Seminar 09-04-2008 - preventie en behandeling van door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose

Preventie en behandeling van Preventie en behandeling van door glucocorticoïden door glucocorticoïden

geïnduceerde osteoporosegeïnduceerde osteoporose

Ron de NijsRon de Nijs

Regionaal Reumacentrum Zuidoost-Brabant

MMC Eindhoven

• Effecten glucocorticoïden op bot– Ontstaan kort na start therapie

• Glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose (GIOP): – 50% van de patiënten heeft osteoporose

– Kans op wervelfractuur: 5 maal zo hoog

– Kans op niet-wervelfractuur: 2 maal zo hoog

IntroductieIntroductie

GLUCOCORTICOIDEN

BOT RESORPTIE

BOT MASSA

BOT FORMATIE

OSTEOBLASTEN PRECURSORS (proliferatie )

OSTEOBLASTEN (synthese )

Serum calcium PTH DARM (calcium en fosfaat absorptie )

NIER (calcium en fosfaat reabsorptie )

BIJSCHILDKLIER (PTH secretie )

CALCITONINE

OSTEOCLASTEN (RANKL , OPG )

Pathofysiologie GIOPPathofysiologie GIOP

Medicatie ter preventie en Medicatie ter preventie en behandeling van GIOPbehandeling van GIOP

Medicatie ter preventieMedicatie ter preventie en behandeling en behandeling van van GIOPGIOP

1. Calcium en vitamine D

2. Hormonale substitutietherapie (HST)

3. Actief vitamine D

4. Bisfosfonaten

5. Recombinant PTH(1-34) (Teriparatide)

Calcium en vitamine DCalcium en vitamine D

Buckley, et al (Ann Intern Med 1996)

• RCT 2 jaar, RA, gemiddeld Gc gebruik 5.6 mg/dag (chronisch gebruik)

• Calcium 1 gram + Colecalciferol 1 dd 500 IE: BMD-LWK +0.7%

• Placebo: BMD-LWK -2%

Amin, et al (Arthritis Rheum 1999; J Bone Miner Res 2002)

• Meta-analyse, GIOP studies

• Calcium + vitamine D: superieur aan geen therapie of calcium alleen (calcium alleen voorkomt geen botverlies)

Geen fractuur data

Hormonale substitutietherapie (HHormonale substitutietherapie (HSST) T)

Hall, et al (Arthritis Rheum 1994)• Langdurig Gc gebruikende postmenopauzale vrouwen met RA• Groep met HST (transdermaal estradiol) vs calcium (1 dd 400 mg)• HST-groep: BMD LWK +3.75%, geen stijging in heup

Lane, et al (J Clin Invest 1998)• Postmenopauzale vrouwen met langdurig Gc gebruik• Combinatie HST en PTH (1-34) of HST alleen, gedurende 1 jaar• HST alleen: percentage verandering BMD LWK t.o.v. baseline 0%

Actief vitamine D: meta-analyseActief vitamine D: meta-analyse(De Nijs, et al; Osteoporos Int 2004;15:589-602)

• GIOP studies: preventie en behandeling; n=21

• Primaire uitkomstmaat: BMD LWK

• Secundaire uitkomstmaat: incidentie wervelfracturen

BMD LWKBMD LWKActief vitamine D vs placeboActief vitamine D vs placebo

Pooled effect size

0.35 (95% BI 0.18, 0.52)

WervelfracturenWervelfracturenActief vitamine D vs placeboActief vitamine D vs placebo

Pooled estimate

0.56 (95% BI 0.34, 0.92)

Actief vitamine DActief vitamine D

Conclusies:

Actief vitamine D versus geen behandeling, placebo, vitamine D en/of calcium alleen:• voorkomt afname BMD in LWK• reduceert risico op wervelfracturen

Bisfosfonaten bij Bisfosfonaten bij GIOPGIOP

Studies

• Cohen et al. Arthritis Rheum; 1999: Risedronaat

• Lems et al. Osteoporos Int; 2006: Alendronaat

• De Nijs et al. N Engl J Med; 2006: Alendronaat

Preventie van GIOP met risedronaatPreventie van GIOP met risedronaat Cohen Cohen et al.et al. Arthritis Arthritis Rheum 1999;42:2309-18 Rheum 1999;42:2309-18

