UNIVERSITEIT GENT

Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen

Academiejaar 2011-2012

LOW LEVEL LASER THERAPIE VAN CHEMOTHERAPIE GEÏNDUCEERDE

ORALE MUCOSITIS BIJ DE PEDIATRISCHE PATIËNT

Een vergelijkende studie van twee therapie schema’s

Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van

Master in Verpleeg- en Vroedkunde

door Evy Present

Promotor: Prof. dr. Geneviève Laureys

Co-promotor: Véronique Van de Velde

UNIVERSITEIT GENT

Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen

Academiejaar 2011-2012

LOW LEVEL LASER THERAPIE VAN CHEMOTHERAPIE GEÏNDUCEERDE

ORALE MUCOSITIS BIJ DE PEDIATRISCHE PATIËNT

Een vergelijkende studie van twee therapie schema’s

Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van

Master in Verpleeg- en Vroedkunde

door Evy Present

Promotor: Prof. dr. Geneviève Laureys

Co-promotor: Véronique Van de Velde

I

Low Level Laser therapie van chemotherapie geïnduceerde orale mucositis bij de

pediatrische patiënt. Een vergelijkende studie van twee therapie schema’s.

Present E., Laureys G., Van de Velde V.

ABSTRACT

Achtergrond: Het potentieel van low-level laser therapie in de behandeling van orale

mucositis werd reeds aangetoond (Abramoff et al., 2008; Genot & Klastersky, 2005).

Het gebruik van bepaalde parameters van LLLT wordt nog steeds verder onderzocht

(Bensadoun, 2006).

Doelstelling: Er wordt met een verpleegkundige focus getracht een beter inzicht te

krijgen in het effect van LLLT aan de hand van twee therapieschema’s in de

behandeling van orale mucositis bij kinderkankerpatiënten.

Methodologie: Deze studie betreft een longitudinale, gecontroleerde experimentele

studie. Twaalf patiënten werden in deze gerandomiseerde klinische studie met cross-

over design willekeurig toegewezen aan een behandelingsgroep.

Resultaten: Het verband tussen diagnose, chemotherapiekuur of bloedwaarden met de

graad van orale mucositis en het verband tussen WHO pijnladder, subjectieve klachten

(mogelijkheid tot spreken, slikken en voedselinname) of mucositisgraad met de

therapiearm van LLLT werd nagegaan met de Chi-kwadraattoets. Er werd een zeer sterk

significant verband (P < 0.001) aangetoond. Met behulp van de non-parametrische

Related samples test kon geen significant verband (P > 0.05) aangetoond worden tussen

pijnscore na lasering en de therapiearm.

Discussie: Sommige bevindingen liggen in lijn met wat in de wetenschappelijke

literatuur wordt gesteld, andere zijn tegenstrijdig of aanvullend op reeds bestaande

conclusies. Bij interpretatie van de resultaten dient vervolgens rekening te worden

gehouden met de bestaande bias.

Conclusie: Resultaten uit deze studie dragen bij tot het formuleren van richtlijnen in

verband met LLLT bij kinderen. Optimalisatie van preventie en behandeling van

chemotherapie geïnduceerde orale mucositis met behulp van low level lasertherapie

blijft echter nog steeds een uitdaging voor zorgverleners.

Aantal woorden masterproef: 20 512 (exclusief bijlagen en bibliografie)

II

DANKWOORD

Deze masterproef kon slechts tot stand gekomen zijn dankzij de steun, inzet en hulp van

enkele mensen. Bijzondere dank gaat uit naar mijn co-promotor, mevrouw Véronique

Van de Velde voor het aanreiken van het onderwerp, de nodige begeleiding, het

verstrekken van informatie en het kritisch evalueren van de masterproef. Haar inzicht en

deskundige kennis waren een belangrijke meerwaarde om deze masterproef tot stand te

brengen. Ook dank aan mijn promotor Prof. dr. Geneviève Laureys. Daarnaast ook een

gemeend woord van dank aan dr. Rita Cauwels voor het lezen en evalueren van de tekst.

Speciale dank gaat uit naar dr. Ellen Deschepper en Roos Colman, medewerkers van de

Cel Biostatistiek binnen de Universiteit Gent, voor de nodige hulp bij de statistische

analyse.

Verder gaat mijn dank uit naar dhr. Dirk Van Puyvelde voor het op punt stellen van de

dataset. Mede door zijn inbreng kon de juiste basis gelegd worden voor de statistische

analyse.

Hans Goudeseune, Nancy Van Puymbrouck en Joke Vanstechelman verdienen ook een

speciale vermelding. Zij maakten tijd vrij om de tekst uitvoerig na te lezen en te

beoordelen op schrijfstijl.

Tenslotte wil ik mijn vriend, Arne Goudeseune bedanken voor zijn niet aflatende

morele steun gedurende het voorbije jaar alsook voor het meermaals nalezen van de

tekst.

Evy Present

III

INHOUDSOPGAVE

1 INLEIDING ................................................................................................................................. 1

1.1 ORALE MUCOSITIS .......................................................................................................................... 1

1.2 GEVOLGEN VAN ORALE MUCOSITIS ................................................................................................. 2

1.3 INCIDENTIECIJFERS ......................................................................................................................... 4

1.3.1 Algemeen .............................................................................................................................. 4

1.3.2 Kinderen ............................................................................................................................... 5

1.4 RISICOFACTOREN ............................................................................................................................ 6

1.4.1 Behandelingsgerelateerde risicofactoren ............................................................................. 6

1.4.2 Patiëntgerelateerde risicofactoren ....................................................................................... 7

1.4.3 Specifieke risicofactoren bij kinderen ................................................................................... 8

1.5 TIJDSVERLOOP ................................................................................................................................ 9

1.6 BEOORDELINGSSCHALEN .............................................................................................................. 10

1.7 INTERVENTIES BIJ ORALE MUCOSITIS ............................................................................................ 12

1.7.1 Preventieve behandeling ..................................................................................................... 13

1.7.2 Curatieve behandeling ........................................................................................................ 13

1.8 LOW-LEVEL LASER THERAPIE ....................................................................................................... 16

1.8.1 Effect van low-level laser therapie ..................................................................................... 17

1.8.2 Verschillende laserparameters ........................................................................................... 19

1.8.3 Nood aan verder onderzoek ................................................................................................ 19

2 PROBLEEM- EN DOELSTELLING ....................................................................................... 20

2.1 LEEMTES IN HET ONDERZOEKGEBIED ............................................................................................ 20

2.2 DOELSTELLING ............................................................................................................................. 24

2.3 ONDERZOEKSVRAGEN................................................................................................................... 24

3 ONDERZOEKSMETHODE ..................................................................................................... 27

3.1 ZOEKMETHODE ............................................................................................................................. 27

3.1.1 Selectiecriteria .................................................................................................................... 28

3.1.2 Datacollectie en analyse ..................................................................................................... 28

3.2 SETTING ........................................................................................................................................ 30

3.3 STEEKPROEF EN SELECTIE ............................................................................................................. 30

3.4 ONDERZOEKSDESIGN .................................................................................................................... 31

3.5 PROCEDURE .................................................................................................................................. 34

3.5.1 Gegevensverzameling ......................................................................................................... 35

3.5.2 Gegevensanalyse ................................................................................................................ 36

IV

3.6 VARIABELEN, MEETINSTRUMENTEN EN MATERIALEN ................................................................... 36

3.7 ETHISCHE OVERWEGINGEN ........................................................................................................... 37

4 RESULTATEN.......................................................................................................................... 38

4.1 DEMOGRAFISCHE FACTOREN ........................................................................................................ 38

4.2 ANTWOORDEN OP DE ONDERZOEKSVRAGEN ................................................................................. 41

4.2.1 Verband tussen chemotherapiekuur/diagnose en mucositisgraad ...................................... 41

4.2.2 Verband tussen voedingstoestand en mucositisgraad ......................................................... 44

4.2.3 Verband tussen bloedwaarden en mucositisgraad ............................................................. 45

4.2.4 Verband tussen de WHO pijnladder en therapiearm .......................................................... 47

4.2.5 Verband tussen subjectieve klachten (mogelijkheid tot voedselinname/spreken/slikken en

pijnscore na lasering) en therapiearm............................................................................... 48

4.2.6 Verband tussen mucositisgraad en therapiearm ................................................................. 52

5 DISCUSSIE ............................................................................................................................... 53

5.1 POTENTIËLE RISICOFACTOREN VOOR EEN VERHOOGDE MUCOSITISGRAAD .................................... 53

5.2 EIGENSCHAPPEN VAN LOW LEVEL LASERTHERAPIE ...................................................................... 56

5.3 VERSCHILLEN TUSSEN TWEE THERAPIEARMEN VAN LLLT ........................................................... 58

5.4 KANTTEKENING BIJ RESULTATEN .................................................................................................. 62

5.5 AANBEVELINGEN VOOR VERDER ONDERZOEK .............................................................................. 62

6 CONCLUSIE ............................................................................................................................. 64

7 REFERENTIELIJST ................................................................................................................ 68

8 BIJLAGEN ................................................................................................................................ 72

8.1 FLOWCHART ................................................................................................................................. 72

8.2 INFORMATIEBRIEF VOOR JONGEREN VANAF 12 TOT 18 JAAR ......................................................... 73

8.3 INFORMATIEBRIEF VOOR DE OUDERS ............................................................................................ 76

8.4 STANDAARDFORMULIER ............................................................................................................... 84

9 LIJST VAN ILLUSTRATIES ................................................................................................... 85

9.1 LIJST VAN FIGUREN ....................................................................................................................... 85

9.2 LIJST VAN TABELLEN .................................................................................................................... 85

1

1 INLEIDING

1.1 Orale mucositis

De afgelopen dertig jaar werden verschillende successen behaald in de optimalisering

van curatieve kankerbehandelingen. Deze successen worden grotendeels toegeschreven

aan dosisintensivering en combinatiechemotherapie. Geïnduceerde toxiciteit ten gevolge

van de kankerbehandeling blijft echter een belangrijk klinisch probleem (Clarkson et al.,

2010; Volpato, Silva, Oliveira, Sakai & Machado, 2007; Zerbe, Parkerson, Ortielb &

Spitzer, 1992 in Cheng, Molassiotis, Chang, Wai & Cheung, 2001). Een recente studie

van Otmani et al. (2011) toont aan dat orale mucositis een aanzienlijk klinisch probleem

is bij jonge kankerpatiënten. Cawley en Benson (2005) stellen dat orale mucositis,

vanuit het oogpunt van de volksgezondheid, een groter probleem is dan momenteel

erkend wordt. Verpleegkundige kennis en onderzoek met betrekking tot orale mucositis

dient verhoogd te worden omwille van het aanzienlijk aantal patiënten die getroffen

worden door deze bijwerking (Cawley & Benson, 2005). Orale mucositis werd

grotendeels onderschat en over het hoofd gezien in het verleden, waardoor er lange tijd

onderrapportage was van deze bijwerking van kankerbehandelingen (Wright et al., 2005

in D’Hondt, Lonchay, André & Canon, 2006).

Momenteel wordt de controle van orale mucositis als een van de prioriteiten binnen de

klinische oncologie beschouwd (Volpato et al., 2007). Orale mucositis wordt door

kankerpatiënten gerapporteerd als een ernstige en vaak voorkomende bijwerking van de

kankerbehandeling (Chan et al., 2003 in Cruz et al., 2007; Genot-Klastersky et al.,

2008; Kenny, 1990 in Cruz et al., 2007; Sonis, 2004 in Silva, Mendonça, Bariani,

Antunes & Silva, 2011). Naidu et al. (2004) zijn van mening dat er een kwalitatief

verschil bestaat wat betreft de ernst van orale mucositis te wijten aan een radiotherapie

of een chemotherapie behandeling. Er bestaat echter geen ondersteunende literatuur die

deze stelling bevestigt (Naidu et al., 2004). Orale mucositis is tevens de meest frequent

voorkomende en ernstige complicatie van chemotherapie bij kinderen met kanker

(Cheng et al., 2001; Cheng, Goggins, Lee & Thompson, 2008).

2

Chemotherapie geïnduceerde orale mucositis is een inflammatoire respons ter hoogte

van het mondslijmvlies veroorzaakt door chemotherapeutische middelen (Nes & Posso,

2005; Zanin et al., 2010). Deze bijwerking wordt gekenmerkt door hyperemie, oedeem,

ulceratie, pijn, sialorrhoe1, een branderig gevoel en soms bloedingen ter hoogte van de

mond, wat veel lijden bij de patiënt teweegbrengt (Balakirev et al., 2001 in Zanin et al.,

2010; Barasch et al., 1995 in Zanin et al., 2010; Bensadoun & Ciais, 2000 in Zanin et

al., 2010). De meest betrokken oppervlakken in het ontstaan van laesies bevinden zich

grotendeels in het niet-verhoornd gedeelte van de orale mucosa, waarbij vaak het zachte

verhemelte, het mondslijmvlies, de laterale tongrand, de keelholte, de lippen, het

middelste gedeelte van de tong en de onderkant van de mond worden aangetast

(Bensadoun, Magné, Marcy & Demard, 2001 in Cawley & Benson, 2005; Epstein &

Schubert, 2003 in Cawley & Benson, 2005; Schubert et al., 1992 in Schubert et al.,

2007; Sonis, 2004 in Silva et al., 2011; Volpato et al., 2007).

1.2 Gevolgen van orale mucositis

Hoewel deze complicatie van kankertherapieën niet levensbedreigend is voor de patiënt,

is de impact op de klinische praktijk groot te noemen. Orale mucositis kan verschillende

fysieke en psychosociale gevolgen teweeg brengen bij de patiënt (Dodd et al., 2001 in

Cheng et al., 2004; Sonis et al., 2001 in Cheng et al., 2004). Orale mucositis heeft een

grote impact op het welbevinden en de levenskwaliteit van een kankerpatiënt (Bjordal et

al., 2011; Cawley & Benson, 2005; Eilers, 2004 in Harris et al., 2008; Elting et al., 2003

in Genot-Klastersky et al., 2008; Genot & Klastersky, 2005; Naidu et al., 2004).

Mucositis wordt ten eerste als zeer pijnlijk ervaren, waardoor de behoefte naar narcotica

of opioïde analgetica toeneemt, wat op zijn beurt zorgt voor een aanzienlijke afname

van de levenskwaliteit en het welzijn van de patiënt. Ten tweede kunnen er bij de

patiënt nutritionele tekorten optreden, waardoor het gebruik van enterale of parenterale

voeding mogelijks noodzakelijk wordt. Daarnaast kan de patiënt ook gedehydrateerd

raken.

1 overvloedige speekselvorming

3

Dit alles heeft bijgevolg een impact op de morbiditeit en mortaliteit van een

kankerpatiënt met orale mucositis (Bensadoun et al., 2001; Dodd et al., 2001 in Cheng

et al., 2004; Eilers, 2004 in Harris et al., 2008; Elting et al., 2003 in Bjordal et al., 2011;

Elting et al., 2008 in Bjordal et al., 2011; Gabriel et al., 2003 in Silva et al., 2011; Genot

& Klastersky, 2005; Lockhart & Sonis, 1979 in Abramoff et al., 2008; Naidu et al.,

2004; Otmani et al., 2011; Rubenstein et al., 2004 in D’Hondt et al., 2006; Sonis et al.,

2001 in Cheng et al., 2004).

Naast complicaties op gebied van voedselinname en welzijn van de patiënt, fungeert

orale mucositis als ingangspoort voor mico-organismen om via de mond in het lichaam

terecht te komen. Dit kan bijgevolg leiden tot het ontwikkelen van een sepsis wanneer

er eveneens sprake is van een hematologische besmetting (Abramoff et al., 2008;

Clarkson et al., 2010). Bovendien zal de oncologische behandeling door de patiënt ten

gevolge van orale mucositis minder verdragen worden en daarnaast kunnen er lokale en

systemische complicaties ontstaan die interfereren met de kankerbehandeling (Abramoff

et al., 2008; Harris et al., 2008). Zo kan orale mucositis in combinatie met neutropenie

bij kankerpatiënten leiden tot bacteremia, sepsis en candidemia, complicaties die

levensbedreigend kunnen zijn voor de patiënt (Clarkson et al., 2010; D’Hondt et al.,

2006; Genot & Klastersky, 2005; Silva et al., 2011; Schubert et al., 2007). Studies bij

kankerpatiënten hebben aangetoond dat patiënten met orale mucositis en neutropenie tot

vier keer meer risico lopen om sepsis te ontwikkelen dan patiënten zonder orale

mucositis (Gonzalez-Barca et al., 1996 in Cheng et al., 2001; Eting, Bodey & Keefe,

1992 in Cheng et al., 2001). Het risico op infectie van de laesies ten gevolge van een

bacteriële, virale of schimmelinfectie, neemt toe naarmate de ernst en de duur van

neutropenische episoden toeneemt bij de patiënt (Cawley & Benson, 2005; Naidu et al.,

2004). Orale mucositis heeft daarnaast ook een belangrijke impact op het

communicatievermogen en de slaap van de patiënt (Cheng et al., 2001). Cawley en

Benson (2005) duiden bovendien op het bijkomend onvermogen om orale medicatie in

te nemen en een goede mondhygiëne te verrichten.

4

Tot slot kunnen complicaties van orale mucositis de tolerantie van de

kankerbehandeling beïnvloeden met uitstel van implementatie, dosisreductie en

eventueel stopzetting van de behandeling tot gevolg (Cawley & Benson, 2005; Cheng et

al., 2001; Clarkson et al., 2010; D’Hondt et al., 2006; Dodd et al., 2001 in Cheng et al.,

2001; Eilers, 2004 in Harris et al., 2008; Elting et al., 2003 in Genot-Klastersky et al.,

2008; Genot & Klastersky, 2005; Naidu et al., 2004; Nes & Posso, 2005; Schubert et al.,

2007; Sonis et al., 2001 in Cheng et al., 2004;). Bensadoun et al. (2001) stellen

mucositis als de belangrijkste factor om een verdere kankerbehandeling te beperken wat

betreft intensiteit. Extra tijd is vereist om de beschadigde weefsels te doen helen, met

een vertraging in de kankerbehandeling tot gevolg (Cawley & Benson, 2005). De

additionele totale behandelingskosten kunnen hierdoor voor kankerpatiënten met orale

mucositis aanzienlijk oplopen (Dodd et al., 2001 in Cheng et al., 2004; Elting et al.,

2003 in Genot-Klastersky et al., 2008; Genot & Klastersky, 2005; Naidu et al., 2004;

Nes & Posso, 2005; Nonzee et al., 2008 in Bjordal et al., 2011; Rubenstein et al. 2004 in

D’Hondt et al., 2006; Schubert et al., 2007; Sonis et al., 2001 in Cheng et al., 2004).

1.3 Incidentiecijfers

1.3.1 Algemeen

In de wetenschappelijke literatuur bestaat er een grote variatie wat betreft de frequentie

van voorkomen van deze bijwerking bij kankerpatiënten. De frequentie waarmee orale

mucositis optreedt, alsook de ernstigheidsgraad, varieert van patiënt tot patiënt. De kans

op het ontwikkelen van mucositis wordt bepaald door de kankerbehandeling (Naidu et

al., 2004) Vergelijkingen tussen studies zijn moeilijk op te maken omwille van de

variabele patiëntenleeftijd, behandelingen en criteria voor het scoren van orale

mucositis die gehanteerd worden in verschillende onderzoeken (Schubert et al., 2007).

De incidentie van orale mucositis is zowel bij volwassen als bij kinderen niet uniform,

variërend bij volwassenen tussen 20-100% en bij kinderen tussen 52-80% (Bonnaure-

Mallet et al., 1998 in Cheng, Chang & Yuen, 2004; Cheng et al., 2008; Childers et al.,

1993 in Cheng et al., 2004; Fayle & Curzon, 1991 in Cheng et al., 2004; Epstein &

Schubert, 2003 in Cawley & Benson, 2005; Kuhn, Porto, Miraglia & Brunetto, 2009).

5

Er wordt geschat dat er jaarlijks ongeveer 400 000 episodes van door kankertherapie

geïnduceerde orale mucositis optreden (Brown & Wingard, 2004 in Cawley & Benson,

2005; Naidu et al. 2004 in D’Hondt et al., 2006). De frequentie van orale mucositis

varieert bij kankerpatiënten naargelang de soort van kankertherapie en de kanker (Elting

et al., 2008 en Manas et al., 2009 in Bjordal et al., 2011). Deze conclusie wordt door

bevindingen van het National Cancer Institute (2004) in een gerandomiseerde en

gecontroleerde studie van Abramoff et al. (2008) bevestigd. Volgens de meeste studies

treedt orale mucositis bij ongeveer 40% van de volwassenen op die een standaard

chemotherapiebehandeling ondergaan hebben (Berger & Kilroy, 1997 in Cheng et al.,

2004; Biron et al., 2000 in Volpato et al., 2007; Cruz et al., 2007; Naidu et al., 2004;

National Cancer Institute, 2004 in Abramoff et al., 2008; Sonis, 2004 in D’Hondt et al.,

2006; Trotti et al., 2000 in Zanin et al., 2010). Volgens Genot en Klastersky (2005)

treedt orale mucositis in het algemeen bij 5-15% van de patiënten op die een standaard

chemotherapiebehandeling ondergaan, wat een veel lager incidentiecijfer is dan wat in

de meeste studies wordt vooropgesteld. Deze incidentie kan echter veel hoger liggen

wanneer chemotherapeutische agenten zoals methotrexaat, 5-fluorouracil,

anthracyclines of irinotecan worden gebruikt (Genot & Klastersky, 2005) of wanneer

men daarnaast ook nog behandeld wordt met radiotherapie (Trotti et al., 2000 in Zanin

et al., 2010).

