1

MB 2012

„Osteoporose“

Welche Entwicklungen gibt es und welche Therapieoptionen

ergeben sich daraus?

M. BeyerPraxis für Endokrinologie Nürnberg

MB 2012

BONE-EVA-Studie 2006

Aus: http://iges.de/e1907/e3269/BONE_EVA_final_ger.pdf

MB 2012

Inzidenz von Schenkelhalsfrakturen in Deutschland

1995 2000 2010 2020 2030 2040 2050

0

50000

100000

150000

200000

250000

300000

Inzid

en

teS

ch

en

kelh

als

fra

ktu

ren

Männer

Frauen

Bis 2050 wird sich die Inzidenz mehr als verdoppeln!

Quelle: Bericht über Osteoporose in der Europäischen Gemeinschaft (1999)

MB 2012

Osteoporose hat eine hohe Morbidität und Mortalität

•41% der Pat. mit WK-Fraktur benötigen Hilfe1.

•20% der Pat. mit SH-Fraktur sind für den Rest des Lebens pflegebedürftig2 .

•20% der Pat. mit SH-Fraktur versterben im ersten Jahr nach Fraktur3 (Männer bis 30%).

1. Leidig Bone Min. 8:217, 19902. Dolan Osteopor. Int 8:611, 1998

3. Meyer Osteopor. Int 11:220, 2000

MB 2012

Mortalität nach Schenkelhalsfraktur

Meyer H.E., et al.,Osteoporos Int 11:228-32, 2000 MB 2012

Erhöhtes Frakturrisiko bei prävalenten Wirbelkörperfrakturen

Zahl der prävalenten Wirbelkörperfrakturen# p2

RR=5.1#

RR=7.3#

>1

2

MB 2012

Wichtige Erkenntnisse der letzten Jahre:

• Osteoporose ist eine ganz unspezifische Reaktion des Knochens auf eine Vielzahl von Störungen– Bewegungsmangel

– Baustoffmangel (Calcium, Vitamin D)

– Störung des Knochenstoffwechsels (Medikamente, Menopause, andere Hormone u.v.m.)

• Der Knochen kann sich bis ins hohe Alter an wechselnde Kräfteanpassen

MB 2012

DVO Leitlinien 2009

10-Jahres-Fraktur-Risiko > 20%

Basisdiagnostik incl.Knochendichtemessung

(DXA-Methode)

10-Jahres-Fraktur-Risiko > 30%

Spezifischemedikamentöse

Therapie

Basistherapie(Ca, Vit D, Bewegung)

MB 2012Aus: DVO Leitlinien 2009 Kurzfassung, www.dv-osteologie.org

20%iges 10-Jahres-Frakturrisiko nach DVO

MB 2012Aus: DVO Leitlinien 2009 Kurzfassung, www.dv-osteologie.org

Was folgt aus der Risikofeststellung?

• Anamnese, körperlicher Untersuchungsbefund

• Osteodensitometrie (DXA)– WS und OSH, der „schlechteste Wert“ zählt

• Erfassung von WK-Frakturen– Röntgen, nicht immer einfach zu beurteilen

• Basislabor (wenn T< -2, WK-Frakt., klin. Hinweise)– BKS, Blutbild, Ca, Phoph., alk. Ph, Krea(-clearance)

– Elektrophorese, yGT, TSH

– Fakultativ Testosteron (m), Vitamin D3

MB 2012

Hyperkalzämieprim. HyperparathyreoidismusKnochenmetastasenSkelettinfiltration bei LeukämiePlasmozytomparaneoplastische Produktion von PTHrP

Hypokalzämiesek. Hyperparathyreoidismusprim. Hypoparathyreoidismus

Niereninsuffizienz

hämatologische SystemerkrankungenKollagenosenOsteomalazieHepato- / Cholangiopathie

Hyperthyreose

Calcium i. Serum

anorg. Phosphat

Alkal. Phosphatase

Kreatinin

BSG, Blutbild(Eiweiß i.U.)

Elektrophorese

TSH

„Osteoporose-Basislabor“

MB 2012

Weiter geht‘s mit der „Basistherapie“

• Calcium vorwiegend durch die Ernährung (!)– Mineralwasser– Milchprodukte

• Untergewicht vermeiden• Bewegung

– Muskelaufbau, Ausdauer, Sturzprophylaxe

• Medikamentenrevision– Glitazone, Corticoide, Sedativa...

• Vitamin D– 1 Kps Dekristol/Woche (ca. 18 €/Jahr)– 3 Trpf Vigantol/die (ca. 18 €/Jahr)

Lebensstil, Ernährung,

fast kostenlos!

