Mei 2010

Werking OAC preparaten:

•  Anticonceptief effect voornamelijk door

progestagene component

•  Oestrogenen dienen vooral voor endometriumstabilisatie

•  Progestativa en Oestrogenen tezamen geven suppressie van de FSH en LH afgifte uit de hypofyse

Als behandeling van hevig menstrueel bloedverlies

Suppressie FSH en LH

Suppressie van follikel vorming

Oestrogeen daling

Dun endometrium

Minder bloedverlies

De orale anticonceptie pil combinatiepreparaat

•  oestrogene component:

ethinyloestradiol = EE

behalve : E2V en 17ß estradiol •  progestagene component:

19-nortestosteronderivaten behalve: cyproteronacetaat

drospirenon

Oestrogenen in de pil

•  Tot 2008: 17α- ethinyloestradiol ( EE) •  2009: 17 β-estradiolvaleraat (EV) dit wordt

in de lever snel omgezet naar natuurlijke E2. ( Qlaira® )

•  2012: 17 β-estradiol (E2) ( Zoely® )

Progestativa of progestagenen farmacokinetiek

progestageen halfwaardetijd o.a. in norethisteron 8 uur Modicon®

lynestrenol 8-12 uur Ministat®

levonorgestrel 10-13 uur M30®

gestodene 15 uur Femodeen®

norgestimaat 16-17uur Cilest®

desogestrel 24 uur Marvelon®

drospirenon 30 uur Yasmin®

Gouden regels: •  Elke moderne monofasische AC-pil heeft een

min of meer sterk progestatief overwicht op het endometrium

•  Verstoorde opbouw van het endometrium door dominantie progestativa vanaf eerste pil van de pilstrip

•  Hoe minder oestrogenen, hoe vaker doorbraakbloedingen

•  Hoe sterker en langerwerkend het progestativum, hoe meer pilatrofie

•  Jonge vrouwen ( laag FSH): voorkeur voor pil met < 30 microg EE.

•  Oudere vrouwen ( hoog FSH): voorkeur voor pil met ≥ 30 microg. EE

•  Dikke vrouwen : geen voorkeur voor zwardere pil.

Doorbraakbloedingen op OAC

zonder “organische” oorzaak •  eerste pilstrips: adaptatie-effect

•  roken

•  chlamydia

• begin: onvoldoende suppressie follikelgroei

• later: pilatrofie

Doorbraakbloedingen door onvoldoende ovariële suppressie:

•  follikelrijping in stopweek

•  functionele cystes in ovaria

•  ovulaties en doorbraakbloedingen tijdens pilstrip

•  geen beeld pilatrofie plus cervicale mucus

cave: innametrouw…..zwangerschap !

• Therapie: Pil met meer sterkere progestativa

kortere stopweek (4-5 dagen)

stopweek overslaan

sterkere progestagenen

•  Lynestrenol ( Ministat) •  Norethisteron ( Modicon) •  Norgestimaat ( cilest) •  Drospirenon ( Yasmin/Jaz) •  Levonorgestrel ( Microgynon ) •  Gestodeen ( Femodeen/Minulet) •  Desogestrel ( Mercilon/Marvelon) •  Cyproteronacetaat (Diane)

Doorbraakbloeding door atrofie ”pilatrofie” ontstaat door een te sterk

progestageen overwicht in de pil: •  vaginale droogheid -glazig rood aspect

-dyspareunie/droog

•  fluorklachten -lobbig/korrelig

•  portio rood-livide gestuwd -“cervicitis” beeld

-uitstrijk bloedt snel -geen mucus

•  echo endometrium -streepvormig dun

•  echo ovaria -inactief

Therapie doorbraakbloedingen door pilatrofie:

•  géén pil met meer of sterkere progestagenen maar…...

•  een minder sterk ”progestagene” pil

•  of extra oestrogenen bijgeven

- Oestradioltabletten (Progynova®) 2x2 mg in stopweek

- Vóór de nieuwe pilstrip na stopweek van max 6 dagen eerst 50 γ EE (Lynoral®) gedurende 7 dgn

•  of “even stoppen” ( 2 maanden)

zwakkere progestagenen hogere oestrogenen

•  lynestrenol •  norethisteron •  norgestimaat •  drospirenon •  levonorgestrel •  gestodeen •  desogestrel •  cyproteronacetaat

ethinylestradiol 50 µg

37.5 µg 35 µg 30 µg 20 µg

Dus…….

