Osteoporose bij patiënten jonger dan 50 jaar

Carola Zillikens, internist-endocrinoloog Erasmus MC

IWO 9 april 2014

mw. C. Zillik

ens

Onderwerpen

•  Definitie en prevalentie osteoporose onder de 50 jaar •  Prevalentie en aard secundaire factoren •  Enkele voorbeelden en casuïstiek uit de spreekkamer •  Welke evidentie is er voor behandeling en bij welke

groepen? •  Plan van aanpak •  Samenvatting en conclusie

mw. C. Zillik

ens

Definitie osteoporose •  20-50 jaar: niet goed gedefinieerd: •  T-score < -2.5 SD? •  Z-score < -2.0 SD?* •  Met risicofactoren (ondervoeding, eetstoornis,

hypogonadisme, gebruik corticosteroiden en eerdere fractuur)

•  Wat is afwijkend? Let op korte lengte, onderliggende chronische (kinder)ziekten

•  FRAX niet valide voor jongeren •  Relatie tussen BMD en fractuurrisico is sterk afhankelijk van de leeftijd.

*2007 International Society for Clinical Densitometry proposes Z-score for premenopausal women

mw. C. Zillik

ens

Incidentie fracturen in jeugd

•  30% van alle meisjes en 50% van alle jongens fractuur in de jeugd/adolescentie met piek 8-15 jaar

•  Meestal traumatisch •  Niet zelden multipel •  Zijn geassocieerd met verminderde botopbouw en lagere

piekbotmassa bij gezonde personen meestal zonder onderliggende pathologie

•  Meestal niet terecht om DXA-scan te maken en secundaire factoren uit te sluiten tenzij: –  Echt laag energetisch trauma –  > 2 facturen –  Ongewone plaatsten (zoals wervels) –  Bekend met chronische ziekte of gebruik steroiden

Ferrari SL et al, J Bone Miner Res 2006

mw. C. Zillik

ens

Risicofactoren osteoporose •  Hogere leeftijd •  Vrouwelijk geslacht •  Lage BMD •  Laag Gewicht •  Reuma •  Vallen •  Immobilisatie

•  Eerdere fractuur •  Corticosteroiden •  Belaste familieanamnese: heupfractuur bij ouder

mw. C

. Zillikens

Risicofactoren osteoporose •  Leeftijd maar ook: denk ook aan: •  Geslacht vroege menopause (nieuwe) genetische factoren •  BMD roken en alcohol hyperhomocystinemie •  Gewicht vit D en calcium tubulaire acidose •  Reuma anti-epileptica haematologische ziekten •  Vallen overige medicatie zwangerschap •  Immobilisatie antihypertensiva hyponatriemie •  Eerdere fractuur hypogonadisme bariatrische chirurgie •  Corticosteroiden anorexia nervosa Diabetes •  Familieanamnese IBD: M Crohn en CU Osteomalacie

nier- en leverziekten COPD hypercalciurie coeliakie

mastocytose HIV hartfalen Cystic fibrosis mw. C

. Zillikens

Prevalentie lage BMD bij jongeren (T-score)

Gezond: •  Osteoporose: 0.5% vrouwen 30 – 40 jaar •  Osteopenie: bij 15 % •  Alleen een lage BMD zonder fracturen of ziekten geeft

hele lage kans op fracturen op korte termijn Chronische ziekte: •  15-50% osteoporose en/of fragility of wervel fracturen

bij IBD, coeliakie, cystische fibrose, Type 1 diabetes, RA, Anorexia nervosa

Onderliggende secundaire oorzaak: •  44-90% afhankelijk van hoe goed wordt gezocht

Ferrari SL et al, Osteoporos Int 2012 Cohen A, Shane E, Curr Osteop Rep 2008

mw. C. Zillik

ens

Algemene screening op secundaire osteoporose

Ca en P homeostase Ca, alb, P, AF, Kreat, 25(OH)D, calciurie Inflammatie BSE of CRP Haematologische ziekten VBB Leverziekten GGT, transaminsasen Diabetes glucose, HbA1C Hyperthyreoidie TSH Hypogonadisme (man) Testosteron