1.3.2 Kinderen

Verschillende studies geven aan dat kinderen een hoger risico lopen in het ontwikkelen

van orale mucositis dan volwassenen (Childers et al., 1993 in Volpato et al., 2007;

Sonis & Clark, 1991 in Cheng et al., 2001; Sonis, Fazio & Fang, 1989 in Volpato et al.,

2007; Sonis & Sonis, 1979 in Cheng et al., 2001; Sonis, Sonis & Lieberman,1978 in

Abramoff et al., 2008). De frequentie van orale mucositis bedraagt om en bij de 65%

bij pediatrische patiënten die behandeld worden met chemotherapie (Childers et al.,

1993 in Cheng et al., 2001; Fayle & Curzon, 1991 in Cheng et al., 2001). Dit percentage

kan oplopen tot 90% wanneer het kind jonger is dan twaalf jaar (Childers et al., 1993 in

Volpato et al., 2007; Sonis et al., 1989 in Volpato et al., 2007).

6

Toch zijn precieze incidentiegegevens voor deze specifieke populatiegroep beperkt

gerapporteerd in de wetenschappelijke literatuur (Sonis & Clark, 1991 en Sonis &

Sonis, 1979 in Cheng et al., 2001).

1.4 Risicofactoren

Er bestaat een kans dat de aandoening klinisch onvoorspelbaar is omwille van zijn

multifactoriële oorsprong. Vermoedelijk liggen vele factoren aan de basis van het

optreden van orale mucositis, maar tot op heden is er weinig gekend over de

risicofactoren die de ontwikkeling ervan bevorderen (Cheng et al., 2001; Cheng et al.,

2008). Desondanks hebben Suresh et al. (2010) een scoringssysteem ontwikkeld om het

risico op orale mucositis bij patiënten met hoofd- en nekkanker, die zowel

chemotherapie als radiotherapie krijgen, te voorspellen.

Orale mucositis is het resultaat van een pathologisch proces aan welke

behandelingsgerelateerde en patiëntgerelateerde factoren bijdragen (Anthony et al.,

2006 in Otmani et al., 2011; Barasch & Peterson, 2003 in Otmani et al., 2011; D’Hondt

et al., 2006). Belangrijke therapie- en patiëntgerelateerde factoren die een rol kunnen

spelen in de ontwikkeling van orale mucositis zijn het chemotherapeutisch regime, de

kankersoort of graad van kwaadaardigheid en de leeftijd van de patiënt. Onderliggende

ziekten en chemotherapeutische regimes worden als de belangrijkste risicofactoren

beschouwd om orale mucositis te ontwikkelen bij kinderen (Otmani et al., 2011).

1.4.1 Behandelingsgerelateerde risicofactoren

Onderzoek heeft aangetoond dat er bij hoge dosis chemotherapieregimes vaker

mucositis voorkomt dan wanneer er een lagere dosis chemotherapie wordt gebruikt in

de kankerbehandeling (Avritscher et al., 2004 in Cawley & Benson, 2005). Daarnaast is

er een verhoogd risico voor orale mucositis op te merken wanneer er bolus of continue

infusies toegediend worden in vergelijking met wanneer er langdurige, herhaalde, lage

dosissen met chemotherapeutische agenten toegediend worden (Naidu et al., 2004). Een

gecombineerd regime van chemotherapie en radiotherapie verhoogt het risico en de

ernst van orale mucositis ook aanzienlijk (Trotti et al., 2003 in Cawley & Benson,

2005).

7

Vervolgens is de ernst van orale mucositis voor een groot deel gerelateerd aan de

specifieke chemotherapeutische agenten die gebruikt worden tijdens een behandeling

met chemotherapie; vooral de stoffen methotrexaat, 5-fluorouracil, doxorubicine en

etoposide blijken zeer stomatotoxisch te zijn (Raber-Durlacher et al., 2000 in Cheng et

al., 2004; Weitman & Kamen, 1996 in Cheng et al., 2004). Verschillen in ernst van

orale mucositis bij patiënten die behandeld worden met hetzelfde chemotherapieregime

hebben hun oorsprong in de genetische aanleg van de patiënt voor mucotoxiciteit

(Robien et al., 2004 in Otmani et al., 2011). Daarnaast is het in acht nemen van

maatregelen voor een goede mondzorg voorafgaande aan een kankerbehandeling van

uiterst belang in het voorkomen van orale laesies (Cauwels & Martens, 2011; Cheng et

al., 2004; Epstein & Schubert, 1999 in Kuhn et al., 2009; Kahn & Wingard, 2001 in

Cawley & Benson, 2005; Naidu et al., 2004; Raber-Durlacher et al., 2000 in Cheng et

al., 2004; Scully & Epstein, 1996 in Kuhn, Porto, Miraglia & Brunetto, 2009; Sonis,

2004 in Kuhn et al., 2009; Weitman & Kamen, 1996 in Cheng et al., 2004). Een reeds

bestaande orale aandoening en de mate van mondhygiëne spelen namelijk een rol in de

ontwikkeling van orale mucositis (Cheng et al., 2001; Bonnaure-Mallet et al., 1998 in

Otmani et al., 2011).

1.4.2 Patiëntgerelateerde risicofactoren

Cheng et al. (2011) voegen geslacht, angstniveau, misselijkheid en braken en de

waarden van leverenzymen en creatinine toe aan het lijstje van potentiële risicofactoren

voor orale mucositis. Daarnaast zijn voorafgaande orale mucositis episoden ook van

belang (D’Hondt et al., 2006). Vrouwen blijken over het algemeen een groter risico te

lopen op het ontwikkelen van orale mucositis dan mannen (Cawley & Benson, 2005;

Sonis, 1998 in D’Hondt et al., 2006). Enige kanttekening werd gemaakt in een studie

van Vera-Llonch et al. (2006), welke wordt aangehaald in de case-control study van

Cheng et al. (2008). In dit wetenschappelijk onderzoek werd geen correlatie bevonden

tussen geslacht en het al dan niet optreden van orale mucositis. Cheng et al. (2008)

stellen de body mass index, het alcohol- of tabakgebruik en de tumorlocatie voor als

potentiële patiëntgerelateerde risicofactoren.

8

Het aantal neutrofiele bloedcellen is daarnaast ook een zeer belangrijke risicofactor

(Cauwels & Martens, 2011; Cheng et al., 2004; Epstein & Schubert, 1999 in Kuhn et

al., 2009; Naidu et al., 2004; Raber-Durlacher et al., 2000 in Cheng et al., 2004; Scully

& Epstein, 1996 in Kuhn et al., 2009; Sonis, 2004 in Kuhn et al., 2009; Weitman &

Kamen, 1996 in Cheng et al., 2004). Bovendien is er een recente focus op de genetische

aanleg voor orale mucositis. Enzymatische fenotypes spelen een mogelijke sleutelrol in

het verklaren van de enorme variatie binnen inter-individuele tolerantie van

kankerbehandelingen (D’Hondt et al., 2006). Daarenboven werd er in 2008 voor de

eerste keer een relatie aangetoond tussen ABO-bloedgroep antigenen en het voorkomen

van orale mucositis. In een onderzoek van Otmani et al. in 2011 werd het risico op orale

mucositis tweemaal hoger bevonden bij kankerpatiënten met bloedgroep O in

vergelijking met kankerpatiënten met bloedgroep A of B. Daarnaast worden leeftijd,

voedingsstatus, oraal microbieel milieu en speekselfunctie aan ofwel een verhoogde

ofwel een verminderde graad van orale mucositis gekoppeld (Bonnaure-Mallet et al.,

1998 in Otmani et al., 2011; Cheng et al., 2001; Raber-Durlacher et al., 2000 in Otmani

et al., 2011). Tenslotte werd vastgesteld dat het lijden aan een systeemziekte zoals

diabetes mellitus of een vasculaire conditie tot een hoger risico op orale mucositis kan

leiden (Biswal, Zakaria & Ahmad, 2003 in Volpato et al., 2007).

1.4.3 Specifieke risicofactoren bij kinderen

De exacte risicofactoren voor orale mucositis zijn tot op heden onvoldoende bepaald.

Dit is voornamelijk het geval bij pediatrische kankerpatiënten, daar binnen deze

populatie slechts weinig onderzoek wordt verricht (Otmani et al., 2011). Verwacht

wordt dat het type van kankerbehandeling, de dosering van chemotherapie en daarnaast

alle patiëntgerelateerde factoren een belangrijke invloed hebben op de ontwikkeling van

orale mucositis bij kinderen die een kankerbehandeling ondergaan (Barasch & Peterson,

2003; Sonis et al., 2004 in Cheng et al., 2008; Wardley et al., 2000 in Cheng et al.,

2008). Uit een studie van Otmani et al. (2011) blijkt dat kinderen die lijden aan een

ongedifferentieerd carcinoom van het nasopharyngale type, non-Hodgkin lymfoom of

acute leukemie meer risico lopen op het ontwikkelen van een ernstige vorm van orale

mucositis. Daarnaast worden op methotrexaat gebaseerde therapieën in verband

gebracht met een verslechtering van de mucositisgraad (Otmani et al., 2011).

9

Bevindingen uit een matched case-control study van Cheng et al. (2008) tonen aan dat

kinderen met neutropenie, een hoog creatininegehalte in het serum of met een laag

lichaamsgewicht voorafgaand aan de chemotherapiebehandeling, meer risico lopen in

het ontwikkelen van orale mucositis. Een gewijzigde lever- of nierfunctie tijdens de

chemotherapiebehandeling kan eveneens een determinant zijn in het ontstaan van orale

mucositis bij kinderen (Cheng et al., 2008).

Algemeen gesteld blijken kinderen meer vatbaar te zijn voor chemotherapie

geïnduceerde orale mucositis. Dit is ondermeer te wijten aan variaties in de

immunologische status van kinderen (Sonis & Clark, 1991 in Cheng et al., 2001; Sonis

& Sonis, 1979 in Cheng et al., 2001). Daarnaast ligt de proliferatiefractie van basale

cellen bij kinderen en adolescenten hoger in vergelijking met volwassenen, wat een

verhoogd risico op orale mucositis teweeg brengt (D’Hondt et al., 2006; Sonis & Clark,

1991 in Cheng et al., 2001; Sonis & Costa, 1992 in Naidu et al., 2004; Sonis & Sonis,

1979 in Cheng et al., 2001). Bovendien is het meest voorkomende type van kanker bij

kinderen van hematologische aard, welke wordt geacht een hoger risico op het

ontwikkelen van orale mucositis te hebben in vergelijking met solide tumoren (Berger

& Kilroy, 1997 in Cheng et al., 2001; Dreizen, 1991 in Cheng et al., 2001; Otmani et

al., 2011). Tenslotte geven talrijke studies aan dat er meningsverschillen bestaan wat

betreft de leeftijd waarop de bevolking het grootste risico loopt om orale mucositis te

ontwikkelen. Barasch en Peterson (2003) stellen dat de oudere bevolking een verhoogd

risico loopt terwijl volgens Sonis en Fey (2002) de jongere bevolking een groter risico

loopt op het ontwikkelen van orale mucositis, gerelateerd aan de hogere epitheliale

proliferatiefractie (Barasch & Peterson, 2003 in Cawley & Benson, 2005; Sonis & Fey,

2002 in Cawley & Benson, 2005). Onderzoek van Otmani et al. (2011) toont echter aan

dat er geen significant verband (P > 0.05) kan worden aangetoond in het voorkomen van

orale mucositis met geslacht of leeftijd.

1.5 Tijdsverloop

Het tijdsverloop van orale mucositis is goed beschreven binnen de wetenschappelijke

literatuur (Dreizen, 1991 in Cheng et al., 2001; Loprinzi, Gastineau & Foote, 1995 in

Cheng et al., 2001).

10

Cauwels en Martens (2011) stellen dat zeven dagen na initiatie van een

kankerbehandeling met chemotherapie de eerste klinische symptomen van orale

mucositis opduiken met een piek op dag elf tot veertien. Volgens deze

onderzoeksresultaten begint het genezingsproces van de mucositis laesies vanaf dag

negen tot veertien na het optreden van de eerste klinische tekens (Cauwels & Martens,

2011). Een prospectieve cohort studie van Otmani et al. (2011) stelt dat het gemiddeld

10.5 dagen ± 6.8 (range 1-22 dagen) duurt vooraleer er bij kinderen de eerste laesies

optreden na chemotherapie. Epstein en Schubert (2003) bevonden eveneens dat visuele

tekenen van mucositis pas na zeven tot veertien dagen na initiatie van de

kankerbehandeling optreden (Epstein & Schubert, 2003 in Cawley & Benson, 2005). In

een prospectieve cross-over studie van Cheng et al. (2004) wordt gesteld dat een

episode van orale mucositis gemiddeld drie weken duurt, beginnend tussen dag drie tot

vijf na start van de chemotherapie, met een piek tussen dag zeven tot veertien Daarna

zal de patiënt langzaam genezen, tenzij de laesies geïnfecteerd raken. (Loprinzi,

Gastineau en Foote, 1999 in Cheng et al., 2004). Dit tijdsverloop wordt bevestigd door

Cawley en Benson (2005).

Bij interpretatie van de duur van de mucositisepisode dient men echter de eerder

aangehaalde risicofactoren (zie 1.5. Risicofactoren) mee in acht te nemen.

Patiëntgerelateerde en behandelingsgerelateerde factoren, zoals het chemotherapeutisch

regime, spelen een belangrijke rol in dit tijdsverloop van orale mucositis.

1.6 Beoordelingsschalen

Tot slot zijn er verschillende beoordelingschalen van de orale mucosa beschikbaar, maar

er zijn slechts enkele gestandaardiseerd en gevalideerd (Naidu et al., 2004). Er bestaat

geen gouden standaard in het beoordelen van orale mucositis. In de meeste

onderzoeksstudies wordt de graad van orale mucositis bepaald aan de hand van de

‘Common Toxicity Criteria Scale for Grading of Stomatitis of the National Cancer

Institute’. (Baharvand, 2010 in Clarkson et al., 2010; Barber, 2007 in Clarkson et al.,

2010; Cheng et al., 2008; Cruz et al., 2007; Harris et al., 2008; Sonis et al., 2004 in

D’Hondt et al., 2006; Zanin et al., 2010).

11

Dit scoringssysteem wordt aanbevolen door de WHO2. In een studie van Zanin et al.

(2010) wordt naast de ‘Common Toxicity Criteria scale’ ook de ‘Brown Scale’

gehanteerd om de letsels bij orale mucositis op te meten. Beide schalen vonden echter

vergelijkbare resultaten (p< 0.001) (Zanin et al., 2010). In studies van Cheng et al.

(2004) en Cheng et al. (2001) werd gebruik gemaakt van de gemodificeerde ‘Oral

Assessment Guide (OAG)’ om het voorkomen van laesies te bepalen en de ernst van

mucositis op te meten. Daarnaast worden de ‘World Health Organization grading of

Mucositis’ (Elad et al., 2011; Naidu et al., 2004; Otmani et al., 2011; Sonis et al., 2004

in D’Hondt et al. 2006; Volpato et al., 2007), de ‘Oral Mucositis Assessment Scale

(OMAS)’ opgesteld door Sonis et al. in 1999 (Cawley & Benson, 2005; Elad et al.,

2011; Harris et al., 2008), de ‘EORTC scale’ (Genot-Klastersky, 2008 in Clarkson et al.,

2010), het ‘Radiation Therapy Oncology Oral Mucositis Grading System’ (Naidu et al.,

2004) en het ‘Objective Scoring System for Site Assessment’ (Naidu et al., 2004)

gehanteerd als mogelijke beoordelingschalen van de orale mucosa. Andere mogelijke

beoordelingschalen zijn de ‘Oral Mucosa Rating Scale’ en ‘Oral Mucositis Index’

(Harris et al., 2008). Bensadoun, Magné, Marcy & Demard (2001) stellen dat meerdere

beoordelingsschalen niet werden gevalideerd naar inter-observer betrouwbaarheid3. Zo

werden ondermeer de WHO criteria, welke al meer dan vijftien jaar gebruikt worden in

de praktijk, niet gevalideerd voor wat betreft inter-observer betrouwbaarheid. Daarnaast

blijkt dat het maken van een onderscheid tussen mucositisgraad drie en vier niet zo

eenvoudig is. Hieruit blijkt de nood aan een adequate opleiding voor het

gezondheidspersoneel betreffende het correcte gebruik van beoordelingsschalen bij

orale mucositis (Bensadoun et al., 2001; Cawley & Benson, 2005). Tenslotte maken

Harris et al. (2008) de bedenking dat dit scala aan beschikbare beoordelingsschalen leidt

tot verwarring en moeilijkheden bij het vergelijken van interventies in de verschillende

klinische studies. Er bestaan grote discrepanties in de manier waarop de ernst van de

mucositis beschreven wordt, te wijten aan de vele gebruikte schalen (Clarkson et al.,

2010; Sonis et al., 2004 in D’Hondt et al., 2006). Daarnaast blijkt uit een systematische

review van Cawley en Benson (2005) dat geen enkele evaluatieschaal passend is in alle

klinische instellingen (Cella et al., 2003 in Cawley & Benson, 2005).

2 World Health Organization

3 meet de overeenstemming tussen twee of meer onderzoeken die door onafhankelijke beoordelaars

uitgevoerd zijn en hetzelfde object, fenomeen of concept meten (Polit & Beck, 2006)

12

Er wordt bijgevolg geen enkele beoordelingschaal voor orale mucositis universeel

geaccepteerd (Cawley & Benson, 2005).

1.7 Interventies bij orale mucositis

Er zijn verschillende interventies voorhanden in de behandeling en preventie van orale

mucositis, maar geen enkele behandeling kan orale mucositis volledig genezen of

voorkomen (Naidu et al., 2004). Sommigen behandelingen zijn gebaseerd op traditie,

veronderstellingen of advies van deskundigen en werden niet bestudeerd in grote,

gerandomiseerde en gecontroleerde studies (D’Hondt et al., 2006; Harris et al., 2008).

Ondanks het feit dat er aanzienlijk veel onderzoek rond orale mucositis werd uitgevoerd

gedurende enkele jaren, is er slechts weinig vooruitgang geboekt betreffende de

ontwikkeling van strategieën rond preventie en reductie van orale mucositis. Ten

gevolge van tekortkomingen in de verschillende klinische studies die de interventies op

het gebied van preventie en behandeling van orale mucositis hebben geëvalueerd en het

beperkte aantal interventies die voldoende wetenschappelijke evidentie verkregen,

kunnen er geen eenduidige richtlijnen geformuleerd worden (Bensadoun et al., 2001;

Cawley & Benson, 2005; Coda et al., 1997 in Cheng et al., 2001; Genot & Klastersky,

2005; Kuhn et al., 2009; National Institutes of Health, 1989 in Cheng et al. 2004;

Rubenstein et al., 2004 in Schubert et al., 2007; Volpato et al., 2007; Wilkes, 1998 in

Naidu et al., 2004; Worthington, Clarkson & Eden, 2007 in Bjordal et al., 2011).

Daarnaast werd ondermeer de werkzaamheid en veiligheid van de meeste

vooropgestelde interventies nog niet bevestigd (Sonis & Clark, 1991 in Bensadoun et

al., 2001). Zo kan er, desondanks het feit dat er veel therapeutische interventies

beschikbaar zijn die een toename in ernst van orale mucositis kunnen voorkomen of

beperken, geen duidelijke standaardzorg gedefinieerd worden opdat ernstige mucositis

wordt voorkomen bij jonge kankerpatiënten (Otmani et al., 2011). Een

gestandaardiseerde aanpak rond preventie en behandeling van chemotherapie en

radiotherapie geïnduceerde orale mucositis is essentieel. Voorgaande probleemstelling

kan gedeeltelijk de huidige standaardbehandeling verklaren, waarbij symptomatische

zorg met analgetica en nutritionele ondersteuning bij orale mucositis wordt gegeven

(Coda et al., 1997 in Cheng et al., 2001).

13

1.7.1 Preventieve behandeling

Orale mucositis trachten te voorkomen is het doel van het klinisch management. De

huidige therapieën in de klinische praktijk zijn echter vaak gericht op het verminderen

van de ernst van mucositis en in werkelijkheid is preventie eerder zeldzaam (Cawley &

Benson, 2005; D’Hondt et al., 2006).

De behandelingsopties voor orale mucositis zijn beperkt, waardoor profylaxe wordt

benadrukt in de wetenschappelijke literatuur (Naidu et al., 2004). Ondanks het

aanzienlijk aantal onderzoeken dat reeds werd uitgevoerd, is er slechts weinig

vooruitgang geboekt inzake de ontwikkeling van strategieën ter preventie van orale

mucositis (Keefe et al., 2007, Rubenstein et al., 2004 in Elad et al., 2011; Worthington,

Clarkson & Eden, 2006 in Elad et al., 2011). Er zijn weinig interventies voorhanden om

mucositis te voorkomen en bovendien zijn de bewijzen die de voordelen van

interventies ondersteunen zwak en onbetrouwbaar (Clarkson et al., 2010). Resultaten

van een prospectieve vergelijkende studie van Cheng et al. (2001) ondersteunen het

preventief gebruik van een mondverzorgingsprotocol bij pediatrische kankerpatiënten

die chemotherapie ondergaan. De incidentie van orale mucositis bij kinderen werd tot

38% verminderd met behulp van een dergelijk mondzorg protocol (n = 42). In een

review van Volpato et al. (2007) wordt er gewezen op het profylaxis effect van honing

om orale mucositis tijdens een kankerbehandeling te voorkomen (Biswal, Zakaria &

Ahmad, 2003 in Volpato et al., 2007). In een review van Bensadoun et al. (2001)

worden door Dodd et al. (1996) aciclovir, amphotericin B, ijs en oplossingen met

chloorhexidinegluconaat, sodiumbicarbonaat en fysiologische zout aan het lijstje van

profylaxis voor orale mucositis toegevoegd. Volgens sommige onderzoekers bestaat er

momenteel echter geen enkele interventie die volledig succesvol is in het voorkomen

van chemotherapie geïnduceerde orale mucositis. (Wilkes, 1998 in Silva et al., 2011;

Bjordal et al., 2011).