Aus: DVO Leitlinien 2009 Kurzfassung, www.dv-osteologie.org

3

MB 2012

Indikationen zur „Spezifischen medikamentösen Therapie“

• Wirbelkörperfrakturen (ohne inadäquates Trauma)– Singulär oder multipel

– Keine Abhängigkeit vom Lebensalter

– Hohes Risiko für weitere Frakturen!

• Tabelle zur Abschätzung des Frakturrisikos– Nach Alter und DXA-Befund (Knochendichte)

• Zusätzliche Risikofaktoren...

Aus: DVO Leitlinien 2009 Kurzfassung, www.dv-osteologie.orgMB 2012

Aus: DVO Leitlinien 2009 Kurzfassung, www.dv-osteologie.org

Indikationen zur „Spezifischen medikamentösen Therapie“

(wenn nicht ohnehin WK-Frakturen vorliegen)

MB 2012

Rasche Therapie wichtig da hohes Risiko

Einzelfraktur 2. oder 3. Grades (Höhenminderung > 25%) unabhängig von T-Score oder Alter

Multiple WK-Frakturen 1.-3. Grad und T-Score < -2.0

Mit WK-Fraktur

JaJaJaJaJa> 85> 75

JaJaJaJaNein80 – 8570 – 75

JaJaJaNeinNein75 – 8065 – 70

60 – 65

50 – 60

Frauen (Alter)

Ohne

WK-Frakturen

70 – 75

60 – 70

Männer (Alter)

Nein

Nein

-2,0 bis

-2,5

T-Score, DEXA-Werte

JaJaNeinNein

JaNeinNeinNein

< -4,0-3,5 bis

-4,0

-3,0 bis

-3,5

-2,5 bis

-3,0

Therapie-Indikationen nach DVO-Leitlinie 2009

MB 2012

Franken C., Heinen, E., Jakob, F. (2002): Osteoporose Fortbildung Interaktiv. CDROM, BLÄK

Fraktur-Risiko „jenseits“ der Knochendichte

MB 2012

Eine (Kurz-)Geschichte vom Knochenstoffwechsel

Darsteller:

• Abbauende Zellen (Osteoklasten)

• Aufbauende Zellen (Osteoblasten)

• „Ruhende“ Zellen (Osteozyten)

MB 2012

Unser Modell:

Knochenbälkchen

OsteoblastenOsteoklasten

Osteozyten

4

MB 2012

Es begann mit dem Knochenabbau

Knochenbälkchen

Osteoklasten

MB 2012

KnochenbälkchenFunktionstüchtige Osteoklasten

BPBP

BP

BP BP

BP

BP

BP

BP

BP

BP

BP

BP

BP

BP

BP

BP

BP

BP

BP

BP

BP

Hemmung der Osteoklasten seit ca 1984

• Bisphosphonate bringen bereits arbeitende O.Kl. zur Strecke

• Sie werden danach wieder im Knochen eingelagert und warten auf die nächsten O.Kl.

MB 2012

Bisphospohonate

• Oral – schlechte Verfügbarkeit (1 – 2%)

– Wöchentliche Gabe reicht aus

– Bei empfindlicher Magen-/Darmschleimhaut und Ösophagusläsionen problematisch

• Intravenös– Bioverfügbarkeit ++, aber sehr lange Halbwertzeiten

– Vierteljährliche oder jährliche Gabe

– Deutlich teurer

– Cave Kieferoperationen?

MB 2012

Knochenbälkchen

Osteoblasten

Osteoblasten stimulieren?

• (Fluoride früher)

• Strontium (2 g abends)

• Parathormon (tgl. subcutan)

MB 2012

Strontium

• Induziert die Herstellung der Knochenmatrix

• Stimuliert die Osteoblasten

• Wird bei der Knochendichtemessung mit gemessen (als „höhere Dichte“!)

• Macht vorwiegend bei „Low turnover“ des Knochenumsatzes Sinn

MB 2012

Parathormon (tgl. s.c.)

• Stimuliert bei diskontinuierlicher Gabe die Osteoblasten (bei ständiger Überproduktion eher die Osteoklasten)

• Zulassung für 18 bis 24 Monate

• Nebenwirkungen, teuer...

