Geneesmiddelen die osteoporose kunnen veroorzaken & Bijwerkingen van geneesmiddelen die worden gebruikt ter preventie van fracturen Naomi Jessurun, ziekenhuisapotheker Beoordelaar

www.lareb.nl

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Inhoud

I. Spontane rapportage van bijwerkingen bij Lareb

II. Geneesmiddelen die osteoporose kunnen veroorzaken – geneesmiddel geïnduceerde deficienties

III. Bijwerkingen van geneesmiddelen die

gebruikt worden ter preventie van (volgende) fracturen

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Lareb - Causaliteit

Causaliteitsbeoordeling door Lareb: Intrinsiek: farmacologische plausibiliteit, pharmacokinetiek, -dynamie, chemische structuur, latentietijden, dechallenge, rechallenge, co-medicatie

Extrinsiek: Literatuur, achtergrondincidentie, databanken, disproportionaliteit

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Osteoporose veroorzaakt door

geneesmiddel geïnduceerde deficiënties Copyright

drs. Naomi Jessurun

Osteoporose door geneesmiddel geïnduceerde deficiënties

Geneesmiddelen die kunnen interfereren met absorptie, metabolisme en/of uitscheiding van belangrijke bouwstenen van het bot: Calcium, vitamine D, vitamine K Latentietijd: Bijwerkingen treden op na langdurig gebruik. Relatie moeilijk onomstotelijk vast te leggen

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Osteoporose door Geneesmiddel geïnduceerde deficiënties

Cumarinederivaten: Vitamine K is belangrijk bij de vorming van eiwitten in het bot. M.n. bij kinderen kan langdurige inname van deze middelen leiden tot osteopenie en op latere leeftijd tot osteoporose. Vit K is van belang voor de carboxylatie van osteocalcin

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Osteoporose door Geneesmiddel geïnduceerde deficiënties

Lisdiuretica: Chronisch gebruik leidt tot een verhoogde uitscheiding van calcium. Mogelijk gevolg: hypocalciemie en een verhoogd risico op fracturen, m.n. bij risicogroepen zoals ouderen. Studies niet eenduidig over dit verband

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Osteoporose door Geneesmiddel geïnduceerde deficiënties

Glucocorticosteroïden Interfereren op diverse wijzen met het metabolisme van vitamine D. Bovendien neemt bij gebruik van corticosteroïden de absorptie van calcium af en neemt de uitscheiding van calcium toe

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Osteoporose door Geneesmiddel geïnduceerde deficiënties

Protonpompremmers Afname intestinale absorptie van calcium. Osteoporose gerelateerde fracturen na circa 5 jaar vooral bij risicogroepen Kwaliteit van het bewijs is erg laag

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Meldingen bij Lareb- samenvatting Therapeutische groepen

# meldingen Aanvullende informatie

Cumarinederivaten 1 Verband niet onomstotelijk vastgesteld

Lisdiuretica geen meldingen

Glucocorticosteroiden 10 Niet van zorgverleners

Protonpompremmers Pantoprazol: 2 Omeprazol: 2

Latentietijd 10 jaar (2x) Latentietijd 3 jaar (2x) Ondersteuning: Dichtheidsbepaling, cal-spiegels, heupfracturen

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Geneesmiddelen die osteoporose

kunnen veroorzaken of waarvan een

vermoeden bestaat dat ze dit

kunnen doen

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Geneesmiddelen die osteoporose kunnen veroorzaken

Tal van middelen zijn geassocieerd met osteoporose; kwaliteit van de evidence niet altijd hoog. • Hoge dosis levothyroxine • Heparine • Thiazolidinederivaten (pioglitazon, rosiglitazon) • Antidepressiva • Benzodiazepines

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Meldingen bij Lareb

Therapeutische groepen

Meldingen Aanvullende informatie

Hoge dosis levothyroxine

Osteoporose (1) Botpijn (1)

Na 25 jaar Na jaren

Heparine 0 - Thiazolidinedionen 0 - Antidepressiva 0

Osteonecrose (2) TCA’s (0) SSRI’s (0)

Benzodiazepinen 0 -

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Geneesmiddelen die osteoporose kunnen veroorzaken

Glucocorticosteroïden: Veroorzaken botverlies en een verhoogd risico op fracturen door o.a. afname van aantal en functie van osteoblasten. Ze zorgen ervoor dat osteoblasten en osteocyten (de opvolgers van osteoblasten) apoptose ondergaan.

Ze verhogen de botresorptie door een toename van aantal en functie van osteoclasten.

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Geneesmiddelen die osteoporose kunnen veroorzaken

Anti-epileptica (fenytoïne & fenobarbital) Hebben een negatieve invloed op vitamine D-spiegels doordat ze voor een verhoogde afbraak van vitamine D-metabolieten in de lever zorgen. Confounding by indication mogelijk!

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Geneesmiddelen die osteoporose kunnen veroorzaken

Antihormonen:

Aromataseremmers (bv. anastrozol):

Verhinderen de productie van oestrogenen door remming van het enzym aromatase. Incidentie osteoporose: 1-10%

Cyproteron: blokkade van de androgeenreceptoren + remming testosteronproductie

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Geneesmiddelen die osteoporose kunnen veroorzaken

Androgeen deprivatietherapie LHRH-agonisten (gosereline) Testosteronspiegel daalt, maar ook de oestrogeen-spiegel. Kan in het eerste jaar sterk botverlies opleveren wat op den duur fracturen tot gevolg kan hebben.