1.7.2 Curatieve behandeling

De behandeling van orale mucositis vertrekt meestal vanuit een conservatief en

ondersteunend standpunt (Kuhn et al., 2009).

14

Cheng et al. (2001) stellen dat verpleegkundigen, tandartsen en oncologen steeds meer

aandacht hebben voor de problematiek inzake ondersteunende zorg bij patiënten met

orale mucositis. Door een actieve therapeutische interventie te ontwikkelen die de

morbiditeit te wijten aan het optreden van chemotherapie geïnduceerde orale mucositis

kan doen afnemen, kan de levenskwaliteit van desbetreffende kankerpatiënten

aanzienlijk verbeteren (Gabriel et al., 2003 in Silva et al., 2011; Papas et al., 2003 in

Silva et al., 2011; Wong & Wilder-Smith, 2002 in Silva et al., 2011). Het huidig beleid

rond kankertherapie geïnduceerde orale mucositis is hoofdzakelijk gebaseerd op

pijnverlichting en infectiepreventie (Cruz et al., 2007). Resultaten bij kinderen blijven

echter onbekend voor bijna alle bestaande benaderingen (National Institutes of Health,

1989 in Cheng et al. 2004).

Niet-farmacologische behandelingen voor orale mucositis zijn een goede mondzorg met

een antimicrobiële mondspoeling en cryotherapie. Beiden kunnen ook als

preventiemaatregel voor orale mucositis worden toegepast (Biron et al., 2000 in Cheng

et al., 2001; Chen et al., 2004 in Cauwels & Martens, 2011; Epstein & Schubert, 2003

in Silva et al., 2011; Genot & Klastersky, 2005; Lanzos et al., 2010 in Bjordal et al.,

2011; Lilleby et al., 2006 in Bjordal et al., 2011; Raber-Durlacher, 1999 in Cheng et al.,

2001; Rubenstein et al., 2004 in Kuhn et al., 2009; Spielberger et al., 2004 in Abramoff

et al., 2008). Volgens Donnelly (2003) bestaat er echter weinig evidentie dat het gebruik

van antimicrobiële agenten nuttig is (Donnelly, 2003 in Clarkson et al., 2010). Gezien

de lage kost en de eenvoud van een routine mondzorg, dienen protocollen rond

mondhygiëne de standaardinterventie te zijn in de behandeling van chemotherapie

geïnduceerde orale mucositis (Rijt & Zuijlen, 2001 in Cheng et al., 2004). Net zoals de

rol van orale microflora in de pathogenese van orale mucositis in toenemende mate

helder wordt, zo is dat voor het concept van een verbeterde mondhygiëne inzake het

mucositis beleid ook het geval (Sonis & Costa, 1992 in Naidu et al., 2004; Sonis, 1998

in Cheng et al., 2004). Effectieve mondhygiëne doet de incidentie en ernst van

mucositis aanzienlijk afnemen (Raber Durlacher et al., 1989 in Bensadoun et al., 2006).

In een studie van Cheng et al. (2001) werd met behulp van een mondzorg protocol de

ernst van de mucositis (P= 0.000002) en de aanverwante pijn (P= 0.0001) gereduceerd

bij kinderen.

15

Andere bijkomende preventieve of therapeutische benaderingen zijn ondermeer het

toedienen van analgetica en lokale pijnstilling, antibiotica, anti-inflammatoire middelen,

groeifactoren, cytokines en biologische slijmbeschermers (Epstein & Schubert, 2003 in

Silva et al., 2011; Genot & Klastersky, 2005; Sonis, 2007 in Cauwels & Martens, 2011;

Spielberger et al., 2004 in Abramoff et al., 2008; Volpato et al., 2007). Zo werd

aangetoond dat een recombinante humane keratinocyte groeifactor (KGF-1, palifermin)

de ernst en duur van ernstige orale mucositis aanzienlijk doet afnemen (Sonis, 2007 in

Cauwels & Martens, 2011; Spielberger et al., 2004 in Abramoff et al., 2008). Daarnaast

bevelen Epstein en Schubert (2003) in een gerandomiseerde en gecontroleerde studie

van Silva et al. (2011) en Genot en Klastersky (2005) het gebruik van alternatieve en

aanvullende geneeswijzen in de behandeling van orale mucositis aan.

De farmacologische focus is vandaag de dag voornamelijk gericht op de preventie van

ulceratie. Niettemin komt uit een randomised controlled trial van Schubert et al. uit

2007 naar voor dat 63% van de patiënten die preventief behandeld werden met

palifermine nog steeds ernstige orale mucositis ontwikkelen, wat de nood voor

bijkomende behandelingsprocedures aangeeft. Tenslotte blijkt patiënteneducatie een

zeer belangrijk gegeven te zijn in de zorg rond chemotherapie en/of radiotherapie

geïnduceerde orale mucositis. Patiënten moeten gemotiveerd worden om zich aan

bepaalde richtlijnen te houden tijdens de behandeling van orale mucositis (Naidu et al.,

2004). Kuhn et al. (2009) merken op dat voor de hierboven vermelde strategieën, die

positief blijken in te werken op het genezingsproces van orale mucositis, slechts

beperkte klinische toepassingen mogelijk zijn. Conventionele behandelingen van orale

mucositis zijn volgens enkele onderzoekers niet doeltreffend in het beheersen van de

klinische effecten die veroorzaakt zijn door de mucositis laesie. Voedselinname, slikken

en praten neemt verder af en de levenskwaliteit van de patiënt wordt aantast. (Balakirev

et al., 2001 in Zanin et al., 2010; Barasch et al., 1995 in Zanin et al., 2010; Bensadoun

& Ciais, 2000 in Zanin et al., 2010). Tot op heden bestaan er nog maar weinig effectieve

maatregelingen om de ontwikkeling van een mucositisletsel bij kankerpatiënten die

chemotherapie ondergaan te voorkomen of om de genezing van desbetreffende laesies

te bevorderen, met mogelijke uitzondering van low-level laser therapie (Cauwels &

Martens, 2011; Genot & Klastersky, 2005).

16

Verder onderzoek aan de hand van goed gestructureerde klinische studies is

aangewezen om wetenschappelijke evidentie over de standaardtherapie bij orale

mucositis aan te tonen en om op die manier ideale parameters voor radiotherapie en

chemotherapie te vinden (Volpato et al., 2007).

Het brede aanbod aan interventies, aangehaald in dit overzicht, geven het belang weer

van het voorkomen en genezen van orale mucositis door de gezondheidszorgverleners.

Daarnaast wordt ook duidelijk gemaakt dat er nog veel onzekerheid heerst in het

optimaal controleren van de ziekte. Tot slot betreft het een klinisch dilemma of er bij

kankerpatiënten gekozen dient te worden voor een potentieel toxische therapie om te

voorkomen dat mucositis zal optreden versus de mucositis behandelen wanneer deze

zich manifesteert (Clarkson et al., 2010).

1.8 Low-level laser therapie

Een therapeutische laserbehandeling of low-level laser therapie, afgekort als ‘LLLT’, is

een lokale toepassing van een monochrome, coherente lichtbron (Bjordal et al., 2011).

Sinds de jaren zestig zijn er sterke evidenties uit wetenschappelijke onderzoeken

aangetoond die het potentieel van low-level laser therapie in de genezing van orale

complicaties weergeven (Abramoff et al., 2008; Genot & Klastersky, 2005). Resultaten

van een niet-gerandomiseerde studie van 1984 uit Frankrijk van Ciais et al. bevestigen

dat LLLT doeltreffend is in het verminderen van de ernst van orale mucositis (Ciais et

al., 1992 in Bensadoun et al., 2001).

De lasertherapie werkt volgens een eenvoudige, niet-invasieve of traumatische techniek

(Bensadoun, 2006; Cawley & Benson, 2005; D’Hondt et al., 2006; Kuhn et al., 2009).

De therapie is dus volkomen veilig voor de patiënt (Genot-Klastersky et al., 2008).

Ondanks het feit dat men de veiligheid van de patiënt kan waarborgen, wordt tot op

heden de lasertherapie niet wijd geaccepteerd in de zorg rond orale mucositis bij

kankerpatiënten (Genot-Klastersky et al., 2008). Zijn er dan nadelen aan de

lasertherapie verbonden? D’Hondt et al. (2006) halen als enige nadelen van LLLT aan

dat dure materialen vereist zijn en dat de lasertherapie vaak tijdrovend is.

17

Low-level laser therapie kan zowel toegepast worden in de preventie als in de

behandeling van orale mucositis (Genot & Klastersky, 2005; Genot-Klastersky et al.,

2008; Zanin et al., 2010). In een rapport van Bensadoun (2006) wordt echter aangehaald

dat het preventieve effect van LLLT veel belangstelling oproept, hoewel dit nog door

meer experimentele resultaatgegevens dient te worden bevestigd. Daarnaast is de

werking van de lasertherapie afhankelijk van het gebruik van bepaalde parameters en

deze worden tot op heden nog steeds verder onderzocht (Bensadoun, 2006).

1.8.1 Effect van low-level laser therapie

Het effect van low-level laser therapie werd reeds door tal van in vitro studies

bevestigd. Uit deze studies blijkt dat effecten van de lasertherapie worden beïnvloed

door het celtype, de golflengte van de laser en de energiedosis (Ciais et al., 1992 in

Bensadoun, 2006).

De low level laser therapie brengt drie hoofdeffecten teweeg namelijk een pijnstillend,

anti-inflammatoir en wondhelend effect (Bensadoun et al., 2001; Cawley & Benson,

2005; Rubenstein et al., 2004 in D’Hondt et al., 2006). Dit wordt aangetoond in

verschillende fysieke, biologische en experimentele studies (Ciais et al., 1992 in

Bensadoun, 2006). De lasertherapie brengt daarnaast een verbetering in de

microcirculatie teweeg, verbetert de lymfatische drainage, verlicht de pijn en verhoogt

de proliferatie en mobiliteit ter hoogte van de epitheliale cellen. Alsook wordt de

fibroblastproductie en activiteit verbeterd waardoor de collageensynthese

geoptimaliseerd wordt (Abramoff et al., 2008; Nes & Posso, 2005). Daarnaast wordt

door low-level laser therapie de ernst en duur van een mucositisletsel beperkt en wordt

de pijn die hiermee gepaard gaat aanzienlijk verzacht (Bensadoun, 2006; Cauwels &

Martens, 2011; Cawley & Benson, 2005; De Souza et al., 2010; Genot-Klastersky et al.,

2008; Nes & Posso, 2005). Uit onderzoeksresultaten blijkt namelijk dat 75% van het

aantal proefpersonen een reductie in pijn aangeeft na een laserbehandeling en dat na

vier dagen een totale regressie van de laesie op te merken is (De Souza et al., 2010).

18

Daarnaast blijkt uit onderzoek waarbij LLLT preventief werd toegepast dat het moment

van ontstaan van een dergelijk mucositisletsel uitgesteld wordt (Bensadoun, 2006;

Bensadoun & Ciais, 2002 in Genot-Klastersky et al., 2008; Bensadoun et al., 1999 in

Genot-Klastersky et al., 2008). Dankzij low-level laser therapie kan ook de graad van

ernst afnemen en kunnen de symptomen verlicht worden (Bensadoun, 2006; Clarkson et

al., 2010; Cruz et al., 2007). Uit een rapport van Bensadoun (2006) blijkt dat de

lasertoepassing ook de incidentie en duur van morfinetoediening doet afnemen en het

vermogen tot slikken verbetert. Low-level laser therapie werkt volgens een heilzame,

niet-invasieve methode en wordt goed verdragen door patiënten. Uit resultaten van

prospectieve gerandomiseerde en gecontroleerde studies van Abramoff et al. (2008) en

Kuhn et al. (2009) blijkt de lasertherapie daarnaast zeer geschikt voor zowel preventie

als behandeling van orale mucositis bij jonge patiënten. In het onderzoek van Abramoff

et al. (2008) werd dit besloten omwille van het gebruiksgemak, de hoge

patiëntaanvaarding en de positieve resultaten die in het onderzoek werden bereikt rond

het gebruikt van low-level laser therapie bij kinderen. De laserbehandeling wordt door

patiënten goed getolereerd en aanvaard (Elad et al., 2011). Er treden geen secundaire

bijkomende effecten op (Abramoff et al., 2008; Elad et al., 2011; Schubert et al., 2007).

Low-level laser therapie blijkt bijgevolg een interessant alternatief te zijn voor de hoger

vernoemde benaderingen in de behandeling van orale mucositis dankzij zijn

wondhelende, anti-inflammatoire en pijnstillende eigenschappen (Abramoff et al., 2008;

Bensadoun, 2006; Zanin et al., 2010). De therapie wordt reeds in de MASCC4 en ISOO

5

richtlijnen aanbevolen als mogelijke behandelingsoptie voor orale mucositis

(Bensadoun, 2006; Keefe et al., 2007 in Cauwels & Martens, 2011; Lopes-Martins et

al., 2006 in Bjordal et al., 2011; Lubart, Eichler, Lavi, Friedman & Shainberg, 2005 in

Bjordal et al., 2011; Rizzi et al., 2006 in Bjordal et al., 2011; Rubenstein et al., 2004 in

Abramoff et al., 2008). Naast een basis mondzorg, mucosale coating agents, analgetica

en groeifactoren (KGF-α), wordt low-level laser therapie als een zeer veelbelovende

onderzoeksmethode gezien, gegeven de huidige bemoedigende resultaten (level of

evidence II en grade of recommandation B) (Abramoff et al., 2008; Bensadoun, 2006;

Epstein & Schubert, 2003 in Silva et al., 2011).

4 Multinational Association of Supportive Care in Cancer

5 International Society for Oral Oncology

19

1.8.2 Verschillende laserparameters

In de wetenschappelijke literatuur bestaat er echter tot op heden geen consensus in

verband met het gebruik van ongelijksoortige laserparameters en in verband met

correcte dosering binnen de toepassing van low-level laser therapie (Lopes-Martins et

al., 2006 in Bjordal et al., 2011; Lubart et al., 2005 in Bjordal et al., 2011; Rizzi et al.,

2006 in Bjordal et al., 2011). Zo wordt er ondermeer in een pilootstudie van Cauwels en

Martens (2011) gelaserd met de GaAIAs 830nm diode laser en wordt er gelaserd

afhankelijk van de ernst van het mucositisletsel. In een gerandomiseerde en placebo-

gecontroleerde studie van Kuhn et al. (2009) wordt er gelaserd met de GaAlAs laser met

een golflengte van 830nm, 100mW power en dit aan een continue dosis van vier Joule

per cm². In dit onderzoek wordt er om de 24uur gelaserd. In een gerandomiseerd

klinisch onderzoek van Cruz et al. (2007) wordt een laser instrument gehanteerd met

een golflengte van 780nm, 60mW power en een dosis van vier Joule per cm². De

behandeling werd uniform toegepast ter hoogte van vijf gebieden in de mondholte. In

een klinische studie van Nes en Posso (2005) wordt gebruikt gemaakt van een AsGaAl

laserapparaat. Met een golflengte van 830nm en 250mW power wordt er gelaserd aan

35 Joule cm-2

. In een multidisciplinaire studie van Zanin et al. (2010) wordt er met

behulp van een diode laser met een golflengte van 660nm, 30 mW power en dosis van 2

Joule per punt van 2 mm gelaserd. Drie studies die in het artikel van Cruz et al. (2007)

worden aangehaald, laseren dagelijks en dit gedurende vijf opeenvolgende dagen

(Bensadoun et al., 2006 in Cruz et al., 2007; Cowen et al., 1997 in Cruz et al., 2007;

Barasch et al., 1995 in Cruz et al., 2007). Silva et al. (2011) rapporteren grote

verschillen tussen fundamentele parameters van LLLT met betrekking tot het type van

laserbron (He-Ne, GaAIAs, InGaAIP en GaAs), de golflengte (632.3, 650, 660, 780,

810 tot 820 en 901 nm) en de energiedichtheid binnen verschillende studies.

1.8.3 Nood aan verder onderzoek

Reeds decennia lang zijn er publicaties verschenen waarin wordt verwezen naar het

potentieel van low-level laser therapie inzake het bevorderen van de wondgenezing en

het verminderen van pijn en ontsteking, maar het wetenschappelijke bewijs is

ontoereikend (Van Der Veen & Lievens, 2000 in Genot & Klastersky, 2005).

20

Zo werd er in een gerandomiseerde en gecontroleerde studie van Cruz et al. (2007) geen

evidentie aangetoond dat het preventief gebruik van low-level laser therapie een

voordeel heeft bij kinderen en adolescenten die chemotherapie ondergaan wanneer reeds

een optimale tandheelkundige en orale zorg wordt verstrekt. Daarnaast zijn

onderzoeksresultaten vaak ambivalent als het gaat over de vermoede voordelen van de

low-level laser therapie waardoor er op dit ogenblik geen richtlijn inzake het gebruik

van LLLT opgesteld kan worden (Rubenstein et al., 2004 in Silva et al., 2011). Gezien

het gebrek aan toxiciteit van de behandeling en de verkregen evidentie inzake preventie

van chemotherapie en radiotherapie geassocieerde orale mucositis en het verminderen

van hierbij gepaard gaande morbide verschijningsvormen moeten

gezondheidszorgverleners echter aangemoedigd worden om deze techniek te gebruiken

zodat een symptomatische verbetering van de orale mucositis kan worden verkregen.

Resultaten van gerandomiseerde en gecontroleerde studies met een grote geïncludeerde

patiëntengroep zijn als dusdanig een noodzaak (Genot & Klastersky, 2005).

2 PROBLEEM- EN DOELSTELLING

2.1 Leemtes in het onderzoekgebied

Voorgaand literatuuronderzoek toont aan dat er binnen de wetenschappelijke literatuur

nog veel onduidelijkheid en variabiliteit bestaat rond verschillende aspecten in de

behandeling van chemotherapie geïnduceerde orale mucositis. Preventie en behandeling

van chemotherapie geïnduceerde orale mucositis blijven zodoende een uitdaging voor

zorgverleners (Sonis, 2004 in Silva et al., 2011; Wong & Wilder-Smith, 2002 in Silva et

al., 2011). Tot op heden wordt low-level lasertherapie nog niet wijd geaccepteerd in de

zorg rond orale mucositis bij kankerpatiënten (Genot-Klastersky et al., 2008).

Verscheidene studies tonen aan dat er nood is aan meer wetenschappelijk onderzoek

rond dit thema. Vorderingen op het gebied van preventieve en therapeutische opties bij

chemotherapie geïnduceerde orale mucositis zijn dringend nodig. Dit vanwege de

aanzienlijke invloed van orale mucositis op de levenskwaliteit van de kankerpatiënt met

hogere morbiditeitkansen en sterftecijfers en een langer ziekenhuisverblijf met hogere

behandelingskosten tot gevolg.

21

Daarnaast kan de ziekte ook een impact hebben op de overlevingskans, dit te wijten aan

een vermindering in intensiteit van de kankerbehandeling en/of het ontstaan van een

secundaire besmetting (Elting et al., 2003 in Genot-Klastersky et al., 2008; Sonis et al.,

2001 in Abramoff et al., 2008). Er worden in verschillende studies talrijke

patiëntgerelateerde risicofactoren opgesomd waarvan is aangetoond dat ze het risico op

de ontwikkeling van orale mucositis bij volwassenen doen toenemen. Dergelijke

bevindingen worden echter door Cheng et al. (2011) inconsistent en zonder

overtuigende evidentie geacht. Er is bijgevolg een tekort aan grootschalige multivariate

studies om het verband tussen de incidentie van orale mucositis en potentiële

risicofactoren aan te tonen (Cheng et al., 2001; Otmani et al., 2011).

Bovendien is een belangrijke belemmering in de vooruitgang binnen preventie en

behandeling van chemotherapie geïnduceerde orale mucositis te wijten aan de niet

gestandaardiseerde beoordeling en meting van mucositislaesies (Eilers & Epstein, 2004

in Harris et al., 2008). Hoewel beoordelingsschalen van de orale mucosa essentieel zijn

in de beoordeling van het effect van preventie- of interventiemaatregelen, kunnen de

meeste van deze systemen alleen worden toegepast bij klinisch zichtbare mucositis

(Wymenga et al. 1999 in Naidu et al., 2004). Een correcte beoordeling van mucositis

dieper of lager, ter hoogte van de keel, lijkt bijgevolg onmogelijk. Daarnaast hebben alle

beschikbare beoordelingssystemen een subjectief aspect waardoor er inter-variabiliteit6

mogelijk is (Naidu et al., 2004). Variabiliteit, doordat er in meerdere studies steeds

verschillende scoringssystemen gehanteerd worden in de beoordeling van de ernst van

mucositis, leidt eveneens tot discrepanties tussen diverse studies en maakt het moeilijk

en verwarrend om interventies uit verschillende klinische studies te vergelijken

(Clarkson et al., 2010; Harris et al., 2008; Sonis et al., 2004 in D’Hondt et al., 2006). Er

wordt geen enkele beoordelingschaal voor orale mucositis universeel geaccepteerd

(Cawley & Benson, 2005).

Daarnaast blijkt er ook een hoge nood te zijn aan het systematisch beoordelen van de

wetenschappelijke literatuur en het objectief kwantificeren van mogelijke effecten van

low-level laser therapie binnen de preventie en behandeling van door kankertherapie

geïnduceerde orale mucositis (Bjordal et al., 2011).