• Nach wie vor Reservepräparat

5

MB 2012

Neue Erkenntnisse seit dem Jahrtausendwechsel

MB 2012

Knochenbälkchen

Osteoblasten

Funktionstüchtige Osteoklasten

Osteoprotegerin

Osteoklastenvorstufe, noch nicht mit RANK-Ligand besetzt

RANK-Ligand

MB 2012

Knochenbälkchen

Osteoblasten

Funktionstüchtige Osteoklasten

Osteoprotegerin

Osteoklastenvorstufe, noch nicht mit RANK-Ligand besetzt

RANK-Ligand

stimuliert durch Östrogene(/Testo)

Bewegung, Calcium

vermindert durch Parathormon,

EntzündungsfaktorenCortison

vermindert durch

Östrogene

Raloxifen

Raloxifen

MB 2012

Knochenbälkchen

Osteoblasten

Damit verlagerte sich das wissenschaftliche und pharmakologische

Interesse hin zum Osteoblasten

• Steuerung der Osteoklasten

• Bindeglied zu Bewegung, Medikamenten, Hormonen, Entzündungen usw.

MB 2012

Versuch der Kontrolle

• Experimentelle Gabe von Osteoprotegerin

• Problematische Kinetik

• Schwierige Dosisfindung

• Teils erhebliche Nebenwirkungen

Osteoblasten

Synthetisches Osteoprotegerin

MB 2012

Knochenbälkchen

Osteoblasten

Funktionstüchtige Osteoklasten

Denosumab

Osteoklastenvorstufe, noch nicht mit RANK-Ligand besetzt

RANK-Ligand

6

MB 2012

Denosumab (Prolia®)

• 60 mg halbjährlich subcutan

• Nach kurzer Zeit massiver Rückgang der Knochenabbau-Marker

• Seit der Einführung in Deutschland ca 50.000 Patienten, extrem wenig Nebenwirkungen

• Zurzeit 6-Jahresdaten verfügbar

• Nach dem Absetzen rascher Wiederanstieg der Osteoklastenaktivität

• Zulassung für Osteoporose-Männer geplant

MB 2012

Osteozyten sind nicht langweilig!

MB 2012

Osteoblasten werden zu Osteozyten

(und produzieren eine große Anzahl von den Knochenstoffwechsel beeinflussenden Substanzen)

MB 2012

Reaktion der Osteozyten auf Druck und Zug am Knochen

MB 2012

Bewegung

• Stimuliert die Osteozyten zur Weitergabe von Informationen an die Osteoblasten...

• Kräftigt die Muskulatur, die wiederum den Knochen bewegt (Zug und Druck) und dort den Aufbau fördert (Osteoblasten...)

• Verbessert die Koordination

MB 2012

Wegweiser zur Osteoporosetherapie?

7

MB 2012

Patient(in) mit nachgewiesener Osteoporose

• Anamnese, Untersuchung

• Differentialdiagnostik durch Basislabor– BKS, Blutbild, Ca, Phoph., alk. Ph, Krea(-clearance)

– Elektrophorese, yGT, TSH, bei Männern Testosteron

• Differentialtherapie unter Berücksichtigung des zu erwartenden Knochenumsatzes...– Hoher Umsatz: Knochenabbau bremsen

(„antiresorptiv“)

– Niedriger Umsatz: Knochenaufbau stimulieren („formativ“)

MB 2012

Nicht nur reine Spekulation:

• Erwarteter erhöhter Umsatz:– Menopause

– Glucocorticoid-Therapie

– Immobilisation

– Oft hypogonade Männer

• Erwarteter niedriger Umsatz– Oft Männer ohne Hypogonadismus

– Oft „therapierefraktäre“ menopausale Frauen

MB 2012

high turnover

Therapie indiziert

Mann Frau

low turnover

Menopause.Sonstige Formen

Kausale Therapie ?

Antiresorptiv: BP/Denosumab Raloxifen

SonstigeRisiko

Mamma-Ca

Teriparatid

Basistherapie: Bewegung, (Nahrungs-)Calcium, Vitamin D

Fortführung der antiresorptiven Therapie

effektiv

klimakt.Beschw. ++

Östrogene

nein

ja

logische Indikation,

Zulassung in Sicht

Differentialdiagnostik immer erforderlich !

Strontiumranelat

effektiv

nein

ja

MB 2012

Spezialisten sind gefordert bei:

• Sekundären Osteoporosen– Nicht medikamentös bedingter Hypercortisolismus

Hypophyseninsuffizienz

– Hyperparathyreoidismus

– Plasmozytom

– usw.

• Therapieresistenten rezidivierenden Frakturen

• Männern mit niedrigem Knochenumsatz (häufiger als man gedacht hat)

• Männern mit ausgeprägtem Hypogonadismus (Klinefelter-Syndrom, Hypophyse?)