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Meldingen van osteoporose bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb

Therapeutische groepen

# Meldingen Aanvullende informatie

Glucocorticosteroiden >10 Geen meldingen van zorgverleners

Anti-epileptica 3 Oxcarbamazepine (1) Carbamazepine (1) Fenobarbital / fenytoine (1)

Aromataseremmers 2 Anastrozol (2, zorgverlener 1) Letrozol (1)

LHRH-agonisten 2 Gosereline (1, zorgverlener) Leuproreline (1)

Anti-androgenen 2 Cyproteron (2, waarvan 1 osteoporosis met fractuur)

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Bijwerkingen van farmacologische

interventies ter preventie van fracturen Copyright

drs. Naomi Jessurun

Farmacologische interventies ter preventie van osteoporotische fracturen

Remmers van botafbraak: bisfosfonaten, oestrogenen, selectieve oestrogeenreceptormodulators (SERM’s, bv raloxifeen), denosumab

Stimulatoren van botaanmaak: PTH, teriparatide

Middelen met een gemengd effect: strontiumranelaat

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Bijwerkingen – bisfosfonaten

Bisfosfonaten: meest gebruikte middelen voor de behandeling van osteoporose: remmen botafbraak en botombouw, verhogen de BMD, verminderen de kans op fracturen

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Bijwerkingen – bisfosfonaten

Bisfosfonaten po (alendroninezuur en risedroninezuur): Gastro-intestinale bijwerkingen Gastritis, oesofagitis en oesofagiale ulcera (Aantal meldingen bij Lareb waren te voorkomen)

Bisfosfonaten IV (zolendronaat, pamidronaat): Griepachtige verschijnselen Nierfunctieverlies (zoledronaat)

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Bijwerkingen-bisfosfonaten

Osteonecrose van de kaak Atypische femurschacht fractuur

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Bisfonaten - Meldingen bij Lareb

Bijwerking Aantal Aanvullende informatie

Fracturen >30 Waarschijnlijk niet allemaal atypische fracturen

Osteonecrose 5 Geen van allen osteonecrose van de kaak

Aandoeningen aan de kaak

± 50 25 meldingen: pijn in kaak

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Bisfonaten – signalen van Lareb Bisfosfonaat Bijwerking Aanvullende informatie Alendroninezuur uveitis (3) Immuonlogisch?

Bisfosfonaten alopecia (5) Mechanisme onbekend; latentietijd 2-3 maanden met 1 uitschieter van 1,5 jaar.

Bisfosfonaten depressie > 10 meldingen van verschillende bisfosfonaten. Mechanisme onbekend, mogelijk door hypocalciemie.

Bisfosfonaten stomatitis Was alleen genoemd in de SmPC van zoledroninezuur en niet in de andere SmPC’s van bisfosfonaten.

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Bijwerkingen - Denosumab

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Meldingen bij Lareb

Bijwerkingen Aantal Aanvullende informatie Bijwerken op het skelet >5 Pijn in kaak (2x)

Osteitis (1x) Hypocalciemie 8 Enkele ernstig meldingen van

zorgverleners Hypofosfatemie 3 1 patiënt met hypocalciemie, -

fosfatemie en magnesiemie Hypomagnesiemie 1

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Bijwerkingen - Raloxifeen

Selectieve oestrogeenreceptormodulators (SERM’s)

Tamoxifen: geen toepassing bij osteoporose, wel positief effect op de botmassa waargenomen.

Raloxifeen: • DVT en longembolieën 3x verhoogd • Warmteopwelling (hot flushes) • Krampen in benen

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Meldingen bij Lareb

Meldingen van raloxifeen:

Een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie en herseninfarct met fatale afloop is gevonden.

Geneesmiddelen Aantal Aanvullende informatie

DVT en longembolieën 4 Longembolie (2), DVT (2)

Warmteopwelling / flushes 1

Krampen in benen 3

TIA / CVA 7 (totaal) Cave vrouwen met risicofactoren voor CVA (bv boezemfibrilleren / TIA in VG)

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Bijwerkingen - teriparatide

Teriparatide (N-terminaal fragment, 34 aminozuren)

Parathyreoïd hormoon Bijwerkingen: >10% pijn in een extremiteit Bijwerkingen gemeld bij Lareb: Voorbijgaande hypercaliëmie (6) Hypercaliurie (0) Pijn in een extremiteit (3) > 24 mndn: effectiviteit / veiligheid niet onderzocht

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Bijwerkingen van strontiumranelaat

Strontiumranelaat

Bijwerkingen Lareb

Aantal

Misselijkheid 6

DVT en longembolieën

3

DRESS 1

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Conclusie

Veel geneesmiddelen worden geassocieerd met osteoporose maar niet van allen is de kwaliteit van de bewijslast hoog

De farmacologische interventies ter preventie van osteoporose geven weinig aanleiding tot zeer ernstige bijwerkingen

De ernstige bijwerkingen zijn zeldzaam

Copyright

drs. Naomi Jessurun

Ook u kunt een bijdrage leveren:

Copyright

drs. Naomi Jessurun