6 variabiliteit tussen twee verschillende mensen in de beoordeling van hetzelfde resultaat

22

Dit is te wijten aan het opduiken van steeds meer gerandomiseerde gecontroleerde

studies in de wetenschappelijke literatuur (Bjordal et al., 2011). Om bestaande

laserprotocollen te optimaliseren zijn echter meer multicenter, gerandomiseerde en

klinische studies noodzakelijk (Bensadoun et al., 2001). Goed ontworpen RCT’s7

dienen uitgevoerd te worden in het onderzoek naar nieuwe behandelingen van mucositis

en nieuwe manieren om de pijn van de patiënt te controleren. Toekomstige studies

dienen daarnaast ook meer patiëntgeoriënteerde outcomes te omvatten (Clarkson et al.,

2010). Outcomes zoals orale intake8, kwaliteit van leven en duur van ziekenhuisopname

zijn klinisch meer relevant en meer van belang voor patiënten (Bellm, 2002 in Clarkson

et al., 2010). Het aantonen van het nut van de lasertherapie is afhankelijk van het

gebruik van juiste parameters. Deze worden tot op heden verder onderzocht. Sinds de

jaren zestig zijn er al sterke evidenties uit wetenschappelijke onderzoeken aangetoond

die het potentieel van low-level laser therapie in de genezing van orale complicaties

aantonen (Abramoff et al.,2008).

Studies op het gebied van preventie van orale mucositis zijn echter beperkt en

bovendien omvatten deze geen uitgebreide steekproefgroep. Het aantal patiënten in een

dergelijk onderzoek is steeds beperkt. Klinisch gecontroleerde resultaten met een

gunstig effect op pijnbestrijding en wondgenezing zijn schaars. Ondanks het feit dat de

huidige, bestaande evidentie positief is voor het gebruik van low-level laser therapie bij

orale mucositis, is verder onderzoek in grotere studies aangewezen (Genot &

Klastersky, 2005). Zo dient toekomstig onderzoek dieper in te gaan op het bepalen van

adequate laserparameters zoals de golflengte en de herhalingsfrequentie van

energielevering in vergelijking met doeltreffendheid van LLLT (Schubert et al., 2007).

In een RCT van Schubert et al. (2007) wordt verwezen naar de grote variatie binnen

fundamentele parameters van LLLT die worden toegepast in verschillende klinische

studies. Zo worden er in de desbetreffende studies verschillende soorten laserbronnen

(HeNe, GaAlAs en GaAs), golflengten (632.3, 650, 660, 780, 810–820, en 901 nm),

vermogens (15-70 mW) en energiedichtheden gehanteerd.

7 randomised controlled trials

8 de mogelijkheid hebben om vloeistoffen of vast voedsel via de mond op te nemen

23

Bovendien is er veel variatie op te merken in de onderzoeksdesigns van de verschillende

klinische studies rond orale mucositis (Schubert et al., 2007). Vergelijkingen tussen

deze studies en een beoordeling van de onderzoeksresultaten kunnen bijgevolg door

inter-variabiliteit en het gebrek aan standaardisatie van de toegepaste protocollen niet

probleemloos gemaakt worden (Abramoff et al., 2008; Genot & Klastersky, 2005).

Tot slot wordt in reeds gepubliceerde wetenschappelijke onderzoeken rond orale

mucositis weinig aandacht geschonken aan de pediatrische patiënt. Zo is er een gebrek

aan studies betreffende de incidentie van orale mucositis bij kinderen en adolescenten.

Verder is voorafgaand onderzoek naar risicofactoren van orale mucositis voornamelijk

gericht naar volwassenen. Kinderen en adolescenten zijn sterk ondervertegenwoordigd

(Cheng et al., 2001). Er kan weinig vooruitgang binnen de klinische zorg worden

geboekt rond orale mucositis bij pediatrische kankerpatiënten wanneer er onvoldoende

onderzoek binnen deze leeftijdscategorie van patiënten kan worden uitgevoerd. Zo zijn

evaluaties van de verschillende preventie- en behandelingsmaatregelen moeilijk uit te

voeren vanwege de aanwezige polyfarmacie bij de patiënten, de heterogeniteit en de

relatief beperkte patiëntenpopulaties in de klinische studies. De meerderheid van studies

rond kinderen en adolescenten betreft cross-sectionele, retrospectieve studies of

secundaire analyses van klinische studies (Cheng et al., 2001).

De conclusie luidt dat menig wetenschappelijk onderzoek rond orale mucositis als

methodologisch zwak wordt geacht ten gevolge van een beperkte steekproefgrootte.

Bovendien zijn er geen eenduidige richtlijnen terug te vinden wat betreft het toepassen

van low-level laser therapie bij chemotherapie geïnduceerde orale mucositis. In

verscheidene studies worden zodoende verschillende soorten lasers in verschillende

therapieschema’s met verschillende parameters gehanteerd. Tenslotte is er tot op heden

zeer weinig wetenschappelijk onderzoek uitgevoerd rond de preventie en behandeling

van chemotherapie geïnduceerde orale mucositis bij kinderen.

24

2.2 Doelstelling

Doel van het wetenschappelijk onderzoek is om na te gaan of er een statistisch verschil

kan worden aangetoond in het wondhelend en pijnstillend effect van low level laser

therapie in de behandeling van orale mucositis bij kinderkankerpatiënten met een lage

dosis laser bij twee therapieschema’s. De studie wil het wondhelend effect, de duur van

de mucositisepisode, de graad van pijnstilling en de kwaliteit van leven evalueren aan

de hand van een therapieschema waarbij dagelijks gelaserd wordt ten opzichte van een

schema waarbij om de 48 uur gelaserd wordt. Resultaten van het onderzoek kunnen

bijdragen tot het formuleren van richtlijnen in verband met de frequentie van

lasertherapie. Uit wetenschappelijk literatuur blijkt namelijk dat er een hoge nood is aan

het duidelijk formuleren van richtlijnen in verband met frequentie van lasertherapie in

de toekomst.

Het specifieke doel van deze masterproef is om na te gaan of er ook in een beperkte

patiëntensteekproef, met een patiëntenaantal van twaalf kinderen, een significant

verschil op te merken is tussen beide therapieschema’s. Deze masterproef fungeert als

aanloop naar een uitgebreidere studie met meer patiënten welke over vijf jaar loopt.

2.3 Onderzoeksvragen

De algemene onderzoeksvraag van de studie luidt: “Is er een significant verschil op te

merken tussen de twee therapieschema’s van low-level laser therapie in de behandeling

van chemotherapie geïnduceerde orale mucositis bij de pediatrische patiënt inzake

wondheling, pijnstilling en levenskwaliteit?”. De volgende PICO wordt hierbij

gehanteerd:

P/ pediatrische patiënt met chemotherapie geïnduceerde orale mucositis

I/ LLLT met diode laser AlGaAs (golflengte van 830nm en vermogen van 500mW)

naast een basismondzorg

C/ andere interventies ter behandeling van orale mucositis, andere lasersoorten en

andere laserparameters

O/ wondheling (graad van de orale mucositis), pijnstilling, duur van de

mucositisepisode en levenskwaliteit

25

Als nulhypothese wordt gesteld dat beide therapieschema’s geen verschillende effecten

zullen vertonen op vlak van pijnscore, wondheling, levenskwaliteit en duur van het

genezingsproces van de mucositislaesies.

Binnen deze masterproef wordt een verpleegkundige focus gehanteerd en wordt er

specifiek rekening gehouden met de volgende variabelen: het pijnstillend effect van de

laserbehandeling, de chemotherapiekuur en diagnose, de gerapporteerde subjectieve

klachten van de patiënt, de voedingstoestand van de patiënt, de graad van orale

mucositis (wondheling) en de bloedwaarden van de patiënt.

Volgende deelonderzoeksvragen werden bijgevolg geformuleerd:

1. Is er een verband tussen de verschillende soorten chemotherapiekuren, welke

worden gebruikt in de behandeling van kanker bij kinderen, of de diagnose en de

graad van orale mucositis?

De hypothese: 1. De ernst van orale mucositis is voor een groot deel gerelateerd aan

specifieke chemotherapeutische agenten die gebruikt worden tijdens een behandeling

met chemotherapie; vooral de stoffen methotrexaat, 5-fluorouracil, anthracyclines,

alkylerende agentia, vinca-alkaloïden en etoposide blijken zeer stomatotoxisch te zijn

(Gandemer et al., 2007 in Otmani et al., 2011; Raber-Durlacher et al., 2000 in Cheng et

al., 2004; Weitman & Kamen, 1996 in Cheng et al., 2004) 2. Kinderen die lijden aan

een ongedifferentieerd carcinoom van het nasopharyngale type (RR= 2.6, 95% IC 1.1-

6.1), non-Hodgkin lymfoom (RR= 2.1, 95% IC 1.2-2.4) of acute leukemie (RR= 1.7,

95% IC 1.5-3.6) lopen meer risico om een ernstige vorm van orale mucositis te

ontwikkelen. Daarnaast worden op methotrexaat gebaseerde therapieën in verband

gebracht met een verslechtering van de mucositisgraad (RR= 1.7, 95% IC 1.2-2.6)

(Otmani et al., 2011). 3. De frequentie van het uitbreken van orale mucositis bij

kankerpatiënten varieert naargelang de soort van kankertherapie en de kankersoort

(Elting et al., 2008 in Bjordal et al., 2011; Manas et al., 2009 in Bjordal et al., 2011;

National Cancer Institute, 2004 in Abramoff et al., 2008). 4. Bij hematologische

kankersoorten worden hogere mucositisgraden verwacht dan bij solide tumoren (Berger

& Kilroy, 1997 in Cheng et al., 2001; Dreizen, 1991 in Cheng et al., 2001).

26

De nulhypothese: Het soort chemotherapie dat in de behandeling tegen kanker bij

kinderen gehanteerd wordt of de aard van de kanker, welke onderling gerelateerd zijn,

hebben geen impact op de ernst van orale mucositis.

2. Wat is de invloed van de voedingstoestand op de graad van orale mucositis?

De hypothese: 1. Een slechte voedingsstatus wordt gekoppeld aan een verhoogde graad

van orale mucositis (Bonnaure-Mallet et al., 1998 in Otmani et al., 2011; Cheng et al.,

2001; Raber-Durlacher et al., 2000 in Otmani et al., 2011). 2. De body mass index is

een potentiële patiëntgerelateerde risicofactor voor orale mucositis. Kinderen met een

laag lichaamsgewicht voorafgaand aan de chemotherapiebehandeling lopen meer risico

in het ontwikkelen van orale mucositis (Cheng et al., 2008).

De nulhypothese: De voedingstoestand is niet direct gerelateerd aan de ernst van orale

mucositis.

3. Is er een verband tussen de bloedwaarden van de patiënt en de mucositisgraad?

De hypothese: 1. Het risico op orale mucositis neemt toe wanneer de ernst en duur van

neutropenie toeneemt (Cauwels & Martens, 2011; Cheng et al., 2004; Epstein &

Schubert, 1999 in Kuhn et al., 2009; Naidu et al., 2004; Raber-Durlacher et al., 2000 in

Cheng et al., 2004; Scully & Epstein, 1996 in Kuhn et al., 2009; Sonis, 2004 in Kuhn et

al., 2009; Weitman & Kamen, 1996 in Cheng et al., 2004). 2. Kinderen met een tekort

aan witte bloedlichaampjes en een hoog creatininegehalte in het serum lopen meer risico

lopen in het ontwikkelen van orale mucositis (Cheng et al., 2008). 3. Afwijkende

bloedwaarden doen het risico op een hogere mucositisgraad toenemen.

De nulhypothese: De bloedwaarden van de patiënt hebben geen impact op de ernst van

orale mucositis.

4. Is er een verband tussen de WHO pijnladder en de therapiearm?

De hypothese: 1. De lasertoepassing doet de incidentie en duur van morfinetoediening

afnemen (Bensadoun, 2006). 2. Er bestaat een verband tussen de WHO pijnladder en de

therapiearm.

De nulhypothese: Er kan geen statistisch verband aangetoond worden inzake

pijnstillend effect van LLLT voor beide behandelingsgroepen.

27

5. Bestaat er een verband tussen het aantal gerapporteerde subjectieve klachten

(pijn en mogelijkheid tot voedselinname, spreken, slikken) en de therapiearm?

De hypothese: 1. Er bestaat een verband tussen het aantal gerapporteerde subjectieve

klachten en LLLT. 2. Er is sprake van een significant verband tussen de pijnscore die na

de laserbehandeling wordt opgemeten en de therapiearm. 3. Low level laser therapie

heeft ondermeer een pijnstillend effect (Bensadoun et al., 2001; Cawley & Benson,

2005; Rubenstein et al., 2004 in D’Hondt et al., 2006). 4. Het vermogen tot slikken

verbeterd door de lasertoepassing (Bensadoun, 2006).

De nulhypothese: 1. Er kan geen statistisch verschil aangetoond worden in het aantal

subjectieve klachten tussen beide laserbehandelingen. 2. Er kan geen statistisch verschil

worden aangetoond tussen de pijnscores die na de laserbehandeling werden opgemeten

voor beide behandelingsgroepen.

6. Is er een verband tussen de graad van orale mucositis en de therapiearm?

De hypothese: 1. Low level laser therapie reduceert de ernst van orale mucositis

(Clarkson et al., 2010). 2.Er bestaat een verband tussen de mucositisgraad en de

therapiearm van LLLT.

De nulhypothese: Er is geen statistisch verschil aantoonbaar in het aantal patiënten met

een verbetering van mucositisgraad tussen beide behandelingsgroepen.

3 ONDERZOEKSMETHODE

3.1 Zoekmethode

Er werd op acht verschillende elektronische databases gezocht naar recent

gepubliceerde relevante literatuur over het onderwerp.

De volgende zoektermen werden via de MeSH Database bij deze zoekopdracht

gehanteerd: (Low Level Laser Therapy OR Low Intensity Laser Therapy OR Low

Power Laser Irradiation OR LLLT) AND (oral mucositis OR stomatitis) AND (child

health services OR pediatrics OR pediatric nursing OR child) AND (chemotherapy OR

drug therapy OR therapeutics OR cancer).

28

Tijdens het zoekproces rond de onderzoeksvraag “Is er een significant verschil op te

merken tussen de twee therapieschema’s van low-level laser therapie in de behandeling

van chemotherapie geïnduceerde orale mucositis bij de pediatrische patiënt inzake

wondheling, pijnstilling en levenskwaliteit?” werden zowel reviews als kwantitatieve

studies met verschillende onderzoeksdesigns geanalyseerd.

3.1.1 Selectiecriteria

Om de kwaliteit, geldigheid en eenduidigheid van de studie te waarborgen, werden

bepaalde selectiecriteria aangewend. De inclusielimiet rond publicatiedata werd op 2004

gelegd om er op toe te zien dat er geen verouderde resultaten werden geanalyseerd. Er

werden ter uitzondering twee artikelen geïncludeerd in deze studie vanwege hun

relevantie binnen het onderwerp.

Onderzoeken rond low level laser therapie bij orale mucositis na radiotherapie werden

niet opgenomen in deze studie omdat specifiek het effect van low level laser therapie bij

orale mucositis na chemotherapie wordt onderzocht. Er werd geen onderscheid gemaakt

tussen de verschillende parameters van LLLT. Om voldoende op de onderzoeksvraag te

kunnen antwoorden, is het van uiterst belang dat onderzoek specifiek bij kinderen werd

uitgevoerd. Reviews dienden peer-reviewed te zijn. Bovendien kwamen enkel

Nederlandstalige, Duitstalige, Franstalige of Engelstalige teksten in aanmerking voor

inclusie in deze studie.

3.1.2 Datacollectie en analyse

Om de kwaliteit van deze studie te garanderen werd een nauwe zoekstrategie toegepast.

Zo wordt de kans om selectief te selecteren geminimaliseerd. Bepaalde stappen werden

hierbij gevolgd. Een eerste selectie gebeurde bij het doorzoeken van de verschillende

databases waarbij de vooropgestelde inclusie- en exclusiecriteria en zoektermen werden

gehanteerd. Via de zoekrobot ‘Pubmed’ werden eenendertig artikelen gevonden,

waarvan negen artikelen relevant bleken na het lezen van de titel en het abstract.

Daarnaast werden nog tien artikelen gevonden via sneeuwbaleffect. In totaal werden

negentien relevante artikelen gevonden met de zoekrobot ‘Pubmed’.

29

Zeven artikelen werden gevonden via ‘Cochrane Library’ waarbij een artikel werd

weerhouden na beoordeling van titel en abstract. Vervolgens werd de zoekrobot

‘Libhub’ geraadpleegd en werden er drieëntwintig artikelen gevonden waarvan er drie

artikelen relevant bleken na het lezen van de titel en het abstract. Er werden geen

bijkomende artikelen gevonden via sneeuwbaleffect. Ook op de zoekrobot ‘Web of

Science’ werd gezocht naar literatuur. In totaal werden met de vooraf bepaalde

zoektermen en selectiecriteria zevenentwintig artikelen gevonden waarvan slechts een

nog niet eerder gevonden artikel relevant bleek. Daarnaast werd er via het

sneeuwbaleffect nog twee artikelen gevonden. Vervolgens werd de zoekrobot ‘EBSCO

Host’ geraadpleegd met negenentwintig resultaten waarvan slechts twee artikelen

relevant bleken. Er werden eveneens geen bijkomstige artikelen gevonden via

sneeuwbaleffect. Zestien artikelen werden gevonden via ‘INVERT’, echter geen enkel

artikel werd weerhouden na beoordeling van titel en abstract. Tenslotte werden er via de

zoekrobot ‘Uptodate’ en ‘Antilope’ geen relevante artikelen gevonden met de

opgegeven selectiecriteria en zoektermen.

Na deze eerste selectie, bleven er achtentwintig relevante wetenschappelijke artikelen

over. Voor een gedetailleerd overzicht van de datacollectie, zie bijlage 8.1. Flowchart.

Na het zoekproces werden de artikelen opnieuw gescreend op methodologische

kwaliteit en inhoud. De tekst werd verticaal gelezen en het artikel werd vervolgens al

dan niet geïncludeerd afhankelijk van relevantie voor deze studie. Dit gebeurde aan de

hand van de checklist ‘Quantitative Study Assessment Checklist’ voor kwantitatieve

artikelen in het beoordelen van de methodologische kwaliteit. Bij de beoordeling van de

kwaliteit van een review werd gebruik gemaakt van de tabel van SIGN9. In het boek

“Evidence-Based Clinical Practice in Nursing and Health Care” (Pearson, Field &

Jordan, 2007) wordt SIGN aangeraden in de beoordeling van reviews aan de hand van

het niveau van evidentie. Na deze laatste analyse van de achtentwintig gevonden

artikelen werden er uiteindelijk zevenentwintig relevante, recente en bruikbare

wetenschappelijke artikelen geselecteerd voor deze studie.

7 Scotisch Intercollegiate Guideline Network

30

Elf artikelen sluiten volledig aan bij de vooropgestelde zoekcriteria en analyseren het

effect van LLLT bij kankertherapie geïnduceerde orale mucositis waarbij slechts vier

artikelen werden gevonden die specifiek gericht zijn op de pediatrische patiënt.

3.2 Setting

Deze masterproef kadert binnen een ruimer onderzoek dat momenteel loopt rond ‘low

level laser therapie van chemotherapie geïnduceerde orale mucositis bij de pediatrische

patiënt’ waarbij een vergelijkende studie van twee therapie schema’s wordt uitgevoerd

op de afdeling Pediatrie Hemato-Oncologie en Stamceltransplantatie 5K12D van het

Universitair Ziekenhuis te Gent.

3.3 Steekproef en selectie

Als samplingmethode wordt een probability sampling10

gehanteerd. De grootte van de

steekproef wordt voor deze masterproef vastgelegd op twaalf proefpersonen. Naast acht

proefpersonen die ook binnen de grotere studie werden opgenomen, werden er nog vier

kinderen buiten de algemene studie om in deze masterproef geïncludeerd.

De criteria op basis waarvan de patiëntenpopulatie voor de algehele overkoepelende

studie wordt samengesteld, wordt eveneens gehanteerd binnen deze masterproef. Iedere

patiënt die aan de selectiecriteria voldoet, wordt gevraagd om deel te nemen aan het

onderzoek. De eerste twaalf patiënten die voldoen aan de selectiecriteria en vrijwillig

toestemmen met het onderzoek, worden in deze masterproef opgenomen. De

deelnemers zijn minimum vier jaar en maximum zeventien jaar oud bij aanvang van

deelname aan de studie. De leeftijdsgrens wordt op vier jaar gelegd omwille van de

vereiste bekwaamheid van patiënten om pijn te scoren aan de hand van een gevalideerde

pijnschaal. Om deel te nemen aan het onderzoek horen patiënten een mucositisletsel te

hebben ten gevolge van een kankerbehandeling met chemotherapie. Dit letsel moet

volgens de WHO-schaal groter of gelijk zijn aan graad een. Vervolgens wordt iedere

patiënt die voldoet aan de inclusiecriteria van de studie samen met de ouder(s) over het

onderzoek ingelicht.

10

toevalstrekking die gebruikt wordt bij simple random selectie

31

Er wordt informatie gegeven over het doel, de procedures, de risico’s en voordelen, het

verloop en de verwachtingen naar deelnemers toe. Deze verwachtingen worden ook

beschreven in een informatiebrief voor respectievelijk de ouders van de deelnemers en

de jongeren vanaf twaalf tot achttien jaar, zie bijlage 8.2. Informatiebrief voor jongeren

vanaf 12 tot 18 jaar en bijlage 8.3. Informatiebrief voor de ouders. Daarbij krijgen

patiënten vanaf twaalf jaar en de ouder(s) de mogelijkheid om het deelnemingsformulier

voor de studie te ondertekenen. Deelname aan de studie gebeurd op geheel vrijwillige

basis. Patiënten kunnen zich bovendien op ieder ogenblik uit de studie terugtrekken.

Daarnaast kunnen proefpersonen voortijdig uit de studie worden teruggetrokken als men

de procedures niet correct opvolgt of de beschreven items in de informatiebrief niet

respecteert. Tenslotte kan de deelname aan de studie beëindigd worden door de

onderzoeker wanneer deze meent dat stopzetting van de studie in het belang van de

patiënt is. De grootste reden van niet-deelname luidt dat het kind te jong is, jonger dan

vier jaar, of dat het kind geen pijnklacht heeft en dus behandeling van de orale mucositis

overbodig wordt bevonden door de ouders. Dat laatste wordt voornamelijk gezien bij

ambulante patiënten.

3.4 Onderzoeksdesign

Deze studie betreft een longitudinale, gecontroleerde experimentele studie. Patiënten die

vrijwillig wensen deel te nemen aan het onderzoek worden in deze gerandomiseerde

klinische studie met cross-over design11

willekeurig toegewezen aan een van de twee

behandelingsgroepen; therapie arm A of therapie arm B. Wanneer de patiënt wordt

toegewezen aan therapie arm A, wordt bij de eerste mucositisepisode gestart met de

standaardbehandeling en bij de tweede episode wordt de experimentele behandeling

gehanteerd. Therapie arm B verloopt in omgekeerde volgorde; gedurende de eerste

mucositisepisode wordt de experimentele behandeling toegepast en bij de tweede

episode wordt de standaardbehandeling opgestart (Fig.1).

11

ook repeated measures design genoemd

32

Figuur 1. Cross-over onderzoeksdesign (Polit & Beck, 2006)

Een klinische studie heeft als doel de werkzaamheid van een interventie te testen.

Wanneer het cross-over design gehanteerd wordt als onderzoeksdesign van de studie,

ondergaan proefpersonen meer dan één experimentele conditie. Ze zijn hun eigen

controlegroep. Voordelen van een cross-over design zijn de gemakkelijke

vergelijkingen die men kan maken binnen personen en dat men bij het hanteren van dit

onderzoeksdesign minder proefpersonen nodig heeft dan bij een parallelle studie.

Daarnaast is het een sterk design om hypotheses te toetsen door de ingebouwde controle

kan er duidelijk worden nagegaan op welke manier de onafhankelijke variabele de

afhankelijke variabele beïnvloedt. Door manipulatie van de onafhankelijke variabele,

het hanteren van een controlegroep en het toepassen van randomisatie worden

alternatieve oorzaken afgeschreven. Er zijn echter ook enkele nadelen verbonden aan

het experimentele onderzoeksdesign. Zo zijn er bijvoorbeeld variabelen die men niet

kan manipuleren (onder andere menselijke eigenschappen zoals ziektes). Daarnaast is

het cross-over design niet geschikt voor bepaalde onderzoeksvragen wegens het bestaan

van een mogelijk carry-over effect. Wanneer proefpersonen in beide

behandelingsgroepen worden ondergebracht, kunnen ze in de tweede episode worden

beïnvloed door hun ervaring uit de eerste episode. Omwille van dit potentieel risico

voor bias zal er een wash out periode12

plaatsvinden tussen beide behandelingsschema’s

(Polit & Beck, 2006).

12

de fase in een therapeutische trial, waarin een behandeling wordt stopgezet zodat de effecten ervan

verdwijnen. Dit wordt meestal gedaan voordat men start met een nieuwe te onderzoeken behandeling.

33

Er wordt met behulp van het statistisch verwerkingsprogramma IBM SPSS

STATISTICS v19 een eenvoudige randomisatiemethode toegepast. Randomisatie is van

belang om prognostische gelijkheid tussen beide behandelingsgroepen (therapie arm A

en B) te scheppen, confounding by indication13

te voorkomen en generaliseerbaarheid

van de resultaten te waarborgen (Polit & Beck, 2006). Er wordt een bloklengte van zes

gehanteerd. Dit impliceert dat na het includeren van zes patiënten de inclusie van

patiënten telkens kan worden afgesloten. Er zijn op deze manier steeds een gelijk aantal

patiënten in beide studiearmen opgenomen. De randomisatielijst dient bijgevolg strikt in

de opgelegde reeks gevolgd te worden, zie figuur 2. De lijst met bloklengte zes

voorkomt patroonherkenning en maakt het in geval van geblindeerde studies moeilijker

om de behandeling te achterhalen. Daarnaast is stratificatie voor graad van mucositis

niet mogelijk aangezien de graad niet voor de start van de behandeling gekend is. Zowel

participanten als onderzoekers zijn geblindeerd en weten niet in welke therapiearm er

wordt gestart met de low level laserbehandeling.

Figuur 2. Randomisatielijst met bloklengte zes

13

de factor die invloed heeft op de outcome is ongelijk verdeeld over beide groepen

34

3.5 Procedure

Wanneer de patiënt voldoet aan de inclusiecriteria en toestemming geeft aan de hand

van een informed consent, wordt hij/zij opgenomen in het experiment. Na randomisatie

van de onderzoeksgroep kan de therapie van start gaan. Bij intake krijgt iedere patiënt

een initieel klinisch mondonderzoek, en waar mogelijk ook radiografisch, door een

tandarts en instructies in verband met basismondzorg en een basisprotocol mondzorg.

Het is belangrijk dat bij het kind wordt gezocht naar bijkomende factoren die de

behandeling nadelig kunnen beïnvloeden, zoals overhangende of slecht passende

vullingen, orthodontische apparatuur, losstaande melktanden. Deze elementen kunnen

namelijk mucositis in de hand werken. Daarnaast wordt bij klinische manifestatie van

orale mucositis reeds op de dag zelf met een laserbehandeling gestart. De verschillende

zones worden belicht met de diode laser AlGaAs14

volgens de mucositisgraad welke

gescoord wordt aan de hand van de WHO-schaal: preventie met 1 J/cm², graad 1 met 2

J/cm², graad 2 met 4 J/cm², graad 3 met 8 J/cm² en graad 4 met 16 J/cm². Afhankelijk

van therapie arm A of B wordt ofwel om de 24 of 48 uur een nieuwe laserbehandeling

uitgevoerd met aangepaste energie volgens de nieuwe mucositisgraad. Deze procedure

wordt herhaald totdat de mucositis klinisch verdwenen is. Het is niet noodzakelijk dat

het kind tijdens de lasertherapie opgenomen blijft op de afdeling.

De mucositisepisode wordt duidelijk gedefinieerd zodoende om op eenduidige wijze de

duur van de episode tussen beide therapieschema’s te vergelijken. Standaard worden er

twee dagen bijgeteld na de laatste dag waarop een laserbehandeling plaatsvond. Een

voorbeeld om dit beter te duiden:

Binnen de therapiearm van 48u: D1 D3 D5 D7

(start: 01/01)

X X X --

Binnen de therapiearm van 24u: D1 D2 D3 D4 D5 D6

(start: 01/01)

X X X X X --

14

Aluminium Gallium Arsenide

35

Het voorbeeld toont aan dat de mucositisepisode bij proefpersoon uit de therapiearm die

om de 48 uur gelaserd worden start op dag 1 (1 januari). Op dag 3 en 5 wordt gelaserd,

maar op dag 7 wordt besloten om niet meer te laseren. De duur van de episode wordt

aan de hand van volgende formule berekend: (laatste laserdag) 5 januari + 2 dagen = 7

januari = episode van zes dagen. Dezelfde redenering wordt gehanteerd wanneer de

proefpersoon iedere dag gelaserd wordt. De episode start zodoende op dag 1 (1 januari).

Op dag 2 tot en met dag 5 wordt er gelaserd maar op dag 6 wordt dit niet meer nodig

geacht. De duur van deze episode wordt op dezelfde wijze berekend: (laatste laserdag) 5

januari + 2 dagen = 7 januari = episode van zes dagen.

Het aantal lasersessies is verschillend naarmate men om de 24 of 48 uur lasert.

Toegepast op het bovenstaande voorbeeld worden er drie lasersessies uitgevoerd

wanneer er om de 48 uur gelaserd wordt, namelijk op dag 1, dag 3 en dag 5. Wanneer er

om de 24 uur gelaserd wordt, worden er vijf lasersessies uitgevoerd namelijk op dag 1,

dag 2, dag 3, dag 4 en dag 5. Ook kan het aantal letsels verschillen afhankelijk van het

moment binnen de episode. Op dag 1 kan men bijvoorbeeld vijf letsels hebben en op

dag 5 slechts drie.

3.5.1 Gegevensverzameling

De gegevensverzameling werd vanaf 1 mei 2011 op de afdeling Pediatrie Hemato-

Oncologie en Stamceltransplantatie opgestart. De gegevens worden schriftelijk

verzameld door verpleegkundigen van de afdeling, tandartsen, assistenten of

onderzoekers die eveneens de lasertherapie toedienen bij de proefpersonen aan de hand

van een standaardformulier, zie bijlage 8.4. Standaardformulier. Dit formulier wordt

ingevuld op het moment dat de lasertherapie plaatsvindt en gebeurt individueel per

patiënt. Vervolgens worden de gegevens van iedere proefpersoon ingebracht in de

Foxpro® Database. Dit gebeurt op regelmatige basis door de masterstudent. Daarnaast

verzamelt de student bijkomende informatie over de desbetreffende patiënt uit de

laboverslagen en het verpleegkundig dossier.

36

3.5.2 Gegevensanalyse

Alle gemeten parameters worden in de Foxpro® Database bijgehouden. Van zodra de

patiëntenpopulatie een aantal van twaalf bereikt, vindt de gegevensanalyse plaats. De

gegevens kunnen via de Foxpro®

Database gemakkelijk worden overgebracht naar het

statistisch verwerkingsprogramma IBM SPSS STATISTICS v19 voor verdere

gegevensanalyse. De resultaten van beide therapieschema’s zullen met behulp van dit

programma statistisch verwerkt worden. Als nulhypothese wordt gesteld dat beide

therapieschema’s geen verschillend effect zullen vertonen op pijnscore en duur van

genezingsproces van de mucositislaesies.

3.6 Variabelen, meetinstrumenten en materialen

Voor de laserbehandeling wordt gebruik gemaakt van een draadloze, diode, lage energie

laser AlGaAs. Deze laser heeft een golflengte van 830 nm en een vermogen van

500mW. De laser behoort omwille van zijn golflengte tot de 3B klasse waarbij het

dragen van een beschermbril voor de patiënt en de onderzoeker noodzakelijk zijn. Er

wordt geen schade voor andere personen in dezelfde kamer verwacht. De laserstraal

wordt zichtbaar gemaakt door een rood gidslicht. De laserstraal heeft een diameter van

0.6 mm en een penetratiediepte van 3-15 mm. Vijf settings zijn voorzien met

achtereenvolgens een energievrijstelling van 1 Joule/cm², 2 J/cm², 4 J/cm², 8 J/cm² en

16 J/cm². Het mucositisletsel kan slechts per cm² belicht worden, wat ertoe leidt dat

grotere wonden in meerdere keren behandeld worden tot hun volledig oppervlak bereikt

wordt.

Subjectieve klachten van de patiënt in de mond worden genoteerd en klinisch

geëvalueerd met behulp van een mondspiegel en penlicht. De mucositisgraad wordt aan

de hand van de WHO-schaal genoteerd per onderzochte zone. De zones worden

onderverdeeld in: de bovenlip, de onderlip, de mondhoeken, het verhemelte, de

tongrand, de sublinguale zone bilateraal, het tongriempje, de omslagplooi in de vier

kwadranten en specifiek ter hoogte van boven- en onderfront, de gingiva ter hoogte van

de vier kwadranten buccaal en linguaal, de huig, de gehemeltebogen bilateraal en de

wangmucosa bilateraal.

37

De zone ter hoogte van de keel wordt niet meegenomen in deze masterproef omdat het

voor deze locatie niet mogelijk is om de mucositisgraad correct te scoren met behulp

van de WHO-schaal.

De impact op spreken, eten, slikken en sociale activiteit wordt eveneens genoteerd.

Daarnaast wordt met behulp van een pijnschaal de pijnscore door de patiënt

aangegeven. Om de variabele ‘pijn’ bij de deelnemers te meten wordt, afhankelijk van

de leeftijd, gebruikt gemaakt van twee pijnschalen. Voor kinderen jonger of gelijk aan

negen jaar wordt de ‘Faces Pain Scale Revised’ gehanteerd en voor kinderen ouder dan

negen wordt de ‘Visual Analogue Scale’ gebruikt. Onmiddellijk na de laserbehandeling

wordt de nieuwe pijnscore door de patiënt aangegeven aan de hand van dezelfde

pijnschaal. De pijnscore wordt de daarop volgende vierentwintig uur nog meerdere

malen per dag gemeten afhankelijk van de controlemomenten van de vitale parameters.

Vervolgens wordt per twaalf uur de hoogste pijnscore geregistreerd. Tot slot wordt

eveneens het aantal neutrofielen en trombocyten opgetekend gedurende de

mucositisepisode en wordt de duurtijd van de volledige interventie geregistreerd.

3.7 Ethische overwegingen

Deze masterproef werd op 28 oktober 2011 goedgekeurd door een onafhankelijke

Commissie voor Medische Ethiek verbonden aan het UZ Gent en wordt uitgevoerd

volgens de richtlijnen voor de goede klinische praktijk (ICH/GCP15

) en de verklaring

van Helsinki opgesteld ter bescherming van mensen deelnemend aan klinische studies.

Ouder(s) en deelnemers hebben het recht om op ieder ogenblik vragen te stellen over de

studie. Daarnaast wordt in overeenstemming met de Belgische wet van 8 december

1992 en de Belgische wet van 22 augustus 2002 de persoonlijke levenssfeer van de

proefpersoon gerespecteerd en krijgt de patiënt (en zijn ouder(s)) toegang tot de

verzamelde gegevens. De identiteit van de proefpersonen blijft vertrouwelijke

informatie.

Uit ethisch opzicht kan er daarnaast nog een belangrijk aandachtspunt opgemaakt

worden. Uit wetenschappelijk onderzoek is namelijk uniform gebleken dat toediening

van low level lasertherapie geen schadelijke effecten heeft op het kind.

15

International Conference on Harmonisation/ Good Clinical Practice

38

Uit verscheidene onderzoeken is gebleken dat LLLT enkel positieve effecten op de

gezondheidstoestand van de behandelende persoon teweeg brengt (Abramoff et al.,

2008; Elad et al., 2011; Schubert et al., 2007). Omwille van deze eenvormige

bevindingen worden kinderen die niet wensen deel te nemen aan de studie, eveneens

behandeld met lasertherapie in het kader van mucositisbehandeling na chemotherapie.

Deze kinderen worden standaard behandeld volgens het basis mondzorgprotocol waar

de mucositisletsels om de 48 uur belicht worden met de lage energie laser AlGaAs.

4 RESULTATEN

4.1 Demografische factoren

In totaal werden twaalf proefpersonen in de studie geïncludeerd en van de 709 cases16

werden de valide cases verwerkt met behulp van het statistisch verwerkingsprogramma

IBM SPSS STATISTICS v19.

De gemiddelde leeftijd van de proefpersonen was 11.3 ± 3.8 jaar (range 6 - 17 jaar). In

totaal waren er 8 kinderen van het mannelijke geslacht (66,7%) en 4 kinderen van het

vrouwelijke geslacht (33,3%) (Fig.3).

Figuur 3. Demografische factoren: geslacht

16

het aantal geobserveerde waarnemingen of onderzoekseenheden (De Vocht, 2010).

39

10 kinderen hadden leukemie (83,3%) en 2 kinderen hadden een solide tumor (16,7%).

(Fig.4).

Figuur 4. Demografische factoren: diagnose

De gemiddelde mucositisgraad was 1.9 ± 0.8 (range graad 1 - 4). Mucositisgraad 1

kwam in deze steekproef het meeste voor, namelijk in 39.6% van alle cases. In 37.1%

van de cases werd een mucositisgraad 2 opgemeten en in 20.3% een mucositsgraad 3.

Mucositisgraad 4 kwam slechts in 3.0% van alle cases voor. Er kwamen binnen deze

steekproef dus duidelijk meer mucositisletsels voor met een lagere mucositisgraad, 1 of

2, dan met een hogere mucositisgraad, 3 of 4 (Fig.5).

Figuur 5. Demografische factoren: mucositisgraad

40

In deze studie werden de wangen het meest gelaserd (21.2%), gevolgd door de tong

(19.3%) en de lippen (18.0%) (Fig.6).

Figuur 6. Demografische factoren: locaties

De opbouw van de dataset laat het niet toe om de duur van de mucositis per letsellocatie

te bekijken. Bij de gegevensverzameling werd er niet geregistreerd wanneer het letsel

op een bepaalde locatie optrad en daar ook weer verdween. De dag van optreden en

volledig verdwijnen van orale mucositis werd per patiënt genoteerd, niet per locatie.

Algemeen kan dus wel berekend worden hoe lang een mucositisepisode gemiddeld

geduurd heeft. In de therapiearm waar om de 48 uur werd gelaserd duurde een

mucositisepisode gemiddeld 5.2 ± 3.5 dagen (range 2 - 12 dagen). In de therapiearm

waar iedere dag werd gelaserd duurde een mucositisepisode gemiddeld 9.3 ± 7.0 dagen

(range 2 - 25 dagen). Ongeacht de therapiearm duurde een episode van orale mucositis,

welke behandeld werd met LLLT, gemiddeld 7.2 ± 5.7 dagen (range 2 - 25 dagen). Een

low level laserbehandeling duurde gemiddeld 25.5 ± 13.2 minuten (range 1 - 60

minuten). De pijnscore die voorafgaand aan de laserbehandeling werd opgemeten was

onafhankelijk van de therapiearm gemiddeld een score van 3.7 ± 2.4 (range score 0 - 9).

Er werd een daling opgemeten in de gemiddelde pijnscore na de laserbehandeling. De

gemiddelde pijnscore na LLLT was 2.9 ± 2.3 (range score 0 - 8).

41

4.2 Antwoorden op de onderzoeksvragen

De meeste onderstaande analyses worden uitgevoerd met behulp van een

contingentietabel of kruistabel. Met een kruistabel kun je nagaan of de categorieën van

beide variabelen met elkaar samenhangen. Met andere woorden wordt er nagegaan of er

sprake is van een statistisch verband tussen beide variabelen. Om te onderzoeken of

tussen twee variabelen in een kruistabel al dan niet een statistisch significant verband of

associatie bestaat, wordt er een Chi-kwadraattoets (Pearson Chi-Square) gebruikt. Aan

de hand van een aantal associatiematen wordt een indruk verkregen van de sterkte van

de richting van het eventueel aanwezige verband. De Fisher’s Exact test wordt enkel

toegepast bij 2x2 tabellen met verwachte celfrequenties van E < 5. Het verband tussen

de pijnscore en de therapiearm, als onderdeel van onderzoeksvraag 5, wordt

geanalyseerd met behulp van de non-parametrische Related samples test. Dit is een non-

parametrisch alternatief voor de gepaarde t-toets (De Vocht, 2010).

4.2.1 Verband tussen chemotherapiekuur/diagnose en mucositisgraad

Het verband tussen diagnose en de graad van orale mucositis werd nagegaan met de

Chi-kwadraattoets. Met een betrouwbaarheid van 99% is er derhalve sprake van een

zeer sterk significant verband tussen de beide variabelen (P < 0.001). Uitgaande van een

significantieniveau van 0.01 wordt de nulhypothese verworpen want de

overschrijdingskans is kleiner dan 0.01. De aard van de kanker heeft weldegelijk een

impact op de ernst van orale mucositis.

Voor deze analyse waren er 699 gevalideerde cases (98.6%) ter beschikking en werden

er 10 missing values (1.4%) geteld. Bij de diagnose van leukemie hadden 156 van de

457 cases een mucositisgraad 1 (33.7%), 188 cases een mucositisgraad 2 (41.1%), 92

cases een mucositisgraad 3 (20.1%) en 21 cases een mucositisgraad 4 (4.6%). Bij de

diagnose van solide tumor hadden 121 van de 242 cases een mucositisgraad 1 (50.0%),

71 cases een mucositisgraad 2 (29.3%), 50 cases een mucositisgraad 3 (20.7%) en geen

enkele case had een mucositisgraad 4 (0%). Een mucositisletsel met graad 2 was de

grootste groep (41.1%) binnen de diagnose van leukemie. Binnen de diagnose van

solide tumor kwamen er meer mucositisletsels met graad 1 voor (50.0%).

42

Er wordt dus afgezien van de diagnose overwegend een lagere mucositisgraad

opgemeten, 277 van de 699 cases heeft een mucositisgraad 1 (39.6%) en 259 van de 699

cases heeft een mucositisgraad 2 (37.1%) (zie Tabel 1).

Tabel 1. Verband tussen diagnose en mucositisgraad

Daarnaast werd met behulp van dezelfde Chi-kwadraattoets de invloed van de

chemotherapiekuur op de graad van orale mucositis nagegaan. Er werd met een

betrouwbaarheid van 99% een zeer sterk significant verband tussen de

chemotherapiekuur en de mucositisgraad aangetoond (P < 0.001). De

overschrijdingskans is bijgevolg kleiner dan het vooropgestelde significantieniveau van

0.01 en de nulhypothese kan als dusdanig verworpen worden. Het soort chemotherapie

dat in de behandeling tegen kanker bij kinderen gehanteerd wordt en gerelateerd is aan

de aard van de kanker, heeft weldegelijk een impact op de ernst van orale mucositis.

Voor deze analyse waren er 699 gevalideerde cases (98.6%) ter beschikking en werden

er 10 missing values (1.4%) geteld. Als de kuur bestond uit vincristine samen met

daunorubicine dan hadden 14 van de 23 cases een mucositisgraad 1 (60.9%), 6 een

mucositisgraad 2 (26.1%), geen enkele had een mucositisgraad 3 (0%) en 3 cases

hadden een mucositisgraad 4 (13.0%). Wanneer melphalan met VP16 of etoposide werd

gebruikt als chemotherapiekuur dan hadden 114 van de 232 cases een mucositisgraad 1

(49.1%), 68 een mucositisgraad 2 (29.3%), 50 een mucositisgraad 3 (21.6%) en werden

er geen mucositisletsels met graad 4 opgemeten (0%). Binnen de chemotherapiekuur

waar zowel vincristine samen met daunorubicine en methotrexaat wordt toegediend

hadden 3 van de 5 cases een mucositisgraad 1 (60.0%), 2 een mucositisgraad 2 (40.0%)

en werden er geen cases met mucositisgraad 3 of 4 geteld (0%).

43

Als alleen methotrexaat wordt gebruikt in de behandeling tegen kanker, dan hebben 49

van de 179 een mucositisgraad 1 (27.4%), een 66 mucositisgraad 2 (36.9%), 50 een

mucositisgraad 3 (27.9%) en 14 een mucositisgraad 4 (7.8%). De kankerbehandeling

met temodal geeft voor 7 van de 10 cases een mucositisgraad 1 (70.0%) en voor 3 een

mucositisgraad 2 (30.0%). Binnen deze chemotherapiekuur werden geen letsels met

mucositisgraad 3 of 4 gemeten (0%). Wanneer cytosar aan een lage dosis werd

toegediend had 1 van de 2 cases een mucositisgraad 1 (50.0%) en 1 een mucositisgraad

2 (50.0%). Ook binnen deze chemotherapiekuur werden geen letsels met mucositisgraad

3 of 4 geteld (0%). Wanneer VP16 of etoposide gecombineerd wordt met TBI17

werden

er voor 38 van de 74 cases een mucositisgraad 1 gescoord (51.4%). 33 cases hadden een

mucositisgraad 2 (44.6%), 3 een mucositisgraad 3 (4.1%) en er werden geen letsels met

graad 4 geteld (0%). Wanneer methotrexaat gecombineerd werd met cytosar en

doxorubicine hadden 7 van de 34 cases een mucositisgraad 1 (20.6%), 16 een

mucositisgraad 2 (47.1%), 11 een mucositisgraad 3 (32.4%) en waren er geen letsels

met mucositisgraad 4 (0%). Wanneer methotrexaat gecombineerd wordt met ifosfamide

in de behandeling tegen kanker dan hebben 34 van de 119 cases een mucositisgraad 1

(28.6%), 53 een mucositisgraad 2 (44.5%), 28 een mucositisgraad 3 (23.5%) en 4 een

mucositisgraad 4 (3.4%). Als tenslotte cyclocytosar wordt toegediend hebben 10 van de

21 cases een mucositisgraad 1 (47.6%) en 11 cases een mucositisgraad 2 (52.4%). Er

werden geen letsels met mucositisgraad 3 of 4 geteld (0%) (zie Tabel 2.).

17

totale lichaamsbestraling

44

Tabel 2. Verband tussen chemotherapiekuur en mucositisgraad

4.2.2 Verband tussen voedingstoestand en mucositisgraad

Het verband tussen voedingstoestand en mucositisgraad kon statistisch niet

geanalyseerd worden met behulp van de huidige dataset. Een steekproefgrootte van

twaalf is te gering om dit verband statistisch na te gaan. Daarnaast bleek iedereen een

normale voedingstoestand, berekend aan de hand van BMI-score voor kinderen ouder

dan 10 jaar en de z-score voor kinderen jonger dan 10 jaar, te hebben.

Twee van de twaalf geïncludeerde patiënten in de studie kregen sondevoeding

gedurende de mucositisepisode. Eén van hen kreeg nadien ook totale parenterale

voeding. De tien andere patiënten hadden geen nood aan ondersteuning op gebied van

voedingsstoffen.

45

4.2.3 Verband tussen bloedwaarden en mucositisgraad

De Chi-kwadraattoets werd eveneens gehanteerd om de invloed van de bloedwaarden

op de graad van orale mucositis na te gaan. Er werd een afzonderlijke statistische

analyse uitgevoerd voor de neutrofielen en de trombocyten. Voor beiden bleek er een

significant verband te bestaan met de mucositisgraad, wanneer een overschrijdingskans

Sig. ≤ 0.01 wordt gehanteerd (P < 0.001 en P = 0.002). De nulhypothese wordt als

dusdanig met 99% betrouwbaarheid voor beide variabele bloedwaarden verworpen. De

bloedwaarden van de patiënt hebben weldegelijk een invloed op de ernst van orale

mucositis.

Er wordt een zeer sterk significant verband aangetoond tussen neutrofielen en

mucositisgraad (P < 0.001). Een laag aantal neutrofielen heeft meer kans op het

ontwikkelen van een hogere mucositisgraad. Binnen deze analyse waren er 635

gevalideerde cases (89.6%) en 74 missing values (10.4%). Binnen de categorie van

neutropenie, welke gelijkstaat met een referentiewaarde lager dan 500 x 109/l , waren er

134 van de 404 cases met mucositisgraad 1 (33.2%), 159 cases met mucositisgraad 2

(39.4%), 95 cases met mucositisgraad 3 (23.5%) en 16 cases met mucositisgraad 4

(4.0%). Binnen de categorie van matige neutropenie, welke staat voor een

referentiewaarde tussen 500 en 1000 x 109/l, waren er 14 van de 58 cases met

mucositisgraad 1 (24.1%), 29 cases met mucositisgraad 2 (50.0%), 13 cases met

mucositisgraad 3 (22.4%) en 2 cases met mucositisgraad 4 (3.4%). Ten slotte werden er

binnen de derde categorie van de neutrofielwaarden, welke overeenkomt met een

referentiewaarde hoger dan 1000 x 109/l en als normaal wordt beschouwd, 92 van de

173 cases met mucositisgraad 1 (53.2%), 60 cases met mucositisgraad 2 (34.7%), 18

cases met mucositisgraad 3 (10.4%) en 3 cases met mucositisgraad 4 (1.7%) geteld (zie

Tabel 3).

46

Tabel 3. Verband tussen neutrofielwaarden en mucositisgraad

Tussen trombocyten en mucositisgraad bestaat er een sterk significant verband (P =

0.002). Een laag aantal trombocyten heeft meer kans op het ontwikkelen van een hogere

mucositisgraad. Er werden 645 gevalideerde cases (91.0%) en 64 missing values (9.0%)

geteld. Trombocytopenie komt overeen met referentiewaarden lager dan 154 x 109/l.

Binnen deze categorie waren er 219 van de 563 cases met mucositisgraad 1 (38.9%),

208 cases met mucositisgraad 2 (36.9%), 118 cases met mucositisgraad 3 (21.0%) en 18

cases met mucositisgraad 4 (3.2%). Binnen de categorie van matige trombocytopenie,

welke staat voor een referentiewaarde tussen 154 en 200 x 109/l, waren er 5 van de 28

cases met mucositisgraad 1 (17.9%), 18 cases met mucositisgraad 2 (64,3%), 5 cases

met mucositisgraad 3 (17.9%) en werden er geen cases geteld met mucositisgraad 4

(0%). Binnen de derde categorie van de trombocytenwaarden, welke overeenkomt met

een referentiewaarde hoger dan 200 x 109/l en als normaal wordt beschouwd, werden 29

van de 54 cases met mucositisgraad 1 (53.7%), 19 cases met mucositisgraad 2 (35.2%),

3 cases met mucositisgraad 3 (5.6%) en 3 cases met mucositisgraad 4 (5.6%) geteld (zie

Tabel 4).

47

Tabel 4. Verband tussen trombocytenwaarden en mucositisgraad

Voor beide bloedwaarden ziet men eenzelfde trend opduiken. Wanneer de

bloedwaarden verstoord zijn en men spreekt van neutropenie of trombocytopenie,

worden mucositisgraad 1 en 2 quasi even vaak gezien en . Wanneer matige neutropenie

of trombocytopenie met waarden tussen 500 en 1000 x 109/l voor matige neutropenie en

waarden tussen 154 en 200 x 109/l voor matige trombocytopenie, worden er

overwegend mucositisletsels met graad 2 opgemeten. Bij normale bloedwaarden

worden voornamelijk mucositisletsels met graad 1 gemeten. Er treden ernstigere

mucositisletsels op wanneer de bloedwaarden meer verstoord zijn.

4.2.4 Verband tussen de WHO pijnladder en therapiearm

De invloed van de therapiearm op het pijnstillend effect dat wordt waargenomen door

de patiënt werd eveneens nagegaan met de Chi-kwadraattoets. Het pijnstillend effect

wordt gelijkgesteld met de score op de WHO pijnladder. Wanneer paracetamol of

ibuprofen wordt toegediend wordt dit als 1 gescoord op de WHO pijnladder. Als

paracetamol samen met codeïne wordt gegeven of tramadol dan scoort dit een 2 op de

WHO pijnladder. Een score 3 op de WHO pijnladder komt overeen met toediening van

morfine of fentanyl. Met een betrouwbaarheid van 99% werd er een zeer sterk

significant verband tussen de WHO pijnladder en de therapiearm aangetoond (P <

0.001). De overschrijdingskans is bijgevolg kleiner dan het vooropgestelde

significantieniveau van 0.01 en de nulhypothese kan als dusdanig verworpen worden.

48

Voor deze analyse waren er 674 gevalideerde cases (95.1%) ter beschikking en werden

er 35 missing values (4.9%) geteld. Binnen de therapiearm waar er om de 48 uur werd

gelaserd, waren er 34 van de 97 cases zonder pijnmedicatie (35.1%), geen enkele case

met score 1 op de WHO pijnladder (0%), 14 cases met score 2 op de WHO pijnladder

(14.4%) en 49 cases met score 3 op de WHO pijnladder (50.5%). Binnen de therapiearm

waar er om de 24 uur werd gelaserd, waren er 103 van de 577 cases zonder

pijnmedicatie (17.9%), 60 cases met score 1 op de WHO pijnladder (10.4%), 25 cases

met score 2 op de WHO pijnladder (4.3%) en 389 cases met een score 3 op de WHO

pijnladder (67.4%). Voor beide therapiearmen geldt een duidelijk overwicht naar een

hogere score op de pijnmedicatietrap. 438 van de 674 cases hadden een score 3 op de

WHO pijnladder (65.0%) en werd de pijn behandeld met morfine of fentanyl (zie Tabel

5).

Tabel 5. Verband tussen WHO pijnladder en therapiearm

4.2.5 Verband tussen subjectieve klachten (mogelijkheid tot

voedselinname/spreken/slikken en pijnscore na lasering) en therapiearm

De Chi-kwadraattoets werd gebruikt om het verband tussen gerapporteerde subjectieve

klachten in verband met voedselinname, spraak en slikken en de therapiearm na te gaan.

Er werd een afzonderlijke statistische analyse uitgevoerd voor iedere variabele

subjectieve klacht. Voor al deze variabelen afzonderlijk bleek er een zeer sterk

significant verband te bestaan met de therapiearm wanneer een overschrijdingskans Sig.

≤ 0.01 wordt gehanteerd (P < 0.001). De nulhypothese werd zodoende voor iedere

variabele met 99% betrouwbaarheid verworpen. Er bestaat weldegelijk een verband

tussen subjectieve klachten van de patiënt en de therapiearm.

49

Voor de analyse van de voedselinname waren er 576 gevalideerde cases (81.2%) en 133

missing values (18.8%). Binnen de therapiearm waar er om de 48 uur werd gelaserd,

was het voor 45 van de 103 cases mogelijk (43.7%), voor 34 cases moeilijk (33.0%) en

voor 24 cases onmogelijk (23.3%) om te eten. Binnen de therapiearm waar er om de 24

uur werd gelaserd, was het voor 114 van de 473 cases mogelijk (24.1%), voor 132 cases

moeilijk (27.9%) en voor 227 cases onmogelijk (48.0%) om te eten. Uit deze cijfers kan

geconcludeerd worden dat er in de therapiearm waar om de 48 uur gelaserd werd meer

cases opgemerkt werden waar voedselinname mogelijk was (43.7%) en binnen de

therapiearm waar om de 24 uur werd gelaserd waren er meer cases waar het onmogelijk

was (48.0%) om te eten. In totaal, ongeacht de therapiearm, was het voor het merendeel

van de cases onmogelijk (43.6%) om te eten (zie Tabel 6).

Tabel 6. Verband tussen mogelijkheid tot voedselinname en therapiearm

Voor de analyse van de mogelijkheid tot spreken waren er 587 gevalideerde cases

(82.8%) en 122 missing values (17.2%). Binnen de therapiearm waar er om de 48 uur

werd gelaserd, was het voor 90 van de 103 cases mogelijk (87.4%), voor 13 cases

moeilijk (12.6%) en voor geen enkele case onmogelijk (0%) om te spreken. Binnen de

therapiearm waar er om de 24 uur werd gelaserd, was het voor 448 van de 484 cases

mogelijk (92.6%), voor 13 cases moeilijk (2.7%) en voor 23 cases onmogelijk (4.8%)

om te spreken. De cijfers tonen duidelijk aan dat in beide therapiearmen het overwicht,

namelijk voor 538 van de 587 cases (91.7%), bij de mogelijkheid tot spreken lag. In de

therapiearm waar om de 48 uur gelaserd werd, was het voor 90 van de 103 cases

mogelijk (87.4%) om te spreken en binnen de therapiearm waar om de 24 uur werd

gelaserd was het voor 448 van de 484 cases mogelijk (92.6%) om te spreken (zie Tabel

7).

50

Tabel 7. Verband tussen mogelijkheid tot spreken en therapiearm

Voor de analyse van de mogelijkheid tot slikken waren er 599 gevalideerde cases

(84.5%) en 110 missing values (15.5%). Binnen de therapiearm waar er om de 48 uur

werd gelaserd, was het voor 76 van de 103 cases mogelijk (73.8%), voor 5 cases

moeilijk (4.9%) en voor 22 cases onmogelijk (21.4%) om te slikken. Binnen de

therapiearm waar er om de 24 uur werd gelaserd, was het voor 410 van de 496 cases

mogelijk (82.7%), voor 54 cases moeilijk (10.9%) en voor 32 cases onmogelijk (6.5%)

om te slikken. Ook hier blijkt uit de analyse dat het voor de meeste, voor 486 van de

599 cases (81.1%) mogelijk was om te slikken. In de therapiearm waar om de 48 uur

gelaserd werd, was het voor 76 van de 103 cases mogelijk (73.8%) om te slikken en

binnen de therapiearm waar om de 24 uur werd gelaserd was het voor 410 van de 496

cases mogelijk (82.7%) om te slikken (zie Tabel 8).

Tabel 8. Verband tussen mogelijkheid tot slikken en therapiearm

51

Tot slot werd het verband nagegaan tussen de pijnscore na lasering en de therapiearm.

Voor de statistische analyse werd gebruik gemaakt van de non-parametrische Related

samples test omdat de steekproef voor deze analyse niet normaal verdeeld is. De analyse

werd uitgevoerd met behulp van de Wilcoxon signed-ranks test. Voor beide

therapiearmen werd de pijnscore na lasering vergeleken. De analyse werd eenmaal

uitgevoerd met de gerapporteerde pijnscore op de eerste dag van de mucositisepisode en

eenmaal met de gerapporteerde pijnscore op de laatste dag van de episode. Er wordt een

significantieniveau α van 0.05 gehanteerd. Er kan echter geen significant verband (P >

0.05) aangetoond worden waardoor de nulhypothese niet kan worden weerlegd. Figuur

7 geeft informatie over de spreiding van een verdeling van de pijnscores voor lasering.

De mediaan van de therapiearm waar om de 48 uur wordt gelaserd, is 1.7. Deze ligt

beduidend lager dan de mediaan van de therapiearm waar om de 24 uur gelaserd wordt.

De mediaan van de laatste groep bedraagt namelijk 5. Daarnaast is er sprake van een

zeer negatieve scheve verdeling binnen de therapiearm waar om de 24 uur wordt

gelaserd en is de spreiding binnen deze groep ook groter. De interkwartielafstand loopt

voor de groep van 24 uur van 1 tot 5, voor de groep van 48 uur is dit van 1 tot 3. Er zijn

geen outliers18

of extremes19

.

Figuur 7. Boxplot van de pijnscore voor lasering voor beide therapieschema’s

18

cases die op een afstand van 1.5 IQR (interkwartielafstand) tot 3 IQR van de box liggen, aangegeven

met een rondje (De Vocht, 2010). 19

cases op meer dan 3 IQR van de box, aangeduid met een asterisk (De Vocht, 2010).

52

Figuur 8 geeft informatie over de spreiding van de verdeling van de pijnscores na

lasering. Binnen de therapiearm waar om de 48 uur wordt gelaserd, is er sprake van een

positief scheve verdeling. De mediaan van deze therapiearm ligt beduidend lager dan de

mediaan van de therapiearm waar om de 24 uur wordt gelaserd, namelijk 1.25 ten

opzichte van 3. De spreiding in de groep waar om de 24 wordt gelaserd is bovendien

ook groter. Ook hier zijn er geen outliers of extremes.

Figuur 8. Boxplot van de pijnscore na lasering voor beide therapieschema’s

4.2.6 Verband tussen mucositisgraad en therapiearm

Tot slot werd de Chi-kwadraattoets gehanteerd om de invloed van de therapiearm op de

graad van orale mucositis na te gaan. De nulhypothese kon ook hier met 99%

betrouwbaarheid verworpen worden want er werd, bij het hanteren van een

significantieniveau van 0.01, een zeer sterk significant verband tussen mucositisgraad

en therapiearm aangetoond (P < 0.001).

Voor de analyse waren er 699 gevalideerde cases (98.6%) en 10 missing values (1.4%).

Binnen de therapiearm waar er om de 48 uur werd gelaserd, hadden 70 van de 118 cases

een mucositisgraad 1 (59.3%), 33 cases een mucositisgraad 2 (28.0%), 15 cases een

mucositisgraad 3 (12.7%) en geen enkele case een mucositisgraad 4 (0%).

53

Binnen de therapiearm waar er om de 24 uur werd gelaserd, hadden 207 van de 581

cases een mucositisgraad 1 (35.6%), 226 cases een mucositisgraad 2 (38.9%), 127 cases

een mucositisgraad 3 (21.9%) en 21 cases een mucositisgraad 4 (3.6%). In beide

therapiearmen kwamen de laagste mucositisgraden, score 1 (39.6%) en 2 (37.1%), het

meeste voor in vergelijking met de hoogste mucositisgraden, score 3 (20.3%) en 4

(3.0%). Binnen de therapiearm waar om de 48 uur werd gelaserd kwam mucositisgraad

1 het meeste voor (59.3%), voor de therapiearm waar om de 24 uur werd gelaserd kwam

mucositisgraad 1 (35.6%) vrijwel even vaak voor als mucositisgraad 2 (38.9%) (zie

Tabel 9).

Tabel 9. Verband tussen mucositisgraad en therapiearm

5 DISCUSSIE

5.1 Potentiële risicofactoren voor een verhoogde mucositisgraad

Wanneer allereerst gefocust wordt op de risicofactoren tot het ontwikkelen van een

verhoogde mucositisgraad, wordt er binnen deze studie weleens afgeweken van wat in

de wetenschappelijke literatuur gesteld wordt. Ten eerste waren, ondanks het feit dat

gesteld wordt dat vrouwen over het algemeen een groter risico lopen op het ontwikkelen

van orale mucositis dan mannen (Cawley & Benson, 2005; Sonis, 1998 in D’Hondt et

al., 2006), acht van de twaalf kinderen in deze analyse jongens. Ten tweede kunnen er

geen uitspraken gemaakt worden over potentiële risicofactoren in verband met het

ontstaan van orale mucositis, daar de patiënten die geïncludeerd werden in de steekproef

al een mucositisletsel van graad ≥ 1 dienden te hebben.

54

Zo wordt kanker van hematologische aard geacht een hoger risico op het ontwikkelen

van orale mucositis te hebben in vergelijking met solide tumoren (Berger & Kilroy,

1997 in Cheng et al., 2001; Dreizen, 1991 in Cheng et al., 2001; Otmani et al., 2011).

Deze stelling kon niet bevestigd worden met de huidige steekproef. Over het risico op

het ontwikkelen van orale mucositis kan binnen deze studie geen uitspraak gedaan

worden.

De bevindingen rond de diagnose en het verband met de mucositisgraad zijn niet

volledig in lijn met de wetenschappelijke literatuur. Zo stelt een studie van Otmani et al.

(2011) dat kinderen die lijden aan een ongedifferentieerd carcinoom van het

nasopharyngale type, non-Hodgkin lymfoom of acute leukemie een groot risico lopen

op het ontwikkelen van een ernstige vorm van orale mucositis. Binnen de diagnose van

leukemie in de huidige studie was de grootste groep deze met mucositisgraad 2 (41.1%),

de ernstige mucositisvormen, graad 3 en 4, kwamen niet vaker voor wanneer de

diagnose van leukemie werd gesteld dan wanneer de diagnose van solide tumor werd

gesteld. De resultaten binnen de groep van leukemie waren eerder vergelijkbaar met

deze van de solide tumoren. Binnen de diagnose van solide tumor in de huidige studie

was de grootste groep echter deze met mucositisgraad 1 (50.0%) en kwam in geen enkel

van de geobserveerde waarnemingen een mucositisletsel met graad 4 voor, wat wel een

voordeel geeft aan de groep met solide tumoren ten opzichte van de leukemiegroep. Bij

interpretatie van deze onderzoeksresultaten dient men echter in het achterhoofd te

houden dat de steekproefgroep voor deze onderzoeksvraag klein was.

Ook de invloed van chemotherapie op het ontstaan van orale mucositis werd binnen

deze masterproef niet onderzocht daar de inclusiecriteria erin bestonden al een

mucositislaesie te hebben met graad ≥ 1. Wel kon er een significant verband worden

aangetoond met de mucositisgraad. Slechts bij drie chemotherapiekuren wordt een

mucositisgraad 4 opgemeten en dat is bij de combinatie van vincristine en

daunorubicine, bij methotrexaat alleen en bij methotrexaat in combinatie met

ifosfamide. Binnen vier chemokuren werden er geen hoge mucositisgraden 3 en 4

opgemeten.

