UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2011-2012

HET KLINISCH GEBRUIK VAN YPOZANE ® BIJ DE HOND

door

Valentine SCHOTTE

Promotor: Dr. T. Rijsselaere Literatuurstudie in het kader

Medepromotor: Prof. Dr. A. Van Soom van de Masterproef

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2011-2012

HET KLINISCH GEBRUIK VAN YPOZANE ® BIJ DE HOND

door

Valentine SCHOTTE

Promotor: Dr. T. Rijsselaere Literatuurstudie in het kader

Medepromotor: Prof. Dr. A. Van Soom van de Masterproef

De auteur en de promotor(en) geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen

voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met

betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie.

Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotor(en). Het auteursrecht

beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en

neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde

studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotor(en) zijn niet

verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

VOORWOORD

Ik zou graag enkele mensen bedanken die door hun steun en begeleiding geholpen hebben bij het tot

stand komen van deze literatuurstudie.

In de eerste plaats zou ik hierbij graag mijn promotor Dr. T. Rijsselaere bedanken voor het begeleiden

en meermaals nalezen en verbeteren van deze studie. Er werd daarbij telkens motiverende en

opbouwende kritiek gegeven, wat mij stimuleerde om mij erg voor dit werk in te zetten. Ik zou mijn

promotor bovendien willen bedanken voor de vlotte communicatie en het verschaffen van enkele

artikels, wat mij op weg geholpen heeft bij het schrijven van deze literatuurstudie. Ook mijn

medepromotor Prof. Dr. A. Van Soom zou ik graag bedanken voor het nalezen van deze studie.

Verder wil ik mijn ouders bedanken voor het nalezen van dit werk en de hulp bij de lay-out van deze

literatuurstudie. Ik wil hen bovendien bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun doorheen mijn hele

studie, wat mij geholpen heeft door te zetten wanneer het wat moeilijker ging.

INHOUDSOPGAVE

SAMENVATTING ......................................................................................................................1

1 INLEIDING ................................................................................................................................2

2 LITERATUURSTUDIE ..............................................................................................................3

2.1 Indicaties ...................................................................................................................................3

2.1.1 Benigne prostaathyperplasie.....................................................................................................3

2.1.1.1 Fysiologische ontwikkeling van de prostaat ..............................................................................3

2.1.1.2 Voorkomen ................................................................................................................................3

2.1.1.3 Pathogenese .............................................................................................................................4

2.1.1.4 Histopathologische kenmerken .................................................................................................5

2.1.1.5 Symptomen ...............................................................................................................................8

2.1.1.6 Diagnose ...................................................................................................................................9

2.1.1.7 Therapie ................................................................................................................................. 10

2.1.1.7.1 Chirurgische castratie ............................................................................................................ 10

2.1.1.7.2 Chemische castratie ............................................................................................................... 11

2.1.1.7.3 Antiandrogene middelen met prostaatspecifieke werking ..................................................... 11

2.1.2 Prostatitis................................................................................................................................ 11

2.2 Chemische structuur .............................................................................................................. 12

2.3 Farmacokinetiek ..................................................................................................................... 13

2.3.1 Algemeen ............................................................................................................................... 13

2.3.2 Distributie ............................................................................................................................... 13

2.3.3 Metabolisatie .......................................................................................................................... 14

2.3.4 Excretie .................................................................................................................................. 14

2.4 Werkingsmechanisme ............................................................................................................ 15

2.5 Effecten .................................................................................................................................. 16

2.5.1 Reductie van het prostaatvolume .......................................................................................... 16

2.5.2 Histologische effecten ............................................................................................................ 17

2.5.3 Klinisch herstel ....................................................................................................................... 17

2.6 Werkingsduur ......................................................................................................................... 18

2.7 Nevenwerkingen .................................................................................................................... 19

2.8 Contra-indicaties .................................................................................................................... 21

2.9 Effectiviteit .............................................................................................................................. 21

2.10 Voorzorgen voor de mens bij toediening ............................................................................... 23

2.11 Praktische informatie .............................................................................................................. 23

3 BESPREKING ........................................................................................................................ 24

4 REFERENTIELIJST ............................................................................................................... 27

SAMENVATTING

Ypozane® is een recent ontwikkeld steroïdaal antiandrogeen geneesmiddel dat in 2007 op de markt

werd gebracht door het farmaceutisch bedrijf Virbac. Het actieve bestanddeel is osateronacetaat en is

geïndiceerd voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie en prostatitis bij de reu.

Ypozane® maakt een fertiliteitbehoudende therapie van deze aandoeningen mogelijk wat vooral bij

dekreuen een grote meerwaarde biedt ten opzichte van de voorheen aangewende

behandelingsmethodes zoals chirurgische en chemische castratie. De therapie is bovendien praktisch

zeer gemakkelijk toepasbaar door de perorale toediening van het geneesmiddel, waarbij één tablet

(afhankelijk van het lichaamsgewicht van de hond) eenmaal daags gedurende 7 dagen wordt

toegediend.

Benigne prostaathyperplasie is een frequent voorkomende aandoening, welke vooral optreedt bij

oudere, intacte reuen. Het veroorzaakt voornamelijk gestoorde defecatie en dysurie ten gevolge van

een toegenomen prostaatvolume, dat ontstaat door accumulatie van 5α-dihydrotestosteron in het

accessoire geslachtsorgaan. De werking van Ypozane® bestaat er bijgevolg in het prostaatvolume te

reduceren door middel van een antiandrogene werking specifiek ter hoogte van de prostaat, waarbij

enerzijds de opname van testosteron uit het bloed naar de prostaatcellen wordt verhinderd en

anderzijds een competitie met 5α-dihydrotestosteron voor de androgeenreceptor in de prostaatcellen

optreedt. De prostaatregressie resulteert in het verdwijnen van de klinische symptomen. Omwille van

de grote specificiteit van Ypozane® voor de prostaat worden geen belangrijke neveneffecten

veroorzaakt, zijn de waargenomen nevenwerkingen slechts tijdelijk en vereisen deze geen bijkomende

behandeling. Ook de spermakwaliteit en dus de fertiliteit worden niet significant negatief beïnvloed.

Het effect van de therapie is echter slechts van tijdelijke aard, waarbij het prostaatvolume geleidelijk

opnieuw toeneemt en na gemiddeld 6 maanden terug symptomen veroorzaakt, wat regelmatige

behandeling vereist.

Prostatitis is een aandoening die veroorzaakt wordt door een bacteriële infectie van de prostaat en

veelal gepaard gaat met benigne prostaathyperplasie. Behandeling bestaat hier uit een combinatie

van Ypozane® en antibiotica.

Sleutelwoorden: antiandrogeen – benigne prostaathyp erplasie – fertiliteit – osateronacetaat –

reu

2

1 INLEIDING

De prostaat is het enige accessoire geslachtsorgaan bij de reu en produceert het prostaatvocht dat

door de aanwezigheid van citraat, lactaat en cholesterol noodzakelijk is voor voeding en transport van

de spermatozoa bij ejaculatie en dus voor de fertiliteit van de reu (Smith, 2008). Het ejaculaat bij de

hond bestaat uit 3 fracties waarvan de eerste en laatste hoofdzakelijk uit prostaatvocht bestaan

(Johnston et al., 2000).

De prostaat is een gebilobeerd orgaan en bevindt zich net caudaal van de blaashals met dorsaal het

rectum en ventraal de bekkensymfyse en omgeeft de proximale urethra volledig. Afhankelijk van de

grootte kan de prostaat in het bekken of in het caudale abdomen aangetroffen worden (Smith, 2008).

Bij de immature reu is de prostaat een klein orgaan, dat pas vanaf de puberteit, onder invloed van de

testiculaire androgenen, groei gaat vertonen (Smith, 2008). Testosteron (T) wordt in de prostaatcel via

het enzym, 5α-reductase, omgezet tot 5α-dihydrotestosteron (DHT) dat vervolgens, door binding aan

de androgeenreceptoren (AR), leidt tot expressie van bepaalde groeifactoren in de kern van de cel en

zo tot toename van de grootte en het aantal prostaatcellen (Renggli et al., 2010; Wilson, 2011). Bij de

mens en de hond blijft de activiteit van dit enzym na geslachtsrijpheid hoog wat kan leiden tot het

spontaan ontstaan van goedaardige prostaathyperplasie (Wilson, 2011).

Benigne of goedaardige prostaathyperplasie is een niet-neoplastische vergroting van de prostaat en

wordt zeer frequent aangetroffen bij de oudere, intacte reu (Renggli et al., 2010). Tot enkele jaren

geleden bestond de behandeling uit het onderdrukken van de testiculaire functie door middel van

chirurgische of chemische castratie met zo prostaatregressie tot gevolg. Dit had echter ook infertiliteit

van de reu tot gevolg wat een uiterst ongewenst effect is bij dekreuen. In 2007 bracht Virbac het

product Ypozane® op de markt met als actief bestanddeel osateronacetaat (OA). Deze stof kent een

prostaatspecifieke werking (Renggli et al., 2010), waardoor reductie van het prostaatvolume bekomen

wordt, zonder echter een negatieve invloed op de fertiliteit uit te oefenen (Tsutsui et al., 2001; Blasiak

et al., 2010) wat dit product zeer geschikt maakt voor gebruik bij dekreuen (Blasiak et al., 2010).

In deze literatuurstudie worden de verschillende aspecten van Ypozane® besproken, waarbij vooreerst

aandacht wordt besteed aan de indicaties, benigne prostaathyperplasie (BPH) en prostatitis, voor

aanwending van het product bij de reu. Vervolgens wordt de chemische structuur van osateronacetaat

besproken, welke een invloed heeft op de daaropvolgend besproken farmacokinetiek van de stof. Het

werkingsmechanisme en de effecten van Ypozane® komen aan bod, waarna ook aandacht wordt

besteed aan de werkingsduur, de nevenwerkingen, de contra-indicaties en de effectiviteit van de stof

in vergelijking met andere behandelingsmogelijkheden. Finaal zijn, bij de bespreking van het klinisch

gebruik van Ypozane® bij de reu, ook informatie over eventuele voorzorgen voor de mens bij

toediening van het product aan de hond en over de praktische aspecten van de behandeling

belangrijk.

3

2 LITERATUURSTUDIE

2.1 INDICATIES

2.1.1 BENIGNE PROSTAATHYPERPLASIE

De belangrijkste indicatie voor het gebruik van Ypozane® is benigne prostaathyperplasie, een zeer

frequent voorkomende, leeftijdsgebonden aandoening van de prostaat bij oudere, intacte reuen

(Johnston et al., 2000; Renggli et al., 2010; Smith, 2008), waarbij de prostaat vergroot is en op die

manier klinische symptomen van BPH veroorzaakt (Renggli et al., 2010). Bij de hond en de mens

treedt de aandoening spontaan op, wat niet bij andere diersoorten wordt gezien (Johnston et al.,

2000).

2.1.1.1 Fysiologische ontwikkeling van de prostaat

De prostaat is een accessoir geslachtsorgaan dat bij de hond de urethra volledig omgeeft en zich net

caudaal van de blaashals bevindt (Johnston et al., 2000; Romagnoli, 2007b; Smith, 2008).