MB 2012

Konzept der konsequenten Suche nach sekundären Störungen

und Orientierung am Knochenumsatz

• Insgesamt ca 11.000 Knochendichtemessungen (DXA, LWS) von 1989 - 2000

• Erfassung der Patienten, die mehrfach am gleichen Gerät gemessen wurden– 2553 Frauen– 432 Männer

• Filterung derjenigen Patienten mit einem Ausgangs-T-Score < -2,5– 1397 Frauen– 300 Männer

Heinen E, Beyer M, Hellrung I, Riedner-Walter I; 44. DGE Symposium München 2000 MB 2012

Verlauf bei Frauen

Heinen E, Beyer M, Hellrung I, Riedner-Walter I; 44. DGE Symposium München 2000

8

MB 2012

Verlauf bei Männern

Heinen E, Beyer M, Hellrung I, Riedner-Walter I; 44. DGE Symposium München 2000 MB 2012

Wer macht das Rennen bei der antiresorptiven Hemmung der

Osteoklasten?

MB 2012

Vergleich Bisphosphonate -Denosumab

Bisphosphonate

• Cave Niereninsuffizienz

• Oral möglich (Vorteil?)

• Oral relativ preiswert

• Cave Magen-Darmprobleme

• Kiefernekrosen (selten!)

• Compliance bei i.v.-Gabehoch

Denosumab

• Niereninsuffizienz kein Problem

• Subcutan

• Teurer

• Keine Magen-Darmprobleme

• Kiefernekrosen (selten!)

• Compliance hoch (wegen s.c.-Applikation)

MB 2012

STAND-Studie

• Vergleich der Verläufe der messbaren Knochendichte– Alendronat oral vs. Denosumab s.c.

– Unterschiedliche Skelettareale

• LWS (Corticalis 25%)

• Hüfte (Corticalis 75%)

• Distaler Radius (Corticalis 95%)

• Vorbehandlung mit Alendronat > 6 Monate

• Vorphase 1 Monat mit Alendronat, Vit D und Calcium

Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81

MB 2012

Studiengruppe

� 504 postmenopausale Frauen vorbehandelt mit Alendronat70 mg/Woche oder Äquivalentüber ≥ 6 Monate

� T-Score ≤ –2.0 und ≥ –4.0 an LWS oder Hüfte

Primärer Endpunkt

� Änderung der BMD der Hüfte(gesamt) nach 12 Monaten

Sekundäre Endpunkte� Änderung der BMD von LWS

und Radius nach 12 Monaten

� Änderung der Serum CTX-I nach 3 Monaten

Studien-Design der STAND-Studie

SCREENING

Denosumab s.c.

60 mg/halbjährl.

n = 253

Alendronate PO

70 mg /Woche

n = 251

Studien-Monate

3

RANDOMIZATION

ALN

≥ 6

MONATE

1 Monat Vor-

Phase: ALN

70 mg /Woche

+ 1000 mg Calcium

+ mindest 400 IU

vitamin D

1 6 9

Calcium und Vitamin D

12

ENDE

DER

STUDIE

ALN = Alendronat; BMD = Knochendichte;CTX-I = Type 1 C-TelopeptidKendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81.

MB 2012

LWS Hüfte 1/3 Radius

Alendronate 70 mg QW (n = 241)

Denosumab 60 mg Q6M (n = 246)

nach: Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81

BMD-Zuwachs im Vergleich zwischen Alendronat (oral)

und Denosumab bei vorbehandelten menopausalen

Frauen (STAND Studie)

*P ≤ 0.01.†P < 0.0001.

Study Month

*

†

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

0 6 12Study Month

*P < 0.05 †P < 0.01

*

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

0 6 12

*

*P = 0.0121

Study Month

*

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

2.2

2.4

0 6 12

†

Pe

rce

nt

Ch

an

ge

Fro

m B

ase

lin

e(L

ea

st S

qu

are

s M

ea

n ±

95

% C

I)

LWS(secondary endpoint)

~25% cortical

1/3 Radius (secondary endpoint)

~ 95% cortical

Hüfte (gesamt) (primary endpoint)

~ 75% cortical

9

MB 2012

Vergleich Alendronat – Denosumab bei der „Porosität“ des corticalen Knochens• Porosität des corticalen Knochens ist messbar

durch hochauflösendes pQCT(1)

• Unabhängiger Risikofaktor für die Verminderung der Widerstandsfähigkeit des Knochens(1)

• Denosumab erzielte eine niedrigere Porositäts-entwicklung(1)

• Denosumab reduzierte die Knochenabbauparameter stärker(2)

• Denosumab erzielte einen stärkeren Dichte-zuwachs(2)