55

Bij toediening van vincristine samen met daunorubicine en methotrexaat, bij temodal,

bij cyclocytosar en wanneer cytosar aan een lage dosis wordt gebruikt binnen de

behandeling van kanker worden er geen mucositisletsels geteld met graad 3 of 4. In de

wetenschappelijke literatuur worden de stoffen methotrexaat, 5-fluorouracil,

doxorubicine en etoposide als zeer stomatotoxisch geacht (Raber-Durlacher et al., 2000

in Cheng et al., 2004; Weitman en Kamen, 1996 in Cheng et al., 2004). Enige

uitzondering op deze stelling is opmerkbaar wanneer methotrexaat in deze studie

gecombineerd wordt met vincristine en daunorubicine. Er werden bij deze

chemotherapiekuur geen hoge mucositisgraden opgemerkt. Doxorubicine en etoposide

of VP16 werden in deze studie steeds gecombineerd met andere stoffen. Voor beide

stoffen werd er bijgevolg ook geen enkele keer een mucositisletsel met graad 4

opgemeten. Een gecombineerd regime van chemotherapie en radiotherapie zou

daarnaast het risico en de ernst van orale mucositis verhogen (Trotti et al., 2003 in

Cawley & Benson, 2005). Deze stelling werd in de studie niet bevestigd daar er voor de

combinatietherapie van VP16 met TBI geen enkele keer een mucositisgraad 4 werd

opgemeten en slechts 4.1% van alle geobserveerde waarnemingen een mucositisletsel

van graad 3 ontwikkelde. De ernst van orale mucositis blijft in deze studie bij dergelijke

chemotherapiekuur overwegend beperkt tot mucositisgraad 1 of 2. Enige bijkomende

opmerking luidt echter dat het verband tussen de diagnose of chemotherapiekuur en de

ernst van orale mucositis bij voorkeur dient nagegaan te worden met een

steekproefgroep waarin alle kinderkankerpatiënten die worden behandeld met

chemotherapie worden opgenomen en niet enkel diegene waarbij twee LLLT schema’s

vergeleken worden.

Daarnaast kon het verband tussen voedingstoestand en mucositisgraad niet statistisch

geanalyseerd worden in deze masterproef. De huidige omvang van de dataset is voor

deze test ontoereikend. In de literatuur wordt een slechte voedingsstatus gekoppeld aan

een verhoogde mucositisgraad (Bonnaure-Mallet et al., 1998 in Otmani et al., 2011;

Cheng et al., 2001; Raber-Durlacher et al., 2000 in Otmani et al., 2011). Deze stelling

kon niet bevestigd worden met de huidige steekproef daar alle patiënten die

geïncludeerd werden in deze studie een normale voedingsstatus hadden voorafgaand aan

de chemotherapiebehandeling. De stelling van Cheng et al. (2008) kon eveneens niet

getoetst worden.

56

Zij stellen dat kinderen met een laag lichaamsgewicht voorafgaand aan de

chemotherapiekuur meer kans hebben op het ontwikkelen van orale mucositis. Of de

body mass index een potentiële risicofactor is voor het ontwikkelen van orale mucositis

zoals wordt aangetoond in een studie van Cheng et al. (2008), kan in deze studie niet

worden aangetoond.

Verder wordt er in de literatuur veel gesproken over het risico op orale mucositis

gekoppeld aan de bloedwaarden van de patiënt. Zo wordt gesteld dat het risico op het

orale mucositis toeneemt wanneer de ernst en duur van neutropenie toeneemt (Cauwels

& Martens, 2011; Cheng et al., 2004; Epstein & Schubert, 1999 in Kuhn et al., 2009;

Naidu et al., 2004; Raber-Durlacher et al., 2000 in Cheng et al., 2004; Scully & Epstein,

1996 in Kuhn et al., 2009; Sonis, 2004 in Kuhn et al., 2009; Weitman & Kamen, 1996

in Cheng et al., 2004). Daarnaast blijkt uit een studie van Cheng et al. (2008) dat

kinderen met een tekort aan witte bloedlichaampjes meer kans hebben tot het

ontwikkelen van orale mucositis. Deze masterproef werd uitgevoerd binnen een

populatie waar al mucositisletsels aanwezig waren. Er kan bijgevolg geen uitspraak

gedaan worden over het ontstaan van deze letsels en de bloedwaarden van de patiënt als

potentiële risicofactoren. In deze studie werd het verband nagaan tussen de

bloedwaarden van de patiënt en de mucositisgraad. Er werd een sterk significant

verband tussen beiden aangetoond. Voor beide bloedwaarden ziet men in deze studie

eenzelfde trend opduiken. Bij normale bloedwaarden worden voornamelijk

mucositisletsels met graad 1 gemeten. Er treden ernstigere mucositisletsels op wanneer

de bloedwaarden meer verstoord zijn. Daarnaast dient men er zich van bewust te zijn

dat de pijn te wijten aan orale mucositis gecombineerd met neutropenie en

trombocytopenie ertoe kan bijdragen dat de patiënt zich niet in staat acht tot het

onderhouden van een adequate mondzorg. Deze toestand kan bovendien leiden tot

verzwering en infecties (Cheng et al., 2004 in Cauwels & Martens, 2011).

5.2 Eigenschappen van low level lasertherapie

Wanneer vervolgens gefocust wordt op de werking van de low level lasertherapie,

bevestigen resultaten in deze masterproef over het algemeen wat reeds gesteld werd in

de wetenschappelijke literatuur.

57

Zo wordt in de literatuur meermaals aangetoond dat dankzij low-level laser therapie de

letselgraad afneemt en de symptomen verlicht worden (Bensadoun, 2006; Clarkson et

al., 2010; Cruz et al., 2007; Kuhn et al., 2009). Als men binnen deze studie kijkt naar de

mucositisgraad die werd opgemeten tijdens de laserbehandeling, dan kwam een

mucositisletsel met graad 1 in deze steekproef het meeste voor, namelijk in 39.63% van

alle geobserveerde waarnemingen en werden de hogere mucositisgraden 3 en 4 slechts

beperkt opgemerkt. In deze studie werden de wangen, de tong en de lippen het vaakst

behandeld met low level lasertherapie. Deze resultaten liggen volledig in lijn met de

resultaten verkregen uit de pilootstudie van Cauwels & Martens (2011). Ook hier

kregen de wangen het vaakst te maken met orale mucositis (51%), gevolgd door de

lippen (19%) en de tong (10%).

Het pijnstillend effect van low level lasertherapie (Bensadoun et al., 2001; Cauwels &

Martens, 2011; Cawley & Benson, 2005; Rubenstein et al., 2004 in D’Hondt et al.,

2006; Schubert et al., 2007) wordt binnen deze studie evenzeer aangetoond. Er wordt

een daling in de pijnscore opgemerkt na een low level laserbehandeling, van gemiddeld

een score 3.7 ± 2.4 (range score 0 - 9) naar een gemiddelde score van 2.9 ± 2.3 (range

score 0 - 8). Er is ook een daling van de mediaan waarneembaar binnen beide

therapiearmen. Voor de groep waar om de 48 uur wordt gelaserd, daalt de mediaan van

een pijnscore 1.7 naar 1.25 en binnen de groep waar op de 24 uur wordt gelaserd is een

daling van score 5 naar score 3 waarneembaar. Er wordt een lagere mediaan opgemeten

in de 48 uur groep, maar het effect van LLLT is meer uitgesproken in de 24 uur groep,

namelijk een effect van -0.45 ten opzichte van -2. Men dient er zich echter van bewust

te zijn dat het pijnstillend effect ook kan worden toegeschreven aan andere factoren

buiten de laserbehandeling om, zoals in de studie van Nes en Posso (2005) wordt

gesteld.

In de wetenschappelijke literatuur wordt gesteld dat niet enkel de pijn die met een

mucositisletsel gepaard gaat aanzienlijk verzacht wordt door low level lasertherapie,

maar dat ook de ernst en duur van een mucositisletsel beperkt wordt (Bensadoun, 2006;

Cauwels & Martens, 2011; Cawley & Benson, 2005; De Souza et al., 2010; Genot-

Klastersky et al., 2008; Nes & Posso, 2005).

58

Dat eerste wordt bevestigd door deze studie, daar een gemiddelde mucositisgraad van

1.9 ± 0.8 (range graad 1 - 4) werd opgemeten. Er kwamen binnen deze steekproef

duidelijk meer mucositisletsels voor met een lagere mucositisgraad, 1 of 2, dan met een

hogere mucositisgraad, 3 of 4. Of de duur van een mucositisletsel beperkt wordt door

LLLT kon in deze masterproef niet per letsel bekeken worden te wijten aan de opbouw

van de dataset. Er werd een episodeduur opgemeten. In vergelijking met een studie van

Otmani et al. (2011) duurde de gemiddelde episodeduur in deze studie ongeveer even

lang, namelijk gemiddeld 7.2 ± 5.7 dagen (range 2 - 25 dagen) in vergelijking met 6.8 ±

3.1 dagen (range 2 - 23 dagen). In de studie van Otmani et al. (2011) wordt er echter

niet gelaserd, maar dienen de proefpersonen enkel een mondzorgprotocol te volgen

waarbij ze driemaal daags een mondspoeling dienen uit te voeren. In een RCT van

Kuhn et al. (2009) wordt eveneens gebruik gemaakt van de GaAlAs laser en wordt een

gemiddelde mucositisepisode van 5.8 ± 2.0 dagen gerapporteerd. Dit gemiddelde leunt

sterk aan bij de gemiddelde duur van een mucositisepisode binnen de therapiearm waar

om de 48 uur werd gelaserd in deze studie, namelijk 5.2 ± 3.5 dagen (range 2 - 12

dagen). De gemiddelde duur van een mucositisepisode in de therapiearm waar dagelijks

werd gelaserd duurde gemiddeld 9.3 ± 7.0 dagen (range 2 - 25 dagen) en ligt hiermee

hoger dan de gemiddelde duur van een mucositisepisode beschreven in de

wetenschappelijke literatuur. Als men echter vergelijkt met onderzoeksresultaten van

Loprinzi, Gastineau en Foote (1999) in een prospectieve cross-over studie van Cheng et

al. (2004) dan is een gemiddelde episodeduur van 9.3 dagen nog een degelijk resultaat

want zij stellen dat een episode van orale mucositis gemiddeld drie weken duurt. Dit

tijdsverloop wordt eveneens bevestigd door Cawley en Benson (2005). Men kan dus

wel stellen dat LLLT de duur van een mucositisepisode beperkt.

5.3 Verschillen tussen twee therapiearmen van LLLT

Allereerst werd de invloed van de therapiearm op de pijnmedicatie nagegaan binnen

deze studie. De pijnmedicatie wordt gebaseerd op de score van de WHO pijnladder. Er

werd een zeer sterk significant verband tussen de WHO pijnladder en de therapiearm

aangetoond (P < 0.001). Voor beide therapiearmen geldt een duidelijk overwicht naar

een hogere score op de pijnmedicatietrap, wat in lijn ligt met wat in de

wetenschappelijke literatuur gesteld wordt.

59

Deze resultaten komen overeen met het feit orale mucositis wordt gekenmerkt door pijn

en hierdoor heel wat lijden bij de patiënt teweegbrengt (Balakirev et al., 2001 in Zanin

et al., 2010; Barasch et al., 1995 in Zanin et al., 2010; Bensadoun & Ciais, 2000 in

Zanin et al., 2010). Vanwege het feit dat mucositis als zeer pijnlijk wordt ervaren, neemt

de behoefte naar narcotica of opioïde analgetica toe (Bensadoun et al., 2001; Dodd et

al., 2001 in Cheng et al., 2004; Eilers, 2004 in Harris et al., 2008; Elting et al., 2003 in

Bjordal et al., 2011; Elting et al., 2008 in Bjordal et al., 2011; Gabriel et al., 2003 in

Silva et al., 2011; Genot & Klastersky, 2005; Lockhart & Sonis, 1979 in Abramoff et

al., 2008; Naidu et al., 2004; Otmani et al., 2011; Rubenstein et al., 2004 in D’Hondt et

al., 2006; Sonis et al., 2001 in Cheng et al., 2004;). Binnen deze masterproef had een

totaal van 65.0% van het aantal geobserveerde waarnemingen een score 3 op de WHO

pijnladder en werd bij deze patiënten de pijn behandeld met morfine of fentanyl. Het

percentage is lager binnen de therapiearm waar om de 48 uur gelaserd wordt in

vergelijking met de therapiearm waar dagelijks gelaserd wordt. Er bestaat dus een licht

voordeel voor de therapiearm waar om de 48 uur wordt gelaserd. Orale mucositis wordt

zodoende ook binnen deze studie als zeer pijnlijk ervaren en low level lasertherapie kan

in deze pijnbestrijding zeker worden toegepast (Balakirev et al., 2001 in Zanin et al.,

2010; Barasch et al., 1995; Bensadoun & Ciais, 2000 in Zanin et al., 2010). Echter,

enige kritische bedenking dient hierbij gemaakt te worden. Men weet namelijk niet aan

de hand van deze resultaten of de patiënten een pijnscore 3 op de WHO pijnladder halen

te wijten aan de pijn die de orale mucositis met zich meebrengt, of dat dit te wijten is

aan de pijn die de kanker teweegbrengt. Enige voorzichtigheid is vereist wanneer men

de pijnmedicatie volledig wil toeschrijven aan de mucositislaesies. Daarnaast blijkt uit

een rapport van Bensadoun (2006) dat de laserbehandeling de incidentie en duur van

morfinetoediening doet afnemen. Of de laserbehandeling ook daadwerkelijk de

incidentie en duur van morfinetoediening doet afnemen, kan niet bevestigd worden met

de huidige resultaten. Binnen deze studie werden hierover geen gegevens opgemeten.

Uit datzelfde rapport van Bensadoun (2006) blijkt dat de lasertoepassing naast het

beperken van incidentie en duur van morfinetoediening ook het vermogen tot slikken

verbetert. Deze studie bevestigd wat in de wetenschappelijke literatuur wordt gesteld en

resultaten tonen aan dat low level lasertherapie het vermogen tot slikken daadwerkelijk

verbeterd.

60

Er werd een sterk significant verband aangetoond tussen gerapporteerde subjectieve

klachten in verband met voedselinname, spraak en slikken en de therapiearm

waarbinnen LLLT werd toegepast. Binnen beide therapiearmen was het voor 81.1% van

de waargenomen observaties mogelijk om te slikken. In de therapiearm waar om de 24

uur werd gelaserd, was het voor de grootste groep mogelijk om te slikken en waren er

minder cases waarvoor het onmogelijk was om te slikken ten opzichte van de

therapiearm waar om de 48 uur werd gelaserd. Binnen dit aspect van LLLT in het

hanteren van de subjectieve klachten van de patiënt bestaat er een groter voordeel voor

de therapiearm waar om de 24 uur wordt gelaserd. Het tegenovergestelde is

waarneembaar als men kijkt naar de mogelijkheid tot voedselinname. Reeds in

verschillende onderzoeken werd aangetoond dat er bij de patiënt ten gevolge van orale

mucositis en het onvermogen tot voedselinname nutritionele tekorten kunnen optreden,

waardoor het gebruik van enterale of parenterale voeding mogelijks noodzakelijk wordt.

Daarnaast kan de patiënt ook gedehydrateerd raken (Bensadoun et al., 2001; Dodd et al.,

2001 in Cheng et al., 2004; Eilers, 2004 in Harris et al., 2008; Elting et al., 2003 in

Bjordal et al., 2011; Elting et al., 2008 in Bjordal et al., 2011; Gabriel et al., 2003 in

Silva et al., 2011; Genot & Klastersky, 2005; Lockhart & Sonis, 1979 in Abramoff et

al., 2008; Naidu et al., 2004; Otmani et al., 2011; Rubenstein et al., 2004 in D’Hondt et

al., 2006; Sonis et al., 2001 in Cheng et al., 2004;). Deze studie bevestigd dat orale

mucositis de mogelijkheid tot voedselinname kan beperken. Daarnaast kunnen deze

resultaten ook aantonen dat low level lasertherapie slechts een beperkte invloed heeft op

de mogelijkheid tot eten. In 43.6% van alle geobserveerde waarnemingen ongeacht de

therapiearm van LLLT was voedselinname onmogelijk. Als men kijkt naar de

therapiearmen afzonderlijk, dan is de therapiearm waar om de 48 uur wordt gelaserd

sterk in het voordeel ten opzichte van de therapiearm waar om de 24 uur wordt gelaserd.

Binnen de therapiearm waar om de 48 uur wordt gelaserd is in 23.3% van alle

geobserveerde waarnemingen onmogelijk om voedsel binnen te krijgen. Voor de

therapiearm waar om de 24 uur wordt gelaserd is dit meer dan het dubbele, namelijk in

48.0% van alle geobserveerde waarnemingen was het onmogelijk om te eten. Belangrijk

hierbij is het om op te letten voor het bijkomend onvermogen om orale medicatie in te

nemen, zoals door Cawley en Benson (2005) wordt aangehaald.

61

Als men daarnaast kijkt naar de mogelijkheid tot spreken dan zijn de resultaten uit beide

therapiearmen vergelijkbaar. Over het algemeen is het voor beide therapiegroepen in de

meeste gevallen mogelijk om te spreken wanneer de orale mucositislaesies worden

behandeld met LLLT. De huidige positieve resultaten tonen aan dat low level

lasertherapie een positieve invloed uitoefent op de mogelijkheid tot spreken. Orale

mucositis heeft namelijk een belangrijke impact op het communicatievermogen van de

patiënt waardoor de mogelijkheid tot spreken beperkt kan worden (Cheng et al., 2001).

Daarnaast werd binnen het gebied van gerapporteerde subjectieve klachten het verband

nagegaan tussen de pijnscore na lasering en de therapiearm. Er kon geen statistisch

significant verband (P > 0.05) worden aangetoond in pijnscore na lasering afhankelijk

van de gehanteerde therapiearm waarbinnen LLLT werd toegepast. De

gegevensverzameling is te beknopt om hierover een uitspraak te doen. In een studie van

Nes en Posso (2005) wordt wel een significante daling van 67% aangetoond wanneer de

pijnscore na de laserbehandeling met een AsGaAl vergeleken wordt met de pijnscore

die voor de laserbehandeling werd bevraagd. De bestudering van beide boxplots toont

echter wel een pijnstillend effect van LLLT aan want in beide therapiearmen daalt de

mediaan van de pijnscore na de low level laserbehandeling. Daarnaast wordt in deze

studie aangetoond dat de mediaan van de therapiearm waar om de 48 uur wordt gelaserd

beduidend lager ligt dan de mediaan van de therapiearm waar dagelijks wordt gelaserd,

namelijk 1.25 ten opzichte van 3. De steekproefmediaan is in het voordeel van de

therapiearm waar om de 48 uur wordt gelaserd. Binnen deze therapiegroep werden ook

minder hoge scores na de low level laserbehandeling opgemeten in vergelijking met de

andere therapiegroep waar iedere dag werd gelaserd.

Tenslotte werd in deze studie een zeer sterk significant verband tussen mucositisgraad

en therapiearm aangetoond (P < 0.001). Ongeacht de therapiegroep, kwamen de laagste

mucositisgraden met score 1 en 2 het meeste voor in vergelijking met de hoogste

mucositisgraden, score 3 en 4. De therapiearm waar om de 48 uur werd gelaserd is

binnen deze analyse in het voordeel ten opzichte van de therapiearm waar om de 24 uur

werd gelaserd. Mucositisgraad 1 kwam in de eerst genoemde therapiegroep het meeste

voor (59.3%) en bovendien kwam in geen enkel van de geobserveerde waarnemingen

binnen deze therapiearm een mucositisletsel met graad 4 voor.

62

5.4 Kanttekening bij resultaten

Binnen de huidige steekproef en bijhorende dataset kon er bij de statistische analyse

geen rekening gehouden worden met persoonsverschillen. Er werd meermaals geopteerd

om een Generalized Linear Models toets, met name de Generalized Estimating

Equations toets, uit te voeren om zodoende een antwoord op de voorgenoemde

onderzoeksvragen te formuleren. Deze test houdt rekening met persoonsverschillen

welke een invloed kunnen uitoefenen op het verband tussen twee variabelen. De

celfrequenties waren echter ontoereikend om deze toets uit te voeren, waardoor er

meermaals een Chi-kwadraattoets werd gehanteerd om deze verbanden statistisch te

toetsen. Bijgevolg dient er bij interpretatie van bovenstaande resultaten rekening te

worden gehouden met de bestaande bias op de resultaten. Men dient in het achterhoofd

te houden dat ook persoonlijke verschillen een invloed uitoefenen op de bevonden

resultaten. Verschillen in ernst van orale mucositis bij patiënten die behandeld worden

met hetzelfde chemotherapieregime kunnen hun oorsprong hebben in de genetische

aanleg van de patiënt voor mucotoxiciteit (Robien et al., 2004 in Otmani et al., 2011). In

deze masterproef konden dergelijke patiëntenverschillen niet gefilterd worden uit de

statistische analyse en kan er mogelijks een vertekend beeld worden opgemaakt bij het

interpreteren van de resultaten. Daarnaast is het aantal gevalideerde cases niet gelijk

verdeeld over de beide therapiearmen. In de therapiearm waar om de 24 uur werd

gelaserd, werden veel meer waarnemingen opgemeten in vergelijking met de

therapiearm waar om de 48 uur werd gelaserd. Deze ongelijke verdeling geeft mogelijks

een vertekend beeld wanneer men de resultaten uit beide therapiearmen vergelijkt.