mw. C. Zillik

ens

Aanvullend onderzoek op indicatie

Afwijkend TSH FT4 Afwijkend serum Ca PTH Verdenking m Cushing 24 h urine cortisol, Dex screen Verlaagd testosteron LH/FSH, SHBG, prolactine Amenorrhoe FSH, Estradiol Hemochromatose Ferritine Hypofosfatasia AF, Mastocytose Tryptase Malabsorptie, Coeliakie Anti-endomysium, Anti TTG, calciurie

mw. C. Zillik

ens

Osteoporose bij anorexia nervosa: complexe etiologie

•  Lifetime prevalence bij de vrouw: 0.5% •  > 50% van vrouwen met AN krijgt osteoporose •  Met name ook probleem bij atleten waarbij ook vaak

eetstoornissen bestaan (15-62%) •  Toename botresoptie met afname formatie (ontkoppeling) •  Etiologische factoren:

–  Ondervoeding –  Hypothalame dysfunktie: hypogonadisme –  Verminderde synthese IGF1 –  Lage spiegels androgenen –  Hypercortisolisme –  Lage spiegels van Leptine en hoge spiegels Ghreline

•  Screening aangeraden door NOF bij ondergewicht < 65 jaar en door Am College of Sports Med in athleten met amenorrhoe of eetstoornis of fracturen Teng K, Cleveland J Med 2011

mw. C. Zillik

ens

Osteoporose bij anorexia nervosa: behandelopties

•  Poging tot herstel lichaamsgewicht •  Herstel vit D status en calcium intake

•  Studies met hormoonsubstitutie: wisselende resultaten (of geen effect of een stijging van de BMD van alleen de LWK) Meta-analyse: wel verbetering BMD. Geen fractuurdata. Alleen OAC zonder herstel van de overige problematiek zal onvoldoende effect hebben op de botproblematiek

•  Preliminaire gegevens over behandeling met IGF 1 met of zonder OAC en teriparatide

•  Bisfosfonaten: wel verbetering van de BMD maar geen effect op lagere aanmaak. Over algemeen terughoudend zijn gezien fertiele fase Teng K, Cleveland J Med 2011

mw. C. Zillik

ens

Osteoporose bij IBD-COPD-RA

•  Eveneens multifactorieel •  Effect inflammatie onderliggende ziekte •  Vaak gebruik corticosteroiden •  Laag lichaamsgewicht •  Malabsorptie (IBD) •  Lage fysieke activiteit •  Soms verlate puberteit en secundaire amenorrhoe •  Soms verminderde opbouw piekbotmassa met verhoogd

verlies later

Teng K, Cleveland J Med 2011

mw. C. Zillik

ens

Endocriene oorzaken osteoporose

Hyperthreoidie

M Cushing Hyperparathreoidie

Maar ook: diabetes, acromegalie, m Addison mw. C. Zillik

ens

Osteoporose bij endocriene ziekten

•  Behandeling van de onderliggende aandoening, operatief of medicamenteus.

•  Hormonale therapie bij langdurig hypogonadisme (Turner etc)

mw. C. Zillik

ens

Prematuur ovarieel falen (FOF/POI) en osteoporose

•  Incidentie van POI < 40 jaar: ~ 1% 40 - 45 jaar: ~ 5%

•  HRT wordt sterk aangeraden ter voorkoming van hart- en vaatziekten, osteoporose, dementie en sexuele problematiek

•  HRT wordt gezien als het simpelweg vervangen van hormonen die normaalgesproken op deze leeftijd zouden worden geproduceerd.

•  De bevindingen van de Women’s Health Initiative study zijn niet van toepassing op deze groep mw. C

. Zillikens

Is POI geassocieerd met lage BMD?

•  Na menopause hoog jaarlijks verlies BMD gedurende eerste 4 jaar, vooral in de wervels, daarna afnemend –  2.5% eerste 2 jaar –  1.8% jaar 3 en 4 –  1 – 1.3% daarna

•  Meerdere (cross-sectionele and longitudinale) studies hebben aangetoond dat vrouwen met vroege menopause (< 45 jaar) een lagere BMD hebben, vooral in de jaren na de menopause

•  Maar: verschillen nemen af met de leeftijd en zijn klein of zelfs afwezig na 65e jaar

Nordin B et al JCEM 1990, Francucci C et al Maturitas 2008, Ahlborg HG, Bone 2001

mw. C. Zillik

ens

Fractuurrisico na vroege menopause in epidemiologische studies

•  Johansson and Mellstrom (retrospectieve studie met vragenlijsten n = 7459): Menopause < 49 vs > 49 OR fracturen 1.59 in 6 geboorte cohorten maar grootste risico in de jongere cohorten

•  Van der Voort (cross-sectionele studie): OR voor fracturen 1.5 voor vroege menopause (mean age 42 years)

•  Rotterdam studie (prospectieve studie n= 1624) Bij vroege menopause (< 45 jaar) 2.5 x verhoogde risico voor incidente wervelfracturen.

