UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2014 – 2015

Het gebruik van macroliden bij de hond

door

Johanna SANDMANN

Promotoren: Dierenarts Anneleen Watteyn Literatuurstudie in het kader

Medepromotor: Prof. dr. Patrick de Backer van de masterproef

©2015 Johanna Sandmann

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de

juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze

masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van

derden.

Universiteit Gent, haar werknemer of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of

verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de

masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de

masterproef.

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2014 – 2015

Het gebruik van macroliden bij de hond

door

Johanna SANDMANN

Promotoren: Dierenarts Anneleen Watteyn Literatuurstudie in het kader

Medepromotor: Prof. dr. Patrick de Backer van de masterproef

©2015 Johanna Sandmann

INHOUDSOPGAVE

SAMENVATTING ................................................................................................................................ 1

INLEIDING ........................................................................................................................................... 2

LITERATUURSTUDIE ......................................................................................................................... 4

1. Algemeen ..................................................................................................................................... 4

1.1. Werkingsmechanisme ......................................................................................................... 4

1.2. Spectrum ............................................................................................................................. 5

1.3. Farmacokinetiek .................................................................................................................. 6

1.4. Bijkomende effecten ............................................................................................................ 7

1.5. Resistentie ........................................................................................................................... 7

1.6. Bijwerkingen ........................................................................................................................ 8

1.7. Interacties ............................................................................................................................ 8

2. Macroliden bij de hond .............................................................................................................. 10

2.1. Erythromycine .................................................................................................................... 10

2.2. Tylosine ............................................................................................................................. 12

2.3. Spiramycine ....................................................................................................................... 14

2.4. Azithromycine .................................................................................................................... 16

2.5. Clarithromycine .................................................................................................................. 18

2.6. Samenvatting farmacokinetische gegevens ...................................................................... 20

BESPREKING ................................................................................................................................... 21

REFERENTIES.................................................................................................................................. 22

SAMENVATTING

Macrolide antibiotica bezitten een centrale macrocyclische ring. Hun werkingsmechanisme is primair

bacteriostatisch waarbij ze de proteïnsynthese van bacteriën remmen, doch kunnen bacteriocid

werken bij hoge concentraties. Ze werken voornamelijk tegen aerobe Gram-positieve coccen en

bacillen. In vergelijking met de eerste generatie macroliden hebben de tweede generatie macroliden

een hogere antibacteriële activiteit, een breder spectrum, verbeterde farmacokinetische parameters en

minder bijwerkingen.

Macroliden zijn lipofiele substanties waardoor ze snel geabsorbeerd worden en een hoge

weefseldistributie hebben. Verder worden ze overwegend door de lever gemetaboliseerd en via de

feces geëxcreteerd.

Momenteel is er in België enkel een combinatieperparaat van spiramycine met metronidazole

geregistreerd voor de hond. Maar via het cascadesysteem kan er gebruik gemaakt worden van

humane geneesmiddelen, geregistreerd in België of diergeneeskundige producten, geregistreerd in

andere Europese lidstaten. Bij de hond zijn de macrolide antibiotica erythromycine, tylosine,

spiramycine, azithromycine en clarithromycine van belang.

Trefwoorden: Antibiotica – Macroliden – hond - off label use

2

INLEIDING

De macroliden (M) vormen samen met de lincosamiden (L) en de streptogramines (S) de zogenaamde

MLS antibioticumfamilie. Tot deze familie behoren eveneens de pleuromutilines, die uitsluitend in de

diergeneeskunde worden gebruikt (BCFI, 2013).

De benaming “macroliden” verwijst naar de centrale macrocyclische ring welke in de structuur van alle

macroliden teruggevonden wordt (De Backer, 2013). De macrocyclische ring bestaat uit 12 tot 16

koolstofatomen en is glycosidisch gebonden aan neutraal- en/of aminosuikers. Hij bestaat uit enkele

dubbele bindingen (Giguère et al., 2006; Löscher en Frey, 2002).

Macroliden werden vroeger uit Streptomyces species via fermentatie bekomen. De eerste

vertegenwoordiger van deze groep was erythromycine, dat in 1952 uit Streptomyces erythreus

geïsoleerd werd (Löscher en Frey, 2002). Wegens hun goede werkzaamheid onder andere tegen

Campylobacter, Chlamydia, Legionella en Mycobacterium species in de humane geneeskunde

werden macroliden later ook semisynthetisch aangemaakt. Clarithromycine en azithromycine zijn

voorbeelden van semi-synthetische derivaten van erythromycine die vaak worden gebruikt bij in de

humane geneeskunde bij respiratoire aandoeningen (Anadón en Reeve-Johnson, 1999). Synthetisch

geproduceerde macroliden hebben een hogere antibacteriële activiteit, verbeterde farmacokinetische

parameters en minder ongunstige reacties (Giguère et al., 2006).

In figuur 1 worden de macroliden op basis van het aantal koolstofatomen in hun lactonering

geclassificeerd (Löscher et al., 1999).

Figuur 1: Classificatie macroliden o.b.v. het aantal koolstofatomen in de macrocyclische ring

(naar Giguère et al., 2006)

Macrolide Antibiotica

13 C

Semisynthetisch

Tulathromycine (10%)

14 C

Natuurlijk

Erythromycine

Oleandomycine

Semisynthetisch

Clarithromycine

Roxithromycine

Dirithromycine

Fluorithromycine

15 C

Semisynthetisch

Azithromycine

Tulathromycine (90%)

Gamithromycine

16 C

Natuurlijk

Spiramycine

Tylosine

Josamycine

Midecamycin

Semisynthetisch

Tilmicosine

Miokamycine

Rokitamycine

3

Macroliden met een stikstofatoom in hun vijftienledige ring worden azaliden genoemd (Giguère et al.,

2006). De individuele vertegenwoordigers van de macroliden zijn structureel inhomogeen. In het geval

van erythromycine zijn er bijvoorbeeld A-, B-, C-, D- en E- vormen (Löscher et al., 1999), waarvan

erythromycine A en B in de huidige geneeskunde gebruikt worden. Preparaten van diergeneeskundig

belang zijn erythromycine, tilmicosine, tylosine, spiramycine, gamithromycine en tulathromycine (De

Backer, 2013; Löscher en Frey, 2002). In België zijn er tot op heden geen enkelvoudige preperaten

van macrolide antibiotica geregistreerd voor de hond. Spiramycine in combinatie met metronidazole is

wel geregistreerd bij de hond (BCFI, 2013). Er wordt in België via het cascadesysteem gebruik

gemaakt van producten die geregistreerd zijn voor de mens of voor andere diersoorten of ze worden

geïmporteerd uit andere Europese landen.

In deze literatuurstudie worden eerst de algemene eigenschappen van macroliden beschreven,

waarna dieper ingegaan wordt op de eigenschappen van vijf macroliden die bij de hond kunnen

worden gebruikt, met name erythromycine, tylosine, spiramycine, azithromycine en clarithromycine.