Onder normale omstandigheden groeit de prostaat en wordt matuur op ongeveer 1,5-jarige leeftijd. De

groei gaat daarna verder tot de leeftijd van ongeveer 6 jaar. Bij reuen ouder dan 6 jaar blijft de

prostaat constant in omvang (Brendler et al., 1983). De prostaatgroei en het behoud van de omvang

ervan wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van 5α-dihydrotestosteron en is dus afhankelijk van

een continue voorziening van androgenen ter hoogte van de prostaat. Onder fysiologische

omstandigheden is hierbij een evenwicht aanwezig tussen de vorming van nieuwe en verlies van

bestaande prostaatcellen. Bij BPH is dit evenwicht verstoord (Romagnoli, 2007b; Goericke-Pesch en

Hoffmann, 2008).

2.1.1.2 Voorkomen

In de studie van Berry et al. (1986) werd BPH niet gezien bij Beagles jonger dan 2 jaar en Lowseth et

al. (1990) stelden bij geen enkele hond, jonger dan 3 jaar, BPH vast. Bij toenemende leeftijd nam de

prevalentie van de aandoening echter toe en bereikte ongeveer 100% bij proefdieren ouder dan 6 jaar

(Berry et al., 1986; Lowseth et al., 1990). Brendler et al. (1983) vonden een prevalentie van 100% bij 7

jaar oude reuen. Andere studies toonden een prevalentie van meer dan 80% bij intacte reuen ouder

dan 5 jaar (Johnston et al., 2000) en een prevalentie van 88% bij honden tussen 5 en 10 jaar oud aan

(DeKlerk et al., 1979).

Benigne prostaathyperplasie wordt enkel bij intacte, mannelijke dieren gezien, omdat de testis

noodzakelijk is voor de ontwikkeling van de aandoening (Lowseth et al., 1990; Romagnoli, 2007b).

Er werd geen raspredispositie aangetoond voor deze prostaataandoening (Memon, 2007).

4

2.1.1.3 Pathogenese

De precieze pathogenese van BPH is nog niet gekend (Johnston et al., 2000; Smith, 2008; Renggli et

al., 2010), maar er werd aangetoond dat zowel accumulatie van 5α-dihydrotestosteron (Moore et al.,

1979b) als toename van androgeenreceptoren in de kern van de prostaatcellen een rol spelen in de

pathogenese van BPH (Trachtenberg et al., 1980). Welk van beide gebeurtenissen initieel optreedt,

werd tot op heden nog niet aangetoond (Trachtenberg et al., 1980).

Aangezien BPH frequenter voorkomt bij oudere reuen, onderzochten Berry et al. (1986), aan de hand

van 82 variabelen, de veranderingen die met stijgende leeftijd optreden in prostaat en testis. Er werd

aangetoond dat het prostaatgewicht toeneemt tot de hond ongeveer 6 jaar oud is en daarna een

plateau bereikt, waarbij de prostaat bij Beagles ongeveer 18 gram weegt. Uit verschillende studies

bleek dat het prostaatgewicht en het voorkomen van BPH een gelijkaardig verloop vertonen (Brendler

et al., 1983; Berry et al., 1986): geen enkele van de prostaten lichter dan 12,8 gram vertoonden

histologische kenmerken van BPH en alle prostaten zwaarder dan 18 gram daarentegen waren

hyperplastisch (DeKlerk et al., 1979). Factoren die in grote mate bepalend zijn voor het

prostaatgewicht zijn testosteronsecretie, 5α-reductase activiteit, 3α-hydroxysteroïd oxidoreductase

activiteit en 17β-hydroxysteroïd oxidoreductase activiteit. Testosteronsecretie bleek hierbij de

belangrijkste te zijn (Berry et al., 1986). Verschillende studies toonden echter aan dat de

testosteronconcentratie in het bloed afneemt bij toenemende leeftijd (Brendler et al., 1983; Berry et al.,

1986) en na de leeftijd van 4 jaar werd bij de Beagle dan ook een daling in de T- en DHT-concentratie

in het prostaatweefsel gezien (Berry et al., 1986). De aanwezigheid van prostaatgroei na deze leeftijd

deed dan ook een toename van de gevoeligheid van de prostaat voor testosteron bij het verouderen

vermoeden (Brendler et al., 1983; Berry et al., 1986), wat zou kunnen veroorzaakt worden door een

toename van de hoeveelheid AR in de prostaatcellen (Niu et al., 2003).

Bij het verouderen van de reu werd een daling van de concentratie testosteron in het bloed

waargenomen (Brendler et al., 1983; Berry et al., 1986). De concentratie van 17β-oestradiol (E2)

daarentegen wordt niet door de leeftijd beïnvloed met als gevolg dat bij stijgende leeftijd de

verhouding T/E2 in het bloed daalt (Brendler et al., 1983; Renggli et al., 2010). Oestrogenen, zoals E2,

bevorderen de binding van DHT aan AR in het cytosol van de prostaatcellen (Moore et al., 1979a) en

verhogen de hoeveelheid AR in de kern van de cellen (Trachtenberg et al., 1980), waardoor vermoed

werd dat oestrogenen een rol spelen in het ontstaan van BPH (Moore et al., 1979a; Trachtenberg et

al., 1980). 5α-dihydrotestosteron is een metaboliet van testosteron, gevormd door reductie via het

enzym 5α-reductase en is biologisch vele malen actiever dan testosteron, omdat DHT een veel

grotere affiniteit voor de androgeenreceptor heeft (Johnston et al., 2000; Renggli et al., 2010). Doordat

het een androgeen is, induceert DHT bij binding op de androgeenreceptor expressie van bepaalde

groeifactoren in de kern, die hyperplasie en hypertrofie van de prostaatcellen veroorzaken (Fig. 1)

(Renggli et al., 2010; Wilson, 2011). Onder normale omstandigheden staat DHT dan ook in voor de

groei en ontwikkeling van de immature prostaat tijdens de puberteit (Memon, 2007; Goericke-Pesch

5

en Hoffmann, 2008; Renggli et al., 2010; Wilson, 2011). 5α-dihydrotestosteron blijkt het belangrijkste

hormoon in de prostaat te zijn en de concentratie ervan werd bij elke leeftijd hoger dan deze van

testosteron aangetoond (Gloyna et al., 1970). Trachtenberg et al. (1980) toonden bij reuen met BPH

een toename van de hoeveelheid androgeenreceptoren in de kern van de prostaatcellen aan en er

werd vermoed dat een verband bestond tussen deze toename van de hoeveelheid nucleaire

androgeenreceptoren en het optreden van BPH. In de studie bij 27 Beagle reuen was de hoeveelheid

AR in de nucleus van de prostaatcellen namelijk significant hoger bij jonge Beagles met BPH dan bij

Beagles van dezelfde leeftijd met normale prostaat.

Fig. 1: Intracellulair mechanisme voor het effect van testosteron op de prostaatcellen (uit Wilson, 2011)

Om verschillende redenen werd een belangrijke rol van 5α-dihydrotestosteron bij het ontstaan van

BPH vermoed. Enerzijds neemt de concentratie van DHT in de prostaat toe met het verouderen (0,23

µg/100g in immature prostaten en 0,33 µg/100g in mature prostaten) en bij BPH werden concentraties

gevonden die 7 keer de normaalwaarden bedroegen (1,60 µg/100g). De verhouding tussen DHT en T

wijzigt bovendien, waarbij meer bepaald een verdubbeling van de verhouding DHT/T optreedt (8/1 tot

16/1) (Gloyna et al., 1970). Anderzijds veroorzaakt 5α-dihydrotestosteron zowel hyperplasie en

hypertrofie als vorming van microcysten in de prostaat, kenmerkend voor BPH (Gloyna et al., 1970).

Het mechanisme waardoor accumulatie van DHT optreedt, kon niet worden opgehelderd (Gloyna et

al., 1970; Moore et al., 1979b).

Winter en Liehr (1996) brachten een andere hypothese aan. Er werd een redoxreactie van

oestrogeenmetabolieten aangetoond, gekatalyseerd door cytochroom P450 Ia1 en cytochroom P450

reductase, met vorming van vrije radicalen met een verhoogde carbonylinhoud van de prostaateiwitten

als gevolg. Dit veroorzaakt celtoxiciteit en men vermoedde dat het deze aangetaste cellen waren die

gingen reageren op de aanwezigheid van DHT.

2.1.1.4 Histopathologische kenmerken

Bij intacte reuen bestaat het prostaatweefsel enerzijds uit klierweefsel en anderzijds uit stroma, waarin

zich capillairen, fibroblasten, collageen en gladde spiercellen bevinden (Fig. 2 en 3). De acini van het

klierweefsel worden afgelijnd door een pseudotweelagig epitheel bestaande uit secretorische

6

epitheelcellen en basale cellen (Gallardo-Arrieta et al., 2006). De secretorische epitheelcellen zijn

cilindrisch en vertonen lichtmicroscopisch een eosinofiel kleurend cytoplasma en een basaal gelegen,

ronde nucleus (Fig. 2 en 3) (Murakoshi et al., 1990). In het cytoplasma van de cellen zijn talrijke,

supranucleair gelegen, secretiegranules en Golgicomplexen (Murakoshi et al., 1990; Gallardo-Arrieta

et al., 2006), mitochondriën, lysosomen (Gallardo-Arrieta et al., 2006) en een basaal gelegen ruw

endoplasmatisch reticulum (RER) aanwezig (Murakoshi et al., 1990). Aan de apicale zijde van de

cellen kunnen microvilli worden aangetoond (Fig. 4) (Gallardo-Arrieta et al., 2006).

Bij experimenteel geïnduceerde BPH bij de hond werd als eerste verandering een toename van het

aantal caveolae in de basale cellen waargenomen, waarna ook veranderingen in de secretorische

epitheelcellen optraden (Gallardo-Arrieta et al., 2006).

Bij spontane BPH treft men lichtmicroscopisch sterk hypertrofische, secretorische epitheelcellen aan

met een groot aantal papillaire uitstulpingen in de acini (Fig. 6) (Murakoshi et al., 1992), hetgeen ook

bij geïnduceerde BPH aanwezig is (Murakoshi et al., 1990; Gallardo-Arrieta et al., 2006). Belangrijker

dan de hypertrofie van de prostaatcellen bij BPH is echter de hyperplasie, waarbij het aantal

secretorische epitheelcellen in het prostaatweefsel sterk toeneemt (Barsanti, 2008) met een grotere

complexiteit van het klierweefsel tot gevolg (Gallardo-Arrieta et al., 2006). In de cellen vertoont het

RER gedilateerde cisternen en er wordt een verhoogde secretorische activiteit van de cellen

aangetroffen. Androgeenreceptoren zijn in de kernen van zowel de glandulaire epitheelcellen als de

fibromusculaire cellen aanwezig (Fig. 5) (Murakoshi et al., 1999).

Deze histopathologische kenmerken van BPH bij de reu vertonen vele gelijkenissen met de

kenmerken, die door verschillende studies bij de rat werden aangetoond (Murakoshi et al., 1993a,

1993b, 1994a).

