Osteoporose en fracturen bij SLE

Osteoporosedag der Lage Landen 27 november 2010

Irene Bultink, reumatoloogVU Medisch Centrum, Amsterdam

Achtergrond

Overleving van SLE patiënten: sterk verbeterd1950 – 1976 5-jaars overleving 50 - 75%1990 – 2004 5-jaars overleving 90 - 95%

MorbiditeitMeer aandacht voor complicaties/comorbiditeit > 50% heeft orgaanschade t.g.v. SLE en/of

therapie betreft met name jonge vrouwen

Orgaanschade in SLE cohort Amsterdam

(N = 153; 92% vrouw; gem. leeftijd 41 jr)

0 5 10 15 20 25

oculairneuropsych

nierpulmonaal

cardiovasculairvaten

gastrointestmusculoskeletaal

huidpremature gonadale dysfunctie

DMmaligniteit

% patienten

Waarom aandacht voor osteoporose en fracturen bij SLE?

Met name vrouwen (90%) Leeftijd ontstaan: meestal 15 – 45 jaar 11% premature menopauze 60% UV-intolerantie ≥ 25% nierbetrokkenheid > 80% GC therapie ooit; 54% GC actueel > 20% MP iv therapie gehad Recente studies: onderdiagnostiek en

onderbehandeling

Overzicht

1. Osteoporose bij SLE Epidemiologie Risicofactoren

2. Fracturen bij SLE Epidemiologie Risicofactoren

3. Onderdiagnostiek en onderbehandeling

4. Valkuilen/beperkingen

Osteoporose bij SLE

Epidemiologie

Botmineraaldichtheid (45 studies) 33 cross-sectionele studies 7 longitudinale studies (5 interventie studies)

osteopenie (T-score < -1) 25-74%

osteoporose (T-score < -2,5) 1,4-68%

Etiologie

A. Traditionele factoren

B. Inflammatie

C. Metabole factoren

D. Medicatie

Etiologie

A. Traditionele factoren

B. Inflammatie

C. Metabole factoren

D. Medicatie

Traditionele factoren

Leeftijd: associatie met lage BMDPetri ’95, Formiga ’97, Kipen ’97, Gilboe ’00, Bhattoa ’02, Pineau ’04, Hartkamp ’04, Yee ’05, Almehed ’07, Mok ’08

Geslacht 42/45 studies: alleen vrouwen of > 95%

vrouwen

Traditionele factoren

Mannen: 3 gecontroleerde studies Spanje; n=20

0% osteoporose Formiga ‘96

Hongarije; n=2317% OPO LWK, 4% OPO heup; geen verschil met controles Bhattoa ‘01

China; n=40BMD LWK/heup significant verlaagd bij SLE

Mok ‘08

Traditionele factoren

Menopauze Meeste studies: alleen premenopauzale

vrouwen of invloed menopauzale toestand niet vermeld

Postmenopauze risicofactor voor lage BMDKipen ’97: heupBhattoa ’02Hartkamp* ’04: LWKBultink* ’05: LWK en heupAlmehed ’07: LWK en/of heup

* = Nederlandse studie

Traditionele factoren

Ethniciteit: zeer weinig studies

Kaukasisch ras als risicofactorUSA (n=92): BMD heup Lakshminarayanan ‘01

UK (n=242): BMD lager bij niet-negroïden

Yee, ’05

Negroide ras als risicofactorUSA (n=298): BMD LWK lager bij negroïden

Lee, ‘07

Traditionele factoren

5 Aziatische studies:

prevalentie osteoporose (1,4 – 22%) lager dan in kaukasische studies

Li ’98: ChinaUaratanawong ’03: ThailandChong ’07: MaleisiëLi ’09: ChinaFurukawa ’09: Japan

Traditionele factoren:Laag lichaamsgewicht/BMI

RF + RF -

Petri ’95 Dhillon ’90 (n=22)Kipen ’97 Houssiau ’96Li ’98 Bhattoa ’01 (mannen)Gilboe ’00 Coimbra ’02Bhattoa ’02 (vrouwen) Yee ’05Hartkamp ’04*Bultink ’05*Almehed ’07Mok ’08Mendoza-Pinto ’09

* = Nederlandse studie

Traditionele factoren

Roken In meeste studies niet onderzocht (Nog) geen bewezen RF bij SLE A’damse SLE cohort: 22% rookt

