Seminar 15 01-2009 - maakt het uit waarmee men osteoporose behandelt

Maastricht UMC & UHasselt

Maakt het uit waarmee men osteoporose behandelt?

Piet Geusens, MD, PhD

Interne Geneeskunde, Subdivisie Reumatologie, MUMC+, Maastricht, Nederland&

Biomedisch Onderzoekscentrum, Universiteit Hasselt, België

UHasseltazMaastricht

Van osteoporose (verminderde BMD) naar fracuurrisico (gestoorde architectuur en materiaaleigenschappen)

NormaalNormaal OsteoporoseOsteoporose

Draagkracht1000 kg

L Mosekilde. In Osteoporosis in daily practice, P Geusens, Elsevier, 2004

120 - 200 kg


Structuureigenschappen• Geometrie

•Grootte•Vorm

• Microarchitectuur• Trabeculaire• Corticale dikte/porositeit

Materiaaleigenschappen• Mineraal

• Mineraal/matrix ratio• Kristalgrootte

• Collageen• Type• Cross links

• Microschade/microfractuur

Botombouw

Weerstand van bot tegen breuken

MUMC & UHasselt

Basic Multicellular Unit (BMU)

www.courses.washington.edu/ bonephys/opalgo.gif


Botombouw vòòr de menopauze

MUMC & UHasselt

Botombouw na de menopauze


Oorzaken van secundaire osteoporose bij 100 patiënten met een klinische fractuur

85 vrouwen, 15 mannen

Gekend Nieuwe diagnose

% %

• Vitamine D tekort (<50 nmol/l) 0 42• Hyperparathyroïdie 1 5• Nierinsufficiëntie 8 6• Hypogonadisme bij mannen 0 3• Schildklierpathologie 13 5 ontregeld• Inflammatoir reuma 6 0• Alcohol abuse 0 3 mannen*• Anorexia nervosa 0 2 vrouwen*

• Totaal 18% 42%

*Vooaf gekend maar niet herkend als risico voor osteoporose

Calcium inname en Vitamine D status bij patiënten met recente fractuur

en osteoporose (n=100)(azM, 2006-2007)


50,00 100,00 150,00

serum 25-OHD3 (nmol/L)

0,00

500,00

1000,00

1500,00

2000,00

2500,00

3000,00

Cal

ciu

m in

take

(m

g/d

ay)

1200

75

Pyramidale benadering ter preventie van fracturen bij patiënten met een hoge kans op

fracturen (the US Surgeon General)

Aanpassing leefwijze: dieet (calcium, eiwit), vitamine D

oefeningen, valpreventiestop sigaretten roken, matig alkohol cosumptie

Differentieel diagnose secundaire Osteoporose (ziekten en medicaties)

Overweegmedicatie:

resorptieremmers,anabole middelen



MaandenResorptieFormatie

TeriparatideBisfosfonaten

% Verandering vs. baseline

Veranderingen in botombouw met medicaties

Strontium Ranelaat

-100

-50

0

50

100

150

200

250

0 1 3 6 12


Antifractuur effecten van medicatiesin de primaire analyse van gerandomizeerde,

gecontroleerde klinische studiesFracturen

Wervel Niet-wervel Heup

Alendronaat x x xRisedronaat x x xIbandronaat xZoledronaat x x x

Raloxifene x

Strontium ranelaat x x

Teriparatide (rhPTH 1-34) x xProteact (rhPTH 1-84) x


Antifractuur effecten van medicatiesin de primaire analyse van gerandomizeerde,

gecontroleerde klinische studies en post-hoc analysesFracturenWervel Niet-wervel Heup

Alendronaat x x xRisedronaat x x xIbandronaat x als T<-3.0

als T<-2.5 + recente fract.ACE *> 10.8 mg

Zoledronate x x xRaloxifene x

Strontium ranelaatx x als T<-2.4 + >74 jr

Teriparatide (rhPTH 1-34) x xProteact (rhPTH 1-84) x

*ACE: annual cumulative exposure

Risico voor eerste en volgende fractuur tijdens een opvolging van 20 jaar bij

postmenopauzale vrouwen

Maastricht UMC & UHasselt Van Geel, Geusens et al, ASBMR, 2008, oral presentation& Ann Rheum Dis, 2008

--- First fracture --- Subsequent fracturefrom menopause on from 1st fracture on

--- First fracture --- Subsequent fracturefrom menopause on from 1st fracture on


Reductie in klinische wervelfracturen met alendronaatbij bestaande wervelfractuur of T-score <-2.5 in

femurhals

Black DM, et al. JCEM. 2000; 85: 4118-4124.

