Osteoporose bij 80-plussers

Harald Verhaar, internist-geriater UMC Utrecht

Vraag

•  Is het überhaupt nog wel zinvol om een anti-osteoporose medicament voor te schrijven aan een 80-plusser (die frequent valt)?

•  Weegt het vallen niet ‘zwaarder’ dan het versterken van het bot met medicatie?

Can fall risk be incorporated into fracture risk assessment algorithms: a study of responsiveness to clodronate?

Kayan E., McCloskey K. et al. Osteoporos Int. 2009

- The debate about the efficacy of skeletal therapies on fracture risk in women at increased risk of falling continues

- We determined whether fall risk impeded the efficacy of clodronate to

reduce osteoporotic fracture incidence - Methods: a post-hoc analysis of a 3-year placebo-controlled study of

clodronate involving 5.212 women aged > 75. At entry, self-reported multiple falls in the previous month were documented

- Results: clodronate reduced osteoporotic fracture incidence by 24% (HR)

0.76, 95% CI 0.63–0.93). The efficacy was similar in women with recent multiple falls compared to those without (HR 0.61 vs. 0.77): next slide

- Conclusion: fall risk does not significantly impact on the anti-fracture

efficacy of clodronate. If confirmed with other agents, fall risk may be incorporated into risk assessment tools designed to target skeletal therapies

Impact clodronate on incidence of fractures in women with(out) a recent history of multiple falls or impaired mobility. Horzontal line is overall efficacy for clodonate on fractures

•  Wat is het risico op een nieuwe fractuur op SEH binnen 2 jaar na een eerste klinische fractuur voor een 80-jarige?

•  Hoe vaak zijn daarbij ook multipele valrisicofactoren aanwezig?

Risico op nieuwe fractuur op SEH binnen 2 jaar na eerste fractuur Bij 15% geen valrisicofactoren aanwezig, 1 valrisicofactor bij 27%,

2 of meer valrisicofactoren bij 58%

Van Helden S, Geusens P. Osteoporosis Int. 2006; 17: 348-354

T-score

-3 -2 -1 0 1 0

10

20

50

60

70

80

Leeftijd (jaren)

Lee#ijd,  BMD  en  risico  op  een  heupfractuur  Rela9ef  risico:  x2  per  10  jaar  toename  10

jaar

s fr

actu

urris

ico

(%)

Kanis et al, Bone, 2002

Casus  •  Een 66-jarige vrouw komt op uw spreekuur met lage

rugpijnklachten (acuut begonnen). Bij nader onderzoek wordt een fractuur van L1 (op X-LWK) gevonden. Er is geen valincident aan voorafgegaan

•  Bij navraag wel 3x gevallen in afgelopen 12 maanden en een polsfractuur op 54-jarige leeftijd

•  Er wordt ook een DEXA aangevraagd: FN T-score: -3.3

Fracture  Calcula9on  Tool  (FRAX)    hGp://www.shef.ac.uk/FRAX/

Fracture  Risk  Calculator  van  Garvan  hGp://www.garvan.org.au/bone-­‐fracture-­‐risk/  

Dubbo  Osteoporosis  Epidemiology  Study:  n=2500  men  and  women  >  60  started  in  1989  

Tot op welke leeftijd zijn de verschillende ‘anti-osteoporose’ medicamenten onderzocht m.b.t. fractuurreductie?

BOTAFBRAAK REMMERS Leeftijd Aantal patiënten RR over 1-3j Alendronaat

FIT 1 55-81 2027 51%

FIT2 54-81 4432 56% (4j)

Raloxifen MORE 31-80 7705 na

Ibandronaat BONE 55-80 2946 na

Risedronaat HIP 70-79 5445 40%

80-85 3886 NS Zoledronaat HORIZON 65-89 3886 41%

Denosumab (Freedom) 60-90 7868 40%

ANABOLICA

Fracture Prevention Trial (PTH1-34) 55-80 1637 na

TOP trial (PTH 1-84) 45-94 2532 na

DUBBELE WERKING

Strontiumranelaat TROPOS 74-100 1977 36%*

Literatuuroverzicht heupfractuurreductie Studies: prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, fractuur eindpunt

(na = niet aangetoond)

*posthoc

Groep 1 Lage Botmassa

70-79 jaar oud

Femurhals T-Score < - 4 of

Femurhals T-Score < - 3 plus >1 Risicofactoren

Groep 2 Klinische Risicofactoren

> 80 jaar oud

geen BMD vereiste en > 1 Risicofactoren

of Femurhals T-Score < - 4

Hip Intervention Program

Primair eindpunt: heupfractuurincidentie McClung, Geusens Piet et al, NEJM 2001

l  9497 postmenopauzale vrouwen; placebo of risedronaat (2.5 mg/

dag, 5 mg/dag) voor 3 jaar; bij inclusie 2 groepen: lage BMD(groep 1) of valrisicofactoren (groep 2)

l  1000 mg Ca en tot 500 IE vit. D/ dag indien 25(OH)D3 < 40 nmol/l

Heupfractuurreductie in hele studiepopulatie (Groep 1 en 2)

0

1

2

3

4

5

0 6 12 18 24 30 36

Maanden

pat

iën

ten

(%

)

Controle Risedronaat 5 mg

30% p=0,02

232 patiënten met een heupfractuur

Risedronaat en heupfractuurincidentie (-40%) bij osteoporotische vrouwen (groep 1)

McClung et al, NEJM 2001

Risedronaat en heupfractuurincidentie bij vrouwen (80+) met

alleen valrisicofactoren

0

1

2

3

4

5

6

0 12 24 36Month

Patie

nts w

ith H

ip F

ract

ure

(%)

Control

Risedronate

131  pa9ënten  met  heupfractuur  

McClung  M,  Geusens  P.  et  al,  NEJM,  2001,  333  

-8% NS

Heupfractuurreductie in groep boven de 80 jaar (groep 2) (voornamelijk geincludeerd o.b.v. valrisicofactoren; slechts 16% o.b.v. lage BMD)

0

2

4

6

8

10

12

Group 2 Low BMD Risk Factors

% in

cide

nce

Control RIS

25% CI=(-31,57%)

p=0.14 8%

CI=(-35,36%)

p=ns

43/1313 78/2573 21/316 31/625

8% CI=(-80,35%)

p=0.75

22/997 47/1948

Klinische risicofactoren: voornamelijk valgerelateerd bij inclusie (Groep 2)

Het hebben van minimaal 1 risicofactor was genoeg voor inclusie in de studie!

Klinische risicofactoren: 84% l  moeilijkheden met staan 34% l  onzekere gang 31% l  trauma na val in de afgelopen 12 maanden 22% l  heupfractuur moeder 13% l  eerder doorgemaakte heupfractuur 11% l roken 27%

Femurhals BMD < - 4: 16%

Limitations HIP-study

•  The individual risk factors were not recorded in sufficient detail

•  Loss to follow-up was quite substantial (complete data only available in 58% of the participants)

•  Those lost to follow-up had a higher prevalence of risk factors for fracture incl. being older, lighter and smoking more

Fracture reduction by risedronate in elderly > 80 years

•  Risk for vertebral fractures: – After 1 yr: -81%* – After 3 yr: -44%*

•  Risk for non-vertebral fractures: - < 80 years: -21%* - > 80 years: -14%

Boonen  S  et  al,  JAGS,  2004  

*p<0.01  

Pooled analysis of data from 3RCT’s: Hip Intervention Program (HIP), Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy-Multinational (VERT-MN), and VERT-North America (NA): Placebo (n=688) or risedronate 5 mg/d (n=704) for up to 3 years

*p<0.01  

Geen reductie non-vertebrale fracturen met risedronaat

- It is possible that the reduced effect of treatment on non-vertebral fractures in pat > 80 may reflect the increasing influence of nonskeletal risk factors for these types of fractures, such as falling, with increasing age - In the current study, the frequency of comorbidities, including conditions likely to increase patients' risk of falling, was significantly higher in pat > 80 - Although falls in this age group were not assessed, it is likely that pat > 80 were at greater risk of falling because of their higher prevalence of comorbidities - It is also possible that this increase in fall risk may have offset the benefit of antiresorptive intervention on skeletal strength - Inadequate statistical power is likely to have contributed to the failure to demonstrate a significant effect. Under the assumption that the treatment effect in women > 80 would be similar to that in women younger than 80 (a 21% reduction in nonvertebral fracture risk), this trial had only 30% power to show an effect in these oldest patients