4

LITERATUURSTUDIE

1. Algemeen

1.1. Werkingsmechanisme

De ribosomen van zoogdieren bestaan uit een 60S en een 40S subunit terwijl de ribosomen van

bacteriën uit zowel 50S als 30S subeenheden zijn opgebouwd (De Backer, 2013). Figuur 2 toont het

werkingsmechanisme van macroliden, in dit geval van het humane preparaat roxithromycine, op een

ribosoom van een bacterie aan.

Figuur 2: Remming van de bacteriële eiwitsynthese door macroliden (naar http://www.antibiotics-info.org/roxithromycin.html)

Macroliden remmen de proteïnesynthese van bacteriën door reversibel aan of dicht bij de P-positie

van de 50S subunits van de ribosomen van de bacterie te binden. Dit resulteert in sterische inhibitie

van de peptidyl transferase RNA die aan de donor positie gaat binden. Daardoor wordt de translocatie

van de premature peptide keten van de acceptor positie naar de donor positie geïnhibeerd. De

translocatie is noodzakelijk voor de elongatie van de petide keten wanneer het ribosoom langs de

messenger RNA streng (mRNA template) beweegt. Afgezien van kleine peptiden kunnen er geen

grote gepolymeriseerde peptiden meer gevormd worden (Anadón en Reeve-Johnson, 1999; Giguère

et al., 2006). Het werkingsmechanisme van macroliden is primair bacteriostatisch maar in hoge

concentraties of tegen zeer vatbare bacteriën kunnen zij ook bactericide werken (Schadewinkel-

Scherkl en Scherkl, 1995).

http://www.uitmuntend.de/woordenboek/bacteri%C3%ABn/http://www.antibiotics-info.org/roxithromycin.htmlhttp://www.uitmuntend.de/woordenboek/bacteri%C3%ABn/

5

1.2. Spectrum

Macrolide antibiotica werken vooral tegen aerobe Gram-positieve coccen en bacillen (Steigbigel,

1995). Erythromycine is daarentegen niet actief tegen de meeste aerobe enterische Gram-negatieve

organismen zoals Haemophilus spp, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida, Neisseria

gonorrhoeae en enkele intracellulaire en atypische organismen zoals Chlamydia spp, Ureaplasma spp

en Leptospira spp. (Kapusnik-Uner et al., 1996). De werkzaamheid tegen Gram-negatieve bacteriën

neemt in een alkalische omgeving aanzienlijk toe (Lorian en Sabath, 1970). In tegenstelling tot

erythromycine hebben de tweede generatie macroliden een breder spectrum. Zo blijkt azithromycine

meer effect tegen vele Gram-negatieve en ook enkele andere pathogenen te hebben, met name tegen

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae

en Ureaplasma urealyticum (Peters et al., 1992).

Tabel 1 toont de activiteit van enkele macroliden tegen een aantal bacteriën en andere pathogenen.

Tabel 1: In vitro activiteit van diergeneeskundige macroliden tegen bepaalde bacteriën en

mycoplasma pathogenen, uitgedrukt in minimum inhibitorische concentraties, MIC90

(Giguère et al., 2006)

6

1.3. Farmacokinetiek

Macroliden zijn lipofiele substanties die een zwak basisch karakter hebben, met een pKa waarde van

7,1 tot 8,9 (Williams en Sefton, 1993). Daardoor zijn ze zeer instabiel in een zure omgeving (Löscher

en Frey, 2002) en kunnen ze snel door middel van niet-ionische diffusie met een lagere pH dan in

bloed in weefsels penetreren (Williams en Sefton, 1993). Vooral in de long, lever, gal, nier, milt, het

pleuraal en peritoneaal vocht en het reproductiestelsel bereiken ze hoge weefsel concentraties.

Bovendien vertonen ze een zeer goede intracellulaire penetratie, voornamelijk in macrofagen (Chastre

et al., 1988; Labro 1989; Stoker et al., 1996; Shryock en Scorneaux, 1997; BCFI, 2013). De

concentraties van macroliden in weefsels zijn doorgaans hoger dan de serum concentraties (Van

Duyn en Folkerts, 1979). Zo kunnen in bepaalde weefsels, zoals long, lever of uier, concentraties

bereikt worden die 5 tot 10 keer hoger zijn dan in serum. De orale biologische beschikbaarheid is

onderhevig aan individuele fluctuaties en is afhankelijk van de voederopname en de aard van

toediening van het preparaat, zo verhoogt de orale biologische beschikbaarheid door een zout- of

estervorm (Löscher en Frey, 2002). Macroliden worden snel en goed geresorbeerd vanuit de darm en

de injectieplaatsen en worden overwegend door het metabolisme in de lever geëlimineerd (Williams

en Sefton, 1993; BCFI, 2013).

De nieuw gesynthetiseerde macroliden hebben een langere eliminatie halfwaarde tijd en kenmerken

zich door hun excellente activiteit tegen vele belangrijke bacteriële pathogenen van dieren. Ondanks

deze voordelen worden ze in de diergeneeskunde nog weinig gebruikt (Giguère et al., 2006).

In tabel 2 staan de farmacokinetische parameters zoals de halfwaardetijd, de proteïne-binding en de

aard van de eliminatie voor bepaalde macroliden per diersoort opgelijst.

Tabel 2 : Farmacokinetische eigenschappen van macroliden (naar Trolldenier, 1982; Shepard en Falkner, 1990; Fries et al., 1991; Löscher et al., 1999; Löscher en Frey, 2002)

Actieve bestanddeel Halfwaardetijd Proteïne-binding Eliminatie

Tilmicosine 6 h (kalf)

2,5 – 3,0 h (rund)

20 – 25 % (rund, schaap)

70 – 80 % renaal

65 % renaal

Erythromycine 1,5 h (schaap)

1,0 h (hond)

78,1%

5 – 15 % renaal

overwegend biliair

Tylosine 2,5 h (rund)

0,75 h (hond)

35 – 45 % (rund, schaap)

90 % renaal

Spiramycine 6 h (varken)

7 h (hond)

32 ± 9% (algemeen) overwegend biliair

overwegend biliair

7

1.4. Bijkomende effecten

Naast een antibacteriële werking hebben macroliden immunomodulerende effecten. In de humane

geneeskunde is dit van belang voor vele inflammatoire pulmonaire ziekten afhankelijk van de

antibacteriële activiteit van het macrolide. Erythromycine, azithromycine, clarithromycine en

roxithromycine remmen de chemotaxis en infiltratie van neutrofielen in de luchtwegen waardoor de

mucussecretie vermindert (Tamaoki et al., 2004). In de diergeneeskunde werden anti-inflammatoire

effecten van macroliden aangetoond door de toediening van erythromycine aan veulens en het

verstrekken van tilmicosine aan runderen en varkens. De productie van vele proinflammatoire

cytokines zoals interleukine -1, -6 en -8 en tumor necrosis factor alpha worden door macroliden

geïnhibeerd. De vorming van leukotriene B4 welke neutrofielen aantrekt, wordt eveneens geremd. Als

gevolg hiervan wordt zodoende ook de vrijzetting van superoxide anion door neutrofielen die in de

luchtwegen aanwezig kunnen zijn, verhinderd. Daarenboven wordt de synthese van

adhesiemoleculen die belangrijk zijn voor de migratie van neutrofielen door macroliden geblokkeerd

(Nerland et al., 2005). Hoewel uit een recente studie bij kalveren konden geen immunomodulerende

eigenschappen aangetoond worden voor gamithromycine. Bij deze studie werden de effecten van

dexamethasone, ketoprofen en het macrolide gamithromycine in een lipopolysaccharide-inflammatie

model in kalveren vergeleken (Plessers et al., 2014).