Johansson C and Mellstrom D: Maturitas 1996 Van der Voort DJ et al: Osteoporos Int 2003 Van der Klift M et al: J Bone Min Res 2004

mw. C. Zillik

ens

UK Million Women Study: age-specific incidence of hip fracture

Banks E et al PLoS Medicine 2009

mw. C. Zillik

ens

UK MWS: Age of menopause has little, if any, effect on hip fracture incidence

Banks E et al PLoS Medicine 2009

mw. C. Zillik

ens

Verlaagt HRT het fractuurrisico na premature menopause?

•  Geen RCTs met voldoende power

•  Men neemt aan dat het effectief is omdat men dit verwacht.

mw. C. Zillik

ens

Osteoporose bij kanker •  Effecten van chemotherapie geïnduceerd

hypogonadisme en van endocriene therapie

•  Mogelijke directe toxische effecten van chemotherapie op het bot

•  Algemene effecten van ziek zijn, vermagering

•  Klinische studies met anti-resorptiva tonen effect op BMD verlies

mw. C. Zillik

ens

Premenopausale vrouwen met mammaca en adjuvante endocriene therapie

Hadji p, et al., Eur J Cancer, 2009 mw. C. Zillik

ens

Glucocorticoïden en bot

mw. C. Zillik

ens

GIOP richtlijn reumatologie in NL

start glucocorticoiden

algemene adviezen

dosis en fracturen in anamnese

hoge dosis (> 15 mg/d)

of fractuur

intermediaire dosis (7.5 – 15 mg/d)

lage dosis < 7.5 mg/d)

postmenopauzale vrouwen mannen ouder dan 70 jaar

premenopauzale vrouwen mannen jonger dan 70 jaar

DXA X-WK

hoog risico Start bisfosfonaat laag risico 1 – 3 jaar

Houd rekening met specifieke omstandigheden

De Nijs RN et al, Ned Tijdschr Reum; 2002: (1): 12-19 mw. C

. Zillikens

GIOP

•  Geen studies naar effecten medicatie bij GIOP (preventief of therapeutisch) naar fracturen bij mensen < 50 jaar

•  Double-blind double dummy studie (n= 428) met teriparatide vs alendronaat. 18 maand met 3 jaar FU toonde grotere stijging van BMD LS en FN in en minder radiologische wervelfracturen in de hele groep met TPT vs alendronaat (1.7 vs 7.7%, p = 0.007)

•  Subgroep-analyse in premenopausale vrouwen (n= 67) en mannen (n=83) toonde vergelijkbaar voordeel van teriparatide op de BMD van de wervels.

Langdahl BL et al. Osteoporos Int 2009, 20: 2095-2104

mw. C. Zillik

ens

GIOP •  Guideline van de American College of Rheumatology

(ACR, 2010): Vermijd medicatie bij duur < 3 maanden maar daarboven ook bij premenopausale vrouwen advies voor bisfosfonaten of teriparatide

•  IOF-ECTS werkgroep: –  bij premenopausale vrouwen en mannen < 50 jaar

met > 3 maand steroiden overweeg behandeling bij eerdere fractuur.

–  Indien geen fractuur beslissing baseren op klinisch oordeel.

–  Bij iedereen moet voorafgaand aan starten steroiden counseling plaastvinden op risico van de behandeling. Leefregels voor iedereen van belang.