Alendronaat en heupfractuur tussen 55 en 81 jaar Black et al, Lancet 1996

Fractuurpreventie met alendronaat volgens leeftijd

Hip RR: 0.47 Clinical spine RR: 0.55

Wrist RR: 0.69 All RR: 0.60

Hochberg  M,  Geusens  P,  et  al,  JBMR,  2005,  971  

Heup:  RR:  0.47   Klinische  wervel:  RR:  0.55  

Pols:  RR:  0.69   Alle:  RR:  0.60  

Strontiumranelaat en heupfractuurrisico bij patiënten (> 74 jaar en T-score < -3; n=1977, 40% TROPOS)

Months

Patients (%)

placebo

Strontium ranelaat

ITT, over 3 jaar: RR = 0.64 95% CI [0.412;0.997] * P= 0.046

RR: - 36%

*

0 6 12 18 24 30 36 42 0

2

4

6

8

10

12

Kaplan-Meier, Cox Model

N = 1977

Rizzoli R. et al, Osteoporosis Int 2004; 15 (Suppl. 1):OC39

Niet-­‐wervel  fractuureduc0e  bij  pa0ënten    tussen  80  en  100  jaar  oud  

(n=1488,  SOTI  en  TROPOS  gepooled)

- 31% Alle niet-wervel fracturen

Alle niet-wervel fracturen - 41%

↓ RR

0 0.5 1 1.5

- 26% Alle niet-wervel fracturen

P=0.011

P=0.027

P=0.019

Ten gunste van strontiumranelaat

Na 3 jaar

Na 1 jaar

Na 5 jaar

Seeman E et al. Osteoporos Int. 2006;18:1-13 (OC39). t.o.v. placebo

NNT=18

NNT=36

NNT=25

Denosumab:  baseline  Characteris0cs  of  the  Subjects  

Cummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756-765

Reduction of hip fracture risk is age-dependent The FREEDOM Trial – post-hoc analyses by age

In the FREEDOM study the risk of vertebral fracture was reduced in the overall study population by 68% (p<0.001) and the risk of hip fracture reduced by 40% (p =0.04)

Adapted from Rizzoli R. et al. Osteoporosis Intl Supl 2010 – abstract P841; Adapted from Sambrook P & Cooper C. Lancet 2006;367:2010-2018 Boonen S et al J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jun;96(6):1727-36

Placebo Denosumab

Vertebral Fractures Hip Fractures Hip fracture Vertebral fracture General Incidence

400

300

200

100

0

General population Incidence per 10,000 w

omen per year

Incidentie tweede heupfractuur?

De cumulatieve incidentie van een tweede heupfractuur is: – 5% in het eerste jaar na de eerste

heupfractuur – 8% in het tweede jaar na de eerste

heupfractuur

Lonnroos et al. Osteoporos Int 2007

Afname mortaliteit met zoledronaat na heupfractuur (Lyles et al., N Engl J Med 2007;357)

Conclusies over effectiviteit bij ouderen

•  Risedronaat geen duidelijk effect op heupfracturen en non-vertebrale fracturen boven de 80 jaar aangetoond

•  Alendronaat heeft een effect op fractuurreductie (non)-vert./heup) aangetoond tot 85 jaar

•  Zoledronaat heeft een effect op fractuurreductie (non)vert./heup) aangetoond tot 94 jaar

•  Denosumab heeft alleen een effect op heupfractuurreductie boven de 75 jaar (niet bij <75 jaar). Tot 90 jaar effectief mbt (non)vertebrale #

•  Strontiumranelaat heeft bij 74-plussers met een BMD < -3 heupfractuurreductie aangetoond, en van (non)-vertebrale # tot 100 jaar

•  Fractuurreductie-effecten anti-osteoporose middelen lijken niet negatief te worden beïnvloed door frequente valincidenten en kunnen dus ook bij die groep worden ingezet