Macroliden die uit een 14-ledige ring met een glycosidische verbinding bestaan, zoals erythromycine

en clarithromycine, hebben ook pro-kinetische effecten op het gastro-intestinale kanaal. Ze ageren

hierbij als agonisten voor de motilinereceptor. Deze effecten werden onder andere ook bij honden

vastgesteld (Cowles et al., 2000).

1.5. Resistentie

Resistentie tegen macroliden kan snel onstaan en wordt meestal door een plasmide overgedragen

(Löscher en Frey, 2002). Deze resistentie kan via drie verschillende mechanismen optreden. Ten

eerste door het wijzigen van de bindingsplaats op het ribosoom waardoor het macrolide niet meer kan

binden op nieuw gevormde ribosomen (Leclerq et al., 1988; Löscher en Frey, 2002). Vele Gram-

positieve en Gram-negatieve bacteriën bezitten erythromycineresistente methylase (erm) genen. Deze

erm genen kunnen zowel voor een inducerende als voor een constituerende productie van methylase

enzymen zorgen. Deze enzymen methyleren RNA wat verandering van de bindingsplaats op het

ribosoom tot gevolg heeft (Leclerq et al., 1988; Giguère et al., 2006). Dit soort van mechanisme

resulteert in MLS resistentie, namelijk de co-resistentie tussen macroliden, lincosamiden en

streptogramins type B (Weisblum et al., 1979).

Het tweede mechanisme bestaat uit de actieve afvoer van macroliden uit de bacteriële cel (Löscher en

Frey, 2002). Dit proces wordt door het mef-gen gemedieerd en leidt tot een M-fenotype die resistent is

tegen 14- en 15-ledige ring macroliden. In enkele Gram-positieve bacteriën is dit mef-gen aanwezig,

bijvoorbeeld bij Staphylococcen (Löscher en Frey, 2002; Giguère et al., 2006).

8

Een derde fenomeen van resistentieontwikkeling tegen macroliden is de hydrolyse van de

lactonenring door esterasen.

Esterasen worden door Enterobacteriaceae gesynthetiseerd waardoor deze van nature uit resistent

zijn tegen macroliden (Barthélémy et al., 1984). Het ontwikkelen van resistentie varieert tussen de

verschillende macroliden. Bovendien is er ook kruisresistentie tussen de macroliden beschreven

(Löscher et al.,1999).

1.6. Bijwerkingen

Intramusculaire injectie van macroliden is irriterend en kan pijnlijk zijn. Intraveneuze injectie kan flebitis

veroorzaken (BCFI, 2013). Daarnaast is er ook verschuiving en zelf afdoding van de darmflora, die bij

de meeste dieren goedaardig is, maar bij het paard en knaagdieren dodelijk kan zijn (Schadewinkel-

Scherkl en Scherkl, 1995; BCFI, 2013).

1.7. Interacties

Met betrekking tot mogelijke wisselwerkingen met andere medicijnen kunnen de macroliden in drie

groepen worden onderverdeeld. De eerste groep bestaat uit de natuurlijke 14- ledige ring macroliden

zoals erythromycine.

Door vorming van inactieve cytochroom P450-enzym complexen zorgen ze ervoor dat andere

geneesmiddelen minder snel gemetaboliseerd worden, waardoor te hoge of te langdurige spiegels

van deze geneesmiddelen kunnen optreden, met eventuele toxische concentraties.

De semisynthetische macroliden met 14 C-atomen zoals clarithromycine en roxithromycine behoren

tot de tweede groep. Deze vormen kleinere complexen en zorgen zelden of nooit voor interacties met

andere medicijnen.

De leden van de laatste groep met 15 of 16 C-atomen, namelijk spiramycine, tylosine, azithromycine

en andere, inactiveren cyctochroom P450 niet en zijn bijgevolg niet in staat om de farmacokinetische

eigenschappen van andere stoffen te beïnvloeden (Delaforge et al., 1988; Tinek et al., 1989; Periti et

al., 1992).

9

Tabel 3: Wisselwerking van macroliden met andere geneesmiddelen

(Anadón and Reeve-Johnson, 1999):

In tabel 3 worden de wisselwerkingen van macroliden met andere geneesmiddelen weergegeven. Bij

het gelijktijdige gebruik met florfenicol of lincosamiden wordt de werking van de macroliden

tegengewerkt. Dit omdat deze substanties dezelfde bindingsplaats op het ribosoom hebben

(Schadewinkel-Scherkl en Scherkl, 1995). Afhankelijk van het micro-organisme is de combinatie van

macroliden met fluoroquinolones of aminoglycosiden synergistisch, antagonistisch of onverschillig.

Samen met rifampicin hebben macroliden bijvoorbeeld een synergistisch inhibitorisch effect op

Rhodococcus equi bij het paard (Prescott en Nicholson, 1984).

10

2. Macroliden bij de hond

2.1. Erythromycine

Erythromycine is een zwakke base die voor het eerst in 1952 uit Streptomyces erythreus werd

geïsoleerd (Schadewinkel-Scherkl en Scherkl, 1995; Löscher en Frey, 2002). Alleen erythromycine A

wordt klinisch gebruikt. De pKa-waarde is 8,8 en de base is actiever bij een pH van 8 dan bij een

neutrale pH van 7 (Giguère et al., 2006; Schadewinkel-Scherkl en Scherkl, 1995). Erythromycine is

goed oplosbaar in alcohol, minder oplosbaar in water en instabiel in een zuur milieu (Schadewinkel-

Scherkl en Scherkl, 1995). Wegens de snelle resistentieontwikkeling is het indicatiebereik heden ten

dage zeer beperkt (Giguère et al., 2006).

Bij honden is erythromycine het eerstelijns antibioticum voor de behandeling van Campylobacter jejuni

enteritis. Verder is het een tweede keuze antiobioticum bij infecties, die door Gram-positieve coccen

en anaerobe bacteriën worden veroorzaakt (Monfort et al., 1990). In de praktijk wordt erythromycine

vooral gebruikt als er een allergie tegen penicilline bestaat (Alexander, 1976).

De dosering, de aard en het interval van de toediening van erythromycine bij de hond wordt in de

volgende tabel weergegeven (tabel 4).

Tabel 4: Dosering van macroliden bij hond en kat

(naar Giguère et al., 2006)

Macrolide Dosering Toedieningsweg Interval

Erythromycine 10-20 mg/kg p.o. 8–12 h

Clarithromycine 5-10 mg/kg p.o. 12 h

Azithromycine 5 mg/kg (kat)

10 mg/kg (hond)

p.o.

p.o.