Fig. 3: Prostaat intacte reu: fibromusculair weefsel (1), lumen van een

acinus (2) en cilindrisch secretorisch epitheel (pijl) (HE-kleuring)

(vergroting 125 x) (uit Aughey en Frye, 2001)

Fig. 2: Prostaat intacte reu: fibromusculair weefsel (1 en 2), lumen van

een acinus (3) (hematoxyline-eosine (HE) -kleuring) (vergroting 62,5

x) (uit Aughey en Frye, 2001)

7

Op basis van de histopathologie kan onderscheid gemaakt worden tussen twee vormen van BPH:

glandulaire en cysteuze hyperplasie. Glandulaire hyperplasie wordt gekenmerkt door licht vergrote

acini, omgeven door een sterk hypertrofisch en hyperplastisch klierepitheel (Fig. 6). Cysteuze

hyperplasie daarentegen wordt gekenmerkt door cysteuze acini, omgeven door een kubisch,

hyperplastisch klierepitheel (Fig. 7). Men vermoedde dat deze laatste een verder gevorderd stadium is

van de eerste (DeKlerk et al., 1979).

Fig. 4: Elektronenmicroscopisch beeld van glandulaire

epitheelcellen van een normale prostaat bij de hond: microvilli en

secretiegranules (uit Gallardo-Arrieta et al., 2006)

Fig. 5: Immuunmerking van de AR in de kern van de glandulaire

epitheelcellen bij BPH (vergroting 300 x) (uit Murakoshi et al., 1999)

Fig. 6: Prostaat van een reu met BPH: hypertrofisch epitheel met papillaire instulpingen naar het

lumen toe, enkele gedilateerde klieren en hyperplastisch fibromusculair weefsel (HE-kleuring) (uit

Anonymous, 2007)

8

2.1.1.5 Symptomen

In de meeste gevallen van BPH verloopt de aandoening asymptomatisch (Smith, 2008; Barsanti,

2008). Wanneer de aandoening klinisch verloopt, wordt deze bij de reu initieel gekenmerkt door het

druppelen van bloed uit de penis (Romagnoli, 2007a) ten gevolge van een uittreden van bloed ter

hoogte van de sterk doorbloedde, hypertrofische prostaat (Goericke-Pesch en Hoffmann, 2008;

Renggli et al., 2010). In een verder gevorderd stadium treedt afgevlakte mest, constipatie en

tenesmus op en in enkele gevallen wordt ook dysurie gezien (Romagnoli, 2007a; Goericke-Pesch en

Hoffmann, 2008; Renggli et al., 2010). De meest frequent waargenomen symptomen van BPH in een

studie van Albouy et al. (2008) waren constipatie en tenesmus, welke bij 60% van de onderzochte

honden met BPH werden opgemerkt. Hematurie en urinaire problemen werden in 50% en

incontinentie in 30% van de gevallen gezien (Albouy et al., 2008). De invloed van BPH op de mictie

werd door Yokota et al. (2004) onderzocht bij de Beagle, waarbij een verhoogde detrusordruk tijdens

de mictie en een langere mictieduur werden waargenomen (Fig. 8). Vele reuen met BPH vertonen ook

infertiliteit (Memon, 2007), wat kan worden verklaard door een wijziging in de samenstelling van het

prostaatsecreet (Romagnoli, 2007a, 2007b). Bij een ongecompliceerde BPH worden geen algemene

symptomen waargenomen (Romagnoli, 2007b).

Fig. 7: Gedilateerde klieren en hyperplastisch fibreus stroma bij een prostaat van een reu met BPH

(HE-kleuring) (vergroting 20 x) (uit Aughey en Frye, 2001)

9

2.1.1.6 Diagnose

De diagnose van prostaataandoeningen gebeurde vroeger op basis van onderzoek van

prostaatvloeistof. Deze techniek wordt op dit moment niet meer toegepast, omdat nauwkeuriger

onderzoek van de prostaat mogelijk is aan de hand van cytologie en histopathologie (Powe et al.,

2004). De diagnose van BPH kan nu met behulp van 6 verschillende diagnostische technieken gesteld

worden: rectaal onderzoek, radiografie, echografie, cultuur, cytologie en histopathologie (Renggli et

al., 2010).

De aanwezigheid van een bilateraal symmetrisch vergrote, niet-pijnlijke prostaat met al dan niet een

onregelmatig oppervlak bij rectaal onderzoek is kenmerkend voor BPH (Goericke-Pesch en Hoffmann,

2008; Renggli et al., 2010). Een links-rechts laterale radiografische opname van het bekken laat toe

de diagnose te stellen wanneer de diameter van de prostaat meer dan 70% van de afstand tussen de

craniale rand van de symphisis pelvis en het promontorium van het sacrum bedraagt (Goericke-

Pesch, 2008; Renggli et al., 2010), waarbij eventueel ook een dorsale verplaatsing van het colon en

een craniale verplaatsing van de urineblaas zichtbaar is (Romagnoli, 2007b; Renggli et al., 2010).

Echografie ter hoogte van het bekken of het caudale abdomen brengt bij BPH een vergrote, eventueel

kleine cysten bevattende, prostaat in beeld met normale echogeniteit of hyperechogeniteit (Renggli et

al., 2010). Goericke-Pesch en Hoffmann (2008) beschreven hierbij echter een meer hypoëchogeen

beeld van de prostaat (Fig. 9, 10 en 11). Om met zekerheid de diagnose van BPH te stellen, werd

aangetoond dat een histopathologisch onderzoek van het prostaatweefsel noodzakelijk is, omdat het

toelaat de weefselstructuur van de prostaat en de prostaatcellen zelf te evalueren (Powe et al., 2004).

Typische histopathologische kenmerken van BPH, zoals hoger beschreven, kunnen hierbij worden

opgemerkt (Powe et al., 2004; Renggli et al., 2010). In 2004 werd door Powe et al. aangetoond dat in

80% van de gevallen cytologisch onderzoek van een fijne naald aspiraat en histopathologisch

onderzoek van prostaatweefsel in dezelfde diagnose resulteren. Cytologie heeft bovendien vele

Fig. 8: Urodynamische parameters, detrusordruk en

stroomsnelheid van de urine bij controle-Beagles en

Beagles met BPH (uit Yokota et al., 2004)

10

voordelen ten opzichte van biopsie, zoals het goedkoper, minder invasief, minder arbeidsintensief en

veiliger zijn van de techniek (Powe et al., 2004).

2.1.1.7 Therapie

Behandeling van BPH bij de reu is gebaseerd op het wegnemen van het effect van androgenen ter

hoogte van de prostaat met als doel op die manier een reductie van het prostaatvolume te verkrijgen

(Goericke-Pesch en Hoffmann, 2008). Dit kan door chirurgische of chemische castratie, 5α-reductase

inhibitoren of perifeer werkzame antiandrogene middelen (Renggli et al., 2010).

2.1.1.7.1 Chirurgische castratie

Chirurgische castratie wordt beschouwd als de meest effectieve therapie voor BPH (Romagnoli,

2007a; Barsanti, 2008), omdat men een permanent en blijvend effect op de prostaatgrootte verkrijgt

en dus slechts één ingreep vereist is (Renggli et al., 2010). Renggli et al. (2010) en Romagnoli

(2007a) beschreven dat 3 weken na de chirurgische castratie het prostaatvolume slechts 50% van het

oorspronkelijke volume bedraagt en na 9 weken nog slechts 30%.

Fig. 9: Echografisch beeld van een prostaat bij benigne

prostaathyperplasie (sagittaal), met een cyste (pijl) (uit Mattoon

en Nyland, 2002)

Fig. 10: Echografisch beeld van een prostaat met benigne

prostaathyperplasie (transversaal), met 2 cystes (pijlen) (uit

Mattoon en Nyland, 2002)

Fig. 11: Echografisch beeld van een prostaat bij

benigne prostaathyperplasie (transversaal):

inhomogeen parenchym (uit Peter en Widmer, 2003)

11

Eigenaars kunnen echter terughoudend zijn tegenover deze therapie omwille van het irreversibele

karakter, het anesthesierisico, de afname van vachtkwaliteit en de onmogelijkheid voor de hond om

nog als dekreu te worden ingezet (Smith, 2008; Renggli et al., 2010).

2.1.1.7.2 Chemische castratie

Voor chemische castratie bij de reu, als behandeling voor BPH, kan men gebruik maken van

progestagenen, zoals medroxyprogesteronacetaat (MPA), megestrolacetaat (MA), en

delmadinonacetaat (DA) (Rijsselaere, 2011).

Medroxyprogesteronacetaat 3 mg/kg lichaamsgewicht (LG) wordt tweemaal subcutaan (SC) met een

interval van 4 weken toegediend (Johnston et al., 2000; Rijsselaere, 2011) en de werkingsduur

bedraagt minimaal 4-6 weken (Smith, 2008). Megestrolacetaat 0,55 mg/kg LG wordt peroraal (p.o.)

gedurende 4 weken toegediend (Johnston et al., 2000; Rijsselaere, 2011). Er werd echter aangetoond

dat dergelijke behandeling met progestagenen hypothyroïdie, diabetes mellitus (Smith, 2008) en

mammaire nodules kan veroorzaken (Johnston et al., 2000). Tenslotte kan ook delmadinonacetaat 1-2

mg/kg LG subcutaan of intramusculair (IM) worden aangewend voor chemische castratie bij de

behandeling van BPH (Rijsselaere, 2011).

2.1.1.7.3 Antiandrogene middelen met prostaatspecifieke werking

Finasteride is een niet-steroïdaal antiandrogeen waarbij voor behandeling van BPH dagelijks 0,1-0,5

mg/kg LG gedurende 16 weken peroraal wordt toegediend. Ter hoogte van de prostaat wordt hierbij

het enzym 5α-reductase geremd, waardoor de omzetting van T tot DHT niet langer doorgaat en een

regressie van het prostaatvolume met 57% optreedt. De fertiliteit van de reu blijft behouden, maar de

werkingsduur van finasteride bedraagt slechts 12 weken (Renggli et al., 2010).

Osateronacetaat (Ypozane®) is een steroïdaal antiandrogeen dat specifiek ter hoogte van de prostaat

werkt en een afname van het prostaatvolume met gemiddeld 62,6% veroorzaakt. Het product dient

gedurende 7 dagen peroraal te worden toegediend en er werd geen invloed op de fertiliteit

waargenomen. De werkingsduur bedraagt ongeveer 5-6 maanden (Renggli et al., 2010; Rijsselaere,

2011).

2.1.2 PROSTATITIS

Een tweede indicatie voor het gebruik van Ypozane® is prostatitis of ontsteking van de prostaat, die

vooral bij oudere honden met BPH wordt gezien (Memon, 2007) aangezien BPH de

afweermechanismen van de prostaat wijzigt (Smith, 2008). In vele gevallen wordt prostatitis

veroorzaakt door een ascenderende bacteriële infectie vanuit de lagere urinewegen, waarbij vooral

Escherichia coli een belangrijke rol speelt. Echter ook andere kiemen zoals Mycoplasma,

Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Pseudomonas spp. en

Brucella canis kunnen deze aandoening veroorzaken (Smith, 2008).

12

Bij prostatitis kunnen symptomen als koorts, depressie, anorexie, pijn in de lumbaalstreek, stijve gang

(Goericke-Pesch en Hoffmann, 2008), hematurie en/of hemospermie waargenomen worden (Memon,

2007) en veelal is er ook een daling van het libido of is infertiliteit aanwezig (Memon, 2007; Smith,

2008).

De diagnose van prostatitis kan worden gesteld op basis van de anamnese, klinische symptomen,

rectaal onderzoek, onderzoek van het prostaatvocht, onderzoek van de urine en eventueel echografie

en radiografie (Smith, 2008). Bij rectaal onderzoek vindt men een normale tot vergrote prostaat die

pijnlijk is bij palpatie (Smith, 2008). Voor onderzoek van het prostaatvocht wordt de derde fractie van

het ejaculaat verzameld (Memon, 2007) waarin de aanwezigheid van een grote hoeveelheid bacteriën

(> 10 000 bacteriën/ml) en een groot aantal ontstekingscellen in het sediment op prostatitis wijzen

(Johnston et al., 2000). Bij onderzoek van de urine, verzameld door cystocentese, wordt dan pyurie en

de aanwezigheid van bacteriën vastgesteld (Smith, 2008).

De behandeling van prostatitis bestaat uit een langdurige antibioticumtherapie (4-6 weken), waarbij

vooral enrofloxacine en trimethoprim-sulfamethoxizole worden aangewend aangezien deze sterk

lipofiel zijn (Memon, 2007) en op die manier relatief vlot naar de prostaat diffunderen (Johnston et al.,

2000). Wanneer ook BPH aanwezig is, wordt de antibioticumtherapie gecombineerd met castratie of

de toediening van antiandrogene farmaca (Johnston et al., 2000; Memon, 2007). De therapie met

osateronacetaat bestaat hier, net zoals bij de behandeling van BPH, uit een perorale toediening van

het product in een dosis van 0,25 mg/kg LG per dag, gedurende 7 opeenvolgende dagen.

In een studie van Albouy et al. in 2008 werden 73 reuen met klinische BPH behandeld met OA (0,25

mg/kg LG per dag p.o., 7 dagen) en aan 11 van deze honden werd bovendien gedurende 2 weken

antibiotica toegediend. Vierenzestig procent van deze honden was genezen op het einde van de

antibioticumtherapie en 6 maanden na de laatste toediening van OA vertoonde 91% van de met

antibiotica behandelde honden nog steeds geen tekenen van klinische BPH. Bij de andere 62 honden

waren deze percentages lager, respectievelijk 47% en 84%. Deze bevindingen wezen erop dat in vele

gevallen van BPH onderliggend ook een bacteriële prostatitis aanwezig was en dat een behandeling

van BPH met zowel antiandrogenen als antibiotica een positief effect kan hebben op de resultaten van

de therapie (Albouy et al., 2008).

2.2 CHEMISCHE STRUCTUUR

Het actieve bestanddeel van het geneesmiddel Ypozane® is osateronacetaat, een steroïdaal

antiandrogeen (Renggli et al., 2010). In de literatuur wordt naar deze stof ook verwezen als TZP-4238

(Schröder en Radlmaier, 2009) of 2-oxachlormadinonacetaat. Het heeft als structuurnaam 17 alfa-

acetoxy-6-chloro-2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione (Fig. 12) (Shibata et al., 1992).

Het is een afgeleide van het steroïdale antiandrogeen, chlormadinonacetaat (CMA), waarbij het enige

verschil in structuur tussen beiden bestaat uit de aanwezigheid van een zuurstofatoom ter hoogte van

het tweede koolstofatoom bij osateronacetaat (Murakoshi et al., 1993a; Schröder en Radlmaier, 2009).

13

Osateronacetaat heeft een analoge structuur als een androgeen wat de antiandrogene activiteit van

het product verklaart (Albouy et al., 2008) en door de aanwezigheid van een methylgroep ter hoogte

van positie 17 wordt ook een progestageen effect van de stof waargenomen (Schröder en Radlmaier,

2009).

2.3 FARMACOKINETIEK

2.3.1 ALGEMEEN

Osateronacetaat wordt onder praktijkomstandigheden peroraal toegediend (Renggli et al., 2010) en is

via deze weg farmacologisch actief (Schröder en Radlmaier, 2009). De stof wordt vanuit het gastro-

intestinaal kanaal snel naar de bloedbaan geresorbeerd (Anonymous, 2010). Aangezien OA een

steroïd en dus een zeer lipofiele molecule is, treedt sterke plasma-eiwitbinding (80-90%) op waarbij

voornamelijk binding met albumine wordt gezien (Anonymous, 2010). Door de lipofiliteit heeft OA

bovendien een groot distributievolume (±10,3 L/kg) (Minato et al., 2002). In de lever ondergaat het

product een first pass effect (Anonymous, 2010) en na metabolisatie gebeurt excretie vooral via de

faeces en in mindere mate via de urine (Minato et al., 2002). Een deel van OA ondergaat een

enterohepatische kringloop (Minato et al., 2002).

2.3.2 DISTRIBUTIE

In 2006 werd de farmacokinetiek van OA door Allix et al. onderzocht aan de hand van het toedienen

van 0,25 mg/kg/dag aan 6 Beagles gedurende 7 opeenvolgende dagen. Na de eerste dosis werd de

maximale plasmaconcentratie van OA na ongeveer 1,7 uur bereikt en deze bedroeg ongeveer 51,72

µg/l. Vanaf de start van het experiment daalde het plasmagehalte van OA niet meer onder de waarde

van 97,92 µg/l en maximale plasmaconcentraties werden telkens maximaal 1,7 ± 1,2 uur na

toediening gemeten. De plasmagehaltes werden bovendien alsmaar hoger naarmate het aantal

toedieningen toenam. Na de zevende dosis werd namelijk een maximale plasmaconcentratie van

146,53 µg/l teruggevonden (Fig. 13). Deze bevindingen wezen op cumulatie van OA in het lichaam

van de hond (Allix et al., 2006). Dit kan worden verklaard door de lange halfwaardetijd van OA, die na

Fig. 12: Structuur van osateronacetaat (17 alfa-acetoxy-6-chloro-2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione) (uit Minato et al., 2002)

14

intraveneuze toediening namelijk ongeveer 197,9 uren bedraagt (Minato et al., 2002). De gemiddelde

plasmaconcentratie van OA over een hele behandelingsperiode van 7 dagen bedroeg ongeveer

111,48 µg/l (Allix et al., 2006). Na 21 dagen (Allix et al., 2006) of 30 dagen (Tsutsui et al., 2000)

bereikte de plasmaconcentratie van OA terug de basale waarde.

Fig. 13: Farmacokinetische gegevens na herhaalde toediening OA 0,25 mg/kg/dag (naar Allix et al., 2006)

2.3.3 METABOLISATIE

Metabolisatie van OA gebeurt vooral in de lever met als belangrijkste metabolisatiewegen 11β-

hydroxylatie, 15β-hydroxylatie, 21-hydroxylatie, 17α-deacetylatie en dechlorinatie. Bij de hond leidt

metabolisatie tot de vorming van 11 verschillende metabolieten. Vier ervan worden in het plasma

teruggevonden: OA, 11-oxo OA, 15β-OH OA en 11β-OH OA, waarbij deze laatste veruit de

belangrijkste is (Minato et al., 2005).

Minato et al. (2005) toonden aan dat 11-geoxideerde vormen van OA enkel bij de hond en de muis

worden gevormd. Bij de rat en mens werden deze metabolieten, zoals 11β-OH OA, niet

teruggevonden, wat mogelijks een rol speelt in het verschil in toxiciteit van OA dat tussen deze

diersoorten werd gezien (Minato et al., 2005). De vorming van 11β-OH OA gebeurde bij de muis

voornamelijk ter hoogte van de levermicrosomen, bij de hond werd dit nog niet onderzocht (Minato et

al., 1999).

2.3.4 EXCRETIE

In 2002 werd de excretie van OA door Minato et al. onderzocht. Hiertoe werd eenmalig een dosis van

0,25 mg/kg LG radioactief gemerkt OA intraveneus (IV) toegediend aan enerzijds intacte Beagles en

anderzijds Beagles waarbij een biliaire fistel was aangebracht. Dit laatste gebeurde om de

aanwezigheid van en de mate van een enterohepatische kringloop bij OA aan te tonen (Minato et al.,

2002). Ongeveer 33,9% van de IV toegediende dosis werd via de urine geëxcreteerd, in tegenstelling

tot ongeveer 56,2% via de faeces. Deze laatste was dan ook de belangrijkste uitscheidingsweg voor

OA en zijn metabolieten. De snelste excretie vond voor de gal in de eerste 12 uren na injectie plaats

en voor de urine in de eerste 24 uren na injectie. Daarna bleef de excretiesnelheid ongeveer constant

en bedroeg gemiddeld ongeveer 0,39% van de dosis per uur voor uitscheiding via de gal. Verwijderen

van OA en metabolieten uit het lichaam gebeurde bij de hond bijgevolg langzaam en met een constant

verloop (Minato et al., 2002).

Model of repeated administration

Cmaxss (µg/L) 146.53 ± 64.02

Tmaxss (h) 145.7 ± 1.2

Cmin (µg/L) 97.92 ± 44.50

AUCss (µg.h/L) 2676 ± 1091

Cmax1 (µg/L) 51.72 ± 28.50

Caverage (µg/L) 111.48 ± 45.45

Model of single administration

Day 0, 1st adm. Day 3, 4th adm. Day 6, 7th adm.

Cmax (µg/L) 51.72 ± 28.53 111.41 ± 47.42 146.53 ± 62.02

Tmax (h) 1.7 ± 0.8 1.5 ± 0.5 1.7 ± 1.2

AUC0-t (µg.h/L) 669 ± 351 2039 ± 874 14321 ± 5747

Lz (1/h) 0.022 ± 0.006 0.012 ± 0.006 0.008 ± 0.001

AUC0-24h (µg.h/L) 669 ± 351 1745 ± 294 2676 ± 1091

15

Als excretieproducten in de gal werden vier verschillende molecules teruggevonden: onveranderd OA,

21-OH OA, 15β-OH OA en een 21-OH OA 21-glucuronide, waarbij deze laatste de belangrijkste was

(Minato et al., 2002).

Minato et al. (2002) toonden een excretie van OA en metabolieten in de faeces bij intacte Beagles en

in de gal en faeces bij Beagles met een biliaire fistel aan, die 23,9% respectievelijk 34,8% bedroeg.

Deze bevinding kan worden verklaard door de aanwezigheid van een enterohepatische kringloop,

waarbij OA vanuit de darm terug in de bloedbaan wordt opgenomen (Minato et al., 2002).

2.4 WERKINGSMECHANISME

Osateronacetaat vermindert het stimulerende effect van de androgenen, T en DHT, op de prostaat

door rechtstreekse inwerking op dit orgaan via 2 verschillende wegen. Enerzijds inhibeert OA de

opname van T uit het bloed naar de prostaatcellen en anderzijds oefent het een competitief

antagonisme met DHT voor de AR in de prostaatcel uit (Fig. 14) (Takezawa et al., 1995). Deze beide

effecten leiden tot een verminderde vorming van androgeen-AR complexen (Takezawa et al., 1992),

een verminderde expressie van groeifactoren in de kern van de prostaatcellen en op die manier

minder hypertrofie en hyperplasie van de prostaatcellen. De prostaat neemt dan in grootte en gewicht

af, waardoor de klinische symptomen van BPH verdwijnen (Anonymous, 2010).

Fig. 14: Werkingsmechanisme van OA (uit Albouy, 2007)

Door de verminderde opname van T in de prostaatcellen, werd na toediening van OA een lagere

concentratie T en DHT in het prostaatweefsel aangetroffen in vergelijking met hyperplastisch

prostaatweefsel. Hierdoor trad een daling van de activiteit van het androgeenafhankelijke enzym 5α-

reductase op dat instaat voor de omzetting van T tot DHT in de prostaat (Takezawa et al., 1992,

1995). Na toediening van OA werd ook een daling van de hoeveelheid nucleaire en cytosolische AR

waargenomen. Hoe deze daling optreedt, is echter nog niet gekend (Takezawa et al., 1995).

16

2.5 EFFECTEN

2.5.1 REDUCTIE VAN HET PROSTAATVOLUME

Een studie van Tsutsui et al. (2000) was erop gericht de regressie van de hyperplastische prostaat na

behandeling met OA te evalueren. Achttien intacte, mannelijke Beagles, onderverdeeld in 4 groepen,

kregen respectievelijk 0,1, 0,2, 0,5 en 1,0 mg/kg LG per dag OA peroraal gedurende 7 dagen

toegediend en op verschillende tijdstippen werd de prostaatgrootte met behulp van radiografie

bepaald. In de groep met de laagste dosis werd na 1 week een regressie van 22,1% waargenomen. In

de 0,2 mg/kg LG groep bedroeg deze na 1 week 29,5%, in de 0,5 mg/kg LG groep 36,6% en in de 1,0

mg/kg LG groep 41,7%. Dit wees op een dosisafhankelijk effect van OA op de prostaatregressie (Fig.

15) (Tsutsui et al., 2000).

In 2001 werd het effect van OA op de prostaatgrootte bij de reu nogmaals onderzocht door Tsutsui et

al. Vijf intacte, mannelijke Beagles met BPH werden OA peroraal toegediend gedurende 7 dagen.

Twee honden kregen een dosis van 0,2 mg/kg LG per dag, drie honden kregen een dosis van 0,5

mg/kg LG per dag. De prostaatgrootte werd hier op verschillende tijdstippen bepaald door middel van

computertomografie. In de groep met de laagste dosis was de regressie 1 week na het einde van de

behandeling lager dan in de groep met de hoogste dosis. Gemiddeld werd een regressie van 37,4%

waargenomen 1 week na het einde van de behandeling (Tsutsui et al., 2001). Twee weken na het

einde van de behandeling werd de maximale regressie van het prostaatvolume bereikt en daarna nam

het volume opnieuw toe tot de oorspronkelijke waarde, ongeveer 6 maanden na het einde van de

behandeling (Fig. 16) (Tsutsui et al., 2001). In de studie van Tsutsui et al. in 2000 bleef de regressie

van het prostaatvolume in de 3 groepen met de hoogste dosis ongeveer constant tot 1 maand na het

einde van de behandeling en nam dan weer toe in volume tot 75% van de oorspronkelijke waarde 4

maanden na de behandeling (Fig. 15) (Tsutsui et al., 2000).

Fig. 15: Reductie van de prostaatgrootte (bepaald met radiografie) na perorale

behandeling met OA gedurende 7 dagen (uit Tsutsui et al., 2000)

17

Uit deze bevindingen kon besloten worden dat er een snelle reductie optreedt van het prostaatvolume

bij behandeling van de patiënten met OA peroraal in een dosis tussen 0,1 en 1,0 mg/kg per dag

gedurende 7 dagen (Tsutsui et al., 2000, 2001).

2.5.2 HISTOLOGISCHE EFFECTEN

Murakoshi et al. onderzochten in 1990 en 1992 de effecten van OA op de histologie van de prostaat

bij dieren met respectievelijk experimenteel geïnduceerde en spontane BPH. In de eerste studie werd

gedurende 21 weken 0,5 mg/kg LG per dag OA p.o. toegediend (na 4 weken hormonale behandeling),

in de tweede studie werd gedurende 5 maanden 0,1 mg/kg LG per dag OA toegediend. Beide studies

leverden dezelfde resultaten op. De behandeling veroorzaakte een atrofie van de acini en glandulaire

epitheelcellen van de prostaat en een sterke toename van het interacinair fibromusculair stroma

(Murakoshi et al., 1990, 1992). Het cytoplasma van de atrofische epitheelcellen kleurde zwak

eosinofiel en ultrastructureel werden in deze cellen kleine vetdruppeltjes, slecht ontwikkelde

organellen, een weinig RER en Golgicomplex, zeer weinig secretiegranules en wat lipofucsine-achtig

materiaal waargenomen (Murakoshi et al., 1990). Bij castratie als behandeling van BPH bij de reu

werden gelijkaardige kenmerken waargenomen (Murakoshi et al., 1990).

2.5.3 KLINISCH HERSTEL

De snelle regressie van het prostaatvolume bij perorale toediening van OA resulteerde in een snel

klinisch herstel van de aangetaste honden na behandeling met 0,25 mg/kg LG OA per dag gedurende

7 opeenvolgende dagen (Blasiak et al., 2010).

Fig. 16: Reductie van het prostaatvolume na perorale toediening van OA in een dosis van 0,2

mg/kg LG (a), 0,5 mg/kg LG (b) gedurende 7 dagen en na chirurgische castratie (c) (uit Tsutsui

et al., 2001)

18

In een studie uit 2010 verdwenen de klinische symptomen van BPH bij 39 van de 40 geteste reuen

binnen enkele dagen na de start van de 7 dagen durende behandeling met 0,25 mg/kg LG OA per dag

(Blasiak et al., 2010). Een vergelijkbare studie van Albouy et al. in 2008 toonde op dag 14 na de start

van de behandeling bij 50% van de 73 geteste honden klinisch herstel aan en bij 84% van de 73

geteste honden na ongeveer 6 maanden na de start van de therapie. Ook de gemiddelde klinische

score bij de geteste dieren daalde snel met een reductie van 75% op dag 14 na de start van de

therapie. Het maximale effect van OA op de klinische score werd waargenomen na ongeveer 4

maanden na de start van de behandeling en bedroeg dan een daling van 88% (Fig. 17) (Albouy et al.,

2008).

2.6 WERKINGSDUUR

In tegenstelling tot chirurgische castratie heeft behandeling van de reu met OA geen levenslang effect.

Behandeling met OA gedurende 7 dagen leidde in verschillende studies tot een maximale

prostaatregressie 2 maanden na het einde van de therapie (Albouy et al., 2008) waarna het volume

ongeveer constant bleef tot ongeveer 3 maanden na de laatste toediening (Tsutsui et al., 2000).

Vervolgens werd een geleidelijke volumetoename van de prostaat waargenomen, waarbij de

oorspronkelijke waarde ongeveer 6 maanden na het einde van de behandeling opnieuw werd bereikt

(Tsutsui et al., 2001). Behandelde reuen werden in een studie van Albouy et al. (2008) gedurende 6

maanden na toediening van OA (0,25 mg/kg LG per dag p.o., 7 dagen) opgevolgd met betrekking tot

het prostaatvolume en de klinische symptomen van BPH. Er werd aangetoond dat 16,1% van de

klinisch herstelde honden herviel binnen deze periode, waarbij gemiddeld 169 dagen (5,7 maanden)

na de laatste toediening van de stof opnieuw behandeld moest worden. In de eerste 60 dagen na de

behandeling werden slechts 3 gevallen waargenomen, waarna het aantal gevallen geleidelijk steeg

naarmate de tijd na de therapie toenam. Bij 83,9% van de genezen honden werd geen herval gezien

binnen de experimentele periode (Albouy et al., 2008).

Fig. 17: Invloed van perorale toediening van OA (0,25 mg/kg LG per dag

gedurende 7 dagen) en eenmalige IM of SC injectie van DA (3 mg/kg LG)

op de klinische score van honden met BPH (uit Albouy et al., 2008)

19

2.7 NEVENWERKINGEN

Steroïdale antiandrogenen worden beschouwd als relatief veilige stoffen (Schröder en Radlmaier,

2009) en ook OA veroorzaakt, wanneer aangewend zoals voorgeschreven, enkel tijdelijke

neveneffecten (Albouy et al., 2008; Anonymous, 2010; Renggli et al., 2010) die bovendien geen

specifieke therapie vereisen (Anonymous, 2010; Renggli et al., 2010).

Perorale toediening van 1,0 mg/kg LG OA per dag gedurende 7 dagen veroorzaakte een stijging van

het gehalte luteïniserend hormoon (LH) in het bloed tot ongeveer 4 ng/ml (Tsutsui et al., 2000). In een

andere studie veroorzaakte perorale toediening van 0,5 mg/kg LG OA per dag gedurende 7 dagen

een stijging van de LH-spiegel in het bloed tot boven 5 ng/ml in de periode van 1 tot 2 maanden na het

einde van de therapie. Drie tot vijf maanden na het einde van de therapie daalde dit gehalte echter

terug onder 5 ng/ml (Fig.18) (Tsutsui et al., 2001).

Perorale toediening van OA in een dosis van 0,5 mg/kg LG per dag gedurende 7 dagen leidde tot een

daling van het gehalte testosteron in het perifere bloed waarbij deze minder dan 2 ng/ml ging

bedragen. Na ongeveer 3 maanden steeg dit gehalte geleidelijk terug tot een waarde van 2-3 ng/ml,

wat het oorspronkelijke T-gehalte in het bloed (2,3-3,8 ng/ml) benaderde (Fig. 18) (Tsutsui et al.,

2001). De daling van het T-gehalte in het perifere bloed na toediening van OA werd ook

waargenomen door Murakoshi et al. (1992).

Aangezien geen significante verschillen gevonden werden in de LH-spiegels in het bloed tussen

controledieren en dieren die OA (0,5 mg/kg/dag p.o. gedurende 7 dagen) toegediend kregen en

aangezien wel een significante daling van het T-gehalte in het perifere bloed werd gezien, besloot

men dat OA geen belangrijke invloed heeft op de hoger gelegen organen zoals de hypofyse (Tsutsui

et al., 2000, 2001). Dit werd bevestigd doordat LH-producerende cellen in de hypofyse geen duidelijke

wijzigingen vertoonden na een 5 maanden durende toediening van de stof in een dosis van 0,1 mg/kg

LG per dag. De daling van het T-gehalte in het perifere bloed zou kunnen verklaard worden door een

direct effect van OA op de testes (Murakoshi et al., 1992).

Fig. 18: Invloed van perorale toediening van 0,5 mg/kg LG OA gedurende 7 dagen op

de LH- en T-spiegels in het bloed van honden met BPH (uit Tsutsui et al., 2001)

20

De tijdelijke daling van het T-gehalte in het bloed na orale toediening van OA (0,2 of 0,5 mg/kg/dag

gedurende 7 dagen) veroorzaakte geen significante daling van het zaadvolume noch veranderingen in

de motiliteit van de zaadcellen, de levensvatbaarheid ervan of de pH van het sperma. Vanaf 4 weken

na de therapie werd gedurende anderhalve maand echter een toename van het aantal abnormale

zaadcellen waargenomen. Tien procent van de spermatozoa vertoonde hierbij abnormaliteiten en

deze situeerden zich voornamelijk in de staartregio. Na anderhalve maand daalde het aantal

abnormale zaadcellen terug tot 5% (Fig. 19). Men vermoedde dat deze tijdelijk verhoogde incidentie

van abnormale zaadcellen veroorzaakt werd door een gewijzigde secretie ter hoogte van de

epididymis ten gevolge van de daling van het T-gehalte in het perifere bloed (Tsutsui et al., 2001).