6 12 18 24 30 36

Maanden

* * *

*

59% reductie (P = 0.03) Placebo

Alendronaat

5.0

4.0

3.0

2.0

1.0

0

Cu

mu

lati

ve I

nci

den

ce (

%)

0*


%

Pat

iën

tes

VERT MN/NA10

1010Roux C. et al., Current Med Research and Opinion 2004; 20(4):433-439Roux C. et al., Current Med Research and Opinion 2004; 20(4):433-439

0.0

1.0

2.0

0 3 6 9 12

Placebo Risedronaat

****

**

69%P<0,05

Gegevens afkomstig uit de gepubliceerde basisstudies. .

Vermindering van risico op een klinische wervelfractuur tijdens het 1ste jaar van behandeling

Risedronaat


Risedronaat: Reductie het risico op nonvertebrale fracturen

0

2

4

6

8

10

6 12 18 24 30 36

Maanden

Per

cen

tag

e (%

) P

atië

nte

n

Placebo Risedronaat 5mg/d

Vrouwen met Lumbale BMD T-score <-2.5

59%P=0.002

NNT=22

Bensen et al, Osteoporos Int 2002; 13 (Suppl1): S18 (P46MO)

**

**

**


Antifractuur effecten van medicatiesEffecten op korte termijn (in maanden)

FracturenWervel Niet-wervel

Alendronaat 12 12Risedronaat 6 6Ibandronaat 12 36Zoledronaat 12 36

Raloxifene 12

Strontium ranelaat12 36, 12 als > 80 jr

Teriparatide (rhPTH 1-34) 18 18Proteact (rhPTH 1-84) 18

Fundamental Components ofBisphosphonate Anti-resorptive Activity

HAPOH CaBone Surface

Both Properties Contribute Independently to Pharmacological Potency in vivo

FPPS Enzymewithin Osteoclast

C=O

Mg

MgOH

Bone Mineral AffinityFPPS EnzymeInhibition


greengreen = analogue with = analogue with higher bone affinityhigher bone affinityredred = labelled analogue with = labelled analogue with lower bone affinitylower bone affinity

Roelofs, Kashemirov, McKenna, Lundy, Ebetino, Coxon, Rogers et al, 2008

Potential Evidence of Differential Distribution

If there was little differentiation, we would have seen more yellow

young rats 24 hours old rats 24 hours

Verschillen in bisfosfonaten in affiniteit voor bot mineraal en enzyme inhibitie

Affiniteit voor botmineraal

FPPS EnzymeInhibitie

FP

PS

In

hib

itio

n P

oten

cy

Hig

her

Low

er

Aff

init

y fo

r B

one

Hig

her

Low

er

Mineral Binding Affinity

RIS IBN ALN ZOL

KL/1

06L

mo

l-1

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

Enzyme Inhibition Potency

ALN IBN RIS ZOL

IC5

0 (

nM

)

0

5

10

15

20

25

30

200

300

400

OPTAMISEStudy Design

Prior Risedronate5 mg/d or 30-35 mg/wk

Prior Alendronate10 mg/d or 70 mg/wk

Teriparatide Only20 μg/d sc

Prior Bisphosphonate Therapy ≥2 years

Daily TPTD for 12 months

Miller P, et al. JBMR 2007;22(Suppl 1)s26.

Delmas P, et al. JBMR 2007;22(Suppl 1)s27.

ScreeningSubgroup StratificationBisphosphonate discontinued during 2-wk screening period

1

2

3

4

5

P1NP BSAP OC CTX NTX

Rati

o t

o B

ase

line

Prior RIS (n=146) Prior ALN (n=146)†

**

†BSAP, n=145

*p<0.01**p<0.001

**

*

**

**

OPTAMISEMonth 3 Bone Turnover Markers*

0

20

40

60

80

100

P1NP

Mean C

hange fro

m B

ase

line (

ng/m

L)

Prior RIS (n=146)

Prior ALN (n=146)

Primary Endpoint

41% difference

*

*Completer Population Delmas P, et al. JBMR 2007;22(Suppl 1)s27.