•  Bij doorbraakbloeding zonder atrofie (of in de 2e helft van de cyclus) : een pil nemen met sterkere progestativa

•  Bij doorbraakbloeding met atrofie ( of in zowel de 1e als de 2e helft van de cyclus): een pil nemen met minder sterkere progestativa of meer oestrogeen

OAC 2014

Uitblijvende onttrekkingsbloedingen op OAC

•  hypomenorroe/amenorroe

•  pilatrofie

•  bij 1 tot 5% gebruiksters

•  angst voor zwangerschap

•  Beleid: uitleg en geruststelling

pil met minder progestageen

sterkere progestagenen lagere oestrogenen

•  lynestrenol •  norethisteron •  norgestimaat •  drospirenon •  levonorgestrel •  gestodeen •  desogestrel •  cyproteronacetaat

ethinylestradiol in pil lager: 50 µg

37.5 µg 35 µg 30 µg 20 µg

•  Margaret Sanger (NY 1879) •  1917: Samenwerking met Catharine Dexter McCormick

( bioloog + geldschieter) •  1930: Birth control clinics in USA •  1951: ontmoeting met Gregory Pincus ( Harvard) •  1952: samenwerking tussen Pincus en John Rock

De eerste pil

•  Progestageen only : Norethynodrel •  Norethynodrel bleek verontreinigd met

ostrogeen hormoon Mestranol. •  Na zuivering kreeg vrouwen

doorbraakbloedingen. •  Besloten daarom om oestrogeen bewust

toe te voegen in de pil.

Historie OAC Waarom is de pil een combinatiepreparaat?

1956 Puerto Rico

pro gestageen ongezuiverd

progestageen gezuiverd

oestrogeen weer toegevoegd

1960 “Pincus” pil van dag 5 t/m 26

21/7 REGIEM

Pincus Rock

Anticonceptieve werking Progestativa

•  impermeabel cervixslijm •  blokkering LH piek

↓ follikelrijping, 94% ovulatieremmer ♀♀ niet hypo-oestrogeen

•  endometriumatrofie doorbraakbloedingen

Ontwikkelingen OAC

70-er jaren: Veneuse tromboserisico

gerelateerd aan de oestrogene component van de pil…

….ontwikkeling sub-50 en later sub-30 pillen

(2e generatie)

EE

Verworven Activated Protein-C (APC)

Gevoeligheid voor stolling remmende werking van APC ↓

Toename activiteit van fibrinogeen, prothrombine en Factor VIII

Thrombose Wikler et al 1998

Ontwikkelingen OAC 80-er jaren:

Arteriële risico’s te relateren aan de

progestagene component van de pil.

§  Ontwikkeling driefasenpil §  Ontwikkeling nieuwe generatie “schonere”

progestativa §  3e generatie OAC

Chronologie van ontwikkeling

– Eerstegeneratiepil •  35-50 microg EE en levonorgestrel of lynestrenol

– Tweedegeneratiepil •  20- 50 microg EE en levonorgestrel of norgestimaat

– Derdegeneratiepil •  15- 50 microg EE en desogestrel, gestodeen

–  “nieuwe” generatiepil: •  ≤ 30 microg. EE en drosperinon

Diepe veneuze trombose bij OAC-gebruik

•  Normale incidentie DVT: 5 per 100.000 •  Eerste jaar pilgebruik: 50 per 100.000 •  Daarna 15 per 100.000 •  Vooral gerelateerd aan oestrogene

component •  De rol van progestagenen is nog

onduidelijk •  3e generatiepillen 1,5 tot 2 maal grotere

kans door ander progestageen.

OAC en factor V leiden •  Prevalentie 5% •  Normale kans op DVT: 5 op 100.000 •  Kans op DVT bij pilgebruik: 50 op 100.000 •  Kans op DVT bij factor V leiden: 60 op

100.000 •  Kans op DVT bij pilgebruik en factor V

Leiden: 300 op 100.000 •  OAC kan worden gebruikt onder strike

medische controle.

2013

testosteron

19-nortestosteron norethisteron lynestrenol

levonorgestrel

gestoden

desogestrel

drospirenon cyproteronacetaat

..met minder androgene bijwerkingen:

Wat te doen bij het vergeten van de pil? ( > 12 uur geleden had ingenomen moeten worden)

•  1e week –  Alsnog innemen, 7 dagen barrièremiddel –  <2 dagen vóór het vergeten seksueel contact à PCA

•  2e week –  Alsnog innemen, strip afmaken, geen zw. risico

•  3e week: geen risico indien –  strip afmaken en zonder stopweek doorgaan –  Pil niet innemen en stopweek beginnen: na maximaal 7

dagen weer beginnen

testosteron

19-nortestosteron norethisteron lynestrenol

levonorgestrel

gestoden

desogestrel

drospirenon cyproteronacetaat

..met minder androgene bijwerkingen:

Progestageen-alleen anticonceptie

Wijze van toediening:

–  POP- pil: Cerazette ® 1 tablet per dag –  Prikpil: Depo-Provera 150 ®: Sayana® 104 mg 1 injectie per 12 weken

–  Implantaat: Implanon ® 1 x per 3 jaar –  Hormoonhoudend IUD: Mirena ® 1 x per 5 jaar

Gouden regels •  Het endometrium reageert alleen op hormonen als

het hormoonreceptoren bevat.

•  Receptoren in het endometrium, zowel voor oestrogenen als voor progestativa, worden alléén aangelegd in aanwezigheid van (voldoende) oestrogenen.

•  Zonder priming van het endo-

metrium door oestrogenen

werken progestativa niet!

Ontwikkelingen OAC

70-er jaren: tromboserisico gerelateerd aan de oestrogene component

van de pil…

….ontwikkeling sub-50 en later sub-30 pillen

(2e generatie)

Werking van de combinatiepil

•  ovulatieremmer (94%)