Aangezien deze wijzigingen in de kwaliteit van het sperma niet ernstig en bovendien slechts tijdelijk

waren, werd besloten dat perorale toediening van OA in een dosis van 0,25 mg/kg/dag gedurende 7

dagen als therapie kan worden aangewend voor BPH, ook bij dekreuen (Blasiak et al., 2010).

Een dergelijke behandeling van BPH bij de reu werd door Fontaine et al. (2010) zelfs aangetoond een

positief effect te hebben op de fertiliteit van het dier. Achttien honden met prostaataandoeningen

(66,7% BPH, 27,8% prostatitis, 5,5% prostaatabces) werden opgenomen in de studie en allen

vertoonden fertiliteitstoornissen. Bij 12 reuen werd oligo-astheno-terazoöspermie en bij 6 reuen werd

hematospermie waargenomen. De honden werden behandeld met 0,25 mg/kg/dag OA p.o. gedurende

7 dagen, eventueel aangevuld met toediening van enrofloxacine p.o. gedurende 3 weken in een dosis

van 5 mg/kg/dag en 2 maanden na het einde van de therapie werd bij 58,3% van de geteste honden

een significante verbetering van de spermakwaliteit waargenomen. Bij 25% werd geen verbetering

gezien en bij 16,7% werd zelfs een slechtere spermakwaliteit gevonden. Uit deze gegevens werd

besloten dat de behandeling de spermakwaliteit niet significant beïnvloedt (Fontaine et al., 2010).

In verschillende studies werd het mogelijks adrenosuppressief effect van OA onderzocht. Toediening

van OA in een dosis van 0,5 mg/kg/dag gedurende 8 weken resulteerde in een daling van het

cortisolgehalte in het bloed, die 1 week na de start van de behandeling minder dan 1 ng/ml ging

bedragen en vervolgens verder afnam gedurende de hele proefperiode. Het cortisolgehalte in het

bloed bereikte echter opnieuw normale waarden 4 weken na het einde van de behandeling (Ohta et

al., 1994). Een studie bij ratten wees een affiniteit van OA voor de glucocorticoïdreceptor van 1/20000

aan wat laag is (Mieda et al., 1994) en toediening van OA in een dosis van 10 mg/kg/dag p.o.

Fig. 19: Tijdelijke toename van de abnormaliteiten bij de zaadcellen na perorale toediening van 0,5

mg/kg LG OA gedurende 7 dagen aan honden met BPH (uit Tsutsui et al., 2001)

21

gedurende 3 weken aan ratten met experimenteel geïnduceerde BPH resulteerde dan ook niet in

duidelijke veranderingen in gewicht, histologie of functie van de bijnier (Murakoshi et al., 1994b).

Er kon geen negatief effect van OA op de fertiliteit noch bijnierfunctie gevonden worden, maar in 37%

van de honden behandeld met deze stof (0,25 mg/kg/dag p.o., 7 dagen), werden voorbijgaande

neveneffecten gevonden, waarbij de belangrijkste een toename van de eetlust en

gedragsveranderingen zijn. Deze werden bij respectievelijk 23% en 8,9% van de behandelde dieren

aangetroffen. Andere neveneffecten zoals digestiestoornissen (nausea, braken, diarree), asthenie en

polyurie-polydipsie werden veel minder frequent gezien, respectievelijk bij 4%, 4% en 3% van de

behandelde dieren (Albouy et al., 2008). In enkele gevallen werd door OA een feminisatiesyndroom of

hyperplasie van de melkklieren bij de reu veroorzaakt (Rijsselaere, 2011). Elk van deze

nevenwerkingen werd slechts tijdelijk waargenomen (Albouy et al., 2008; Anonymous, 2010; Renggli

et al., 2010) en een specifieke behandeling diende niet te worden opgestart (Anonymous, 2010;

Renggli et al., 2010).

2.8 CONTRA-INDICATIES

Over het algemeen is een behandeling met OA op de voorgeschreven manier weinig gevaarlijk. Zoals

hoger reeds beschreven, worden enkel milde en voorbijgaande neveneffecten waargenomen (Albouy

et al., 2008; Anonymous, 2010; Renggli et al., 2010), die geen specifieke therapie behoeven

(Anonymous, 2010; Renggli et al., 2010).

Er wordt echter aangeraden honden met leverlijden of hypoadrenocorticisme regelmatig op te volgen

bij toediening van OA, omdat een tijdelijke stijging van alanine-aminotransferase en alkalisch fosfatase

respectievelijk daling van het cortisolgehalte kan optreden (Renggli et al., 2010).

2.9 EFFECTIVITEIT

In verschillende studies werd de effectiviteit van OA voor de behandeling van BPH vergeleken met

andere behandelingen die voor deze aandoening geregistreerd zijn, zoals castratie,

chlormadinonacetaat (CMA) en delmadinonacetaat (Tardak®).

Chirurgische castratie werd als meest effectieve behandeling voor BPH bij de reu beschouwd

(Romagnoli, 2007a; Renggli et al., 2010). Een eenmalige ingreep resulteerde in een levenslang

resultaat (Romagnoli, 2007a; Renggli et al., 2010), waarbij de prostaat gemiddeld een regressie van

65,2% vertoonde na 2 maanden (Tsutsui et al., 2001). Osateronacetaat (0,2 mg/kg/ dag p.o. of 0,5

mg/kg/dag p.o., 7 dagen) resulteerde in een significant lagere mate van prostaatregressie en kende

bovendien slechts een tijdelijk effect, waarbij de prostaat na enkele maanden opnieuw in volume

toenam (Fig. 16) (Tsutsui et al., 2001).

22

Therapie met DA waarbij eenmaal een intramusculaire of subcutane injectie met 3 mg/kg LG van de

stof wordt toegediend, is een chemische castratie en werd aangetoond een efficiënte therapie te zijn

voor behandeling van BPH. Opnieuw gaat echter de reproductiemogelijkheid verloren, wat niet het

geval is bij therapie met OA (0,25 mg/kg/dag p.o., 7 dagen). De effectiviteit van OA ten opzichte van

DA werd in 2008 onderzocht in een klinische studie, waarbij 142 reuen met spontane BPH, verspreid

over 4 verschillende Europese landen (Roemenië, Spanje, Duitsland, Frankrijk), werden bestudeerd.

Drieënzeventig honden kregen OA gedurende 7 dagen peroraal toegediend in een dosis van 0,25

mg/kg LG per dag en 69 honden kregen DA 3 mg/kg LG in een eenmalige intramusculaire of

subcutane injectie toegediend. Op het einde van de testperiode was 84% van de reuen behandeld

met OA en 82,8% van de reuen behandeld met DA genezen, waardoor op basis van klinisch herstel

geen onderscheid kon gemaakt worden tussen beide producten. Ook de tijd vooraleer de dieren

hervielen was niet significant verschillend: tachtig procent van de genezen honden herviel niet binnen

de 6 maanden na de behandeling. Het aantal dieren dat herviel binnen deze periode alsook de

gemiddelde tijd vooraleer de dieren opnieuw symptomen vertoonden was niet significant verschillend

tussen beide producten. Met betrekking tot de reductie van het prostaatvolume werd wel een

significant verschil aangetoond: 14 dagen na het einde van de therapie werd voor DA een reductie

van slechts 28% waargenomen, voor OA werd daarentegen een reductie van 38% waargenomen en

de prostaatregressie bleef doorheen de volledige 6 maanden durende studie groter bij de honden

behandeld met OA dan bij de honden behandeld met DA (Fig. 20) (Albouy et al., 2008).

De effectiviteit van OA bij de behandeling van BPH werd ook vergeleken met deze van

structuuranaloog, CMA, voor deze indicatie. Bij toediening van OA aan 3 honden met geïnduceerde

BPH in een dosis van 0,5 mg/kg LG OA per dag gedurende 21 weken en toediening van CMA aan 3

gelijkaardige honden in een dosis van 2,5 mg/kg LG per dag gedurende eenzelfde periode werd door

Takezawa et al. (1992) een gelijkaardige reductie van het prostaatvolume aangetoond, waardoor OA

als minstens 5 maal potenter dan CMA beschouwd werd in het onderdrukken van het ontstaan van

experimenteel geïnduceerde BPH. Ook bij regressie van spontane BPH bij de reu werd OA als een

Fig. 20: Gemiddelde reductie van het prostaatvolume na perorale toediening

van 0,25 mg/kg LG OA per dag gedurende 7 dagen en eenmalige IM of SC

injectie van 3 mg/kg LG DA aan reuen met BPH (uit Albouy et al., 2008)

23

potenter product dan CMA aangetoond. Toediening van 0,1 mg/kg LG OA per dag aan 3 honden met

spontane BPH gedurende 25 weken resulteerde namelijk in een sterkere reductie van het

prostaatvolume dan toediening van 0,3 mg/kg LG CMA per dag aan 3 honden met spontane BPH

gedurende eenzelfde periode. De prostaatregressie trad bovendien sneller op bij OA dan bij CMA

(Takezawa et al., 1995). Zowel in suppressie van de ontwikkeling van experimenteel geïnduceerde

BPH als in de regressie van spontane BPH bij de reu was OA een potenter product dan CMA

(Takezawa et al., 1992, 1995). Deze bevindingen werden ook in studies van Murakoshi et al. in 1990

en 1992 vastgesteld.

Samenvattend kan dus gesteld worden dat osateronacetaat potenter is dan zowel CMA als DA, maar

minder effectief is dan chirurgische castratie in de behandeling van BPH bij de reu.

2.10 VOORZORGEN VOOR DE MENS BIJ TOEDIENING

Osateronacetaat is een steroïdaal product en heeft bijgevolg bepaalde hormonale werkingen. Er werd

aangetoond dat OA naast een antiandrogeen effect ook een progestageen effect heeft (Schröder en

Radlmaier, 2009). Men raadt vrouwen van vruchtbare leeftijd aan handschoenen te dragen bij contact

met het product, omdat voortplantingsstoornissen kunnen veroorzaakt worden (Renggli et al., 2010).

2.11 PRAKTISCHE INFORMATIE

Ypozane® werd door het bedrijf Virbac op de markt gebracht in de vorm van 4 verschillende soorten

tabletten, op basis van het gewicht van de hond: <7,5 kg, 7,5-15 kg, 15-30 kg en 30-60 kg (Fig. 21).

De tabletten bevatten dan respectievelijk 1,875 mg, 3,75 mg, 7,5 mg en 15 mg van het actieve

bestanddeel, OA, waardoor 1 tablet gelijkstaat aan een dosis tussen 0,25 en 0,5 mg/kg LG. Deze

dosis verzekert een goede prostaatreductie en veroorzaakt tevens geen toxiciteit door overdosering.

Elke verpakking bevat 7 tabletten wat een behandeling met OA zeer eenvoudig maakt voor de

eigenaar: elke dag dient 1 tablet toegediend te worden tot de verpakking leeg is. De tabletten moeten

peroraal toegediend worden, eventueel in combinatie met voeding (Anonymous, 2010).