24 h

24 h

Tylosine

Spiramycine

10-20 mg/kg

5-10 mg/kg

23 mg/kg

p.o.

i.m.

p.o.

12

13

24

11

2.1.1. Structuur

Erythromycine heeft een 14- ledige macrocyclische lactonekern. Hieraan zijn ketones en aminozuikers

gebonden (Giguère et al., 2006).

Figuur 3 : Structuur van erythromycine

2.1.2. Spectrum

Gram-positieve kiemen bij de hond met een hoge gevoeligheid (MIC90 ≤ 0.5 µg/ml) voor erythromycine

zijn: Bacillus spp., Corynebacterium spp., Listeria spp., Stahpyhlococci en Streptococci. Verder is er

ook een goede werking tegen de Gram-negatieve aeroben zoals Actinobacillus spp., Brucella spp.,

Campylobacter spp. en Leptospira spp. Anaerobe bacteriën zoals Actinomyces spp., Bacteroides spp.

(behalve B.fragilis), Clostridium spp., enkele Fusobacterium spp. en anaerobe coccen zijn eveneens

gevoelig aan erythromycine. Erythromycine is ook actief tegen enkele Chlamydia/Clamydofila spp. en

tegen Mycoplasma spp. (Giguère et al., 2006).

In tabel 1 staan enkele minimale inhibitorische concentraties (MIC90) van erythromycine tegen

bepaalde pathogenen opgelijst.

2.1.3. Farmacokinetische eigenschappen

Erythromycine basen zijn niet bestendig tegen maagzuur. Verbindingen zoals esters (ethylsuccinaat)

of zouten (thiocynaat) zijn zowel zuurstabiel als smaakloos en zijn daarom voor orale toediening

geschikt (Schadewinkel-Scherkl en Scherkl, 1995; De Backer, 2013). Na orale toediening wordt

erythromycine in het eerste gedeelte van de dunne darm geresorbeerd. Naast de orale toediening,

kan erythromycine ook intraveneus in de vorm van lactobionaat worden verstrekt (De Backer, 2013).

12

Ook andere niet-intraveneuze en parenterale toepassingen zijn mogelijk, zoals intramusculaire

injectie. Zoals alle macroliden heeft erythromycine een vrij hoog distributievolume (tussen 1 en 2 l/kg).

De weefselpenetratie is zeer goed, vooral in de long, nier, lever, milt en melk.

Dit antibioticum bereikt de prostaat, macrofagen en lymfocyten, maar dringt weinig naar het

cerebrospinaal vocht door. Erythromycine passeert eveneens de placentabarrière. De

weefseleliminatie verloopt trager dan de eliminatie uit het serum. Erythromycine wordt voornamelijk in

de gal gemetaboliseerd en wordt, samen met zijn metabolieten, er ook geëlimineerd (90%), en

doorloopt zo een enterohepatische kringloop. De urinaire excretie is slechts 3-5 %. De halfwaardetijd

is gemiddeld 1-3 uur en specifiek voor de hond 1 uur, zoals in tabel 2 wordt geïllustreerd (Giguère et

al., 2006; Schadewinkel-Scherkl en Scherkl, 1995).

2.1.4. Resistentie

Het ontstaan van resistentie treedt soms al tijdens de therapie op en wordt veroorzaakt door een

verminderde affiniteit van de ribosomen voor erythromycine (Löscher et al., 1999). Met een MIC90 van

meer dan 8 µg/ml zijn de volgende bacteriën resistent tegen erythromycine: Enterobacteriaceae,

Pseudomonas spp., Nocardia spp., Mycobacterium spp. en enkele Mycoplasma spp. (Giguère et al.,

2006).

2.1.5. Bijwerkingen en interacties

Over het algemeen behoort erythromycine tot de minder toxische antibiotica (Schadewinkel-Scherkl

en Scherkl, 1995). Voor honden en katten is het gebruik van erythromycine veilig (Giguère et al.,

2006). Hoge orale en intraveneuze dosissen van erythromycine kunnen af en toe gastrointestinale

stoornissen zoals diarree, anorexie en braken veroorzaken (Stratton-Phelps et al., 2000). Bovendien

kunnen de estolaten en andere esters intrahepatische cholestasen veroorzaken (Löscher et al., 1999).

De darmflora wordt weinig beïnvloed (Frimmer, 1986; Schadewinkel-Scherkl en Scherkl, 1995).

Omdat erythromycine sommige cytochroom P450 afhankelijke mono-oxygenases inhibeert, bestaat

verder de mogelijkheid tot interactie met andere geneesmiddelen zoals theofylline, benzodiazepine,

digoxine en fenobarbital (De Backer, 2013; Löscher et al., 1999). Intramusculaire injecties zijn pijnlijk

en kunnen lokale ontstekingsreacties veroorzaken (Löscher et al., 1999), terwijl na intraveneuze

injecties thromboflebitis en periflebitis kunnen optreden (Giguère et al., 2006).

2.2. Tylosine

Tylosine is een diergeneeskundig preparaat dat uit Streptomyces fradiae wordt geïsoleerd

(Schadewinkel-Scherkl en Scherkl, 1995). Het is een zwakke base met een pKa van 7.1 en is goed

water- en vetoplosbaar. Het is vooral succesvol bij de behandeling van honden met abcessen,

13

wondinfecties, tonsillitis, tracheobronchitis en pneumonie die door pathogenen zoals Stafylococcen,

Streptococcen, anaeroben en Mycoplasma worden veroorzaakt. Een combinatie met sulfonamide

wordt bij de behandeling van infecties van de bovenste ademhalingswegen gebruikt. Wanneer tylosine

oraal wordt geappliqueerd, is het 70-90% effectief tegen Staphylococcus intermedius pyoderma bij de

hond (Scott et al., 1994; Harvey, 1996). De orale therapie met tylosine is eveneens succesvol bij de

vermindering van diarree bij honden met chronische enteropathiën (Westermarck et al., 2005).

Het werkingsmechanisme van tylosine is gelijkaardig aan deze van erythromycine met het verschil dat

tylosine naast de binding van het peptidyl transferase RNA ook de binding van het aminoacyl

transferase RNA inhibeert (Spoo en Riviere, 1995).

2.2.1. Structuur

Tylosine bestaat uit een 16- ledige lactonering.

Figuur 4: Structuur van tylosine

2.2.2. Spectrum

Tylosine heeft hetzelfde spectrum als erythromycine. De activiteit tegen bacteriën is minder groot

maar het is meer actief tegen vele Mycoplasma spp. (Giguère et al., 2006).

2.2.3. Farmacokinetische eigenschappen

De weefselconcentratie van tylosine is hoger dan de plasmaconcentratie (Löscher et al., 1999).