Controle 2.5 mg Ris 5.0 mg RisN = 77 N = 75 N = 76

Leeftijd (SD) 57 (14.7) 60 (14.0) 62 (14.3)

Mannen (%) 32 3336

Premenopauzale vrouwen (%) 20 2318

Postmenopauzale vrouwen (%) 48 44 46

Dagelijkse prednison* (mg/dag) 21.7 ± 2.0 21.4 ± 2.620.4 ± 1.9

Wervel fracturen (%) 29 2636

T-score LWK -0.70 ± 0.2 -0.96 ± 0.22 -0.40 ± 0.20

Baseline-data

* of Equivalent


Controle 2.5 mg Ris 5.0 mg Ris(%) N = 77 N = 75 N = 76

Reumatoïde Arthritis 40 40 36

Polymyalgia Reumatica 25 25 33

SLE 13 16 16

Arteriitis Temporalis 6 8 6

Overige 16 11 9


Controle 2.5 mg Ris 5.0 mg RisN = 77 N = 75 N = 76

Gem.dosis prednison* (mg/dag) 11.1 ± 0.8 10.9 ± 0.9 11.2 ±

1.0

Prednison gebruik tijdens onderzoekPrednison gebruik tijdens onderzoek

•Start met Gc

•Duur follow-up: 12 maanden


= risedronaat 5 mg/dag

= risedronaat 2.5 mg/dag

= placebo

Lage doses glucocorticoïden, pLage doses glucocorticoïden, preventiereventie met met alendronaatalendronaatLems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23Lems et al. Osteoporos Int 2006;17:716-23

Onderzoeksgegevens

1. RCT

2. Patiënten met RA

3. Behandeld met lage dosis glucocorticoïden gedurende minstens 3 maanden

4. Dosis prednison 10 mg/dag

5. Alendronaat gedurende 52 weken:

a. Mannen en premenopauzale vrouwen 1 dd 5 mg

b. Postmenopauzale vrouwen 1 dd 10 mg


PlaceboPlacebo

N=69N=69

AlendronaatAlendronaat

N=94N=94

5 mg5 mg 10 mg10 mg

Nieuwe wervelinzakking

2 6 3

Aantal patienten met een nieuwe wervelinzakking

Original ArticleOriginal Article Alendronate or Alfacalcidol in Glucocorticoid-Alendronate or Alfacalcidol in Glucocorticoid-

Induced OsteoporosisInduced Osteoporosis

Ron N.J. de Nijs, M.D., Ph.D., Johannes W.G. Jacobs, M.D., Ph.D., Willem F. Lems, M.D., Ph.D., Roland F.J. Laan, M.D., Ph.D., Ale Algra, M.D., Ph.D.,

Anne-Margriet Huisman, M.D., Ph.D., Erik Buskens, M.D., Ph.D., Chris E.D. de Laet, M.D., Ph.D., Ans C.M. Oostveen, M.D., Ph.D., Piet P.M.M. Geusens,

M.D., Ph.D., George A.W. Bruyn, M.D., Ph.D., Ben A.C. Dijkmans, M.D., Ph.D., Johannes W.J. Bijlsma, M.D., Ph.D., for the STOP Investigators

N Engl J Med

Volume 355(7):675-684

August 17, 2006

STOP-studieSTOP-studie

Opzet:– Gerandomiseerd, dubbel-blind en dubbel-placebo onderzoek

– Patiënten met reumatische ziekte, start met orale glucocorticoïden (minimaal 7.5 mg/dag, 6 maanden)

– Twee behandelingsgroepen:• Alendronaat 1 dd 10 mg + placebo capsule alfacalcidol• Alfacalcidol 1 dd 1 microgram + placebo tablet alendronaat

– Behandelingsduur: 18 maanden

– 23 ziekenhuizen (leden Werkgroep Osteoporose NVR)