1. Boyd et al, Bone 48 Suppl. 2, 162 (2011), 2. Seeman et al, J. Bone Mineral. Res. 25(8), 1886 (2010)

MB 2012

Messung mit HiRes-pQCT

Fortschreiten der Porosität

-2,892,86

5,19

-4 -2 0 2 4 6 8

Placebo ( n = 72)

Alendronat (n = 69

Denosumab (n=74)

MB 2012

Kiefernekrosen bei antiresorptiverTherapie

MB 2012

Einteilung in 3 Risikokategorien für BP-induzierteKieferosteonekrosen

1. Niedriges Risikoprofil (Prävalenz 0,1%)z. B. Alendronat oral oder Zoledronat 5mg/Jahr bei Osteoporose

2. Mittleres Risikoprofil (Prävalenz 1%)z. B. Zoledronat 4 mg/Halbjahr bei therapieinduzierter Osteoporose

3. Hohes Risikoprofil (Prävalenz 1-19%)z.B. Zoledronat 4 mg /Monat bei ossären Metastasen und Mult. Myelom

Prädisponierende Faktoren:

Schlechte Mundhygiene, Infektionen, Chemotherapie, Cortison, i.v.-BP, Angiogenesehemmstoffe,

AWMF-Leitlinien BP-ONJ, Stand April 2012

„Der Beginn einer notwendigen O

steoporosetherapie soll

wegen der niedrigen ONJEreignisra

te (Lo JC et al 2010 [2],

LoE III] durch die zahnärztliche Pro

phylaxe nicht

hinausgezögert werden.“

MB 2012

Kiefernekrosen bei Denosumab

AWMF-Leitlinien BP-ONJ, Stand April 2012

Das „Felsenberg-Register“ in Berlin spricht bei Osteoporose-

Patienten ohne Tumorerkrankung 2011 von 1 auf ca. 13.500 Patienten unter Bisphosphonat-Therapie (mit Tumor ca. 1%)

MB 2012

Problemzonen des Strontiumranelats (Protelos®)

• Rote Hand Brief Fa. Servier (2010 und 2012)– Kontraindikation Thrombose(-risiko)

– Schwere Allergien (bis zu tödlichen Verläufen eines DRESS-Syndroms)

• Arzneimittelkommission– Keine gesicherte Wirkung (bioptisch...)

– Überempfindlichkeitsreaktionen

– Teil des Knochenmassezuwachses ist durch Substanzeinlagerung erklärt (ca. 50%)

AWMF-Leitlinien BP-ONJ, Stand April 2012

10

MB 2012

Problemzonen des Parathormons(Forsteo®, Preotact®)

• Preisdifferenz– (ca Faktor 8 – 10 zu i.v.BP oder Denosumab

• Nebenwirkungen– Blutdruckanstieg

– Hypercalcämien

– Kopfschmerzen

• Zulassung wegen nicht auszuschließender cancerogener Wirkung auf 18 bzw. 24 Monate eingeschränkt

AWMF-Leitlinien BP-ONJ, Stand April 2012 MB 2012

Kosten der heute üblichen Osteoporose-Medikamente

Preisangaben ohne Gewähr

Substanz Wirkstoff® EP EP/Jahr Jahrespreis Zulassung

Alendronat Generikum 82,00 4 328 € Männer, Frauen

Residronat Actonel® 117,00 4 468 € Männer, Frauen

Ibandronat Bonviva® oral 58,00 12 696 € Frauen

Ibandronat Bonviva® i.v. 152,00 4 608 € Frauen

Zoledronsäure Aclasta® 561,63 1 562 € Männer, Frauen

Denosumab Prolia® 318,86 2 638 €Frauen, Männer nach Androgendeprivation

Raloxifen Evista® 127,41 4,3 554 € Frauen

Strontiumranelat Protelos® 140,00 4,3 608 € Frauen

Teriparatid 20 µg Forsteo® 14,12 365 5.155 € Männer, Frauen, max 18 Monate

Parathormon 100 µg Preotact® 18,43 365 6.726 € Männer, Frauen, max 24 Monate

Pamedronsäure Aredia® dosisabhängig 250 - 1200 €Tumorerkrankungen mit Osteolysen und Hyperkalzämie

MB 2012

• Hocheffektive Maßnahmen

• Teilweise massive Eingriffe in den Knochenstoffwechsel

• Oft sehr teure Medikation

• Nur nach weiterer Diagnostik (Basislabor als Minimum) und konsequenter Basistherapie verantwortlich einsetzbar

Zu guter Letzt...

MB 2012

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

www.hormone-nbg.de

www.hormone-nbg.de