Alcohol Significante RF in één studie bij Chineze

mannen met SLE Mok ’08

Traditionele factoren

Eerdere osteoporotische fractuur In meeste studies niet onderzocht Tot nu toe geen bewezen RF bij SLE

Belaste familieanamnese Slechts in 4 studies onderzocht Tot nu toe geen bewezen RF bij SLE

Samenvatting traditionele factoren

Leeftijd + Vrouwelijk geslacht + ? Postmenopauzale toestand + Kaukasisch ras + Laag lichaamsgewicht/BMI + Roken - Alcohol + bij man? Eerdere fractuur - Belaste familieanamnese -

Etiologie

A. Traditionele factoren

B. Inflammatie

C. Metabole factoren

D. Medicatie

Inflammatie

Laag C4: associatie met lage BMD Petri, ’95

Ziekteactiviteit: geen associatie met BMD aangetoond Echter, overwegend cross-sectionele studies en

geen seriële scoring van ziekteactiviteit in relatie tot BMD verricht

Ziekteduur: discrepante resultaten

Inflammatie

Orgaanschade: Hogere SLICC/ACR damage index: associatie

met lagere BMD Becker ’01, Lakshminarayanan ’01, Pineau ’04, Lee ’06, Almehed ’07, Mendoza-Pinto ’09

“Damage is a predictor of further damage”

BMD en HVZ: Associatie lage BMD heup met carotis plaques Associatie lage BMD LWK met coronair calcificaties

Ramsey-Goldman, Arthritis Rheum ’01

Inflammatie

Nierinsufficiëntie

Slechts in één studie hoog serum creatinine geassocieerd met lage BMD LWK en radius

(163 Zweedse vrouwen, mediane leeftijd 47 jr)

Almehed, Rheumatology ‘07

Verklaring: verbeterde therapie SLE-nefritis?

SLE cohort A’dam: • 4% creat.klaring < 40 ml/min

• 1/180 patiënten dialyse

Etiologie

A. Traditionele factoren

B. Inflammatie

C. Metabole factoren

D. Medicatie

Metabole factoren

Veranderd botmetabolisme door SLE zelf?

Teichmann: 20 SLE, nooit GC gebruikt 20 gezonde controles

SLE: osteocalcine spiegels ↓ excretie pyridine cross links in urine ↑

Teichmann, Rheumatol Int ’99

Metabole factoren

Homocysteine:

Geen associatie tussen plasma homocysteïne spiegels en BMD

Bultink, Arthritis Rheum ’05Rhew, J Rheumatol ’08

Metabole factoren: Vitamine D deficiëntie

Verhoogde prevalentie bij SLE Muller (DL) Clin Rheumatol ’95

Huisman (NL) J Rheumatol ‘01

serumspiegel 25(OH)vit D < 50 nmol/l bij 58% (14/25) SLE patiënten bij 77% (14/18) SLE patiënten

zonder vit D suppletie

Borba (Bra) Osteoporosis Int ’09

Cutolo (I) Ann Rheum Dis ‘09

Toloza (Can) Lupus ‘09

Vitamine D deficiëntie bij SLE: mogelijke factoren

1. UV intolerantie + sunblocker gebruik

61% in SLE cohort A’dam

2. NierinsufficiëntieToloza (Canada, N=124 SLE): hoog serum creatinine geassocieerd met lage 25(OH)D en 1,25 (OH)2D spiegels

Toloza, Lupus ‘09

Vitamine D deficiëntie bij SLE: mogelijke factoren

3. HCQ remt omzetting 25(OH)D —› 1,25(OH)2D? SLE HCQ+: significant lagere 1,25(OH)2D

spiegels dan SLE HCQ-

Huisman, J Rheumatol ’01

Vitamine D deficiëntie bij SLE: mogelijke factoren

4. GC GC remmen intestinale Ca-absorptie

Canadese SLE studie:Cumulatieve GC dosis geassocieerd met lage 25(OH)D en 1,25 (OH)2D serum spiegels

Toloza, Lupus ’09

Vitamine D deficiëntie bij SLE: mogelijke factoren

5. Ziekteactiviteit

hoge ziekteactiviteit

lage serumspiegels 25(OH)D 1,25(OH)2D

Borba, Osteoporos Int ‘09

Vitamine D deficiëntie bij SLE: mogelijke factoren

6. Huidskleur/ethniciteit

Kamen (USA):associatie tussen lage 25(OH)D spiegels en ‘African ethnicity’ Kamen, Autoimmun Rev ‘06

SLE cohort A’dam:

25(OH)vit D < 50 nmol/l) 41% (44/107)

Lichte huidskleur 30 % (25/84) Donkere huidskleur 87 % (20/23)

Associatie 25(OH)D spiegel en BMD bij SLE

SLE cohort A’dam:lage 25(OH)vit D spiegels significant geassocieerd met lage BMD LWK (multivariate analyse)

Bultink, Arthritis Rheum ‘05

Geen associatie in andere studies: Redlich (’00), n=30 Bhattoa (’01), n=23 Becker (’01), n=57 Toloza (’09), n=124

Etiologie

A. Traditionele factoren

B. Inflammatie

C. Metabole factoren

D. Medicatie

Medicatie: GC

Discrepante resultaten

Associatie tussen GC gebruik en lage BMD LWK en/of heup?

JA NEE

Cross-sectionele studies (25) 12 13

Longitudinale studies (5) 3 2

Longitudinale studies

* 4 kleine studies (n≤ 36), follow-up duur ≤ 3 jaar

* Recente studie A’dam: n=81, follow-up 5,7 jaar

Longitudinale studie naar BMD bij SLE

N = 81 Vumc Demografische parameters Ziektegeassocieerde parameters Ca-intake, UV-expositie, lichaamsbeweging, BMI Lab: 25(OH)D, nierfunctie Ziekteactiviteitsscore Medicatie DEXA LWK en heup op T=0 en na gem. 5,7 jr

Baseline variabelen

Vrouw, % 93

Leeftijd (gem ± SD), jr 38,8 ± 12

Kaukasisch, % 74

Postmenopauzaal, % 27

Ziekteduur, jr 6,3 ± 6,9

Creatinineklaring < 70 ml/min, % 15

Osteopenie (T-score < -1,0 SD), % 49

Osteoporose (T-score < -2,5 SD), % 9

CS gebruik tijdens follow-up, % 67

Gem. cum. dosis prednison, mg 13.400 ± 8500

Gem. dosis prednison/dag, mg 6,6 ± 3,9

∆ BMD gedurende follow-up

Gehele cohort Geen significante verandering BMD

Gem. ∆ BMD LWK + 0,09 %/jaarGem. ∆ BMD heup - 0,38 %/jaar

Invloed GC gebruik Significante associatie hoger cumulatief GC gebruik met

BMD verlies in LWK (p = 0,031) Significant BMD verlies LWK bij dagdosis prednison > 7,5

mg Geen associatie cumulatief GC gebruik/dagdosis GC met

BMD verlies in heup

∆ BMD LWK in relatie tot dosis prednison

Overzicht longitudinale studies

Studie Aantal pats

FU duur (jr)

Effect GC op BMD

Pons (’95) 21 3 geen

Hansen (’98) 36 2 geen

Kipen (’99) 32 3 prednison > 7,5 mg/dag BMD LWK ↓

Jardinet (’00) 35 2 prednison > 7,5 mg/dag BMD LWK ↓

SLE cohort A’dam

82 5,6 prednison > 7,5 mg/dag BMD LWK ↓

Medicatie: HCQ

Discrepante resultaten USA (’01):

92 vrouwen associatie met hoge BMD LWK en heup

China (’08): 40 mannen associatie met lage BMD LWK en heup

NL (’05): n=107 geen associatie

Medicatie

Cyclofosfamide ? Anti-coagulantia ? Anti-epileptica ?

Positief effect aangetoond middels interventie studies DHEA Hartkamp ’04: postmenopauzale vrouwen

Sanchez-Guerrero ’08: BMD LWK

Raloxifen Mok (’05): stabiele BMD LWK en heup

Alendronaat Yeap (’08): toename BMD LWK; stabiel heup

Ibandronaat Lee (’10)

Traditionele factorenLeeftijdVrouwPostmenopauzeLichaamsgewicht / BMIKaukasisch rasAlcoholRoken?

InflammatieC4 ↓ZiekteactiviteitNierinsufficiëntieOx-LDL?RANKL?

Metabole factorenVit D deficiëntieOntkoppeling osteoblast -osteoclast activiteit?

MedicatieGC HCQ ?Anticoagulantia ?Anti-epileptica ?

Osteoporose bij SLE

Fracturen bij SLE

Symptomatische fracturen bij SLE

5 studies 1 gecontroleerde studie

USA, n=702 Symptomatische fracturen sinds diagnose SLE

Resultaten: Incidentie bij vrouwen met SLE 5x verhoogd

10,4% van symptomatische fracturen: wervelfractuur

Ramsey-Goldman, Arthritis Rheum ’99

Symptomatische fracturen bij SLE

studie populatie % met fractuur

risicofactoren

Petri (’95) 407 6,0 cum en max CS dosis leeftijd

kalkarm skelet (X-ray) postmenopauze

avasculaire necrose

Ramsey-Goldman (’99) 702 12,3 duur CS gebruik leeftijd bij diagnose

Zonana (’00) 539 4,4 (bij OPO)

cum CS dosis MP iv (trend)

Yee (’05) 242 9,1 leeftijd lage BMD

Lee (’07) 304 12,5 lage BMD ziekteduur

Prevalentie wervelfracturen bij SLE

4 studies Geen gecontroleerde studies

Nederlandse studie N=90, 90% vrouw, gem 41 jr, 77% kaukasisch Semi-kwantitatieve scoring volgens Genant 39% osteopenie, 4% osteoporose (LWK en/of heup)

20% ≥ 1 wervelfractuur7% ≥ 2 wervelfracturen

Bultink, Arthritis Rheum ’05

Prevalentie wervelfracturen bij SLE

studie populatie gem. leeftijd % met fractuur

risicofactoren

Bultink, NL (’05)

90 SLE 41 20 MP iv man

Borba, Bra (’05)

70 SLE 32 21,4 lage BMD -> aantal ##

Mendoza-Pinto, Mex (’09)

210 SLE 43 26,1 leeftijd lage BMD heup

Li, Hong Kong (’09)

152 SLE 48 20,4 leeftijd lage BMD LWK hoge

BMI

Ørstavik, N (’03)

Gezonde vrouwen

63 15

Conclusies 1

1. Hoge prevalentie osteopenie/osteoporose bij (relatief jonge) SLE patiënten

2. Osteoporose bij SLE is multifactorieel bepaald (traditionele factoren, inflammatie, metabole factoren, medicatie)

3. GC:prednison > 7,5 mg/dag significant BMD verlies LWK in longitudinale studies

Conclusies 2

4. Symptomatische fracturen:incidentie 5x verhoogd (risicofactoren: GC, lage BMD, leeftijd, postmenopauze)

5. Prevalentie wervelfracturen: 20-26%(risicofactoren: lage BMD, leeftijd, MP iv)

Conclusies 3

6. Onderdiagnostiek en onderbehandeling

Indien advies tot anti-osteoporose medicatie bij: T-score LWK en/of heup ≤ -2,5 en/of T-score LWK en/of heup < -1,0 en CS gebruik en/of Wervelfractuur

A’damse SLE cohort: 40% indicatie, echter slechts 21% daadwerkelijk anti-osteoporose medicatie (2005)

2009: publicatie

Quality indicators for SLE treatment (expert panel)

Yazdani, Arthritis Rheum ‘09

Osteoporose gerelateerde QIs

Osteoporose gerelateerde QIs

Toepassing in 2 SLE cohorten

Stanford, USA; n=127QI I (BMD) 74%QI II (Ca/D) 58%QI III (anti-osteoporose medicatie) 56%

Boston, USA; n=200QI I (BMD) 59%QI II (Ca/D) 62%QI III (anti-osteoporose medicatie) 86%

Schmajuk, Arthritis Care Res ’10Demas, Semin Artritis Rheum ‘10

Diagnostiek

Bij SLE speciale aandacht voor

UV intolerantie/sunblocker gebruik Premature menopauze Nierfunctie Vit D serumspiegel

Therapie

TherapieA. (Leef)adviezen

Calciumintake Lichaamsbeweging

(A’damse cohort: 73% < 3x /week 30 min) Niet roken (A’damse cohort: 22% rookt) Lichaamsgewicht Premature menopauze melden

B. Medicatie Calcium- en vitamine D suppletie Op indicatie: anti-osteoporosemedicatie (orale

bisfosfonaten, zoledronaat, HRT, strontiumranelaat)

Valkuilen/beperkingen Meestal jonge patiënten Onderschatting GC-gebruik door artsen

82% ooit gebruikt; gem. 4,6 jaar (A’damse cohort) 54% actueel gebruik 22% MP iv gebruikt

Vit D deficiëntie (soms ondanks suppletie) Premature menopauze (11%) Polyfarmacie Zwangerschapswens: c.i. bisfosfonaten Meestal premenopauzaal: effectiviteit en

veiligheid van langdurig bisfosfonaten?

Dank voor uw aandacht