Grossman JM et al, Arthritis Care Res 2010 Lekawasam S et al, Osteoporos Int 2012

mw. C. Zillik

ens

Osteoporose in de zwangerschap

mw. C. Zillik

ens

Vrouw 27 jaar •  Tijdens eerste zwangerschap in 2009 in zesde maand

pijn tussen schouderbladen en rug na bukken en kan na geboorte kindje niet optillen en verzorgen

•  Behalve lui oog blanco VG zonder fracturen en geen risicofactoren voor osteoporose

Campos-Obando N et al, JCEM 2014

mw. C. Zillik

ens

Aanvullend onderzoek

X ThLWK: multipele thoracale wervelinzakkingen Lab: geen secundaire factoren DEXA-scan: T-score LWK: - 5.7 SD T-score Heuphals: - 3.9 SD

Campos-Obando N et al, JCEM 2014

mw. C. Zillik

ens

Differentiaal diagnose •  Osteoporose bij zwangerschap:

–  case reports over wervelfracturen Pregnancy and lactation-associated osteoporosis (PLO) of “transcient osteoporosis of the hip” (TOP)

–  Soms onderliggende secundaire factoren –  Vaak met spontane verbetering na de zwangerschap. –  Borstvoeding: passagiere daling BMD wervels met 5 –10%, spontaan herstel binnen 6 - 12

maanden

•  Gezien sterk verlaagde BMD bij onze patiente wellicht genetische predispositie?

mw. C. Zillik

ens

Aanvullend genetisch en familie onderzoek

•  Geen mutatie collageen genen, Homozygote mutatie LRP5 gen

•  Moeder en broer osteoporose bij heterozygote LRP5 mutatie

•  Diagnose: Osteoporosis Pseudoglioma Syndrome (OPPG)/familial exudative vitreoretinopathy (FEV)

•  Therapie: risedronaat gedurende 2.5 jaar, gestaakt een half jaar voor planning nieuwe zwangerschap

Campos-Obando N et al, JCEM 2014

mw. C. Zillik

ens

Genetische oorzaken osteoporose Osteogenesis imperfecta

Ehlers Danlos

Afwijkend collageen

Fracturen als kind (‘’battered child”)

Blauwe scerae

Laxiteit huid en gewrichten mw. C. Zillik

ens

Casus: man, 34 jaar

•  Vanaf 8e jaar 13 maal fractuur, vnl armen meestal na niet adequaat trauma

•  24e jaar na vrije val bij parachutespringen fractuur arm en wervels

•  In loop der jaren 11 cm korter geworden •  Laatste fractuur 2 jaar geleden •  Zuivel: 2 consumpties. Geen intoxicaties •  Med: geen

van Dijk FS, Zillikens MC, N Engl J Med 2013; 369: 1529-1536

mw. C. Zillik

ens

Lichamelijk en aanvullend onderzoek

•  G: 85 kg, L: 1.64 m •  Geen blauwe sclerae, toegenomen thoracale kyphose

•  Lab: geen afwijkingen Ca, P, kreat, vit D, testosteron. botmarkers verhoogd AF (150 U/L, n: - 114) en bCTX

•  DXA: T score L2-L4: -5.0 SD T-score femoral neck: -3.1 SD

•  X ThLWK: multipele visvormige wervelinzakkingen

van Dijk FS, Zillikens MC, N Engl J Med 2013; 369: 1529-1536

mw. C. Zillik

ens

Stamboom

mw. C. Zillik

ens

X-exome sequencing

Frameshi)  c.235delT;  p.(Tyr79Ilefs*6)  in  exon  3  of  PLS3    (PlasBn  3)  BevesBging  met  Sanger  sequencing  in  6  aangedane  mannen  en  afwezigheid  in  1  niet  aangedane  man      

mw. C. Zillik

ens

Analyse of PLS3 in 95 mannen zonder mutaties collageen genen

•  4 additionale families met een andere pathogene loss-of function mutatie in PLS3:

-nonsense mutation c.1471C>T in exon 13; p.(Gln491*) -splice site variant c.748+1G>A in intron 7 -insertion c.759_760insAAT in exon 8; p.

(Ala253_Leu254insAsn) -frameshift variant c.1647delC in exon 15; p.(Ser550Alafs*9)

•  5 patiënten met een c.321T>A variant in exon 4b (in dbSNP as rs140121121) (f=0.05 vs 0.01 in ESP)

van Dijk FS, Zillikens MC, N Engl J Med 2013; 369: 1529-1536

mw. C. Zillik

ens

Pls3 knockdown in zebravis

cb=ceratobranchial pq=palatoquadrate ch=ceratohyal

m=Meckel’s cartilage Craniofacial skeletal elements mw. C

. Zillikens

Associatie analyse van een SNP in PLS3 met fracturen and BMD in cohorten van de

population-based Rotterdam Study (RS)

Gecombineerde analyse van BMD in 3 cohorten van de RS (n~9000) toonde een kleine maar significant lagere BMD bij heterozygote vrouwen Dit verklaarde niet volledig het verhoogde fractuurrsisico

van Dijk FS, Zillikens MC, N Engl J Med 2013; 369: 1529-1536

mw. C. Zillik

ens

Conclusie •  Mutaties in Plastine 3 gen zijn oorzaak van X-linked

osteoporose en variaties in dit gen zijn ook gerelateerd aan osteoporose in de algemene bevolking

•  Behandeling: Bisfosfonaten (pamidronaat bij de kinderen en zoledronaat of oraal bisfosfonaat) hadden over het algemeen goed effect of BMD en fracturen.