Bij de hond is de halfwaardetijd van tylosine 1 uur en het heeft een distributievolume van 1.7 l/kg

(Giguère et al., 2006). Tylosine wordt bij de hond zowel oraal (10-20 mg/kg binnen 12 uur), als tartraat

of fosfaat, als ook intramusculair als base (5-10 mg/kg binnen 12 uur) toegediend. Vooral als base en

http://www.vetpharm.uzh.ch/lit/00000078/00007869.htm

14

tartraat wordt tylosine volledig geresorbeerd (De Backer, 2013). De uitscheiding gebeurt grotendeels

onveranderd via de gal en de urine (Schadewinkel-Scherkl en Scherkl, 1995).

2.2.4. Resistentie

De resistentie wordt door een plasmide overgedragen. Er wordt resistentie opgemerkt tegen

Enterobacteriacae, Staphylococci en Streptococci (Löscher et al., 1999; EMA, 1996). Coagulase-

positieve Staphylococci kunnen gevoelig zijn aan tylosine maar resistent zijn aan erythromycine (Scott

et al., 1994).

2.2.5. Bijwerkingen en interacties

Het gebruik van tylosine bij honden is veilig. Honden tolereren een orale dosis van 800 mg/kg. Een

studie op lange termijn toonde aan dat een dosis van 400 mg/kg gedurende een periode van twee jaar

geen orgaanschade heeft veroorzaakt. Wegens de structurele verwantschap van tylosine met

erythromycine heeft tylosine vergelijkbare interacties. Zoals bij erythromycine kunnen hoge dosissen

van tylosine diarree en anorexie veroorzaken. De intramusculaire toediening kan eveneens pijnlijk zijn

en lokaal necrose veroorzaken (Plumb, 1999). De concentratie van digitalisglycosiden in het plasma

kan tijdens de tylosine toediening zo sterk stijgen, dat intoxicaties kunnen ontstaan (Schadewinkel-

Scherkl en Scherkl, 1995). Tylosine heeft een synergistische werking met tetracyclines.

2.3. Spiramycine

Spiramycine wordt door Streptomyces ambofaciens als mengsel van drie derivaten gesynthetiseerd.

De werking lijkt op die van erythromycine maar is zwakker in vitro. In vivo heeft spiramycine echter

een heel hoge weefselbinding (Löscher et al., 1999; Giguère et al., 2006). Spiramycine heeft een

direct effect tegen fagocytische cellen (Giguère et al., 2006). Wegens zijn hoge concentratie in het

speeksel, is spiramycine voor de behandeling van gingivitis en stomatitis bij de hond bijzonder

geschikt. Er bestaat een combinatiepreperaat met metronidazole dat geregistreerd is voor toepassing

bij de hond en per os wordt toegediend (Frimmer, 1986; Schadewinkel-Scherkl en Scherkl, 1995).

15

2.3.1. Structuur

Spiramycine heeft een 16- ledige macrocyclische lactonering.

Figuur 5: Structuur van spiramycine

2.3.2. Spectrum

Het spectrum is identiek met de andere macroliden maar spiramycine is niet zo effectief tegen

Mycoplasma als tylosine of tiamuline (Giguère et al., 2006).

2.3.3. Farmacokinetische eigenschappen

Volgens tabel 3 wordt bij de hond 23 mg/kg per oraal toegediend over een interval van 24 uur.

Spiramycine kan ook intramusculair, intraveneus en subcutaan worden geïnjecteerd met een dosis

van 10-12mg/kg over een interval van 2-7 dagen (Frimmer, 1986; Schadewinkel-Scherkl en Scherkl,

1995). De niet-geïoniseerde vorm van spiramycine penetreert gemakkelijk in weefsel (Sutter et al.,

1992). Er worden in sommige organen concentraties bereikt die 25-30 keer hoger zijn dan in het

serum (Giguère et al., 2006). Vooral in het speeksel en in de melk worden hoge concentraties bereikt

(Schadewinkel-Scherkl en Scherkl, 1995). De halfwaardetijd bij honden is 7 uur en de eliminatie

gebeurt via de gal en de feces (Löscher et al., 1999).

2.3.4. Resistentie

De resistentie tegen spiramycine is te vergelijken met de resistentie tegen de andere macroliden,

zoals erythromycine en tylosine.

16

2.3.5. Bijwerkingen en interacties

Spiramycine kan voor lokale irritatie ter hoogte van de plaats van toediening zorgen. Bovendien kan

spiramycine braken veroorzaken (Löscher et al., 1999). Bij de hond kan na toediening van een dosis

van 500 mg/kg over een periode van meer dan 56 dagen reductie van de spermatogenese, atrofie van

de testikels en nierschade optreden (EMA, 1995). Spiramycine mag niet aan drachtige en lacterende

dieren of dieren met leveraandoeningen verstrekt worden (Löscher et al., 1999). De interacties met

andere geneesmiddelen zijn identiek aan deze van erythromycine.

2.4. Azithromycine

Azithromycine is een semi-synthetisch derivaat van erythromycine. Het is een 2de

generatie macrolide,

behoort tot de klasse der azaliden en wordt voornamelijk in de humane geneeskunde gebruikt (De

Backer, 2013). In vergelijking met erythromycine is azithromycine stabieler in zuur milieu (Shepard en

Falkner, 1990). Bovendien is het actiever tegen Gram-negatieve bacteriën en heeft het een aanzienlijk

langere halfwaardetijd voor eliminatie. Hierdoor moet azithromycine voor de behandeling van infecties,

die door pathogenen zoals Mycoplasma, Campylobacter en intracellulaire bacteriën worden

veroorzaakt, minder frequent worden toegediend (Giguère et al., 2006). Azithromycine wordt voor de

behandeling van papillomatose bij de hond gebruikt (Yagci et al., 2008). Honden geïnfecteerd met

Babesia conradae werden succesvol behandeld met een combinatie-therapie van azithromycine met

atovaquon (Di Cicco et al., 2012).

2.4.1. Structuur

Azithromycine bestaat uit een 15- ledige macrocyclische lactonering.

Figuur 6: Structuur van azithromycine

http://www.vetpharm.uzh.ch/lit/00000197/00019722.htm

17

2.4.2. Spectrum

Zoals de andere synthetisch geproduceerde preperaten heeft azithromycine een breder antimicrobieel

spectrum dan erythromycine. Het heeft de breedste in vitro activiteit tegen Gram-negatieve bacteriën

en heeft verder een hoge activiteit tegen de genera Bartonella, Brucella, Campylobacter, Chlamydia

trachomatis, Legionella, Leptospira, Mycoplasma, Spirochetaceae en Ureaplasma. De activiteit tegen

anaerobe bacteriën is variabel (Giguère et al., 2006).

2.4.3. Farmacokinetische eigenschappen

Na orale toediening wordt azithromycine snel in het gastrointestinale kanaal geabsorbeerd (Kapusnik-

Uner et al., 1996). De orale biologische beschikbaarheid van azithromycine bij honden is 97%. Het

bereikt hoge concentraties in macrofagen en neutrofielen en heeft een hoge weefseldistributie

(Giguère et al., 2006). Bij de mens werd een distributievolume van 23 l/kg gemeten (Drew en Gallis,

1992). Na toedienen van een orale of een intraveneuze dosis van 24 mg/kg is de eliminatie

halfwaardetijd bij de hond respectievelijk 4,2 h en 3,5 h (Shepard, 1990). In tegenstelling hiertoe

bedraagt de eliminatie halfwaardetijd volgens een andere studie 21 h na een orale dosis van 10 mg/kg

(Girard et al., 1987). Azithromycine wordt voornamelijk via de gal en het gastrointestinale kanaal

geëlimineerd (Giguère et al., 2006). Bij de hond wordt ongeveer de helft van de toegediende dosis

onveranderd door de gal uitgescheiden (Hunter et al., 1995).

