groep 2.7% (HazR 0.03)– Mortaliteit significant lager (HazR 0.57)

Risico reducerende mastectomie (RRM)

Retrospectieve cohort studies:

• 90-97% reductie in optreden van contralateraal borstkanker

Peralta et al. Am J Surg 2000;180: 439-445 Herrinton et al. J Clin Oncol 2005;23: 4275-4286 van Sprundel et al. Br J Cancer 2005;93:287-292

Tevredenheid na RRM

na follow-up van 10 jaar:• 83% (very) satisfied• 9% dissatisfied

Frost et al. J Clin Oncol 2005;23:7849-7856

Moeten we het willen? (6) Argumenten voor

1. Familiezorgen wegen al vaak als extra last, ook als je niets doet

2. Eigen ervaring in familie maakt soms dat patiënte juist extra of minder behandeling vraagt

3. Familieachtergrond wordt vaak al door behandelaar en/of patiënte meegewogen

Familiebelasting als extra last

• Zorgen over zussen, moeder, kinderen• Hebben zij een verhoogd risico?• Moeten zij niet onder controle?• Kan je er bij hen eerder/sneller bij zijn?

Eigen (dus n=klein) ervaring in familie maakt soms dat patiënte juist extra of minder behandeling vraagt

• Zoveel familieleden verloren aan kanker, toch hopeloos

• Familielid kreeg het ook twee keer• Bij moeder ook prognostisch slecht, zal dus

bij mij ook wel zo zijn

Dit is een slechte predictor voor het verloop van de ziekte bij de patiënt

Familieachtergrond meewegen

• Familie zeer verdacht voor HBOC• Niet heel verdacht

Op zich OK, maar:Verificatie van de familiegegevens is essentieel, dit kan via een genetisch consult vaak geregeld worden, los van of een diagnose met DNA onderzoek rond komt

Hoe denkt een klinisch geneticus?man vrouw Generatie I

II

V

IV

patientgezond

adviesvraagster

Uitgangspunt: Terughoudendheid

• Het is nog experimenteel en geen usual care

• Onderzoek of het ook kwaad kan voor de patiënt is er niet

en• De spreekuren op de PFT’s zijn redelijk

vol• Er is geen bijzonder tarief

Methode: randomisatie

• Na baseline questionnaire• N = 255• Interventie groep : controle group = 2:1

• Controle groep: (usual care verwijzen na behandeling (uitzonderingen daargelaten)

• Interventie groep: verwijzen klinische genetica vòòr behandeling– Afspraak met klinisch geneticus < 1 week na diagnose– DNA-test resultaat zn beschikbaar binnen 3-6 weken

Aantal deelnemers dd 31 augustus 2010

288 patiëntenbenaderd

Weigeraars66 (23%)

Deelnemers222

Controlegroep70

Interventiegroep152

Gewenste uitslagtermijn DNA- onderzoek (interventiegroep)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

%

spoed (< 4wk)semispoed (4wk-4mnd)normaaln.v.t.

Verwachte resultaten van project

• Inzicht in de belasting voor de Nederlandse patiënte• Inzicht in de belasting voor het multidisciplinair team.• Opbrengst in de zin van meer/dezelfde aantal

preventieve ingrepen, complicaties etc• Evaluatie of de patiënte hierop zit te wachten, tegen

een achtergrond van een groeiende vraag en bewustwording over genetica en kanker iha, en technische ontwikkelingen (arrays), die ‘genetische profielen’ genereren

• Inzicht of DNA-labs moeten worden aangezet tot snellere productietijden, waarbij de kosten per bepaling dan wel zullen toenemen.

Verloop project

•Inclusie patiënten stopt 1 januari 2011

•Analyses beginnen eind 2010

•Conclusies 2012-2013, want evaluatie na 12 maanden eindpunt

•Projectleiders:– Neil Aronson (PSOE NKI-AVL)– Margreet Ausems (klinisch geneticus UMCU– Senno Verhoef (klinisch geneticus– Promovenda Marijke Wevers– Subsidie Nuts Ohra