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006

STOP-studieSTOP-studie

Variabelen:

• BMD: baseline, 6, 12 en 18 maanden

– LWK: primaire uitkomstmaat

– Heupen: secundaire uitkomstmaat

• Wervel fracturen (symptomatisch), perifere fracturen

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006

Studie Studie pprofielrofiel

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006

Baseline KarakteristiekenBaseline KarakteristiekenAlendronaat Alendronaat

(n=99)(n=99)

Alfacalcidol Alfacalcidol (n=101)(n=101)

Leeftijd in jarenLeeftijd in jaren

Gemiddeld ± SD

Spreiding

60 14

20 - 87

62 15

18 - 84

Aantal vrouwenAantal vrouwen

Premenopauzaal

Postmenopauzaal

7

52

10

55

Aantal mannenAantal mannen 40 36

Start dosis glucocorticoïden Start dosis glucocorticoïden (mg/dag ± SD)(mg/dag ± SD)

23 20 22 18

Diagnose, aantal patiëntenDiagnose, aantal patiënten

Polymyalgia reumatica

Reumatoïde artritis Overig

36

33

30

36

41

24

Patiënten met wervelfracturen bij Patiënten met wervelfracturen bij aanvangaanvang

6 14

BMD LWK bij aanvang (g/cmBMD LWK bij aanvang (g/cm22 ± SD) ± SD) 1.06 0.21 1.09 0.21

GlucocorticoGlucocorticoïïden gebruik gedurende studieden gebruik gedurende studie

Alendronaat Alendronaat

(n=99)(n=99)

Alfacalcidol Alfacalcidol

(n=101)(n=101)

VerschilVerschil

(95% BI)(95% BI)

Gemiddelde dosis GC (mg/dag ± SD)Gemiddelde dosis GC (mg/dag ± SD) 12 9 11 7 1.0 (-1.23 tot 3.23)

Cumulatieve dosis GC (mg ± SD)Cumulatieve dosis GC (mg ± SD) 5790 3663 5704 3375 86 (-890 tot 1063)

Weergegeven zijn gemiddelden standaard deviatie (SD) prednison equivalenten per groep

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006

Verandering BMD LVerandering BMD L22-L-L44 (%)(%)

4.0 % (95% BI 2.4 – 5.5)

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006

Verandering BMD Verandering BMD heup (hals) (%)heup (hals) (%)

3.4 % (95% BI 1.3 – 5.5)

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006

Verandering BMD totale heupVerandering BMD totale heup (%)(%)

3.0 % (95% BI 0.8 – 5.2)

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006

Aantal Aantal symptomatischesymptomatische wervel wervelfracturen fracturen en en niet-wervelfracturenniet-wervelfracturen

Alendronaat Alendronaat (n=99) (n=99)

Alfacalcidol Alfacalcidol (n=101) (n=101)

Totaal aantal wervelfracturenTotaal aantal wervelfracturen 3 13

Totaal aantal patiënten met wervelfracturenTotaal aantal patiënten met wervelfracturen 3 8

Totaal aantal niet-wervelfracturenTotaal aantal niet-wervelfracturen 2 3

Totaal aantal patiënten met niet-Totaal aantal patiënten met niet-wervelfracturenwervelfracturen

2 3

HR aantal patienten wervelfractuur 0.4 (95% BI 0.1 – 1.4)

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006

BijwerkingenBijwerkingenAlendronaatAlendronaat

(n=99)(n=99)

AlfacalcidolAlfacalcidol

(n=101)(n=101)

Aantal patiënten met bijwerkingAantal patiënten met bijwerking

Totaal aantal bijwerkingen 68 67

Onderzoeksmedicatie gerelateerde bijwerking 21 14

Type bijwerkingen (aantal patiënten)Type bijwerkingen (aantal patiënten)

Gastro-intestinale bijwerkingen 35 52

Overige bijwerkingen 18 18

Laboratorium afwijkingen (aantal patiënten)Laboratorium afwijkingen (aantal patiënten)