2.4.4. Resistentie

Er is resistentie beschreven bij Staphylococcus aureus, S. pseudintermedius, Streptococcus

pneumonia, Streptococcus pyogenes en Haemophilus influenzae (Kapusnik-Uner et al., 1996; Tait-

Kamradt et al.; Franceschi et al., 2004).

2.4.5. Bijwerkingen en interacties

De bijwerkingen en interacties zijn vergelijkbaar met die van erythromycine maar azithromycine

veroorzaakt minder gastrointestinale neveneffecten (Giguère et al., 2006).

http://www.vetpharm.uzh.ch/lit/00000091/00009153.htmhttp://www.vetpharm.uzh.ch/lit/00000091/00009153.htmhttp://www.vetpharm.uzh.ch/lit/00000091/00009153.htm

18

2.5. Clarithromycine

Clarithromycine is een lipofiel 6-0-methyl semisynthetish derivaat van erythromycine A. Het is twee

keer actiever tegen bacteriën (voornamelijk Streptococcen en Staphylococcen) dan erythromycine en

heeft een ongeveer dubbel zo lange halfwaardetijd. Verder vertoont clarithromycine een goede

activiteit tegen Helicobacter spp. en protozoa zoals Toxoplasma gondii, Cryptosporidia en Plasmodia

spp.. Het is stabiel in zuur milieu (Giguère et al., 2006).

2.5.1. Structuur

Clarithromycine heeft een 15- ledige macrocyclische lactonering.

Figuur 7: Structuur van clarithromycine

2.5.2. Spectrum

Het antibacteriële spectrum van clarithromycine is identiek met azithromycine.

2.5.3. Farmacokinetische eigenschappen

Clarithromycine wordt na een orale toediening bij de hond snel in het gastrointestinaal kanaal

geabsorbeerd en heeft een hoog distributievolume, namelijk 1,4 ± 0,2 l/kg na een intraveneuze

toediening van 10 mg/kg (Kapusnik-Uner et al., 1995; Vilmanyi et al., 1996). De orale biologische

beschikbaarheid bij de hond is lager dan bij azithromycine en schommelt tussen 60 tot 80% (Giguère

et al., 2006). De halfwaardetijd bij een uitgevaste hond is 0,8 h en is vergelijkbaar met deze bij een

http://www.vetpharm.uzh.ch/lit/00000091/00009153.htmhttp://www.vetpharm.uzh.ch/lit/00000091/00009126.htm

19

gevoede hond, namelijk 0,6 h (Vilmanyi et al., 1996). Clarithromycine wordt in de lever

gemetaboliseerd en voornamelijk via de nier uitgescheiden (Kapusnik-Uner et al., 1996; Giguère et al.,

2006).

2.5.4. Resistentie

Evenals bij azithromycine is er bij Staphylococcus aureus en Staphylococcus pseudointermedius

resistentie beschreven aan clarithromycine (Ritchie et al., 1993; Kapusnik-Uner et al., 1996).

2.5.5. Bijwerkingen en interacties

De bijwerkingen en interacties van clarithromycine zijn vergelijkbaar met die van erythromycine.

http://www.vetpharm.uzh.ch/lit/00000091/00009126.htmhttp://www.vetpharm.uzh.ch/lit/00000091/00009153.htmhttp://www.vetpharm.uzh.ch/lit/00000091/00009153.htm

20

2.6. Samenvatting farmacokinetische gegevens

Tabel 5 toont de voornaamste indicaties en bijwerkingen voor de vijf relevante macroliden bij de hond,

zijnde erythromycine, tylosine, spiramycine, azithromycine en clarithromycine. Alsook worden de

farmacokinetische parameters van deze geneesmiddelen met elkaar vergeleken.

Tabel 5: Vergelijking macroliden bij de hond

Indicaties

Bijwerkingen

Absorptie

Weefseldistributie

t 1/2

Erythromycine

Campylobacter

jejunis enteritis

evt.

gastrointestinale

stoornissen,

intrahepatische

cholestasen

eerste

gedeelte

dunne darm

hoog

(1-2 l/kg)

1 uur

Tylosine

Abcessen,

wondinfecties,

tonsillitis,

tracheobronchitis,

pneumonie,

chronische

enteropathien

gastrointestinale

stoornissen,

lokale necrose

oraal volledig

hoog

(1,7 l/kg)

1 uur

Spiramycine

Gingivitis,

stomatitis

lokale irritatie,

braken,

spermatogenese,

atrofie testikels

hoog

7 uur

Azithromycine

Papillomatose,

Babesia conradae

infecties

idem

erythromycine,

minder

gastrointestinale

stoornissen

snel

Hoog

(mens: 21 l/kg)

4,2 uur

(oraal)

3,5 uur

(i.v.)

Clarithromycine

Streptococcen,

Staphylococcen,

Mycobacterium

avium

intracellulare enz.

idem

erythromycine,

minder

uitgesproken

snel (oraal)

hoog

(1,4 l/kg)

0,6 - 0,8

uur

21

BESPREKING

In België is er momenteel enkel een combinatietherapie van spiramycine met metronidazole

geregistreerd bij de hond. Daarom moet gebruik gemaakt worden van het off-label-use van macroliden

bij de hond. Omdat het gebruik van humane producten als veilig geldt en macroliden bij de meeste

aandoeningen niet het eerste keuze antibioticum zijn, bestaat er maar een beperkt aantal studies over

de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van macroliden bij de hond. Bovendien

zijn de macroliden verder ook niet opgenomen in de recente uitgave van het Formularium voor

verantwoord gebruik van antibacteriële middelen bij hond en kat” van AMCRA, het kenniscentrum

inzake van antibioticagebruik en resistentie bij dieren.

Het valt echter op dat over de eerste generatie macroliden duidelijk meer studies bestaan bij de hond.

Daarentegen is over de farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen van azithromycine

en clarithromycine tot op heden weinig bekend, maar lijken wel gunstig voor toepassingen bij de hond.

Verder blijken er wel verschillen te zijn tussen de farmacokinetische eigenschappen van macroliden bij

de hond en de mens. Bijvoorbeeld is de eliminatie halfwaardetijd van azithromycine bij de mens

volgens Girard et al. (1987) 21 h (±1,74). In tegenstelling hiertoe werd bij de hond een eliminatie

halfwaardetijd van 4,2 uur gemeten (Shepard en Falkner, 1990). Hieruit valt te concluderen dat de

farmacokinetische eigenschappen bij de mens niet zomaar kunnen geëxtrapoleerd worden naar de

hond. Er is dus zeker een behoefte aan verdere studies voor het gebruik van macroliden bij de hond.