1 kind nieuwe fracturen

van Dijk FS, Zillikens MC, N Engl J Med 2013; 369: 1529-1536

mw. C. Zillik

ens

Monogenetische vormen osteoporose

•  Osteogenesis Imperfecta (OI) I (col1A1 en col1A2) •  LRP5: homozygoot-à osteoporose pseudoglioma syndroom

(met blindheid). Heterozygoot: milder fenotype •  WNT1 mutaties (OP of OI met soms verminderd intellect) •  LGR4 (in IJsland) OP met fracturen en tevens electroliet-

stoornissen, endocrine afwijkingen (late menarche verlaagd testosteron) en verhoogd kanker risico (huid, galwegen)

•  PLS 3 mutaties: X-gebonden, vaker bij mannen •  Hypofosfatasia: mutaties in AF gen (dominant of recessief)

•  > 300 genetische aandoening met osteoporose als bijkomende manifestatie

Laine CM, Joeng KS et al N Eng J Med 2013; 368: 1809-1816 Styrkarsdottir U, Thorleifsson G, Nature 2013; 497: 517-520 van Dijk FS, Zillikens MC, N Engl J Med 2013; 369: 1529-1536

mw. C. Zillik

ens

Plan van aanpak bij osteoporose < 50 jaar

•  Verricht DXA op goede indicatie: bij > 2 fracturen, bij bekende ziekte met verhoogd risico, eetstoornissen, malabsorptie, inflammatoire aandoeningen, osteomalacie, hypogonadisme, endocriene ziekten, familaire osteoporose

•  Indien T-score < -2.5 of Z-score < 2.0 bij onderliggende ziekte en doorgemaakte fracturen: –  Uitsluiten beïnvloeding DXA door bv kleine lengte, m

Scheuermann bij wervelinzakkingen –  Lab onderzoek en behandeling secundaire factoren

•  Substitutie vitamines (D, B12, FZ), fosfaat en of vitamine D bij osteomalacie

• Operatie primaire hyperparathyreodie, M Cushing, •  Behandeling hyperthyreoidie, ondervoeding,

hypogonadisme mw. C

. Zillikens

Plan van aanpak •  Soms behandeling osteoporose bij persisteren

onderliggende factor (steroiden, genetica) of langdurig hypogonadisme, verder botverlies, behandeling maligniteiten met antihormonale therapie en lage T-score (< -2.0)

mw. C. Zillik

ens

Ferrari SL et al, Osteoporos Int 2012

mw. C. Zillik

ens

Samenvatting •  Prevalentie osteoporose < 50e jaar is laag (0.5%) met bij

50%-90% secundaire factoren

•  Belangrijke onderliggende aandoeningen zijn eetstoornissen, chronische darmziekten, RA, gebruik corticosteroïden en endocriene aandoeningen

•  Monogenetische botaandoeningen komen vaker voor dan je denkt: onderzoek de familie!

•  Relatie tussen BMD en fracturen is op jonge leeftijd anders

•  Er is heel weinig bewijs dat behandeling met resorptieremmers fracturen voorkomen maar absence of evidence is geen evidence of absence mw. C

. Zillikens

Samenvatting •  Bij verminderde opbouw van piekbotmassa zonder

persisterende aanwijzingen voor afwijkingen in de botombouw kan vervolgen van de BMD een goede optie zijn

•  Een lage BMD op jonge leeftijd moet niet automatisch leiden tot een recept maar mag in voorkomende gevallen niet worden onthouden door gebrek aan bewijs, met name bij doorgemaakte fracturen en onderliggende ziekten met een nadelig effect op het bot

•  Aandacht voor mogelijk teratogene effecten vrouwen in fertiele leeftijd

mw. C. Zillik

ens