5.5 Aanbevelingen voor verder onderzoek

Verder uitgebreid onderzoek voor het op punt stellen van de low level laserbehandeling

in de behandeling van orale mucositis na chemotherapie is vereist. Om bestaande

laserprotocollen te optimaliseren zijn meer multicenter, gerandomiseerde en klinische

studies noodzakelijk (Bensadoun et al., 2001). In een RCT van Schubert et al. (2007)

wordt verwezen naar de grote variatie binnen fundamentele parameters van LLLT die

worden toegepast in verschillende klinische studies.

63

Vergelijkingen tussen studies en de beoordeling van de onderzoeksresultaten kunnen

bijgevolg door gebrek aan standaardisatie van de toegepaste protocollen niet

probleemloos gemaakt worden (Abramoff et al., 2008; Genot & Klastersky, 2005).

De huidige steekproefgroep was te beknopt om uitgebreide statistische analyses te doen.

In de toekomst dient de dataset meer uitgebreid te worden om ondermeer aan de hand

van een Generalized Estimating Equations toets persoonsverschillen mee in rekening te

brengen. Daarnaast dient verder onderzoek dieper in te gaan op de vraag of potentiële

risicofactoren op het ontstaan van orale mucositis ook nog een invloed uitoefenen op de

graad van mucositis wanneer deze zich gemanifesteerd heeft. Dit werd eveneens in de

huidige studie onderzocht. Verschillende variabele risicofactoren van orale mucositis

werden in verband gebracht met de mucositisgraad. Ondanks het feit dat in deze studie

veelvuldig een significant verband tussen beiden kon worden aangetoond, is verder

onderzoek nodig om deze resultaten te onderbouwen. Er bestaat een leemte in de

wetenschappelijke literatuur wat betreft risicofactoren die de ernst van de orale

mucositis, eens deze gemanifesteerd is bij de patiënt, doet toenemen.

Daarnaast dient er in een verder uitgebreid onderzoek te worden nagegaan welke

therapiearm van LLLT voor de pediatrische patiënt de meeste voordelen biedt. In reeds

gepubliceerde wetenschappelijke onderzoeken rond orale mucositis wordt slechts

weinig aandacht geschonken aan de pediatrische patiënt (Cheng et al., 2001). De meest

patiëntvriendelijke en gebruiksvriendelijke therapiearm waarbij om de 48 uur wordt

gelaserd, behaalt in deze studie positieve resultaten. Deze bevindingen dienen verder

onderzocht te worden in een meer uitgebreid onderzoek.

Bovendien dienen ondermeer de voordelen van kortere behandelingstijden verder te

worden onderzocht zoals in het onderzoek van Schubert et al. (2007) wordt aangehaald.

Er kan slechts weinig vooruitgang geboekt worden binnen de huidige klinische zorg in

verband met low level lasertherapie in de behandeling van orale mucositis bij

pediatrische kankerpatiënten wanneer er onvoldoende onderzoek binnen deze

leeftijdscategorie van patiënten wordt uitgevoerd.

64

6 CONCLUSIE

In deze masterproef wordt nagegaan of er een statistisch verschil kan worden

aangetoond in het wondhelend en pijnstillend effect van low level laser therapie in de

behandeling van orale mucositis bij kinderkankerpatiënten met een lage dosis laser bij

twee therapieschema’s. Deze studie wil het wondhelend effect, de duur van de

mucositisepisode, de graad van pijnstilling en de kwaliteit van leven evalueren aan de

hand van een therapieschema waarbij dagelijks gelaserd wordt ten opzichte van een

schema waarbij om de 48 uur gelaserd wordt. Ondanks het feit dat er binnen deze

masterproef gewerkt werd met een kleine steekproefgroep van twaalf kinderen, kunnen

er toch enkele belangrijke conclusies worden getrokken.

Allereerst wordt er binnen deze masterproef gefocust op de risicofactoren tot het

ontwikkelen en het ontstaan van een verhoogde mucositisgraad. Er kunnen binnen deze

studie geen uitspraken gemaakt worden over potentiële risicofactoren in verband met

het ontstaan van orale mucositis, daar de patiënten die in de studie geïncludeerd werden

reeds een mucositisletsel van graad ≥ 1 dienden te hebben. Niet volledig in lijn met de

wetenschappelijke literatuur zijn de bevindingen rond de diagnose en het verband met

de mucositisgraad. In de wetenschappelijke literatuur wordt ondermeer gesteld dat

kinderen die lijden aan acute leukemie een groot risico lopen op het ontwikkelen van

een ernstige vorm van orale mucositis (Otmani et al., 2011). Binnen deze studie

kwamen de ernstige mucositisvormen, graad 3 en 4, niet vaker voor wanneer de

diagnose van leukemie werd gesteld in vergelijking met wanneer de diagnose van solide

tumor werd gesteld. Het zou mogelijk kunnen zijn dat dankzij de lasertherapie de

evolutie naar een mucositisgraad 3 of 4 wordt vermeden. Daarnaast kon er een

significant verband worden aangetoond tussen chemotherapiekuur en mucositisgraad.

Enkel bij de combinatie van vincristine en daunorubicine, bij methotrexaat alleen en bij

methotrexaat in combinatie met ifosfamide werd een mucositisgraad 4 opgemeten. Bij

toediening van vincristine samen met daunorubicine en methotrexaat, bij temodal, bij

cyclocytosar en wanneer cytosar aan een lage dosis wordt gebruikt binnen de

behandeling van kanker worden er geen mucositisletsels vastgesteld met graad 3 of 4.

65

Het verband tussen voedingstoestand en mucositisgraad kon niet statistisch

geanalyseerd worden in deze masterproef omwille van de beperkte steekproefgroep.

Verder wordt er in de literatuur veel gesproken over het risico op orale mucositis

gekoppeld aan de bloedwaarden van de patiënt. In deze studie werd echter het verband

nagegaan tussen de bloedwaarden van de patiënt en de mucositisgraad. Uit deze

resultaten blijkt dat bij normale bloedwaarden voornamelijk mucositisletsels met graad

1 optreden en dat ernstigere mucositisletsels optreden wanneer de bloedwaarden meer

verstoord zijn.

Wanneer vervolgens gefocust wordt op de werking van de low level lasertherapie,

bevestigen resultaten in deze masterproef wat reeds gesteld werd in de

wetenschappelijke literatuur. Het pijnstillend effect van low level lasertherapie wordt

binnen deze studie evenzeer aangetoond (Bensadoun et al., 2001; Cauwels & Martens,

2011; Cawley & Benson, 2005; Rubenstein et al., 2004 in D’Hondt et al., 2006;

Schubert et al., 2007). Het verband tussen pijnscore na lasering en de therapiearm kan

niet als statistisch significant worden beschouwd omwille van de kleine

steekproefgroep, maar er konden wel enkele bevindingen uit de bijhorende grafieken en

beschrijvende statistiek worden afgeleid. Daarnaast wordt in de wetenschappelijke

literatuur gesteld dat niet enkel de pijn die met een mucositisletsel gepaard gaat

aanzienlijk verzacht wordt door low level lasertherapie, maar dat ook de ernst en duur

van een mucositisletsel beperkt wordt (Bensadoun, 2006; Cauwels & Martens, 2011;

Cawley & Benson, 2005; De Souza et al., 2010; Genot-Klastersky et al., 2008; Nes &

Posso, 2005). Dat eerste wordt eveneens bevestigd met de huidige resultaten van deze

studie. Er kwamen binnen deze steekproef duidelijk meer mucositisletsels voor met een

lagere mucositisgraad, 1 of 2, dan met een hogere mucositisgraad, 3 of 4. Of de duur

van een mucositisletsel beperkt wordt door LLLT kon in deze masterproef niet per letsel

worden bekeken. Toch kan men aan de hand van de huidige resultaten van deze studie,

waarbij een episodeduur wordt opgemeten, stellen dat LLLT de duur van een

mucositisepisode beperkt.

Daarnaast werd de invloed van de therapiearm op de pijnmedicatie nagegaan binnen

deze studie. Er werd een zeer sterk significant verband tussen de WHO pijnladder en de

therapiearm aangetoond (P < 0.001).

66

Voor beide therapiearmen geldt een duidelijk overwicht naar een hogere score op de

pijnmedicatietrap, wat in lijn ligt met wat in de wetenschappelijke literatuur gesteld

wordt. Deze resultaten komen overeen met het feit dat orale mucositis wordt

gekenmerkt door pijn en hierdoor heel wat lijden bij de patiënt teweegbrengt (Balakirev

et al., 2001 in Zanin et al., 2010; Barasch et al., 1995 in Zanin et al., 2010; Bensadoun

& Ciais, 2000 in Zanin et al., 2010).

Bovendien werd er een sterk significant verband aangetoond tussen gerapporteerde

subjectieve klachten in verband met voedselinname, spraak en slikken en de

therapiearm waarbinnen LLLT werd toegepast. Resultaten van deze studie bevestigen

dat low level lasertherapie het vermogen tot slikken verbetert. Binnen dit aspect van

LLLT in het hanteren van de subjectieve klachten van de patiënt bestaat er binnen deze

studie een groter voordeel voor de therapiearm waar om de 24 uur wordt gelaserd.

Resultaten van deze studie bevestigen eveneens dat orale mucositis de mogelijkheid tot

voedselinname kan beperken. Als men kijkt naar de therapiearmen afzonderlijk, dan is

de therapiearm waar om de 48 uur wordt gelaserd sterk in het voordeel ten opzichte van

de therapiearm waar om de 24 uur wordt gelaserd. Wanneer tenslotte wordt gekeken

naar de mogelijkheid tot spreken dan zijn de resultaten uit beide therapiearmen

vergelijkbaar. Over het algemeen is het voor beide therapiegroepen in de meeste

gevallen mogelijk om te spreken wanneer de orale mucositislaesies worden behandeld

met LLLT. De huidige positieve resultaten tonen aan dat low level lasertherapie een

positieve invloed uitoefent op de mogelijkheid tot spreken. Tenslotte werd in deze

studie een zeer sterk significant verband tussen mucositisgraad en therapiearm

aangetoond (P < 0.001). Ongeacht de therapiegroep, kwamen de laagste

mucositisgraden met score 1 en 2 het meeste voor in vergelijking met de hoogste

mucositisgraden, score 3 en 4. De therapiearm waar om de 48 uur werd gelaserd is

binnen deze analyse in het voordeel ten opzichte van de therapiearm waar om de 24 uur

werd gelaserd.

67

Samengevat sluiten de resultaten uit de huidige studie grotendeels aan bij wat reeds

werd gesteld in de wetenschappelijke literatuur. Deze studie bevestigt het grootste

voordeel van LLLT aan de hand van zijn toegevoegde waarde voor de patiënt door een

betere en snellere behandeling van orale mucositis te garanderen samen met een

aanzienlijke reductie van pijnlijke mucositis (Nes & Posso, 2005). Pediatrische

oncologen dienen bijgevolg aangemoedigd te worden om low level lasertherapie als

eerste mogelijke optie binnen de behandeling van orale mucositis bij

kinderkankerpatiënten toe te passen (Kuhn et al., 2009).

Tenslotte kunnen resultaten uit deze studie bijdragen tot het formuleren van richtlijnen

in verband met de frequentie van lasertherapie. Uit wetenschappelijk literatuur blijkt

namelijk dat er een hoge nood is aan het duidelijk formuleren van richtlijnen rond

parameters van low level lasertherapie in de toekomst. Ondanks het feit dat de huidige,

bestaande evidentie positief is voor het gebruik van low-level laser therapie bij orale

mucositis, is verder onderzoek in grootschalige multivariate studies aangewezen (Cheng

et al., 2001; Genot & Klastersky, 2005; Otmani et al., 2011). Zo dient toekomstig

onderzoek dieper in te gaan op het bepalen van adequate laserparameters zoals de

golflengte en de herhalingsfrequentie van energielevering in vergelijking met

doeltreffendheid van LLLT (Schubert et al., 2007). Literatuuronderzoek toont aan dat

er binnen de wetenschappelijke literatuur nog veel onduidelijkheid en variabiliteit

bestaat rond deze aspecten van de laserbehandeling. Optimalisatie van preventie en

behandeling van chemotherapie geïnduceerde orale mucositis met behulp van low level

lasertherapie blijft zodoende een uitdaging voor zorgverleners.

In het kader van het grotere onderzoek zullen er geen wijzigingen in de

onderzoeksopstelling doorgevoerd worden. De steekproefgrootte wordt uitgebreid tot

vijftig proefpersonen, maar men zal dezelfde opbouw van de dataset hanteren bij

analyse van de gegevens. Nadien zal er samen met de Cel Biostatistiek worden nagaan

welke statistische testen men kan uitvoeren in het kader van het onderzoek.

68

7 REFERENTIELIJST

Abramoff, M.M.F., Lopes, N.N.F., Lopes, L.A., Dib, L.L., Guilherme, A., Caran, E.M.,

… Petrilli, A.S.P. (2008). Low-level laser therapy in the prevention and

treatment of chemotherapy-induced oral mucositis in young patients.

Photomedicine and Laser Surgery, 26 (4), 393-400.

Bensadoun, R. (2006). Low level laser therapy (LLLT): A new paradigm in the

management of cancer therapy-induced mucositis? Indian Journal of Medical

Research, 124, 375-378.

Bensadoun, R., Magné, N., Marcy, P., & Demard, F. (2001). Chemotherapy- and

radiotherapy-induced mucositis in head and neck cancer patients: New trends in

pathophysiology, prevention and treatment. European Archives of

Otorhinolaryngology, 258, 481-487.

Bjordal, J.M., Bensadoun, R., Tunèr, J., Frigo, L., Gjerde, K., & Lopes-Martins, R.A.B.

(2011). A systematic review with meta-analysis of the effect of low-level laser

therapy (LLLT) in cancer therapy-induced oral mucositis. Support Care Cancer,

19, 1069-1077.

Cauwels, R.G.E.C., & Martens, L.C. (2011). Low level laser therapy in oral mucositis:

A pilot study. European Archives of Paediatric Dentistry, 12 (2), 116-121.

Cawley, M.M., & Benson, L.M. (2005). Current trends in managing oral mucositis.

Clinical Journal of Oncology Nursing, 9 (5), 584-592.

Cheng, K.K.F., Chang, A.M., & Yuen, M.P. (2004). Prevention of oral mucositis in

paediatric patients treated with chemotherapy: A randomized crossover trial

comparing two protocols of oral care. European Journal of Cancer, 40, 1208-

1216.

Cheng, K.K.F., Goggins, W.B., Lee, V.W.S., & Thompson, D.R. (2008). Risk factors

for oral mucositis in children undergoing chemotherapy: A matched case-control

study. Oral Oncology, 44, 1019-1025.

Cheng, K.K.F., Lee, V., Li, C.H., Goggins, W., Thompson, D.R., Yuen, H.L., &

Epstein, J.B. (2011). Incidence and risk factors of oral mucositis in paediatric

and adolescent patients undergoing chemotherapy. Oral Oncology, 47, 153-162.

69

Cheng, K.K.F., Molassiotis, A., Chang, A.M., Wai, W.C., & Cheung, S.S. (2001).

Evaluation of an oral care protocol intervention in the prevention of

chemotherapy-induced oral mucositis in paediatric cancer patients. European

Journal of Cancer, 37, 2056-2063.

Clarkson, J.E., Worthington, H.V., Furness, S., McCabe, M., Khalid, T., & Meyer, S.

(2010). Interventions for treating oral mucositis for patients with cancer

receiving treatment. Cochrane Database of Systematic Review, 8, 1-15.

Cruz, L.B., Ribeiro, A.S., Rech, A., Rosa, L.G.N., Castro, C.G., & Brunetto, A.L.

(2007). Influence of low-energy laser in the prevention of oral mucositis in

children with cancer receiving chemotherapy. Pediatric Blood Cancer, 48, 435-

440.

De Souza, T.O.F., Martins, M.A.T., Bussadori, S.K., Fernandes, K.P.S., Tanji, E.Y.,

Mesquita-Ferrari, R.A., & Martins, M.D. (2010). Clinical evaluation of low-

level laser treatment for recurring aphthous stomatitis. Photomedicine and Laser

Surgery, 28 (2), 85-88.

De Vocht, A. (2010). Basishandboek SPSS 18 IBM SPSS STATISTICS. Utrecht;

Bijleveld Press.

D’Hondt, L., Lonchay, C., André, M., & Canon, J. (2006). Oral mucositis induced by

anticancer treatments: Physiopathology and treatments. Therapeutics and

Clinical Risk Management, 2 (2), 159-168.

Elad, S., Luboshitz-Shon, N., Cohen, T., Wainchwaig, E., Shapira, M.Y., Resnick, I.B.,

… Or, R. (2011). A randomized controlled trial of visible-light therapy for the

prevention of oral mucositis. Oral Oncology, 47, 125-130.

Genot, M., & Klastersky, J. (2005). Low-level laser for prevention and therapy of oral

mucositis induced by chemotherapy or radiotherapy. Current Opinion in

Oncology, 17, 236-240.

70

Genot-Klastersky, M.T., Klastersky, J., Awada, F., Awada, A., Crombez, P., Martinez,

M.D., … Paesmans, M. (2008). The use of low-energy laser (LEL) for the

prevention of chemotherapy- and/or radiotherapy-induced oral mucositis in

cancer patients: Results from two prospective studies. Support Care Cancer, 16,

1381-1387.

Harris, D.J., Eilers, J., Harriman, A., Cashavelly, B.J., & Maxwell, C. (2008). Putting

evidence into practice: Evidence-based interventions for the management of oral

mucositis. Clinical Journal of Oncology Nursing, 12 (1), 141-152.

Kuhn, A., Porto, F.A., Miraglia, P., & Brunetto, A.L. (2009). Low-level infrared laser

therapy in chemotherapy-induced oral mucositis. Journal of Pediatric

Hematology/Oncology, 31 (1), 33-37.

Naidu, M.U.R., Ramana, G.V., Rani, P.U., Mohan, I.K. Suman, A., & Roy, P. (2004).

Chemotherapy-induced and/or radiation therapy-induced oral mucositis:

Complicating the treatment of cancer. Neoplasia, 6 (5), 423-431.

Nes, A.G., & Posso, M.B.S. (2005). Patients with moderate chemotherapy-induced

mucositis: Pain therapy using low intensity lasers. International Nursing Review,

52, 68-72.

Otmani, N., Alami, R., Hessissen, L., Mokhtari, A., Soulaymani, A., & Khattab, M.

(2011). Determinants of severe oral mucositis in paediatric cancer patients: A

prospective study. International Journal of Paediatric Dentistry, 21, 210-216.

Polit, D.F. & Beck, C.T. (2006). Essentials of nursing research: Methods, appraisal and

utilization. Philadelphia; Lippincott Williams & Wilkins.

Schubert, M.M., Eduardo, F.P., Guthrie, K.A., Franquin, J., Bensadoun, R.J., Migliorati,

C.A., … Hamdi, M. (2007). A phase III randomized double-blind placebo-

controlled clinical trial to determine the efficacy of low level laser therapy for

the prevention of oral mucositis in patients undergoing hematopoietic cell

transplantation. Support Care Cancer, 15, 1145-1154.

71

Silva, G.B.L., Mendonça, E.F., Bariani, C., Antunes, H.S., & Silva, M.A.G. (2011). The

Prevention of induced oral mucositis with low-level laser therapy in bone

marrow transplantation patients: A randomized clinical trial. Photomedicine and

Laser Surgery, 29 (1), 27-31.

Suresh, A.V.S., Varma, P.P., Sinha, S., Deepika, S., Raman, R., Srinivasan, M., …

Anand, B.B. (2010). Risk-scoring system for predicting mucositis in patients of

head and neck cancer receiving concurrent chemoradiotherapy. Journal of

Cancer Research and Therapeutics, 6 (4), 448-451.

Volpato, L.E.R., Silva, T.C., Oliveira, T.M., Sakai, V.T., & Machado, M.A.A.M.

(2007). Radiation therapy and chemotherapy-induced oral mucositis. Brazilian

Journal of Otorhinolaryngology, 73 (4), 562-568.

Zanin, T., Zanin, F., Carvalhosa, A.A., de Souza Castro, P.H., Pacheco, M.T., Zanin,

I.C.J., & Brugnera Junior, A. (2010). Use of 660-nm diode laser in the

prevention and treatment of human oral mucositis induced by radiotherapy and

chemotherapy. Photomedicine and Laser Surgery, 28 (2), 233-237.

72

8 BIJLAGEN

8.1 Flowchart

73

8.2 Informatiebrief voor jongeren vanaf 12 tot 18 jaar

74

75

76

8.3 Informatiebrief voor de ouders

77

78

79

80

81

82

83

84

8.4 Standaardformulier

85

9 LIJST VAN ILLUSTRATIES

9.1 Lijst van figuren

Figuur 1. Cross-over onderzoeksdesign (Polit & Beck, 2006)

Figuur 2. Randomisatielijst met bloklengte zes

Figuur 3. Demografische factoren: geslacht

Figuur 4. Demografische factoren: diagnose

Figuur 5. Demografische factoren: mucositisgraad

Figuur 6. Demografische factoren: locaties

Figuur 7. Boxplot van de pijnscore voor lasering voor beide therapieschema’s

Figuur 8. Boxplot van de pijnscore na lasering voor beide therapieschema’s

9.2 Lijst van tabellen

Tabel 1. Verband tussen diagnose en mucositisgraad

Tabel 2. Verband tussen chemotherapiekuur en mucositisgraad

Tabel 3. Verband tussen neutrofielwaarden en mucositisgraad

Tabel 4. Verband tussen trombocytenwaarden en mucositisgraad

Tabel 5. Verband tussen WHO pijnladder en therapiearm

Tabel 6. Verband tussen mogelijkheid tot voedselinname en therapiearm

Tabel 7. Verband tussen mogelijkheid tot spreken en therapiearm

Tabel 8. Verband tussen mogelijkheid tot slikken en therapiearm

Tabel 9. Verband tussen mucositisgraad en therapiearm