Fig. 21: Verpakking Ypozane® (naar Albouy, 2007)

24

3 BESPREKING

De belangrijkste indicatie voor het gebruik van Ypozane® bij de reu is benigne prostaathyperplasie,

een aandoening die door de verschillende studies voornamelijk bij oudere, intacte reuen en vooral na

de leeftijd van 6 jaar, werd opgemerkt (Berry et al., 1986; Lowseth et al., 1990). De pathogenese van

de aandoening werd reeds in de jaren ’70 en ’80 van de vorige eeuw onderzocht, maar is nog steeds

niet exact en met zekerheid gekend (Johnston et al., 2000; Smith, 2008; Renggli et al., 2010). De

hypothese, waarbij DHT een belangrijke rol speelt in het ontstaan van de aandoening, werd echter

door verschillende studies, zoals deze van Moore et al. (1979b) en van Trachtenberg et al. (1980)

ondersteund. Over het feit dat de prostaat met een toename van de leeftijd gevoeliger wordt voor

androgenen zijn de verschillende studies het ook eens (Brendler et al., 1983; Berry et al., 1986).

Hoewel deze zaken in gedateerde studies werden onderzocht, werden de bevindingen nog steeds

ondersteund door meer recente studies zoals deze van Niu et al. (2003) en werden de bevindingen tot

heden niet weerlegd of als onjuist beschouwd. Zoals hierboven gesteld is de pathogenese van BPH

nog niet in detail gekend, maar met betrekking tot het gebruik van Ypozane® lijkt verder onderzoek

hieromtrent niet noodzakelijk. Het feit dat het product effectief bewezen is in de behandeling van de

aandoening vormt op zich reeds een verdere ondersteuning van de hypothese voor de pathogenese.

De recente studie van Powe et al. (2004) over de diagnostiek van BPH, weerlegde de eerder

aangenomen manier voor het stellen van de diagnose, zijnde onderzoek van prostaatvloeistof. De in

die bron beschreven diagnostische technieken en kenmerken van BPH werden in recente bronnen

(Goericke-Pesch, 2008; Renggli et al., 2010) nog steeds beschreven. Deze laatste bronnen spreken

elkaar echter tegen bij de kenmerken van BPH bij echografisch onderzoek, waarbij respectievelijk een

hypoëchogeen beeld en normaal tot hyperechogeen beeld van de prostaat beschreven werd.

Voor de therapie van BPH zijn verschillende mogelijkheden gekend, waarbij elk met zowel voor- als

nadelen gepaard gaat. Men is het erover eens dat chirurgische castratie de meest effectieve therapie

is (Romagnoli 2007a; Barsanti, 2008). Medicamenteuze behandeling met Ypozane® resulteert

eveneens in een snelle regressie van het prostaatvolume, maar het effect is in tegenstelling tot

chirurgische castratie significant kleiner en bovendien slechts tijdelijk (Tsutsui et al., 2001).

Een belangrijk voordeel van het gebruik van Ypozane® is het feit dat de spermakwaliteit niet significant

beïnvloed wordt (Tsutsui et al., 2001), wat kan verklaard worden door de specifieke inwerking van het

product op de prostaat. Een tijdelijk verhoogd voorkomen van abnormale spermatozoa werd

beschreven, maar heeft geen significante invloed op de spermakwaliteit en kon worden verklaard door

de tijdelijk gedaalde testosteronspiegels in het bloed (Tsutsui et al., 2001). Het behoud van de

spermakwaliteit zorgt ervoor dat, in tegenstelling tot andere behandelingsmogelijkheden voor BPH

zoals chirurgische en chemische castratie, Ypozane® een geschikt product is voor gebruik bij

dekreuen.

In verschillende studies werd echter aangetoond dat BPH voornamelijk een aandoening is bij oudere

reuen, vooral na de leeftijd van 6 jaar (Berry et al., 1986; Lowseth et al., 1990), waardoor het nut van

een fertiliteitbehoudende therapie in vraag kan worden gesteld. Er zijn echter gevallen gekend waarbij

25

BPH reeds op jongere leeftijd optreedt en waarbij medicamenteuze behandeling van de aandoening

met Ypozane® een goed alternatief vormt. Ten opzichte van andere producten voor deze indicatie is

Ypozane®, naast het feit dat de spermakwaliteit behouden wordt, ook op andere vlakken superieur. De

behandeling is praktisch en gemakkelijk uitvoerbaar door de eigenaar, wat een goede therapietrouw

bevordert. De toediening gebeurt peroraal en dient slechts eenmaal per dag te worden uitgevoerd

(Renggli et al., 2010; Rijsselaere, 2011). De behandelingsduur (7 dagen) is bovendien beperkter dan

deze van de andere producten (voor finasteride en MA respectievelijk 16 weken (Renggli et al., 2010)

en 4 weken (Johnston et al., 2000; Rijsselaere, 2011)).

Een nadeel van een behandeling met Ypozane® is echter de beperkte effectduur, die ongeveer 6

maanden bedraagt (Tsutsui et al., 2001; Albouy et al., 2008; Renggli et al., 2010; Rijsselaere, 2011),

wat langer is dan deze van MPA, MA en finasteride, maar onvermijdelijk een levenslange behandeling

van het dier (gemiddeld tweemaal per jaar) met zich meebrengt. Op deze manier kunnen de kosten

van deze therapie oplopen.

Men kan hieruit besluiten dat voor behandeling van BPH chirurgische castratie de voorkeur geniet,

behalve bij reuen die nog als dekreu zullen worden ingezet. Bij deze laatste is het gebruik van

Ypozane® een goed alternatief.

Farmacokinetische gegevens van osateronacetaat werden nog niet frequent beschreven. Duidelijke

studies omtrent onder andere de orale biologische beschikbaarheid en het first pass effect van de stof

zijn momenteel nog niet beschikbaar. De distributie van de stof werd daarentegen wel beschreven in

één studie (Allix et al., 2006). Het is de enige beschikbare studie waarbij het verloop van de

plasmaconcentratie na behandeling zoals in de praktijk voorgeschreven, werd onderzocht. In de

studie werden echter slechts 6 Beagles opgenomen, waardoor de resultaten sterk onderhevig zijn aan

toevalsvariatie en variatie te wijten aan het ras en/of het individu, wat de betrouwbaarheid ervan

negatief beïnvloedt.

Het werkingsmechanisme van osateronacetaat werd in twee Japanse studies beschreven. De ene

werd uitgevoerd bij Beagles met geïnduceerde BPH, de andere bij Beagles met spontane BPH. Beide

studies vertoonden ook verschillen met betrekking tot de dosis en duur van de toediening. Toch

kunnen beiden als vergelijkbaar worden beschouwd. In een studie van DeKlerk et al. (1979) werd

immers aangetoond dat er geen onderscheid kon worden gemaakt in pathologie tussen geïnduceerde

en spontane BPH. Toediening van androgenen en oestrogenen werd bovendien aangetoond als

zijnde een goede manier voor het induceren van prostaathypertrofie (DeKlerk et al., 1979) en

bovendien waren de doses (0,1-0,5 mg/kg/dag respectievelijk 0,01-0,1 mg/kg/dag) en

behandelingsduur, respectievelijk 21 en 25 weken, niet sterk verschillend tussen beide studies. Het

feit dat dezelfde resultaten beschreven werden, verhoogt dan ook de betrouwbaarheid van de

bevindingen. Het werkingsmechanisme van Ypozane® sluit nauw aan bij de vermoedelijke

pathogenese van de aandoening.

De effecten van therapie met Ypozane® werden enkel bij Beagles met spontane BPH onderzocht,

waarbij werd behandeld volgens de voorgeschreven dosis en behandelingsduur, wat een relatief

26

betrouwbare extrapolatie van de resultaten naar de praktijk toe mogelijk maakt. Beide studies waarin

de effecten van de therapie op verschillende parameters werden beschreven, kwamen tot dezelfde

besluiten, namelijk een snelle prostaatregressie in de eerste 2 weken na de behandeling, waarna een

periode van constant volume optrad of een geleidelijke toename waarbij de oorspronkelijke omvang

opnieuw werd bereikt 6 maanden na de therapie (Tsutsui et al., 2000, 2001). Deze snelle

prostaatregressie vormt een verklaring voor de snelle reductie van de klinische score zoals

beschreven in de studie van Albouy et al. (2008). Maximale regressie werd namelijk 2 weken na de

therapie waargenomen, wat samengaat met de waargenomen sterke prostaatregressie in deze

periode. Blasiak et al. (2010) namen een veel sneller klinisch herstel van de dieren waar, namelijk

reeds na enkele dagen. Een verklaring voor dit verschil kan niet onmiddellijk worden gevonden

aangezien de studieopzet bij beiden gelijkaardig was, maar zou kunnen verband houden met een

verschillende definiëring van het begrip ‘klinisch herstel’.

Met betrekking tot de toxiciteit van Ypozane® zijn slechts weinig gegevens beschikbaar. Studies

omtrent de gevolgen van overdosering, langdurige toediening en combinatie van beiden konden niet

worden geraadpleegd. Vele onderzoeken over Ypozane® werden namelijk in Japan uitgevoerd met als

gevolg dat heel wat publicaties alleen in het Japans geschreven zijn en op die manier niet toegankelijk

waren. Verschillende van deze studies betroffen onderzoek naar de toxiciteit van osateronacetaat in

variabele omstandigheden.

Tenslotte is uit onderzoek van Albouy et al. (2008) gebleken dat een bijkomende

antibioticabehandeling van de reuen een gunstig effect heeft op de resultaten van de therapie. Het

standaard toepassen van een dergelijke behandeling brengt echter gevaren met zich mee vooral wat

betreft resistentieontwikkeling. Therapie met enkel Ypozane® is bovendien bewezen effectief te zijn.

Om deze redenen is het dan ook niet verantwoord elke patiënt met BPH standaard te behandelen met

zowel Ypozane® als antibiotica. Bijkomende toediening van antibiotica dient te worden voorbehouden

voor deze gevallen waarbij een diagnose van prostatitis werd gesteld.

27

4 REFERENTIELIJST

Albouy M. (2007). Ypozane®, Verstop je niet voor prostaatproblemen, Technische brochure. Virbac,

2007. p. 1-11.

Albouy M., Sanquer A., Maynard L., Eun H.M. (2008). Efficacies of osaterone and delmadinone in the

treatment of benign prostatic hyperplasia in dogs. Veterinary Record 163, 179-183.

Allix V., Sillon M., Mezzasalma T., Maynard L. (2006). Pharmacokinetics of osaterone acetate after

repeated oral administration at 0.25 mg/kg/day for 7 days. Proceedings of the 31st World

Small Animal Veterinary Congress, Prague, Czech Republic (october 11-14), 834-835.

Anonymous (2007). The genital system. In: van Dijk J.E., Gruys E., Mouwen J.M.V.M. (Editors) Color

Atlas of Veterinary Pathology, 2nd edition, Elsevier Ltd., Philadelphia, p.119.

Anonymous (2010). Geneesmiddelen met invloed op het hormonaal stelsel. In: Gustin P. (Editor)

Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik, Faculté de

Médecine vétérinaire, Liège, p. 56-57.

Aughey E., Frye F.L. (2001). Male reproductive system. In: Comparative Veterinary Histology with

Clinical Correlates. Manson Publishing Ltd., London, p.174-177.

Barsanti J. (2008). Canine prostatic disease. Proceedings of International Congress of the Italian

Association of Companion Animal Veterinarians. Rimini, Italy (may 30 – june 1).

Berry S.J., Coffey D.S., Ewing L.L. (1986). Effects of aging on prostate growth in beagles. American

Journal of Physiology 250, 1039-1046.

Blasiak K., Antończyk A., Mikolajewska N., Ochota M., Stańczyk E., Nizański W. (2010). The

effectiveness of osaterone acetate on prostatic regression in dogs with benign prostatic hyperplasia

(BPH). Reproduction in Domestic Animals 45(s3), 79.

Brendler C.B., Berry S.J., Ewing L.L., McCullough A.R., Cochran R.C., Strandberg J.D., Zirkin B.R.,

Coffey D.S., Wheaton L.G., Hiler M.L., Bordy M.J., Niswender G.D., Scott W.W., Walsh P.C. (1983).

Spontaneous benign prostatic hyperplasia in the Beagle – Age-associated changes in serum

hormone levels, and the morphology and secretory function of the canine prostate. Journal of

Clinincal Investigation 71, 1114-1123.

DeKlerk D.P., Coffey D.S., Ewing L.L., McDermott I.R., Reiner W.G., Robinson C.H., Scott W.W.,

Strandberg J.D., Talalay P., Walsh P.C., Wheaton L.G., Zirkin B.R. (1979). Comparison of

spontaneous and experimentally induced canine prostatic hyperplasia. Journal of Clinical

Investigation 64, 842-849.

Fontaine E., Prieto F.M., Vannier F., Fontbonne A. (2010). Fertility after osaterone treatment in

breeding dogs suffering from prostatic diseases. Proceedings of the 35th World Small Animal

Veterinary Congress. Geneva, Switzerland (june 2-5).

Gallardo-Arrieta F., Mogas T., Magán L., García M.A., García F. (2006). Ultrastructural changes in

prostate cells during hormone-induced canine prostatic hyperplasia. Ultrastructural Pathology 30,

435-442.

28

Gloyna R.E., Siiteri P.K., Wilson J.D. (1970). Dihydrotestosterone in prostatic hypertrophy. II. The

formation and content of dihydrotestosterone in the hypertrophic canine prostate and the effect of

dihydrotestosterone on prostate growth in the dog. Journal of Clinical Investigation 49, 1746-1753.

Goericke-Pesch S., Hoffmann B. (2008). Benigne Prostatahyperplasie – Ätiologie, Klinik, Diagnostik

und Therapie bei Rüden; eine Übersicht. Kleintierpraxis 53, 178-188.

Johnston S.D., Kamolpatana K., Root-Kustritz M.V., Johnston G.R. (2000). Prostatic disorders in the

dog. Animal Reproduction Science 60-61, 405-415.

Lowseth L.A., Gerlach R.F., Gillett N.A., Muggenburg B.A. (1990). Age-related changes in the prostate

and testes of the Beagle dog. Veterinary Pathology 27, 347-353.

Mattoon J.S., Nyland T.G. (2002). Small Animal Diagnostic Ultrasound. 2nd edition. W.B.Saunders

Company, Philadelphia, p. 254.

Memon M.A. (2007). Common causes of male dog infertility. Theriogenology 68, 322-328.

Mieda M., Ohta Y., Saito T., Takahashi H., Shimazawa E., Miyasaka K. (1994). Antiandrogenic activity

and endocrinological profile of a novel antiandrogen, TZP-4238, in the rat. Endocrine Journal 41,

445-452.

Minato K., Honma S., Shinohara Y., Hashimoto T. (2005). Metabolism of osaterone acetate in dogs

and humans. Steroids 70, 563-572.

Minato K., Koizumi N., Honma S., Iwamura S., Tsukamoto K. (1999). Characterizations of mouse

hepatic microsomal monooxygenase catalyzing 11β-hydroxylation of osaterone acetate. Biochemical

Pharmacology 58, 335-341.

Minato K., Koizumi N., Honma S., Tsukamoto K., Iwamura S. (2002). Pharmacokinetics and biliary

excretion of osaterone acetate, a new steroidal antiandrogen, in dogs. Drug Metabolism and

Disposition 30, 167-172.

Moore R.J., Gazak J.M., Quebbeman J.F., Wilson J.D. (1979b). Concentration of dihydrotestosterone

and 3α-androstanediol in naturally occurring and androgen-induced prostatic hyperplasia in the

dog. Journal of Clinical Investigation 64, 1003-1010.

Moore R.J., Gazak J.M., Wilson J.D. (1979a). Regulation of cytoplasmic dihydrotestosterone binding

in dog prostate by 17β-estradiol. Journal of Clinical Investigation 63, 351-357.

Murakoshi M., Ikeda R., Tagawa M., Nakayama T. (1999). Immunohistochemical studies in canine

prostatic hyperplasia – effect of antiandrogen. The Tokai Journal of Experimental and Clinical

Medicine 24, 77-83.

Murakoshi M., Inada R., Makino M., Suzuki M., Mieda M., Honma S., Yamanaka H. (1990). Effect of

anti-androgen (TZP-4238) on steroid-induced canine prostatic hyperplasia – Light and electron

microscopic investigations. Acta Pathologica Japonica 40, 871-879.

Murakoshi M., Inada R., Tagawa M., Iizuka K., Masuda S., Suzuki M., Mizokami A., Watanabe K.

(1994b). Effects of anti-androgen, TZP-4238 and chlormadinone acetate on the adrenal cortex –

histopathological and immunocytochemical studies. Acta Histochemica et Cytochemica 27, 365-372.

Murakoshi M., Inada R., Tagawa M., Makino M., Suzuki M., Mieda M., Honma S., Takezawa Y.,

Yamanaka H. (1992). Inhibitory influence of a new steroidal anti-androgen, TZP-4238, on prostatic

hyperplasia in the Beagle dog. Acta Pathologica Japonica 42, 151-157.

29

Murakoshi M., Inada R., Tagawa M., Mizokami A., Suzuki M. (1993a). Immunohistochemical

evaluation of the effect of TZP-4238 – Possible androgen receptor antagonist in rat prostate. Acta

Histochemica et Cytochemica 26, 537-541.

Murakoshi M., Inada R., Tagawa M., Mizokami A., Suzuki M. (1994a). Immunohistochemical study of

androgen receptor in rat prostatic hyperplasia – Effect of anti-androgen TZP-4238. Acta

Histochemica et Cytochemica 27, 75-80.

Murakoshi M., Tagawa M., Inada R., Suzuki M., Mizokami A., Watanabe K. (1993b). Inhibition of

steroid-induced prostatic hyperplasia in rats by treatment with anti-androgen (TZP-4238). Endocrine

Journal 40, 479-488.

Niu Y., Ma T., Zhang J., Xu Y., Han R., Sun G. (2003). Androgen and prostatic stroma. Asian Journal

of Andrology 5, 19-26.

Ohta Y., Minato K., Hoshino T., Hirabayashi N., Honma S. (1994). The effect of antiandrogen TZP-

4238 on corticosteroid hormone in the dog. Folia Endocrinologica Japonica 70, 913-924.

Peter A.T., Widmer W.R. (2003). Prostatic disorders. In: Root Kustritz M.V. (Editor) Small Animal

Theriogenology, Elsevier Science Inc., Philadelphia, p. 502.

Powe J.R., Canfield P.J., Martin P.A. (2004). Evaluation of the cytologic diagnosis of canine prostatic

disorders. Veterinary Clinical Pathology 33, 150-154.

Renggli M., Padrutt I., Michel E., Reichler I.M. (2010). Benigne Prostatahyperplasie:

Therapiemöglichkeiten beim Hund. Schweizer Archiv für Tierheilkunde 152, 279-284.

Rijsselaere T. (2011). New medication in small animal reproduction: use of Alizin, Suprelorin,

Ypozane. Proceedings of International course on reproduction and artificial insemination in

companion animals. Cordoba, Spain (may 6-8).

Romagnoli S. (2007a). How I treat benign prostatic hyperplasia in the dog. Proceedings of the

Southern European Veterinary Conference & Congreso Nacional AVEPA. Barcelona, Spain (october

19-21).

Romagnoli S. (2007b). The canine prostate: what it does and why does it grow so much. Proceedings

of the Southern European Veterinary Conference & Congreso Nacional AVEPA. Barcelona, Spain

(october 19-21).

Schröder F.H., Radlmaier A. (2009). Steroidal antiandrogens. In: Jordan V.C. and Furr B.J.A. (Editors)

Hormone therapy in breast and prostate cancer. Cancer drug discovery and development, Humana

Press Inc., Totowa, New Jersey, p. 325-346.

Shibata K., Takegawa S., Koizumi N., Yamakoshi N., Shimazawa E. (1992). Antiandrogen. I. 2-

azapregnane and 2-oxapregnane steroids. Chemical and Pharmaceutical Bulletin 40, 935-941.

Smith J. (2008). Canine prostatic disease: A review of anatomy, pathology, diagnosis, and treatment.

Theriogenology 70, 375-383.

Takezawa Y., Fukabori Y., Yamanaka H., Mieda M., Honma S., Kushitani M., Hamataki N. (1992).

Effects of the new steroidal antiandrogen TZP-4238 on hormone-induced canine prostatic

hyperplasia. The Prostate 21, 315-329.

30

Takezawa Y., Ito K., Suzuki K., Fukabori Y., Yamanaka H., Honma S., Mieda M., Hamataki N.,

Kushitani M. (1995). Effects of a new steroidal antiandrogen, TZP-4238 (17α-acetoxy-6-chloro-2-

oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione), on spontaneously developed canine benign prostatic hyperplasia.

The Prostate 27, 321-328.

Trachtenberg J., Hicks L.L., Walsh P.C. (1980). Androgen- and estrogen-receptor content in

spontaneous and experimentally induced canine prostatic hyperplasia. Journal of Clinical

Investigation 65, 1051-1059.

Tsutsui T., Hori T., Shimizu M., Orima H., Kawakami E., Fukuda S. (2000). Regression of prostatic

hypertrophy by osaterone acetate in dogs. Journal of Veterinary Medical Science 62, 1115-1119.

Tsutsui T., Hori T., Shimizu M., Tatsuzawa C., Kawakami E. (2001). Effect of osaterone acetate

administration on prostatic regression rate, peripheral blood hormone levels and semen quality in

dogs with benign prostatic hypertrophy. Journal of Veterinary Medical Science 63, 453-456.

Wilson J.D. (2011). The critical role of androgens in prostate development. Endocrinology Metabolism

Clinics of North America 40, 577-590.

Winter M.L., Liehr J.G. (1996). Possible mechanism of induction of benign prostatic hyperplasia by

estradiol and dihydrotestosterone in dogs. Toxicology and Applied Pharmacology 136, 211-219.

Yokota T., Honda K., Tsuruya Y., Nomiya M., Yamaguchi O., Gotanda K., Constantinou C.E. (2004).

Functional and anatomical effects of hormonally induced experimental prostate growth: a

urodynamic model of benign prostatic hyperplasia (BPH) in the Beagle. The Prostate 58, 156-163.