Het is wel gekend dat de nieuwe semi-synthetische derivaten van erythromycine verbeterde

farmacokinetische parameters hebben. Ze worden snel geabsorbeerd, hebben een hoge

weefseldistributie en een langere halfwaardetijd. Verder hebben azithromycine en clarithromycine in

vergelijking met de eerste generatie macroliden minder bijwerkingen, een hogere antibacteriële

activiteit en een breder spectrum. Macroliden kunnen aangewend worden als alternatief voor β-lactam

antibiotica bij behandeling van oppervlakkige en diepe pyodermie.

22

REFERENTIES

Alexander, F. (1976) “An Introduction to Veterinary Pharmakology”, Edingburgh, Churchill Livingstone,

176-298.

Anadón, A. en Reeve-Johnson, L. (1999) “Macrolide antibiotics, drug interactions and microsomal

enzymes: implications for veterinary medicine.” Research in Veterinary Science 66, 197-203.

Barthélémy, P., Autissier, D., Gerbaud, G. en Courvalin, P. (1984) “Enzymic hydrolysis of erythromycin

by a strain of Escherichia coli. A new mechanism of resistance.” The Journal of Antibiotics 37(12),

1692-1696.

Belgisch centrum voor farmacotherapeutische informatie (BCFI) (2013) “Macroliden, Lincosamiden en

Pleuromutilinen” In gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik

2014, 20-24.

Chastre, J., Domart, Y., Fagon, J.Y. en Gilbert, C. (1988) “Diffusion des macrolides au niveau des

macrophages.“ In Macrolides et Synergistines. Eds. J.J. Pocidalo, F. Vachon, J.P. Coulaud en J.L.

Vilde, Paris, Arnette, 71-81.

Cowles, V.E., Nellans, H.N., Seifert, T.R., Besecke, L.M., Segreti, J.A., Mohning, K.M., Faghih, R.,

Verlinden, M.H. en Wegner, C.D. (2000) “Effect of novel motilide ABT- 229 versus erythromycin and

cisapride on gastric emptying in dogs.” Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 293,

293-1106.

De Backer, P. (2013) Cursus Algemene farmacologie. Hoofdstuk 15: Antibiotica, Faculteit

Diergeneeskunde, Universiteit Gent, 370-378.

Delaforge, M., Sartori, E. en Mansuy, D. (1988) “Effects of roxithromycin on rat hepatic P450

cytochromes: comparison with troleandomycin and erythromycin.” British Journal of Clinical Practice

42(55), 67-69.

Di Cicco, M.F., Downey, M.E., Beeler, E., Marr, H. en Cyrog P. (2012) “Re-emergence of Babesia

conradae and effective treatment of infected dogs with atovaquone and azithromycin.” Veterinary

Parasitology Journal 187(1-2), 23-27.

Drew, R.H. en Gallis, H.A. (1992) “Azithromycin--spectrum of activity, pharmacokinetics, and clinical

applications.” Pharmacotherapie 12(3), 161-73.

http://jpet.aspetjournals.org/

23

EMA (1995) European Medicines Agency. Committee for Veterinary Medicinal Products: Spiramycin

(2) - Summary Report. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, London (GB)

EMA (1996) European Medicines Agency. Committee for Veterinary Medicinal Products: Tylosin (1) -

Summary Report. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, London (GB)

Franceschi, F., Kanyo, Z., Sherer, E. C. en Sutcliffe, J. (2004) “Macrolide resistance from the

ribosome perspective.” Current Drug Targets. Infectious Disorders 4, 177-191.

Fries, C., Erhardsen, E., Madsen, E.B., Nielsen, P. en Raun, K. (1991) “Respiratory tract distribution

and biovailability of spiramycin in calves.” American Journal of Veterinary Research 52, 1269-1273.

Frimmer, M. (1986) “Antibakterielle Wirkstoffe (Desinfektion und Chemotherapie)“ In: “Pharmakologie

und Toxikologie: ein Lehrbuch für Veterinärmediziner und Naturwissenschaftler ; mit 134 Tabellen” 3.

Auflage, Schattauer, 394-395.

Giguère, S., Prescott, J.F., Baggot, J.D., Walker, R.D. en Dowling, P.M. (2006) “Macrolides, Azalides,

and Ketolides” In: “Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine.” I4th edition, Blackwell Publishing,

191-205.

Girard, A.E., Girard, D., English, A.R., Gootz, T.D., Cimochowski, C.R., Faiella, J.A., Haskell, S.L. en

Retsema, S.A. (1987) “Pharmacokinetic and in vivo studies with azithromycin (CP-62,993), a new

macrolide with an extended half-life and excellent tissue distribution.” Antimicrobial Agents

Chemotherapy 31(12), 1948-1954.

Harvey, R.G. (1996) “Tylosin in the treatment of canine superficial pyoderma.” Veterinary Record 139,

185-187.

Hunter, R.P., Lynch, M.J., Ericson, J.F., Millas, W.J., Fletcher, A.M. en Ryan N.I. (1995)

“Pharmacokinetics, oral bioavailability and tissue distribution of azithromycin in cats.” Journal of

Veterinary Pharmacological Therapie 18, 38-46.

Kapusnik-Uner, J.E., Sande, M.A. en Chambers, H.F. (1996) “Antimicrobial Agents.” In: “Goodman &

Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics.” 9th Ed., Ed: J.G. Hardman and L.E. Limbird.

New York, McGraw-Hill, 1123-1153.

Labro, M.T. (1989) “Bio-active intra-cellulaire des antibiotiques.” In: “Antibiotherapies d’aujourd’hui et

de demain.“ Ed: A. Zribi en A. Bryskier. Paris, Arnette, 69-84.

Leclerq, R., Derlot, E., Duval, J. en Courvalin, P. (1988) “Plasmid-mediated resistance to vancomycin

and teicoplanin in Enterococcus faecium.” New England Journal of Medicine 319, 157-161.

24

Lorian, V. en Sabat, L.D. (1970) “Effect of pH on the activity of erythromycin against 500 isolates of

gram negative bacilli.” Applied Microbiology 20, 754-756.

Löscher, W., Ungemach, F.R. en Kroker, R. (1999) “Pharmaka zur Behandlung und Verhütung

bakterieller Infektionen.“ In: “Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren.“ Parey Buchverlag, Berlin

(D), 4. Auflage, 211-246.

Löscher, W. en Frey, H.H. (2002) “Pharmaka zur Behandlung und Verhütung bakterieller Infektionen.“

In: “Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie für die Veterinärmedizin.“ MVS Medizinverlage

Stuttgart, 2. Auflage, Ed: F.R. Althaus, 232-234.

Montfort, J.D., Donahoe, J.P., Stills, H.F. Jr en Bech-Nielsen, S. (1990) “Efficacies of erythromycin and

chloramphenicol in extinguishing fecal shedding of Campylobacter jejuni in dogs.” Journal of the

American Veterinary Medical Association 196(7),1069-1072.