Hypercalciëmie (>2.65 mmol/l)Hypercalciëmie (>2.65 mmol/l) 3 7

Hypocalciëmie (<2.19 mmol/l)Hypocalciëmie (<2.19 mmol/l) 36 21

Stijging in serumcreatinine >22 µmol/lStijging in serumcreatinine >22 µmol/l 8 16

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006

ConclusiesConclusies

1. Alendronaat is effectiever dan alfacalcidol ter preventie van GIOP

a. Toename van BMD

b. Minder (symptomatische) wervelfracturen

2. Weinig bijwerkingen beide medicamenten; hypercalciëmie bij alfacalcidol zeldzaam

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006

Kenneth G. Saag, M.D., Elizabeth Shane, M.D., Steven Boonen, M.D., Ph.D., Fernando Marín, M.D., David W. Donley, Ph.D., Kathleen A. Taylor, Ph.D., Gail P.

Dalsky, Ph.D., and Robert Marcus, M.D.

N Engl J MedVolume 357(20):2028-2039

November 15, 2007

Original ArticleOriginal Article Teriparatide or Alendronate in Glucocorticoid-Teriparatide or Alendronate in Glucocorticoid-

Induced OsteoporosisInduced Osteoporosis

Study OverviewStudy Overview

• This study compared teriparatide, an anabolic agent, with alendronate in an 18-month randomized, double-blind, controlled trial involving patients who had received glucocorticoids for at least 3 months and were at high risk for fracture

• Bone mineral density increased more in patients receiving teriparatide than in those receiving alendronate, though increased calcium levels occurred more often in the teriparatide group

• Teriparatide may prove to be useful in patients with glucocorticoid-induced osteoporosis

Enrollment and OutcomesEnrollment and Outcomes

Saag KG et al. N Engl J Med 2007;357:2028-2039

Baseline Characteristics of the PatientsBaseline Characteristics of the Patients


BMD at the Lumbar Spine and Total Hip BMD at the Lumbar Spine and Total Hip


Markers of Bone Formation and ResorptionMarkers of Bone Formation and Resorption


Botformatie

Botresorptie

New Fractures and Adverse EventsNew Fractures and Adverse Events


ConclusionConclusion

• Among patients with osteoporosis who were at high risk for fracture, bone mineral density increased more in patients receiving teriparatide than in those receiving alendronate

Geen data bekend overGeen data bekend over

1. Strontium ranelaat

2. PTH (1-84)

3. Ibandronaat

Aanbevelingen preventie en Aanbevelingen preventie en behandeling GIOPbehandeling GIOP

1. ACR Ad Hoc Committee on GIOP

Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001; 44:1496-1503

2. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO

Osteoporose 2002, Tweede Herziene Richtlijn

3. Werkgroep Osteoporose, Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Richtlijn GIOP 2002. Ned Tijdschr Reumatologie 2002;1:12-19

Ann Rheum Dis 2004;63:324-325

ACRACR CBOCBO NVRNVR

Algemene Algemene

maatregelen?maatregelen?

Ja Ja Ja

Start calcium en Start calcium en

vitamine D?vitamine D?

Calcium

Vitamine D 1 dd 800 IE

Calcium 1 dd 500 mg

Vitamine D overwegen

Calcium 1 dd 500 mg

Vitamine D 1 dd 400 IE

BMD meting?BMD meting? Gc 5 mg/d langdurig

gebruik

Afhankelijk van Gc start

dosis

Afhankelijk van Gc start

dosis

Afkappunt T-score?Afkappunt T-score? T < -1 T < -2.5 T < -1

BMD herhalen?BMD herhalen? Als normaal, 1-2 x per

jaar

Als normaal, 1-2 jaar Als laag risico patiënt,

1-3 jaar

Aanbevelingen Aanbevelingen Preventie en behandeling van GIOPPreventie en behandeling van GIOP

ACRACR CBOCBO NVRNVREerste keuze Eerste keuze behandeling?behandeling?

Bisfosfonaat Bisfosfonaat Bisfosfonaat

Voorkeur Voorkeur bisfosfonaat?bisfosfonaat?