Disintegration times in water at 37°C of different preparations of non- Fosamax alendronate (NFA)


Disintegration time:Faster Slower

Leeftijdsspecifieke incidentie van radiografische wervel, heup en voorarm fracturen bij

vrouwen

Sambrook and Cooper, Lancet, 2006, 2010; European Prospective Osteoporosis StudyGeneral Practice Research Database



Risedronaat: fractuurreductie bij ouderen >80 jaar

Risico voor wervelfracturen

• na 1 jaar: -81%*• na 3 jaar: -44%*

Boonen S et al, JAGS, 2004, 1832*p<0.01


Wervelfractuureductie bij patiënten van 80 jaar en ouder

In favour of strontium ranelate

over 3 yearsover 3 years

- 32% P=0.013New vertebral fracture

New vertebral fracture P=0.002- 59%

RR Over 1 yearOver 1 year

0 0.5 1 1.5


- 31% P=0.010New vertebral fracture

t.o.v. placeboSeeman E et al, JBMR, 2006Seeman E et al. Osteoporos Int. 2006;18:1-13 (OC39).


Niet-wervel fractuureductie bij patiënten van 80 jaar en ouder

- 31% All non vertebral fractures

All non vertebral fractures- 41%

RR

0 0.5 1 1.5

- 26% All non vertebral fractures

P=0.011

P=0.027

P=0.019

t.o.v. placebo


Over 1 yearOver 1 year


In favour of strontium ranelate

Seeman E et al, JBMR, 2006Seeman E et al. Osteoporos Int. 2006;18:1-13 (OC39).


Therapietrouw

•Bisfosfonaten, na 1 jaar therapie:40% met dagelijkse inname50% met wekelijkse inname60% met maandelijkse inname70% met wekelijkse dosis in fractuurpoli met osteoporose verpleegkundige

•Barrières bij artsen en patiënten


Strontium ranelaatEffecten na 5 jaar behandeling

RR

0 0.5 1 1.5

P=0.03- 15% Alle niet-wervelfracturen

P=0.025- 18% Belangrijkste niet-wervelfract.

P<0.001- 24% Alle wervelfracturen

Reginster JY et al, Osteoporos Int, 2006

TROPOSTROPOSOver 5 yearsOver 5 years


Risedronaat: jaarlijkse incidentie van nieuwe morfometrische wervelfracturen

0

2

4

6

8

10

12

14

Placebo Ris 5mg Placebo Ris 5mg Ris 5mg Ris 5mg

jaar 0-3 jaar 4-5

Jaar

lijks

e in

cid

enti

e (%

)

jaar 6-7

17Sorensen et al. ECTS, 2004


10 jaar Alendronaat Trochanter BMD

0123456789

101112

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Ge

mid

del

d %

stij

gin

g in

BM

D

Maanden

ALN 5 mgALN 10 mgALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo


Strategie na 5 jaar behandeling met bisfosfonaten

Start Fractuur T-score Absoluut Strategietijdens 5 jr F.U. na 5 jr fractuurrisico (geen EBM*)

Geen fractuurT<-2.5 neen T>-2.0 laag stop + opvolging **

neen T<-2.5 hoog continueren **

FractuurWervel neen any hoog continueren **

ja any hoog switch naar PTH ***Niet-wervelfract.

Neen T<-2.5 hoog continuerenT>-2.0 intermediair stop /continueren?

ja any hoog switch naar PTH

*EBM: bewijsgestoeld** op basis van de FLEX studie*** op basis van terugbetalingscriteria


Serum C-Telopeptide (Mean SD) for Anti-RANKLEvery 6 Month Dosing at 12 Months Phase 2: Postmenopausal Women with Low BMD

McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831

12

NS vs placeboP < 0.001 vs alendronate

P < 0.001 vs placebo

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

0 2 4 6 8 10Time (Months)

Mea

n P

erce

nt

Ch

ang

e fr

om

Bas

elin

e

Placebo, N = 46

Denosumab 14 mg, N = 53




Alendronate 70 mg/wk, N = 46


Fractuurpreventie bij osteoporoseConclusies

• Calcium en vitamine D: navragen en bij deficiëntie corrigeren

• Medicatie: bij patiënten met osteoporose, rekening houdend met risicoprofiel, snelheid van effect en aangetoonde risicoreductie

• Aandacht voor therapietrouw• Grondige evaluatie na 5 jaar therapie

Seminar 15 01-2009 - maakt het uit waarmee men osteoporose behandelt

Health & Medicine

Transcript of Seminar 15 01-2009 - maakt het uit waarmee men osteoporose behandelt