Nerland, E.M., LeBlanc, J.M., Fedwick, J.P., Morck, D.W., Merrill, J.K., Dick, P., Paradis, M.A. en

Buret, A.G. (2005) “Effects of oral administration of tilmicosin on pulmonary inflammation in piglets

experimentally infected with Actionbacillus pleuropneumoniae.” American Journal of Veterinary

Research 66(1), 100-107.

Periti, P., Mazzei, T., Mini, E. en Novelli, A. (1992) “Pharmacokinetic drug interactions of macrolides.”

Clinical Pharmacokinetics 23(6), 106-131.

Peters, D.H., Friedel, H.A. en McTavish, D. (1992) “Azithromycin. A review of its antimicrobial activity,

pharmacokinetic properties and clinical efficacy.” Drugs 44(5), 750-799.

Plessers, E., Wyns, H., Watteyn, A., Pardon, B., De Baere, S., De Backer, P. en Croubels S. (2014)

“Comparative efficacy of dexamethasone, ketoprofen and gamithromycin in a lipopolysaccharide-

inflammation model in calves.” in abstract book of 14th Middle European Buiatrics Congress, Warsaw,

Poland.

Plumb DC: Veterinary Drug Handbook (1999) PharmaVet Publishing, White Bear Lake (USA), 853.

Prescott, J.F. en Nicholson, V.M. (1984) “The effects of combinations of selected antibiotics on the

growth of Corynebacterium equi.” Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 7, 61-64.

Ritchie, D.J., Hopefl, A.W., Milligan, T.W., Byme, J.E. en Maddux, M.S. (1993) “In vitro activity of

clarithromycin, cefprozil, and other common oral antimicrobial agents against gram-positive and gram-

negative pathogens.” Clinical Therapeutics 15(1), 107-113.

https://biblio.ugent.be/publication?q=parent+exact+%22XIV+Middle+European+buiatrics+congress+%3A+abstract+book%22

25

Schadewinkel-Scherkl, A.-M. en Scherkl, R. (1995) “Antibiotika und Chemotherapeutika in der

tierärztlichen Praxis“ Makrolid Antibiotika, 79-87.

Scott, D.W., Miller, W.H. Jr, Cayatte, S.M. en Bagladi, M.S. (1994) “Efficacy of tylosin tablets for the

treatment of pyoderma due to Staphylococcus intermedius infection in dogs.” Canadian Veterinary

Journal 35(10), 617-621.

Shepard, R.M. en Falkner, F.C. (1990) “Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs.” Journal of

Antimicrobial Chemotherapy 25, 49-60.

Shryock, T.R. en Scorneaux, B. (1997) “Intracellular accumulation, subcellular distribution and efflux of

tilmicosin in chicken phagocytes.” In: “Proceedings of the 7th International Congress of the European

Association for Veterinary Pharmacology and Toxicology”, Madrid, Spain. Journal of Veterinary

Pharmacology and Therapeutics 20(1), 147-148.

Spoo, J.W. en Riviere, J.E. (1995) “Chloramphenicol, Macrolides, Lincosamides, Fluoroquinolones

and miscellaneous Antibiotics.” In: “Veterinary Pharmacology and Therapeutics” Ed: H.R. Adams,

Iowa State University Press, Ames (USA), 820-855.

Steigbigel, N.H. (1995) “Macrolides and clindamycin.” In: “Mandell Douglas and Bennett’s Principles

and Practice of Infectious Diseases.” 4th Ed., Ed: G.L. Mandell, J.E. Bennett en R. Dolin, New York,

Churchill Livingstone, 1719-1727.

Stoker, J., Parker, R. en Spencer, Y. (1996) “The concentration of tilmicosin in pig serum and

respiratory tissue following oral administration with Pulmotil via the feed at a level of 400 g/tonne.” In:

“Proceedings of the 14th International Pig Veterinary Society Congress”, Bologna, Italy, 656.

Stratton-Phelps, M., Wilson, W.D. en Gardner, I.A. (2000) “Risk of adverse effects in pneumonic foals

treated with erythromycin versus other antibiotics: 143 cases (1986-1996)” Journal of the American

Veterinary Medical Association 217(1), 68-73.

Sutter, H.M., Engeli, J., Muller, P., Schneider, B., Riond, J.L. en Warner, M. (1992) “Pharmacokinetics

and bioavailability of spiramycin in pigs.” Veterinary Record 130(23), 510-513.

Tait-Kamradt, A., Davies, T., Cronan, M., Jacobs, M. R., Appelbaum, P. C. en Sutcliffe, J. (2000)

“Mutations in 23S rRNA and ribosomal protein L4 account for resistance in pneumococcal strains

selected in vitro by macrolide passage.” Antimicrobial Agents Chemotherapy 44, 2118-2125.

Tamaoki, J., Kadota, J. en Takizawa, H. (2004) “Clinical implications of the immunomodulatory effects

of macrolides.” American Journal of Medicine 117(9a), 5-11

26

Tinek, M., Descatoire, V., Larrey, D., Loeper, J., Labbe, G., Letteron, P. en Pessyare, D. (1989)

“Effects of clarithromycin on cytochrome P450: comparison with other macrolides.” Journal of

Pharmacology and Experimental Therapeutics 250, 746-751.

Trolldenier, H. (1982) “Chemotherapeutika bei Infektionskrankheiten“ In: “Veterinärmedizinische

Pharmakologie“, Ed. H., 424-501.

Van Duyn, R.L. en Folkerts, T.M. (1979) “Concentrations of tylosin in blood and lung tissue from

calves given single and repeated daily intramuscular doses.” Veterinary Medicine Small Animal

Clinician 74, 375-377.

Vilmanyi, E., Kung, K., Riond, J.L., Trumpi, B. en Wanner, M. (1996) “Clarithromycin pharmacokinetics

after oral administration with or without fasting in crossbred beagles.” Journal of Small Animal Practice

37(11), 535-539.

Weisblum, B., Holder, S.B. en Halling, S.M. (1979) “Deoxyribonucleic acid sequence common to

staphylococcal and streptococcal plasmids which specify erythromycin resistance.” Journal of

Bacteriology 138, 990-998.

Westermarck, E., Skrzypczak, T., Harmoinen, J., Steiner, J.M., Ruaux C.G., Williams D.A., Eerola,

E., Sundbäck, P. en Rinkinen, M. (2005) “Tylosin-responsive chronic diarrhea in dogs.” Journal of

Veterinary Internal Medicine 19(2), 177-186.

Williams J.D. en Sefton, A.M. (1993) “Comparison of macrolide antibiotics.” Journal of Antimicrobial

Chemotherapy 31(c), 11-26.

Yagci, B.B., Ural, K., Ocal, N. en Haydardedeoglu, A.E. (2008) “Azithromycine therapy of

papillimatosis in dogs: a prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial.”

Veterinary Dermatology 19(4), 98-194.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Skrzypczak%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15822561http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Harmoinen%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15822561http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Steiner%20JM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15822561http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ruaux%20CG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15822561http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Williams%20DA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15822561http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eerola%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15822561http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eerola%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15822561http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sundb%C3%A4ck%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15822561http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rinkinen%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15822561