•PreM en PM vrouw met HST en mannen:

Alendronaat 5 mg

Risedronaat 5 mg•PM vrouw zonder HST:

Alendronaat 10 mg

Risedronaat 5 mg

Neen Neen

Wanneer start Wanneer start bisfosfonaat?bisfosfonaat?

• Gc 5 mg/d (> 3 m)• Gc 5 mg/d (langdurig, afh.

van BMD)

•Gc 15 mg/d (> 3 m)•PM vrouw + Man >70 jr; Gc 7.5 mg/d

•Gc 15 mg/d•Gc + fractuur na 50e lj•PM vrouw + man >70 jr; Gc 7.5-15 mg/d

Alternatief Alternatief bisfosfonaat?bisfosfonaat?

Calcitonine Geen Geen

Wanneer stop Wanneer stop bisfosfonaat?bisfosfonaat?

? Na staken Gc, tenzij risicofactoren

Na staken Gc, tenzij risicofactoren

Aanbevelingen Aanbevelingen Preventie en behandeling van GIOPPreventie en behandeling van GIOP

Samenvattende conclusies Samenvattende conclusies preventie en behandeling preventie en behandeling

van GIOPvan GIOP1. Start calcium en vitamine D

2. Bisfosfonaten zijn het beste onderzocht en zijn effectief bij preventie en behandeling van GIOP

3. Geen voorkeur voor bepaald bisfosfonaat

4. Andere medicamenteuze behandelingen: weinig gegevens, teriparatide alternatief?

Dank u voor uw aandachtDank u voor uw aandacht

start glucocorticoïden

algemene adviezen

dosis en fracturen in anamnese

hoge dosis (> 15 mg/d)

intermediaire dosis(7.5 – 15 mg/d)

postmenopauzale vrouwenmannen ouder dan 70 jaar

premenopauzale vrouwenmannen jonger dan 70 jaar

DXA

hoog risicostart bisfosfonaat

lage dosis(< 7.5 mg/d)

laag risico

1 – 3 jaar

houd rekening met specifieke omstandigheden

Conform CBO

Cursief= aanvulling op CBO

de Nijs RNJ et al. Ned Tijdschr voor Reumatologie 2002;1:12-19

offractuur

X-WK

Stroomdiagram GIOPStroomdiagram GIOP

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006

Calcium (Calcium (serumserum))

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006

ParathyroParathyroïïd Hormoond Hormoon

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006

C-propeptide procollageen type 1 C-propeptide procollageen type 1

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006

N-Telopeptide (urine)N-Telopeptide (urine)

Redenen uitvalRedenen uitvalAlendronaat Alendronaat

(n=20)(n=20)Alfacalcidol Alfacalcidol

(n=17)(n=17)

Overlijden 2 1

Maligniteit 2 1

Gastro-intestinale verschijnselen 5 2

Overige 2 6

Protocol schending (verwisseling medicatie)

1 0

Gebrek aan motivatie voortzetten onderzoek 4 6

Geen reden genoemd 4 1

Volume 355(7):675-684, August 17, 2006


25-hydroxylase

1α-hydroxylase


Directe stimulatie osteoblasten

Bot mineralisatie

Trabeculaire perforatie

Verbetering (micro)architectuur bot

Stimulatie botformatie Remming botresorptie

Toename calcium absorptie darm en (re)absorptie nier

Synthese en secretie

PTH

Toename BMD

Bisfosfonaten Bisfosfonaten

Remming botresorptie

Osteoclasten activiteit•Afname “ruffled border”

•Verandering cytoskelet

•Afname zuurproduktie

•Afname enzym activiteit

•Inbouw in nucleotiden

Osteoclasten aantal•Toename apoptose

Remming mevalonaat pathway: verandering cel activiteit en apoptose

•Afname recruitment

Binding aan hydroxyapatiet kristallen

Stapeling onder osteoclasten

Locale afgift gedurende botresorptie

Seminar 09-04-2008 - preventie en behandeling van door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose

Health & Medicine

Transcript of Seminar 09-04-2008 - preventie en behandeling van door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose