FACULTEIT GENEESKUNDE EN

GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2011 - 2012

Cystische letsels van de pancreas: evaluatie van diagnose en therapeutische aanpak

Brecht Pauwels

Promotor: Prof. Dr. M. De Vos Co-promotor: Dr. E. Cesmeli

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te

stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de

beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting

uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Promotor: Prof. dr. M. De Vos

Co-promotor: dr. E. Cesmeli

Auteur: Brecht Pauwels

Gent, 4 mei 2012

Dankwoord

In de verwezenlijking van deze masterproef zou ik graag enkele personen willen bedanken. In de

eerste plaats zou ik dr. Ercan Cesmeli willen bedanken voor de intensieve begeleiding gedurende 2

jaar. Ik kon steeds bij hem terecht met mijn vele vragen, en kon daarbij steeds rekenen op een snel en

vriendelijk antwoord.

Ik zou ook graag Prof. dr. Martine De Vos willen bedanken, die samen met dr. Cesmeli mij de kans

heeft gegeven om onze resultaten voor te stellen op de Belgian Week of Gastroenterology, wat voor

mij een absoluut hoogtepunt was van het academiejaar.

Graag zou ik ook Prof. dr. Louke Delrue willen bedanken voor de tijd die zij heeft genomen om een

groot aantal beeldvormingen opnieuw te bekijken.

Verder wil ik graag de mensen bedanken op het labo met wie ik veel toffe momenten heb beleefd

tijdens het verzamelen van mijn data. In het bijzonder zou ik dr. Debby Laukens willen bedanken die

mij wegwijs heeft gemaakt in de wereld van de statistiek.

Graag zou ik ook mijn ouders, broers en zus willen bedanken voor de onvoorwaardelijke steun en

voor het nalezen van mijn werk. Als laatste wil ik graag mijn vriendin Mara bedanken, die mij

voortdurend aanmoedigde om goede resultaten te proberen neerzetten en die instond voor de „mental

support‟.

Hartelijk bedankt!

INHOUDSOPGAVE

Abstract .................................................................................................................................................. 1

1. Inleiding .......................................................................................................................................... 3

1.1. Algemene inleiding ............................................................................................................. 3

1.2. Pathologische classificatie van pancreatische cysten .......................................................... 3

1.2.1. Trauma- of inflammatoir gerelateerde cysten ..................................................................... 3

1.2.2. Neoplastische cysten ........................................................................................................... 3

1.2.2.1. Mucineuze cystische neoplasie (MCN ) ...................................................................... 4

1.2.2.2. Sereuze Cystische Neoplasie (SCN)............................................................................ 5

1.2.2.3. Intraductale Papillaire Mucineuze Neoplasie (IPMN) ................................................ 5

1.2.2.4. Cystische degeneratie van soliede pancreatische neoplasieën ..................................... 6

1.2.3. Congenitale cysten............................................................................................................... 7

1.2.4. Restcategorie ....................................................................................................................... 7

1.3. Kliniek van pancreatische cysten ........................................................................................ 7

1.4. Diagnose van pancreatische cysten ..................................................................................... 7

1.4.1. Patiëntgegevens en kliniek bij diagnose .............................................................................. 8

1.4.2. Beeldvorming ...................................................................................................................... 8

1.4.2.1. Algemeen ..................................................................................................................... 8

1.4.2.2. Transabdominale echografie ....................................................................................... 8

1.4.2.3. CT ................................................................................................................................ 9

1.4.2.4. MRI/MRCP ................................................................................................................. 9

1.4.2.5. ERCP ........................................................................................................................... 9

1.4.2.6. Endoscopische echografie (EUS) ................................................................................ 9

1.4.3. Niet-radiologische modaliteiten .......................................................................................... 9

1.4.3.1. Fine needle aspiration cytologie (FNA-cytologie) ...................................................... 9

1.4.3.2. Cystevocht analyse .................................................................................................... 10

1.5. Doel van de studie ............................................................................................................. 10

2. Methode ........................................................................................................................................ 11

2.1. Experimenteel .................................................................................................................... 11

2.2. Literatuur ........................................................................................................................... 12

3.1. Beschrijving van de populatie ........................................................................................... 13

3.1.1. Algemeen ........................................................................................................................... 13

3.1.2. Symptomatologie ............................................................................................................... 14

3.1.3. Benigniteit/maligniteit ....................................................................................................... 16

3.1.4. CT – MRI/MRCP .............................................................................................................. 17

3.2. Endoscopische ultrasound (EUS), fine needle aspiration (FNA) en cystevochtanalyse

(CVA) 18

4. Discussie ....................................................................................................................................... 20

4.1. Algemene beschrijving van de populatie ........................................................................... 20

4.2. Endoscopic ultrasound (EUS) ........................................................................................... 21

4.2.1. Morfologie ......................................................................................................................... 21

4.2.2. FNA-cytologie ................................................................................................................... 22

4.2.3. Cystevochtanalyse ............................................................................................................. 23

4.2.3.1. CEA ........................................................................................................................... 23

4.2.3.2. Amylase ..................................................................................................................... 24

4.2.4. Genetische merkers ........................................................................................................... 25

4.3. Radiologie ......................................................................................................................... 26

4.4. Beperkingen van het onderzoek ........................................................................................ 28

5. Conclusie ...................................................................................................................................... 30

6. Referenties .................................................................................................................................... 32

Pagina | 1

Abstract

Achtergrond Het alsmaar toenemende gebruik van cross-sectionele beeldvorming, en de

toenemende resolutie ervan, heeft geleid tot een toename in detectie van cystische letsels van de

pancreas. Maar zelfs wanneer deze op toevallige basis gevonden worden, kunnen deze toch van

premaligne of maligne aard zijn. Een correcte diagnose is daarom een noodzaak.

Het doel van deze studie was het in kaart brengen van de populatie met cystische letsels van de

pancreas, en de performantie nagaan van verschillende technieken om deze cystische letsels te

diagnosticeren.

Methode We hebben een retrospectieve analyse gedaan van alle patiënten die tussen januari 2005 en

juni 2010 een echoendoscopisch onderzoek (EUS) ondergingen door eenzelfde echo-endoscopist met

een Olympus Scoop (GF-IC140P) onder sedatie met midazolam of narcose met propofol. Voor iedere

patiënt werden volgende gegevens bepaald (indien aanwezig in het patiëntendossier) : kliniek, de

grootte en de provisionele diagnose van het cystisch letsel op beeldvorming (CT, MRI/MRCP of

EUS), de provisionele diagnose volgens cytologie „na fine needle apsiration‟ (FNA), de provisionele

diagnose volgens cystevochtanalyse na FNA en de histopathologische (APD) „gouden standaard‟

diagnose indien beschikbaar.

Resultaten In totaal ondergingen 176 patiënten (91 mannen, 85 vrouwen) een EUS-onderzoek.

Negen patiënten ondergingen een tweede onderzoek, 1 patiënt onderging een derde onderzoek. In

totaal werden 186 onderzoeken uitgevoerd. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 61 jaar. De

jongste patiënt was 26 jaar en de oudste patiënt was 86 jaar. De cysten waren gemiddeld 2,6 cm groot.

Bij mannen waren de cysten significant groter dan bij vrouwen. (2,93 cm vs. 2,37 cm) In 48 van de

176 patiënten werd achteraf een “gouden standaard” diagnose bekomen door endoscopische drainage,

door klinische evolutie en voornamelijk door een APD na chirurgie. Bij 38 van deze 48 patiënten werd

een FNA uitgevoerd, in 13 (34%) gevallen van de 38 was deze niet-contributief. Bij 17 patiënten

werden tumormerkers in het cystevocht bepaald. De accuraatheid om niet-benigne cystische letsels te

diagnosticeren op basis van de morfologie was 72,9% (sensitiviteit 64,3% en specificiteit 85%), op

basis van FNA-cytologie was de accuraatheid 92% (sensitiviteit 94,4% en specificiteit 85,7%), en op

basis van merkers in het cystevocht was de accuraatheid 82,4% (sensitiviteit 66,7% en specificiteit

100%). De accuraatheid om pseudocysten te diagnosticeren was op basis van morfologie 86,7%, op

basis van FNA-cytologie 84% en op basis van analyse van het cystevocht 84,6%. De accuraatheid om

adenocarcinomata te diagnosticeren op basis van morfologie was 85,4% (sensitiviteit 57,1%),en op

basis van FNA-cytologie 81,8%. Onvoldoende gegevens waren beschikbaar om een uitspraak te doen

Pagina | 2

over de diagnostische accuraatheid van cystevochtanalyse. De CEA-waarde van het cystevocht lag

significant hoger in adenocarcinomata in vergelijking met andere letsels.

In totaal werden van 110 patiënten gegevens teruggevonden van andere beeldvorming (CT, MRI,

MRCP). Wegens de te beperkte gegevens kon geen uitspraak gedaan worden over

accuraatheidscijfers. De grootte van de cyste gemeten bij beeldvorming kwam steeds goed overeen

met de grootte gemeten op EUS. De Pearsoncorrelatiecoëfficiënt was respectievelijk 0,860, 0,831 en

0,833.

Conclusie De diagnostische accuraatheid om een onderscheid te maken tussen benigne en niet-

benigne cystische letsels van de pancreas, op basis van morfologie van het EUS-onderzoek is tè laag

om enkel hierop te betrouwen. Enkel pseudocysten kunnen vrij accuraat gediagnosticeerd worden.

FNA-cytologie en cystevochtanalyse zijn noodzakelijk. Zij hebben echter af te rekenen met praktische

nadelen: voornamelijk een te klein aspiratievolume en een te kleine epitheelopbrengst spelen parten.

Naar de toekomst toe wordt er echter veel verwacht van genetische merkers. Andere radiologische

modaliteiten kunnen complementair zijn, maar zijn op zichzelf onvoldoende voor een accurate

diagnose. Zij kunnen echter wel voldoende zijn voor follow-up. Van een groot aandeel patiënten is

geen follow-up gekend. Een standaard follow-up protocol zou hier een uitweg kunnen bieden.

Pagina | 3

1. Inleiding

1.1. Algemene inleiding

De alsmaar toenemende resolutie van de huidige beeldvorming heeft geleid tot een toename van

toevallige vondsten in verschillende organen zoals bijvoorbeeld de pancreas. (1-5) Pancreatische

cysten omvatten een groot spectrum van cystische letsels, gaande van zuiver benigne over premaligne

tot maligne cysten. Waar vroeger deze letsels ofwel niet gevonden werden, ofwel geclassificeerd

werden als pseudocyste, zijn er heden een groot aantal verschillende letsels beschreven met een

verschillende oorzaak, met een zeer uiteenlopende potentiële graad van maligniteit en een

verschillende behandeling. In een derde van de gevallen betreft het asymptomatische cystische letsels

die vaak gevonden worden tijdens een work-out voor andere klachten. De werkelijke prevalentie is

echter niet gekend: MR-studies schatten die op 13%, CT-studies op 2,6%. Het verschil wordt

verklaard door de superioriteit van MR in de weergave van zachte weefsels en vochthoudende

structuren. (6-9)

1.2. Pathologische classificatie van pancreatische cysten

Cysten in de pancreas kunnen worden onderverdeeld in 4 grote groepen: trauma- of inflammatie-

gerelateerde cysten, neoplastische cysten, congenitale cysten en een aantal cysten die in geen van

vorige categorieën thuishoren. Men vermoedt dat de relatieve frequentie van voorkomen

respectievelijk 30%, 60%, minder dan 1% en minder dan 5% is. (5)

1.2.1. Trauma- of inflammatoir gerelateerde cysten

„Pseudocysten‟ zijn de meest frequent aangetroffen cystische letsels. Zij zijn het resultaat van

inflammatie en necrose ten gevolge van alcoholische, biliaire of traumatische acute pancreatitis bij

voornamelijk oudere mannen, en ten gevolge van biliaire aandoeningen en traumata bij jongere

personen, even prevalent bij mannen als bij vrouwen. Deze cysten onstaan wanneer peripancreatische

vetnecrose wordt geresorbeerd of wanneer pancreatische enzymen worden vrijgelaten in een

anatomisch afgesloten holte. Het ontbreken van een epitheliale wand onderscheidt dit type cyste van

„echte‟ cystische letsels. Verder vindt men nog de „paraduodenale wand cysten‟, die ontstaan door

chronische pancreatitis bij 40 tot 50-jarige mannen met een voorgeschiedenis van alcohol en roken.

Tenslotte zijn er nog de „infectie gerelateerde cysten‟ die zeer zeldzaam zijn en voorkomen bij

tuberculose. (5)

1.2.2. Neoplastische cysten

Neoplastische cysten, goed voor 60 procent van het totaal aantal cystische letsels van de pancreas,

kunnen worden onderverdeeld naargelang het celtype waarmee ze worden afgelijnd. Meer dan de helft

Pagina | 4

van de cystische letsels in de pancreas wordt afgelijnd door ductaal epitheel. Endocriene, acinaire,

endotheliale, mesenchymale of niet definieerbare aflijning is relatief zeldzaam. (5, 10)

Cysten met een epitheel van ductale oorsprong kunnen verder worden onderveeld: 60% procent

bestaat uit mucineuze cellen, 40% procent bestaat uit sereuze cellen.

1.2.2.1.Mucineuze cystische neoplasie (MCN )

MCN‟s worden bijna enkel bij vrouwen teruggevonden (> 95 % ) met een gemiddelde leeftijd van

diagnose van 53 jaar. 95% van de neoplasieën bevindt zich in het corpus of de staart van de pancreas.

(3, 5, 10, 11)

MCN‟s worden opgebouwd uit individuele cysten, waarbij typisch iedere cyste meer dan 2 cm meet.

De gemiddelde totale grootte van het letsel is tussen 8 en 10 cm. Dit letsel is goed afgelijnd door een

dik pseudokapsel met een gladde buitenzijde, maar soms kunnen focale calcificaties aanwezig zijn aan

de periferie, die pathognomonisch zijn. In het weefsel rondom het letsel ontbreekt, net zoals bij een

„sereuze cystische neoplasie‟ (SCN), een inflammatoire reactie. Deze inflammatie wordt wel

teruggevonden wanneer maligne degeneratie of invasie plaatsvindt, want in tegenstelling tot SCN‟s,

hebben MCN‟s het potentieel om te degenereren. De kans hierop neemt toe met de grootte en

complexiteit van het letsel. (5, 10) De kans dat een letsel reeds maligne ontaard is op moment van

diagnose neemt toe met de grootte van het letsel, geassocieerde massa‟s, murale nodulen,

asymmetrisch verdikte wand, perifere calcificatie en leeftijd. (5, 10)

Er bestaat een WHO-classificatie waarbij MCN‟s worden ingedeeld volgens graad van proliferatie:

cystadenoom, borderline en cystadenocarcinoma (in situ of invasief). Deze verschillende graden

kunnen echter tegelijk worden teruggevonden in een letsel. Daarom zijn verschillende histologische

preparaten noodzakelijk voor een accurate evaluatie. Het is belangrijk een onderscheid te maken

tussen een in situ en een invasief carcinoma omdat na resectie geen postoperatieve controle nodig is

bij een in situ carcinoom. De kans op herval of metastasen is echter zeer groot indien het een invasief

carcinoom betreft. (5, 10)

Om de diagnose van een MCN te stellen is de aanwezigheid van ovarieel stroma noodzakelijk. Dit

verklaart ook waarom MCN‟s bijna uitsluitend bij vrouwen voorkomen. Met aanwezigheid van

ovarieel stroma kan men ook een MCN onderscheiden van een „intraductale papillaire mucineuze

neoplasie‟ (IPMN). Een MCN kan zich namelijk voordoen als een IPMN en omgekeerd. Het

onderscheid is echter belangrijk voor zowel behandeling als follow-up. (10)

De kennis van de genetische basis van MCN‟s is nog vrij beperkt. Verschillende studies beschrijven

K-ras2 mutatie en p53 overexpressie. Hoe hoger de expressie van de betrokken genen, hoe hoger de

graad van dysplasie. (12)

Pagina | 5

1.2.2.2.Sereuze Cystische Neoplasie (SCN)

SCN‟s zijn de meest prevalente cystische neoplasieën van de pancreas. Zij worden in 75% van de

gevallen teruggevonden bij vrouwen met een gemiddelde leeftijd van diagnose van 61 jaar. Bij

mannen is de gemiddelde leeftijd van diagnose echter 68 jaar. Wat betreft voorkeurslocatie is er enige

tegenspraak in de literatuur. Volgens sommigen is er een voorkeur voor het lichaam en de staart van

de pancreas, volgens anderen is er een voorkeur voor de pancreaskop. Andere artikels suggereren een

gelijke verdeling over de pancreas. (3, 5, 11, 13)

SCN‟s werden vroeger „microcystische‟ adenomen genoemd wegens de cluster van smalle cysten (<2

cm diameter) waaruit ze bestaan. Dit doet denken aan de structuur van een honinggraat. Iedere cyste

is gevuld met een mucineloze waterige vloeistof. De grootte van het letsel kan variëren van enkele

centimeters tot 25 centimeter, met een gemiddelde grootte van 5 cm. (3, 5, 13) De dunwandige,

glycogeenrijke sereuze cellen zijn gerangschikt rond een centraal stervormig litteken, dat eventueel

calcificaties kan bevatten. In tegenstelling tot MCN‟s en IPMN‟s, ontbreken bij SCN‟s

karakteristieken van atypie of dysplasie. Maligne ontaarding is dan ook zeer zeldzaam waardoor men

deze letsels als benigne mag beschouwen. (13)

Een meer zeldzame vorm van sereus cystadenoom is het „oligocystisch‟ of „macrocystisch‟ adenoom.

Dit letsel bestaat uit een histologisch identiek voorkomen als de microcystische vorm, maar bestaat uit

minder cellen met een grotere diameter (>2 cm). (13) Het is soms moeilijk om deze te onderscheiden

van een MCN of een pseudocyste. Verschillende weefselpuncties kunnen dan noodzakelijk zijn. (5)

Er bestaat een verband tussen patiënten met het Von Hippel Lindau-syndroom (VHL) en pancreatische

letsels. Bij 50% tot 80% van deze patiënten worden er cysten aangetroffen die moeilijk te

onderscheiden zijn van sereuze cysten. Deze VHL-cysten zijn echter meer diffuus verspreid over de

volledige pancreas en niet zo goed afgelijnd als een SCN. (5) Bij 40% van de patiënten met een SCN,

maar zonder VHL-syndroom wordt er ook een alteratie in het VHL-gen op chromosoom 3p25

gevonden.

1.2.2.3.Intraductale Papillaire Mucineuze Neoplasie (IPMN)

IPMN‟s werden vroeger als een zeldzaamheid beschouwd, maar recente vooruitgang in beeldvorming

heeft tot een toename van detectie geleid. Zij worden iets meer teruggevonden bij mannen, met een

gemiddelde leeftijd van diagnose van 68 jaar. (5, 14)

Een IPMN ontstaat door een intraductale proliferatie van neoplastische mucineuze cellen waardoor

micro- en macropapillen worden gevormd. Dit leidt tot een cystische dilatatie van de pancreatische

ductus. De gedilateerde ductus zal in sommige gevallen globules van mucus bevatten waardoor

detecteerbare massa‟s ontstaan. (14)

Pagina | 6

Er bestaan drie verschillende types van IPMN‟s, afhankelijk van de ductus waarmee ze verbinding

maken. Het eerste type is de „main-duct IPMN‟, omdat bij dit type de centrale hoofdductus van de

pancreas betrokken is. De dilatatie van deze hoofdductus kan zowel segmentair als gegeneraliseerd

zijn. Bij deze laatste is dit vaak het gevolg van zowel de mucusprop als het intraductale tumorweefsel

die als een mechanische stop werken op de hoofdductus. Bij 30% van de patiënten met dit type letsel

kan men bij endoscopie mucus uit de papil van Vater zien komen. (14) Het omringende

pancreasparenchym wordt gekenmerkt door littekenvorming en atrofie door de chronische obstructie

van de hoofdductus van de pancreas. (5)

Het tweede type IPMN is de „branch-duct IPMN‟. Er is een cystische dilatatie van een zijtak van de

hoofdductus van de pancreas, vaak ter hoogte van het hoofd of de processus uncinatus. De patiënten

zijn ook vaak jonger. Bij 30% van de patiënten zijn de letsels multifocaal. Na resectie van een letsel

ziet men bij 25% van de patiënten ook histologische veranderingen in de hoofdductus. Het omringend

pancreasparenchym heeft een normaal uitzicht. De branch-duct IPMN kent een trager verloop dan de

main-duct IPMN. (14)

Een derde en laatste type is de „mixed type IPMN‟, waarbij zowel de hoofdductus als de zijtakken een

cystische dilatatie kennen. Door de vele variatiemogelijkheden moet men steeds opnieuw de

probabiliteit van onderliggende maligniteit nagaan en moet men de noodzaak tot resectie en de

uitgebreidheid van die resectie evalueren.

Net zoals bij MCN‟s bestaat ook bij IPMN een histologische WHO-classificatie, gaande van benigne

(adenoma zonder dysplasie) over borderline (adenoma met milde tot matige dysplasie) tot carcinoma

(in situ of invasief). Ook hier kunnen verschillende stadia in eenzelfde pancreas voorkomen. (14)

Het epitheel van een IPMN kan van een verschillende histomorfologisch type zijn: maag-, darm-,

pancreaticobiliair-, oncocystisch- en null-type. Ieder type heeft een andere prognose. Er is nog veel

onderzoek nodig naar de genetische en epigenetische factoren die leiden tot een invasief carcinoma. K-

ras puntmutaties worden teruggevonden in 50 tot 80 procent van de letsels. Ook hier zal de graad van

dysplasie toenemen met de graad van expressie. (12) Andere – minder frequente – mutaties leiden tot

wijzigingen in de werking van het p16- en p53-eiwit, en upregulatie van mesotheline, claudine,

telomerase, matrix metalloproteinase-7, VEGF en proliferating-cell nuclear antigen. (14)

1.2.2.4.Cystische degeneratie van soliede pancreatische neoplasieën

Cystische degeneratie van soliede pancreatische tumoren kan ontstaan op verschillende manieren.

Enerzijds ontstaat door een centrale necrose een cyste die op beeldvorming verkeerd kan

geïnterpreteerd worden als een pseudocyste. Anderzijds kan door tumorale invasie obstructie van de

pancreatische ductus ontstaan die zal leiden tot cystische dilatatie van die ductus of tot ontstaan van

Pagina | 7

„retention‟ cysten. De aanwezigheid van een tumor kan eveneens leiden tot episoden van pancreatitis

met pseudocystenvorming als gevolg. Er bestaat ook een variant van de ductale adenocarcinomata die

het uitzicht heeft van een MCN of IPMN. In 1 tot 8 procent van de ductale adenocarcinomata worden

cystische opklaringen gezien. Andere tumoren die zich kunnen presenteren met cystische necrose of

hemorragische degeneratie zijn o.a. adenosquameus cel carcinoma, niet-gedifferentieerd carcinoma en

ovariële en renale metastasen. (5, 15)

1.2.3. Congenitale cysten

Congenitale cysten van de pancreas komen weinig frequent voor (<1%). Hiertoe behoren de duplicatie

cysten, duodenale diverticula en cysten bij polycystische nierziekte en mucoviscidose. (5)

1.2.4. Restcategorie

Enkele types van cysten kunnen in geen enkel van voorgaande categorieën ingedeeld worden. Dit zijn

de lymfoepitheliale cysten, de squamoiede cysten, het cystisch hamartoma, de endometriose cysten en

de secundaire tumoren. (5)

1.3. Kliniek van pancreatische cysten

Cystische letsels van de pancreas kunnen zowel symptomatisch als asymptomatisch zijn. Bij een

studie uitgevoerd bij 212 patiënten waren 78 patiënten (36,7 %) asymptomatisch. (1) Andere literatuur

schat de asymptomatische cysten op 40% tot 75%. (11) Asymptomatische cysten komen even frequent

voor bij mannen als bij vrouwen, maar zijn minder groot en de patiënten zijn gemiddeld tien jaar ouder

dan bij symptomatische cysten. De symptomen van symptomatische cysten zijn de volgende,

respectievelijk van meest frequent naar minst frequent: abdominale pijn, gewichtsverlies, tekenen van

pancreatitis, rugpijn, icterus en postprandiale volheid. (1)

Een SCN is in de helft van de gevallen asymptomatisch. Symptomen zullen worden gezien in grotere

SCN‟s (>4 cm diameter) en worden voornamelijk veroorzaakt door het massa-effect eerder dan door

systemische effecten. (13) MCN‟s zullen vaker symptomen vertonen dan SCN‟s ten gevolge van hun

grotere afmetingen. Meest frequent is dit abdominale pijn. (8, 10) Men moet op zijn hoede zijn voor

gewichtsverlies en rugpijn, die beiden een teken van onderliggende maligniteit kunnen zijn. „Branch-

duct IPMN‟s‟ komen vaak asymptomatisch voor, zeker wanneer de diameter van het letsel <3cm is.

Maligne IPMN‟s vertonen dezelfde symptomen als een adenocarcinoma van de pancreas (o.a. pijnloze

icterus, gewichtsverlies en de novo diabetes). (13)

1.4. Diagnose van pancreatische cysten

De eerste stap is een onderscheid maken tussen benigne letsels, zoals pseudocysten en SCN‟s, en

premaligne/maligne letsels zoals MCN‟s en IPMN‟s. De diagnose wordt gesteld door gebruik te

Pagina | 8

maken van een combinatie van patiëntgegevens (leeftijd, geslacht) en kliniek, radiologische en echo-

endoscopische beeldvorming, en analyse van cytologie en cystevocht na fine needle aspiration (FNA).

(8, 11) Geen van deze diagnostische onderzoeken is echter uniform effectief om een diagnose te

stellen. (16)

1.4.1. Patiëntgegevens en kliniek bij diagnose

Leeftijd en geslacht zijn, zoals eerder beschreven, zeer belangrijke diagnostische gegevens.

Pseudocysten komen iets meer voor bij mannen van oudere leeftijd, maar kennen een gelijke verdeling

bij een jongere populatie. MCN‟s komen zo goed als alleen voor bij vrouwen, meestal van middelbare

leeftijd (gemiddeld 53 jaar). SCN‟s komen in driekwart van de gevallen bij vrouwen voor van

gemiddeld 61 jaar. IPMN‟s komen meer voor bij mannen van gemiddeld 68 jaar. (5, 11, 13)

Geassocieerde aandoeningen zoals von Hippel-Lindau syndroom, mucoviscidose en polycystische

nierziekte moeten in beschouwing genomen worden bij diffuse cystische letsels van de pancreas. (17)

Een episode van pancreatitis in de voorgeschiedenis of op moment van diagnose kan zowel een

pseudocyste als een IPMN suggereren. De pancreatitis bij een pseudocyste kan verschillende oorzaken

hebben, bij een IPMN is de pancreatitis het gevolg van obstructie van de pancreatico-biliaire ductus

door een mucusplug of door de toenemende grootte van het letsel. (8, 17)

1.4.2. Beeldvorming

1.4.2.1.Algemeen

Er worden voornamelijk 4 types van beeldvorming gebruikt om cystische letsels van de pancreas te

visualiseren: transabdominale echografie, CT en MRI/MRCP, en endoscopische echografie (EUS).

(11)

Met behulp van de beeldvorming kunnen locatie, grootte en morfologische karakteristieken van de

cyste bepaald worden. Een eerste stap is de differentiatie tussen pseudocysten en andere cystische

(neoplastische) letsels. Uniloculaire, dunwandige cysten zonder septa of soliede componenten zijn

karakteristiek voor pseudocysten. Een tweede stap is de differentiatie tussen benigne en

premaligne/maligne letsels. Verdikte of verkalkte wand, septa, verkalkte papillaire uitstulpingen, een

cystegrootte meer dan 2 cm, pancreatische ductusdilatatie en de aanwezigheid van murale nodulen zijn

karakteristieken die maligniteit moeten laten vermoeden. (3, 11, 18)

1.4.2.2.Transabdominale echografie

Transabdominale echografie heeft als voordeel dat het goedkoop en snel is, maar als nadeel dat het

„operator-dependent‟ is en het moeilijk is de volledige pancreas te visualiseren. Bovendien kunnen

maaggassen de visualisatie van een cystisch proces bemoeilijken. (11)

Pagina | 9

1.4.2.3.CT

CT met en zonder joodcontrast is de volgende stap van beeldvorming wanneer een cystisch letsel

wordt gezien op transabdominale echografie. CT-scanning heeft een uitstekende spatiale resolutie,

waardoor het de gouden standaard is voor de diagnose van pseudocysten. (19) Een nadeel is de

morfologische overlap die gezien wordt tussen verschillende types van cysten. (8)

1.4.2.4.MRI/MRCP

MRI en MRCP hebben een uitstekende contrast resolutie, waardoor zij nuttig zijn in weergave van

septae, intracystische nodulen en vochtgevulde structuren zoals microcysten of de hoofdductus van de

pancreas. Zij zijn dus nuttig in de diagnose van SCN, MCN en IPMT. (19) MRI is nuttig in

differentiatie tussen neoplastische en niet-neoplastische cysten door de hyperintense karakteristieken

die gevonden worden bij neoplastische cysten. (8) Debris in de cysteholte is zeer specifiek voor

pseudocysten.

1.4.2.5.ERCP

ERCP is – terecht – geen vaak gebruikt onderzoek in de diagnose van cystische neoplasieën. Het blijft

echter wel het meest sensitieve onderzoek om verbinding tussen cyste en pancreatische ductus na te

gaan. Mucusproppen kunnen echter de ductus obstrueren waardoor het onmogelijk is om met de

contraststof de ductus en de cyste die er eventueel mee in verbinding staat te visualiseren. (11)

1.4.2.6.Endoscopische echografie (EUS)

Met EUS is men in staat meer gedetailleerde morfologische karakteristieken van de cystische letsels

weer te geven. (2) Het hoeft dan ook niet te verwonderen dat EUS hogere sensitiviteits- en

accuraatheidspercentages behaalt dan transabdominale echografie of CT-scanning in de diagnose van

verschillende cysten. (3) EUS is zeer sensitief in detectie van murale nodulen en vrij accuraat in

differentiatie tussen benigne en niet benigne letsels. EUS maakt het mogelijk om met behulp van FNA

de cyste aan te prikken en cystevocht op te zuigen. Het risico op „seeding‟ vermindert hierdoor in

vergelijking met percutaan aanprikken. Nadelen zijn de grote variabiliteit tussen verschillende

waarnemers, het invasief karakter en de beperkte beschikbaarheid. (8)

1.4.3. Niet-radiologische modaliteiten

1.4.3.1.Fine needle aspiration cytologie (FNA-cytologie)

Recente studies suggereren dat EUS alleen onvoldoende is om maligniteit te voorspellen. (18) FNA-

cytologie via EUS heeft een diagnostisch voordeel in vergelijking met andere FNA-methodes zoals

CT of transabdominale echografie. (20) De anatoom patholoog kan bepalen over welk type epitheel

het gaat door de cellulaire morfologie en schikking, en de nucleaire kenmerken na te gaan. (20)

Mucineuze letsels bestaan uit mucine-producerend epitheel, columnair tot cuboidaal epitheel in

Pagina | 10

MCN‟s en papillair gerangschikt in IPMN‟s. Sereuze letsels bestaan uit clusters of sheets van

cuboidaal epitheel. (21) Problemen die vaak optreden zijn de hoge frequentie van niet-contributieve

stalen door afwezigheid van cellen of te laag aspiraatvolume, en de moeilijke differentiatie tussen het

pathologische mucineus epitheel van het cystisch letsel en het gastro-intestinale mucineus epitheel ten

gevolge van de transgastrische of transduodenale benadering. (20) Een mucicarmine kleuring kan dit

onderscheid echter wel maken. (21) Een „rapid on-site evaluation‟ leidt, door onmiddellijke bepaling

van kwaliteit van het staal, tot betere diagnostiek. (20)

1.4.3.2.Cystevocht analyse

Het cystevocht geaspireerd tijdens de FNA stelt ons in staat om, indien voldoende aspiraat beschikbaar

is, concentraties van tumormerkers zoals CEA, CA 19-9, CA 15-3, CA 72-4 en van enzymen zoals

amylase en lipase te bepalen. Men kan eveneens een DNA-analyse uitvoeren om K-ras-mutaties of

allelische veranderingen na te gaan. De viscositeit van het aspiraat kan eveneens behulpzaam zijn in

diagnose. Een gestegen viscositeit wijst in de richting van premaligne of maligne letsels. De

aanwezigheid van extracellulair mucine wijst in de richting van een mucineus letsel. (18)

1.5. Doel van de studie

Het doel van deze studie was het nagaan van de performantie van de verschillende diagnostische

technieken, met bijzondere aandacht voor EUS, om cystische pancreasletsels te diagnosticeren. Maar

eveneens wilden we de samenstelling van de populatie met cystische letsels kennen, evenals de

karakteristieken van die letsels. Belgische gegevens hieromtrent zijn eerder schaars, dus dit zou een

eerste stap kunnen zijn naar een Belgische database met cystische letsels van de pancreas. Over de

behandeling wordt weinig of niet gesproken, dit valt dan ook buiten het domein van deze studie.

Pagina | 11

2. Methode

2.1. Experimenteel

We hebben een retrospectieve analyse gedaan van alle patiënten die een EUS ondergingen waarop een

cystisch letsel van de pancreas te zien was, in het UZ Gent, tussen Januari 2005 en Juni 2010. De

onderzoeken werden uitgevoerd door dezelfde echo-endoscopist met een Olympus scoop (GF-IC140P)

onder sedatie met midazolam of narcose met propofol. Voor iedere patiënt werden volgende gegevens

bepaald (indien aanwezig in het patiëntendossier) : kliniek, de grootte en de provisionele diagnose van

het cystisch letsel op beeldvorming (CT, MRI/MRCP of EUS), de provisionele diagnose volgens

cytologie na FNA en de provisionele diagnose volgens cystevochtanalyse na FNA. De provisionele

diagnoses werden eveneens ingedeeld volgens benigne (pseudocyste, SCN) en niet-benigne letsels

(MCN, IPMT, cysteuze degeneratie van een vaste tumor, neuro-endocriene tumor,

cystadenocarcinoma). Dit alles werd vergeleken met een definitieve “gouden standaard”

histopathologische diagnose, indien die reeds gesteld was op moment van gegevensverzameling. Deze

definitieve diagnose werd verkregen door een APD na chirurgie of endoscopische drainage, of door

klinische evolutie in enkele gevallen. Op basis van de vergelijking tussen de histopathologische

diagnose en de verschillende hierboven vermelde provisionele diagnoses waren we in staat om

sensitiviteits-, specificiteits- en accuraatheidcijfers te berekenen.

De CT- en MRI/MRCP-dataverzameling was op moment van schrijven nog niet voltooid, waardoor

nog geen resultaten beschikbaar waren om de performantie van de beeldvorming in ons centrum te

vergelijken met de performantie in andere centra, en met de performantie van het volledige EUS-

onderzoek (FNA-cytologie en cystevochtanalyse).

Voor iedere patiënt werd het geslacht nagegaan, en de leeftijd op moment van het EUS-onderzoek. Er

werd nagegaan of de cyste al dan niet met symptomen zoals pijn, icterus of vermagering gepaard ging,

en of er een verband kon worden aangetoond. Tijdens het EUS-onderzoek werden de grootte en de

locatie van de cyste nagegaan, net zoals de aan-of afwezigheid van ductusdilatatie (zowel choledochus

als Wirsung) en of er al dan niet verbinding tussen de cyste en de ductus bestond. Uit de laboverslagen

werden de lever- en pancreasparameters op moment van onderzoek bepaald.

Om een provisionele diagnose te stellen op basis van cystevochtanalyse werd voor CEA de in de

literatuur meest geciteerde cut-off waarde van 192 ng/ml genomen om een onderscheid te maken

tussen benigne en niet-benigne letsels. Een waarde boven de 192 ng/ml werd beschouwd als indicatief

voor een niet-benigne letsel. Een cystevocht amylase waarde groter dan 5000 U/L met een lage CEA

waarde werd beschouwd als diagnostisch voor een pseudocyste.

Pagina | 12

Alle gegevens werden verwerkt in het statistisch programma SPSS 19. De sensitiviteit, specificiteit en

accuraatheid werden berekend aan de hand van 2x2-tabellen. Chi-kwadraat testen werden gebruikt om

significante verschillen van verschillende parameters (bijvoorbeeld grootte en locatie van het letsel)

aan te tonen tussen verschillende populaties, bijvoorbeeld mannen vs. vrouwen, toevallig vastgestelde

vs. symptomatische cysten. Daarvoor werden de gegevens gedichotomiseerd. Mann-Whitney-U testen

werden gebruikt om continue variabelen (bijvoorbeeld tumormerkerwaarden) met elkaar te

vergelijken.

2.2. Literatuur

Een zoekopdracht in de MEDLINE database via Pubmed werd uitgevoerd, gebruik makend van een

combinatie van volgende zoektermen: cystic neoplasm pancreas, incidental pancreatic cyst, EUS,

prevalence, CT, MRI, classification, mucinous, cyst fluid analysis, amylase, CEA. De artikels die

daarbij verschenen werden nagegaan op relevantie, en indien relevant werden de gerelateerde artikels

en referenties nagegaan. Eveneens werd gebruik gemaakt van literatuur aangereikt door mijn co-

promotor.

Pagina | 13

3. Resultaten

3.1. Beschrijving van de populatie

3.1.1. Algemeen

In totaal ondergingen 176 patiënten (91 mannen, 85 vrouwen) een EUS-onderzoek. Acht patiënten

ondergingen een tweede onderzoek, 1 patiënt onderging een een derde onderzoek. In totaal werden

186 onderzoeken uitgevoerd. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 61 jaar. Vrouwen waren

gemiddeld 2 jaar ouder, maar dit werd niet als significant gevonden. De jongste patiënt was 26 jaar en

de oudste patiënt was 86 jaar. Bij 62 patiënten werden gegevens teruggevonden van follow-up,

gemiddeld 442 dagen na het EUS-onderzoek.

Tabel 1: Karakteristieken van de 176 patiënten die een EUS ondergingen

Karakteristieken Alle patiënten Mannen Vrouwen

Aantal patiënten 176 91 85

Gemiddelde leeftijd van diagnose, j 61 60 62

Range, j 26 - 86 28 – 86 26 – 85

Symptomatische cysten,% 72,6 79,7 65,2

Gemiddelde cystegrootte, cm 2,65 2,93 2,37

Cyste locatie,%

Caput 46,8 51,9 41,6

Corpus 43,4 38,5 48,5

Staart 9,8 9,6 9,9

Aantal patiënten met definitieve APD 48 23 25

Sereuze Cystische Neoplasie 3 0 3

IPMN 7 1 6

Mucineuze Cystische Neoplasie 1 0 1

Pseudocyste 17 15 2

Adenocarcinoom 14 5 9

Neuro Endocriene Tumor 3 2 1

Soliede Pseudo papillaire Neoplasie 1 0 1

Geen Cyste 2 0 2

Aantal patiënten met follow up, indien

geen definitieve APD beschikbaar 62 32 30

Gemiddelde duur, dagen 442 460 424

Aantal patiënten zonder follow up 66 36 30

Sereuze Cystische Neoplasie 19 7 12

IPMN 20 12 8

Pagina | 14

In 48 van de 176 patiënten werd achteraf een “gouden standaard” diagnose bekomen door

endoscopische drainage, door klinische evolutie en voornamelijk door een APD na chirurgie. De

benigne letsels bestonden uit: 3 sereuze cystische neoplasieën, 17 pseudocysten en 2 letsels die toch

niet cystisch bleken te zijn. De niet-benigne letsels bestonden uit: 1 mucineuze cystische neoplasie, 7

IPMN‟s, 14 cystadenocarcinomata, 3 neuro endocriene tumoren (NET) en 1 soliede pseudo papillaire

neoplasie (SPPN). Deze 48 patiënten werden gebruikt om de sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid

van CT, MRI/MRCP en EUS te bepalen.

Bij 66 patiënten werden geen gegevens van follow-up gevonden. Hun provisionele diagnose op basis

van EUS wordt eveneens weergegeven in tabel 1. Deze patiënten worden ofwel opgevolgd in andere

centra, ofwel zijn zij overleden, ofwel is er helemaal geen follow-up.

3.1.2. Symptomatologie

Symptomen kwamen – randsignificant – meer voor bij mannelijke patiënten dan bij vrouwelijke

patiënten. In 79,7% (55/69 patiënten) presenteerden mannelijke patiënten zich met symptomen waar

slechts in 65,2% (43/66 patiënten) van de vrouwelijke patiënten symptomen aanwezig waren op

moment van diagnose. (p = 0.058) In 72,6% (98/135) van de gevallen waren symptomen aanwezig op

moment van onderzoek. Bij 41 patiënten ontbreken gegevens van symptomatologie.

Mucineuze Cystische Neoplasie 5 3 2

Pseudocyste 20 15 5

Cystadenocarcinoom 1

1 0

Neuro Endocriene Tumor 1 0 1

Figuur 1: Symptomatische

cysten en pseudocysten bij

mannelijke en vrouwelijke

patiënten

Pagina | 15

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pseudocyst No pseudocyst

Perc

enta

ge

Incidental

Symptomatic

Pseudocysten werden significant (p<0,001) vaker gediagnosticeerd bij mannen dan bij vrouwen,

respectievelijk 54,9% (50/91) en 22,4% (19/85). Deze pseudocysten gingen ook significant (p<0,001)

vaker gepaard met symptomen in vergelijking met andere types van cysten. (figuur 1) 91.1% van de

pseudocysten ging gepaard met symptomen, slechts 59.5% van alle andere types van cysten ging

gepaard met symptomen. (figuur 2)

De cysten waren gemiddeld 2,6 cm groot met een maximum van 12 cm. Er bestond een significant

verschil (MW – U test: p<0,05) tussen mannen en vrouwen: de gemiddelde cystegrootte bij mannen

was 2,93 cm, bij vrouwen was dit maar 2,37 cm. De cysten werden vooral teruggevonden in het caput

en het corpus van de pancreas, respectievelijk 46,8% en 43,4%. Slechts in 9,8% van de gevallen

bevond de cyste zich in de staart.

Cystegrootte blijkt een belangrijke rol te spelen in het al dan niet aanwezig zijn van symptomen

(figuur 3). Cysten kleiner dan 1 cm blijken in 57.1% van de gevallen toevallige vondsten te zijn.

Cysten groter dan 1 cm zijn slechts in 21.9% toevallige vondsten (p<0.001).

Figuur 2: Pseudocysten en symptomatologie

Pagina | 16

Cysten groter dan 3 cm zijn in 85.7% van de gevallen symptomatisch. Er werd geen verband gevonden

tussen de locatie van de cysten en het al of niet aanwezig zijn van symptomen. De locatie blijkt echter

wel een – beperkte – invloed te hebben op de aanwezigheid van icterus: icterus wordt meer gezien bij

cysten in het caput van de pancreas.

3.1.3. Benigniteit/maligniteit

Er werd ook een significant (p<0.001) verschil gevonden in leeftijd tussen benigne en niet benigne

cysten (figuur 4): benigne cysten werden meer teruggevonden bij jongere patiënten met een

gemiddelde leeftijd van 49,1 jaar, een minimumleeftijd van 28 jaar en een maximumleeftijd van 71

jaar. Niet benigne cysten werden meer teruggevonden bij oudere patiënten met een gemiddelde leeftijd

van 62,7 jaar, met een minimumleeftijd van 26 jaar en een maximumleeftijd van 85 jaar. Een patiënt

onder de 60 jaar heeft 4,5 maal meer kans op een benigne letsel op basis van EUS-gegevens dan een

patiënt boven de 60 jaar.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Cyst size < 1cm Cyst size > 1cm

Perc

enta

ge

Incidental

Not incidental

Figuur 3: Invloed van grootte op symptomatologie

Pagina | 17

3.1.4. CT – MRI/MRCP

Achtenzeventig patiënten ondergingen een CT onderzoek. Zevenendertig patiënten ondergingen een

MR onderzoek, 32 patiënten ondergingen een MRCP onderzoek. In totaal ondergingen honderd-en-

tien patiënten 1 van de 3 onderzoeken. Wegens het ontbreken van specifieke diagnoses in een groot

aandeel van de radiologieverslagen was het niet mogelijk een uitspraak te doen over de sensitiviteit,

specificiteit en accuraatheid. De grootte van de cyste gemeten op 1 van de 3 onderzoeken kwam echter

zeer goed overeen met de grootte gemeten op EUS. (figuur 5) De Pearsoncorrelatiecoëfficiënt voor

CT, MR en MRCP was respectievelijk: 0,860, 0,831 en 0,833.

Figuur 4: Benigniteit en leeftijd

Pagina | 18

3.2. Endoscopische ultrasound (EUS), fine needle aspiration (FNA) en

cystevochtanalyse (CVA)

In 117 (63%) van de 186 onderzoeken werd besloten om een FNA uit te voeren. In 106 (90%)

gevallen was de FNA succesvol of kon met andere woorden vocht uit de cyste geaspireerd worden.

Maar slechts in 48 (41%) gevallen was de FNA cytologie bijdragend tot een provisionele diagnose. In

45 (42,5%) gevallen was er voldoende cystevocht geaspireerd om een analyse op uit te voeren. In de

andere gevallen was er onvoldoende cystevocht of werd er geen aanvraag tot analyse ingestuurd.

Van de 48 patiënten met een histopathologische diagnose werd bij 38 patiënten een FNA uitgevoerd

tijdens het onderzoek. Slechts in 25 (66%) gevallen was de cytologie verkregen met FNA contributief.

Een cystevochtanalyse werd uitgevoerd bij 17 patiënten.

Figuur 5: Grootte van afmeting op EUS en CT

Pagina | 19

De CEA-waarden in het cystevocht waren gemiddeld hoger in cystadenocarcinomata in vergelijking

met de andere cystische letsels. (p = 0,024) Er kon echter geen uitspraak gedaan worden over het

CEA-waardeverschil tussen cystadenocarcinomata en andere niet-benigne letsels. De waarde was

gemiddeld wel hoger, maar statistiek bevestigde dit niet.

Tabel 4: Analyse van de verschillende technieken

Techniek Sensitiviteit Specificiteit Accuraatheid

Niet benigne letsels

EUS 64,3 85 72,9

Cytologie 94,4 85,7 92

Cystevochtanalyse 66,7 100 82,4

Pseudocysten

EUS 93,8 82,7 86,7

Cytologie 75 85,7 84

Cystevochtanalyse 100 90,9 94,1

Cystadenocarcinomata

EUS 57,1 97 85,4

Cytologie 64,3 94,7 81,8

Cystevochtanalyse - - -

De sensitiviteit van EUS morfologie alleen is laag wanneer men een onderscheid wil maken tussen

benigne en niet benigne letsels, en tussen adenocarcinomata en niet-adenocarcinomata, respectievelijk

64,3% en 57,1%. Deze is echter groot in de diagnose van een pseudocyst. (93,8%) De specificiteit is in

alle drie de gevallen echter wel groot, respectievelijk 85%, 97% en 82,7%. De accuraatheid die daaruit

volgt is gemiddeld, respectievelijk 72,9%, 85,4% en 86,7%.

De sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid van de EUS-FNA cytologie uitgevoerd bij 38 patienten is

respectievelijk 94,4%, 85,7% en 92% in de differentiatie tussen benigne en niet benigne letsels. In de

diagnose van adenocarcinoma is deze respectievelijk 64,3%, 94,7% en 81,8%. In de diagnose van

pseudocysten is deze respectievelijk 75%, 85,7%, 84%.

De sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid van de EUS-FNA cystevochtanalyse uitgevoerd bij 17

patiënten is respectievelijk 66,7%, 100%, en 82,4% in de differentiatie tussen benigne en niet benigne

letsels. In de diagnose van een pseudocyste is deze respectievelijk 100%, 90,9% en 94,1%. Er waren

niet voldoende gegevens beschikbaar om sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid te berekenen voor

de diagnose van cystadenocarcinomata.

Pagina | 20

4. Discussie

4.1. Algemene beschrijving van de populatie

De prevalentie van cystische letsels van de pancreas in de algemene bevolking wordt geschat op 25%

volgens een Japanse autopsiereeks. Deze letsels komen meer voor op oudere leeftijd en meer in de

Aziatische populatie. Slechts een zeer klein deel van al deze cysten zal uiteindelijk klinisch tot uiting

komen. Een nog kleiner deel zal toevallig teruggevonden worden tijdens de uitwerking van een ander

probleem. (11)

In onze studie werden cysten in 28,4% van de gevallen als toevallige vondst beschouwd. Toevallige

vondsten zijn cystische letsels die niet gepaard gaan met symptomen die te wijten kunnen zijn aan die

letsels, en meestal worden deze opgemerkt tijdens een CT, MR of transabdominale echo bij uitwerking

of follow-up van een ander probleem. Gelijkaardige resultaten werden teruggevonden in een studie

met 317 patiënten van Pausawasdi et al en in een studie met 212 patiënten van Fernandez-del Castillo

et al. Respectievelijk in 31% en 36,7% van de gevallen werden cysten toevallig gevonden. (1, 9) Men

vermoedt dat tussen de 40% en 70% van deze toevallige vondsten premaligne of maligne zijn, data

hierover zijn echter nog beperkt. In een studie van Lahat et al met 475 patiënten die allen een

pancreatectomie ondergingen was 13,5% van de cysten een toevallige vondst. Slechts 34,3% van die

toevallig gevonden cysten bleek uiteindelijk maligne te zijn, in vergelijking met 67,6% van de cysten

die wel symptomen gaven. Deze data, samen met vroegere data suggereren dat de kans op maligniteit

groter is bij symptomatische cysten. (22) Tot op heden bestaan er nog geen richtlijnen wat betreft

follow-up en behandeling van deze cysten. Vroeger werd door sommige auteurs aanbevolen om iedere

patiënt te opereren. Nu zal men echter selectiever te werk gaan, rekening houdend met zowel de

risico‟s als de voordelen. Verschillende factoren zoals levensverwachting, morbiditeit, chirurgisch

risico en maligne potentieel van de cyste zullen een invloed hebben. (9, 23)

Symptomen waren in onze reeks frequenter aanwezig bij mannelijke patiënten dan bij vrouwelijke

patiënten. Vermoedelijk wordt dit veroorzaakt door o.a. de hogere prevalentie van pseudocysten in de

mannelijke bevolking. (50/91 versus 19/85) Deze pseudocysten gaan significant frequenter gepaard

met symptomen. Ook de grootte van de cyste zou een rol kunnen spelen: cysten bij vrouwelijke

patiënten zijn gemiddeld kleiner dan bij mannelijke patiënten, respectievelijk 2,37 cm versus 2,93 cm.

(p=0,076)

Van 62 patiënten zonder definitieve histopathologische diagnose in onze populatie, zijn gegevens van

follow-up beschikbaar. Wat vooral dient vermeld te worden is het ontbreken van follow-upgegevens

van 66 patiënten. Vooral de ontbrekende follow-up van de 20 IPMN‟s en 5 MCN‟s moeten zorgen

Pagina | 21

baren. Uit een chirurgische reeks van Lahat et al blijkt dat in 40,6% van de symptomatische IPMN‟s

en 21% van de symptomatische MCN‟s maligniteit kon worden teruggevonden. (22) Enkele follow-up

studies zijn beschikbaar. Handrich et al volgden minstens 5 jaar 22 patiënten op, en slechts bij 9

daarvan werd een toename van grootte gezien, echter zonder symptomen of overlijden. Walsh et al

bevestigen deze cijfers. In hun reeks van 98 patiënten ondergingen na minstens een jaar follow-up

slechts 4 patiënten een operatie na abdominale klachten of cystetoename. (19)

4.2. Endoscopic ultrasound (EUS)

4.2.1. Morfologie

De voorlopige diagnose op basis van EUS, cytologie of FNA werd steeds vergeleken met de „gouden

standaard‟ chirurgische APD indien beschikbaar. Dit impliceert echter dat er „verification bias‟ bestaat

van type letsels en patiënten. Niet alle patiënten komen in aanmerking voor een operatie, en de

patiënten die wel in aanmerking komen voor een operatie zijn vaak jongere patiënten en de letsels bij

deze patiënten zullen eerder grotere letsels zijn met al dan niet verontrustende karakteristieken op

beeldvorming. (24)

Bij 48 patiënten kon een definitieve histopathologische diagnose worden gesteld. Op basis van EUS

alleen was de diagnose accuraat in 73% van de gevallen wanneer we benigne cysten willen

onderscheiden van pre-maligne of maligne cysten. Deze is groter dan de 54% in een gelijkaardige

studie met 46 patiënten van Abdulrahman et al. Vermoedelijk wordt dit verschil verklaard enerzijds

door de hoge prevalentie van pseudocysten in onze populatie gecombineerd met de hoge accuraatheid

om deze pseudocysten te diagnosticeren, en anderzijds de lage prevalentie van sereuze cystadenomata

in onze populatie, die moeilijker te diagnosticeren zijn. (24, 25) De „Cooperative Pancreatic Cyst

Study‟ (CPCS), een studie met 341 patiënten, berekende een accuraatheid van 51% in de differentiatie

tussen mucineuze en niet-mucineuze cysten. Een onderverdeling in mucineuze en niet-mucineuze

cysten is nuttig wegens de aanwezigheid of de ontwikkeling van maligniteit die mogelijk is in

mucineuze letsels. Uit hun resultaten blijkt dat tot 60% van die letsels uiteindelijk maligniteit

ontwikkelt. (16) De lage accuraatheid in vergelijking met onze studie is vermoedelijk te wijten aan de

beperkte criteria die zij hanteren om (pre)maligniteit te definiëren: enkel de aanwezigheid van een

geassocieerde vaste massa werd beschouwd als een teken van maligniteit. Sedlack et al breidden de

morfologische criteria om maligniteit vast te stellen uit met aanwezigheid van septa, intramurale groei

en cystische dilatatie van de hoofdductus in combinatie met een verdikte wand. De sensitiviteit van

ieder criterium op zich is laag, maar wanneer gecombineerd, stijgen de sensitiviteit en accuraatheid.

(26) Een studie met 52 patiënten van Koito et al bevestigt dit. Op basis van gelijkaardige criteria werd

een accuraatheid tot 92% bereikt. (26)

Pagina | 22

De sensitiviteit om pseudocysten te diagnosticeren op basis van morfologie alleen is zeer hoog. Men

kan dus EUS gebruiken om met grote zekerheid pseudocysten uit te sluiten, iets wat bevestigd wordt

door 2 studies. (25) Ook de sensitiviteit voor IPMT zou zeer hoog liggen. Onze studie bevestigt dit

niet, waarschijnlijk te wijten zijn aan de beperkte aantallen. Opvallend is de lage sensitiviteit maar

hoge specificiteit voor de cystadenocarcinomata, respectievelijk 57,1% en 97%.

Men kan concluderen dat EUS alleen niet in staat is om accuraat het verschil te maken tussen benigne

en premaligne of maligne cysten. Enkel om pseudocysten uit te sluiten is EUS morfologie

betrouwbaar indien geen FNA mogelijk is.

4.2.2. FNA-cytologie

FNA cytologie heeft zijn waarde reeds bewezen door toename van de accuraatheid in diagnose van

vaste – niet-cystische – pancreatische letsels. De vraag is echter of dit ook mogelijk is voor cystische

letsels. Het grootste probleem is dat vaak onvoldoende cellen voor analyse worden teruggevonden in

het aspiraat. (16) In 34% van de gevallen kon de cytologie in onze studie dan ook niet bijdragen tot

een provisionele diagnose.

De FNA-cytologie leidt tot een toename van sensitiviteit, maar hierbij dient men er enerzijds rekening

mee te houden dat in 34% geen diagnose kon verkregen worden, en anderzijds er sprake is van de

reeds besproken „verification bias‟. Met andere woorden: de werkelijke sensitiviteit ligt lager. Maar

FNA-cytologie leidt vooral tot een toename van de specificiteit. In onze studie is deze dan ook groot.

Deze specificiteitscijfers worden bevestigd door de CPCS: 83% in differentiatie tussen mucineuze en

niet-mucineuze cysten. Bij Frossard et al was de sensitiviteit en specificiteit respectievelijk 97% en

100%. Deze cijfers zijn volgens hen te danken aan 3 elementen: de analyse door een specifiek toestel

(de „ThinPrep 2000 processor‟), een speciale mucine kleuring, en onderzoek uitgevoerd door steeds

dezelfde patholoog. (25) Een „rapid on site evaluation‟ leidt eveneens tot een toename van de

accuraatheid. Er wordt zelfs gesuggereerd dat interpretatie door de endo-echoscopist ter plekke in

afwezigheid van een patholoog tot betere resultaten leidt dan wanneer er veel tijd tussen afname en

onderzoek is.

Een meta-analyse van 11 studies en 376 patiënten bij wie cytologie stalen vergeleken werden door

Thosani et al resulteerde in een globale sensitiviteit van 63% en een globale specificiteit van 88% om

mucineuze letsels te diagnosticeren. De specificiteit is in alle studies vrij homogeen, de sensitiviteit is

echter zeer heterogeen gaande van 17% tot 100%. De reden van deze heterogeniteit is moeilijk te

achterhalen, maar factoren die een rol kunnen spelen zijn onder andere de reeds hierboven vermelde

factoren zoals het type processor, het type kleuring, en de kenmerken van de patholoog, maar

eveneens: de grootte en locatie van de cyste, het volume van het aspiraat, het tijdsinterval tussen

afname van het staal en het pathologisch onderzoek, en de ervaring van de patholoog. (20)

Pagina | 23

Wegens de lage sensitiviteit werd er op zoek gegaan worden naar andere technieken. Een nieuwe

techniek was het gebruik van de cytobrush. Hierbij zal men, na aanprikken van de cyste, meerdere

malen met een borsteltje over de binnenzijde van de cyste schuren om zo voldoende epitheelcellen

voor analyse te verkrijgen. Het letsel moest echter minstens 2 cm groot zijn en deze techniek mag niet

uitgevoerd worden bij patiënten onder anti-coagulatietherapie wegens het risico op bloeding. Wegens

de noodzaak tot gebruik van een dikkere stevigere naald was men ook niet in staat om letsels in de kop

van de pancreas aan te prikken. Een pilootstudie met 10 personen door Al Haddad et al bekwam betere

resultaten met de cytobrush in vergelijking met de conventionele FNA, te danken aan de grotere

hoeveelheid epitheelcellen die verkregen werden. Een prospectieve geblindeerde studie met 37

patiënten door dezelfde auteur bevestigde de grotere epitheelopbrengst in mucineuze letsels. Nadeel

van de cytobrushing was het frequenter voorkomen van complicaties (~8%) zoals pancreatitis en

bloedingen in vergelijking met de klassieke FNA (~3%). Dit alles heeft er toe geleid dat cytobrushing

niet in gebruik is geraakt, en men dus moet blijven zoeken naar andere technieken. (27)

Wegens de lage sensitiviteit is FNA cytologie niet voldoende performant als diagnostische test. Echter

in combinatie met EUS morfologie is het een betrouwbare partner. Er dient echter nog verder gezocht

te worden naar een protocol voor de optimale afhandeling van een aspiraat, om de sensitiviteit nog te

doen stijgen en het aantal niet bijdragende stalen te doen verminderen.

4.2.3. Cystevochtanalyse

Cystevochtanalyse is een techniek waarvan men hoopte dat ze zou kunnen bijdragen tot een betere

diagnose. Het type epitheel waarmee de cyste is afgelijnd bepaalt mee de kenmerken van het

cystevocht, want theoretisch gezien is het cystevocht afgesloten van de bloedcirculatie, dus het bevat

enkel elementen die zijn afgescheiden door het epitheel. Verschillende merkers kunnen bepaald

worden: tumormerkers ( Carcino Embryogeen Antigen (CEA), Carbohydraat Antigen 19-9 en 72-4

(CA 19-9 en CA 72-4)), biochemische merkers (amylase, lipase), bepaling van de viscositeit van het

cystevocht en kleuring met o.a. mucine. Vooral CEA en amylase lijken hun plaats in de dagdagelijkse

praktijk veroverd te hebben. (28)

4.2.3.1.CEA

CEA is de meest gebruikte merker. De waarde is in het algemeen groter in mucineuze letsels dan in

pseudocysten en niet-mucineuze letsels. Een eerste probleem is de bepaling van een goede cut-off

waarde voor een optimale differentiatie tussen mucineuze en niet-mucineuze letsels. Een cut-off

waarde van 192 ng/ml wordt voorgesteld door de CPCS omdat deze waarde tot de grootste mogelijke

accuraatheid (0,79) leidt. (16) De PANDA-studie stelde een cut-off waarde voor van 148 ng/ml, met

een sensitiviteit en specificiteit van 67%. Wanneer zij de waarde van de CPCS gebruikten, zakte de

sensitiviteit naar 64% en maar steeg de specificiteit naar 83%. (29) Hammel et al namen 5 ng/ml als

Pagina | 24

cut off waarde die resulteerde in een 100% sensitiviteit en 86% specificiteit in de differentiatie tussen

een sereus cystadenoom en andere cystische letsels. (30) Wanneer een cut-off waarde van 800 ng/ml

werd gebruikt, was de sensitiviteit 48% en de specificiteit 98% om mucineuze cystadenomen of

mucineuze cystadenocarcinomen te diagnosticeren volgens een meta-analyse van Van Der Waaij et al.

(31) In onze studie maakten we gebruik van de cut-off waarde van 192 ng/ml die werd gebruikt in de

CPCS. De sensitiviteit was 66,7%, wat beduidend lager is dan de 100% specificiteit om niet-benigne

letsels te differentiëren van benigne letsels. Hierbij dient echter vermeld te worden dat van slechts 17

patiënten gegevens beschikbaar waren.

Een tweede probleem dat zich stelt is dat men op basis van CEA geen onderscheid kan maken tussen

een nog goedaardige premaligne cyste en een reeds maligne cyste. Dit is vooral belangrijk naar

behandeling toe want enerzijds gaat men tot op heden ervan uit dat de progressie van premaligniteit

naar maligniteit een langzaam proces is en anderzijds gaat chirurgie vooral in de oudere populatie

gepaard met grote morbididiteit. (28, 32) In onze studie was de gemiddelde CEA waarde groter in de

carcinomateuze letsels in vergelijking met de andere niet-benigne letsels. Statistiek kon dit echter niet

bevestigen. Park et al zagen in een studie met 126 patiënten echter geen verschil in CEA waarde

tussen carcinomateuze letsels en andere niet benigne letsels.(28)

Uit de CPCS besloten Brugge et al dat de combinatie van EUS morfologie, cytologie en verschillende

andere tumormerkers geen toegevoegde waarde heeft in vergelijking met CEA bepaling alleen. De

combinatie was meer sensitief, respectievelijk 91% in vergelijking met 75%, maar was minder

specifiek, waardoor de accuraatheid respectievelijk maar 61% was in vergelijking met 79%. (16) Van

Der Waaij et al besluiten echter uit hun meta-analyse dat de verschillende merkers, zoals CEA,

amylase, CA 19-9 en cytologie wel een bijdrage leveren, maar dan enkel in bepaalde subtypes van

letsels. (31)

Een grote beperking van cystevocht analyse is de noodzaak van een minimum volume van het

aspiraat. Er wordt aangenomen dat minstens 0,5 tot 1 ml noodzakelijk is voor de bepaling van het

CEA.In kleine of visceuze cysten wordt dit volume echter niet bereikt. (16) Daardoor zal het nut van

cystevochtanalyse beperkt zijn bij kleinere cysten, wat leidt tot een moeilijkere diagnose. Het risico op

infectie van de cyste wordt geschat op 14%. Uiteraard stijgt het risico naarmate men de cyste meerdere

keren moet aanprikken om voldoende cystevocht te bekomen. Post-punctie antibiotica moeten dit

risico echter drukken.

4.2.3.2.Amylase

Park et al gebruikten een cut-off waarde voor amylase van 250 IU/l onder dewelke niet-

pseudocystische letsels konden worden gediagnosticeerd met een sensitiviteit van 45% en een

specificiteit van 89%. (26) De meta-analyse van Van Der Waaij et al kwam tot gelijkaardige resultaten

Pagina | 25

met dezelfde cut-off waarde: een sensitiviteit van 44% en een specificiteit van 98%. Pseudocysten

kunnen met andere woorden zo goed als uitgesloten worden wanneer de amylasewaarde lager is dan

250 IU/l. (33)

Park et al deden echter enkele opmerkelijke observaties. De hoge amylasewaarden in pseudocysten is

vermoedelijk het gevolg van de connectie met de ductus van de pancreas. Van MCN‟s is geweten dat

zij in principe geen verbinding met de ductus hebben, maar enerzijds wegens de hogere

amylasewaarden vastgesteld in IPMN‟s, die wel een verbinding hebben met de ductus, en anderzijds

de hogere amylasewaarden die worden teruggevonden in die MCN‟s, wordt vermoed dat er toch zeer

kleine verbindingen bestaan tussen MCN‟s en de ductus. Een tweede observatie zijn de hogere

amylasewaarden die teruggevonden worden in benigne mucineuze letsels in vergelijking met maligne

mucineuze letsels. Park et al vermoeden dat door de versnelde celgroei de kleine verbindingswegen

met de ductus geobstrueerd worden waardoor de amylasewaarden dalen. (33)

CEA en amylase kunnen echter complementair zijn, gezien de observatie die Park et al gedaan

hebben. Een CEA-waarde groter dan 30 ng/ml en een amylasewaarde lager dan 250 IU/l leidde tot een

toename van accuraatheid van 46% tot 78% in het onderscheid tussen maligne en benigne mucineuze

letsels. Dit was te danken aan een toename van de specificiteit van 40% naar 82%. (33) Ook Snozek et

al benadrukte de complementariteit van de verschillende tumormarkers. CEA kan een onderscheid

maken tussen mucineuze en niet mucineuze letsels, en amylase kan een onderscheid maken tussen

pseudocysten en SCA‟s. Hoge amylasewaarden zouden wijzen op pseudocysten, lage waarden op

SCA‟s. Een derde merker, CA 19-9, die verder hier niet vermeld zal worden, zou dan onderscheid

kunnen maken tussen IPMN‟s en MCN‟s. (34)

Cystevochtanalyse met bepaling van CEA en amylase is nuttig in de differentiatie van de verschillende

cystische letsels, en is als dusdanig belangrijk naar behandeling toe. Er bestaat een duidelijke overlap

van de merkers tussen de verschillende types cysten, maar iedere merker op zich is nuttig in de

differentiatie van verschillende subtypes. Een gecombineerde interpretatie is daarom aan te raden. De

grootste beperking van deze tumormarkers is hun onvermogen om aan te tonen of cystische letsels

maligniteit ontwikkeld hebben.

4.2.4. Genetische merkers

Er wordt veel verwacht van genetische merkers, meer bepaald hun vermogen om het risico op

(pre)maligniteit van de cystische letsels in te schatten. Drie merkers worden in de literatuur

vooropgesteld. Een eerste merker is de kwaliteit en kwantiteit van DNA: een grote hoeveelheid DNA

in de cyste kan wijzen op een snelle multiplicatie van cellen, maar wordt ook gezien na hemorragie in

de cyste of na een acute pancreatitis die cellulaire afbraak veroorzaakt met loslating van DNA in de cel

als gevolg. Een tweede merker is de aanwezigheid van een mutatie in een proto-oncogen: het K-ras.

Pagina | 26

Een derde merker is de grootte van het gemiddeld allelisch verlies die een maat is voor de genomische

deleties die tumorsuppresorgenen inactiveren. (29, 32) De transformatie naar maligniteit die IPMN‟s

maken verloopt volgens een adenoma-carcinoma sequentie die ook wordt teruggevonden in

colonkanker. Een vroege mutatie in het K-ras gen zou hierin een voorname rol spelen. (27)

Een mutatie in het K-ras heeft volgens de PANDA-studie een sensitiviteit van 45% en een

specificiteit van 96% in de diagnose van een mucineuze cyste. De aanwezigheid van dergelijke

mutatie is met andere woorden diagnostisch voor een mucineuze cyste. Een allelisch verlies van meer

dan 65% heeft een sensitiviteit van 67% en een specificiteit van 66% voor de diagnose van een

mucineuze cyste. (29) Sawhney et al bepaalden in hun retrospectieve studie met 100 patiënten de

accuraatheid van DNA concentratie, K-ras mutaties en allelisch verlies die respectievelijk 37%, 21%

en 73% was. Een combinatie van deze 3 leidt echter tot een accuraatheid van 79%. (32)

Wanneer men nu echter een vergelijking maakt tussen diagnostische performantie van CEA-waarden

en van moleculaire analyse om mucineuze letsels te diagnosticeren vindt men een zeer zwakke

correlatie tussen deze twee. (k-waarden <0,27 en r-waarden <0,17) Dit zou kunnen verklaard worden

doordat CEA afhankelijk is van de secretie van de aflijningscellen van de cyste, terwijl moleculaire

analyse afhankelijk is van de verworven mutaties van diezelfde cellen. Dit kan echter wel betekenen

dat deze 2 methodes complementair kunnen zijn. (32) In de PANDA-studie neemt de sensitiviteit van

CEA-waarde op 148 ng/ml toe van 67% tot 84% na toevoeging van de K-ras-gegevens. De

specificiteit verandert hierdoor niet (67%). (29)

Waar CEA bepaling geen plaats heeft in het maken van een onderscheid tussen premaligne en maligne

cysten, kan moleculaire analyse hier wel een rol spelen. In een studie van Khalid et al heeft een vroege

K-ras mutatie, gevolgd door een allelisch verlies een sensitiviteit van 91% en een specificiteit van

93% voor de diagnose van maligne cysten. In een grotere studie door dezelfde groep is de sensitiviteit

36% en de specificiteit 94%. (32)

Een groot voordeel in vergelijking met de cystevochtanalyse is de beperkte hoeveelheid (<1ml)

cystevocht die maar nodig is om analyse uit te voeren, nadeel is echter de kostprijs en het beperkt

aantal laboratoria die deze analyse kunnen uitvoeren. (32) Vermoedelijk zal genetische analyse in de

klinische praktijk een eerder beperkte (aanvullende) toepassing hebben.

4.3. Radiologie

Radiologie (CT, MRI en MRCP) alleen is onbetrouwbaar om de diagnose van een letsel te stellen. Tot

40 procent van de sereuze en mucineuze letsels wordt verkeerdelijk gediagnosticeerd als zijnde een

pseudocyste. (27, 35) Radiologie kan echter wel zinvol zijn in detectie en follow-up. Getuige daarvan

is de goede correlatie die wij gevonden hebben tussen EUS en CT, MRi of MRCP in bepaling van de

Pagina | 27

grootte van de cyste. Wat betreft de diagnostische accuraatheid van radiologisch onderzoek, waren wij

nog niet in staat uitspraken te doen wegens de eerder vermelde redenen.

Een studie van Su Jin Song et al vergeleek de performantie van CT en MRI/MRCP in de diagnose van

IPMN‟s. MRI/MRCP presteert significant beter dan CT wanneer IPMN‟s van andere letsels moet

worden onderscheiden. De diagnostische accuraatheid op basis van CT en MRI/MRCP, waarbij men

communicatie met de ductus als diagnostisch voor IPMN beschouwde, was voor de ene radioloog

respectievelijk 81,1% en 94,3% en voor de andere radioloog respectievelijk 69,8% en 86,8%. Dit

wordt verklaard doordat MRI/MRCP een hoger contrast in zacht weefsel heeft, waardoor

communicatie van de cyste met de ductus beter kan worden aangetoond. (36)

Ook Sainani et al vergeleken de performantie van beide technieken in een studie met 38 patiënten. Zij

kwamen tot het resultaat dat er geen significant verschil bestaat tussen CT en MRI/MRCP in het

detecteren van morfologische karakteristieken van de cysten, zoals septa, murale nodulen of

verbinding met de ductus, en dat beide technieken even accuraat zijn in zowel het differentiëren tussen

mucineuze letsels en niet-mucineuze letsels als het specifiëren van de exacte diagnose. Ook Katz et al

bevestigen dat MRI geen voordeel oplevert in vergelijking met CT. (37) In de diagnose van mucineuze

letsels lag de accuraatheid in de studie van Sainani et al tussen de 71% en 84,2% wat betreft CT, en

tussen de 78,9% en 81,6% wat betreft MR. In het bepalen van een exacte diagnose lag de accuraatheid

tussen de 39,5% en 44,7% voor zowel CT als MRI. (38) Ook in de studie van Visser et al met 58

patiënten werden gelijkaardige resultaten teruggevonden. Zij halen echter wel aan dat MRI gemiddeld

beter scoorde, en dat het lage aantal van patiënten in de reeds gepubliceerde studies vermoedelijk de

oorzaak is van de niet-bevestigende statistiek. Een grotere studie zou de superioriteit van MRI ten

opzichte van CT eventueel wel kunnen bevestigen.(39) Dat accuraatheidcijfers hoger liggen wanneer

enkel mucineuze van niet-mucineuze letsels moeten worden onderscheiden is logisch aangezien er

zowel een morfologische overlap als een morfologische variabiliteit bestaat van de presentatie op de

beeldvorming tussen verschillende pathologische subtypes. (38) Dit wordt geïllustreerd door een

studie van Proccaci et al waarin 2 radiologen, de ene een ervaren radioloog, de andere een beginnende

radioloog, 100 cystische letsels moesten beoordelen. De beginnende radioloog scoorde beter doordat

hij het niet aandurfde om letsels al te specifiek te definiëren. De meer ervaren radioloog ging vaker in

de fout omdat hij de letsels juist zeer specifiek wou benoemen. (37) In een studie met 48 patiënten van

Fisher et al lag de accuraatheid rond de 39% om het specifieke type van letsel te definiëren. De

accuraatheid om maligne letsels te definiëren was 61%. Zij suggereren dat wanneer men bij

symptomatische patiënten karakteristieken terugvindt die wijzen op neoplasie, het niet kosten-effectief

is om nog verder onderzoek te doen met EUS of ERCP, maar meteen over te gaan tot chirurgie. Ook

de waarde en plaats van long-term follow-up met CT of EUS worden in vraag gesteld omwille van de

kosten en de nadelen. (straling in geval van CT en morbiditeit in geval van EUS) (40) Katz et al

Pagina | 28

stellen echter voor om, indien men kiest voor follow-up, deze met MRI te doen, zeker voor jongere

patiënten, om zo de stralingsbelasting te minimaliseren. (37) Ook uit onze resultaten blijkt dat MRI

een zeer goede techniek is om de grootte van de letsels op te volgen. Fisher et al halen zelf wel nog

aan dat ook chirurgie niet zonder long-term kosten is. In hun reeks had ongeveer een derde van de

geopereerde patiënten nood aan chronische pancreasenzymsubstitutietherapie. (40)

In een studie van Kim et al met 50 patiënten (21 cystische en 29 soliede letsels) werd de performantie

van MRI vergeleken met de performantie van EUS. Er werd geen significant verschil teruggevonden

om septa, murale nodules, dilatatie van de hoofdductus of communicatie met de hoofdductus accuraat

na te gaan. Om maligniteit te voorspellen aan de hand van deze factoren is MRI even performant als

EUS. Een ander voordeel van MRI in vergelijking met EUS dat zij aanhalen is de beperkte variabiliteit

tussen verschillende waarnemers in vergelijking met de operator-afhankelijkheid van EUS. Zij stellen

echter dat CT geen plaats heeft in diagnose of follow-up wegens zijn beperkingen. (41)

In een studie met 63 patiënten van Lee et al werd er bij een van de drie radiologen een statistisch

significant verschil gezien in accuraatheid van CT en MRI samen enerzijds en CT of MRI alleen

anderzijds. (42)

Uit de literatuur kan men kan concluderen dat CT en MRI/MRCP statistisch gelijkwaardig zijn, zowel

om maligniteit uit te sluiten, als een specifieke diagnose te bepalen. MRI/MRCP scoort gemiddeld wel

beter, maar dit wordt in geen enkel van bovenstaande studie als statistisch significant teruggevonden.

Een studie met een groot aantal patiënten zou dit eventueel wel kunnen bevestigen. MRI/MRCP

presteert echter wel significant beter om IPMN‟s te diagnosticeren wegens hun vermogen om

verbinding van de cyste met de ductus beter aan te tonen dan CT. Beide technieken scoren wel veel

slechter in vergelijking met EUS wanneer een specifieke diagnose moet worden bepaald. Men kan

concluderen dat de drie technieken wel complementair zijn, maar dat het absoluut geen noodzaak is

om bij iedere patiënt de drie onderzoeken uit te voeren. MRI is echter wel een geschikte manier om

cystische letsels op te volgen.

4.4. Beperkingen van het onderzoek

Enkele beperkingen van onze studie dienen toch vermeld te worden. In eerste instantie de reeds

vermelde „verification bias‟: definitieve histopathologische diagnose was slechts beschikbaar bij die

patiënten die een operatie of drainage ondergingen. Patiënten met sereuze cystadenomen of

pseudocysten die niet geopereerd werden, worden als dusdanig uit de definitieve cijfers uitgesloten.

Een tweede beperking is de populatie in onze studie die niet geldt als een doorsnee

ziekenhuispopulatie aangezien het een tertiair referentiecentrum betreft. Dit leidt naar een derde

beperking: het grote aandeel patiënten waarvan geen follow-up gegevens beschikbaar zijn. Eventuele

Pagina | 29

histopathologische diagnoses achteraf gesteld in ziekenhuis van verwijzing worden zo gemist. Een

vierde beperking is het beperkt aantal patiënten met histopathologische diagnose.

Pagina | 30

5. Conclusie

Het doel van deze studie was het in kaart brengen van de populatie met cystische letsels van de

pancreas die een EUS-onderzoek ondergingen in ons centrum, om enerzijds de karakteristieken van

deze populatie te onderzoeken, en anderzijds de performantie van het EUS-onderzoek en de andere

radiologische modaliteiten (CT, MRI/MRCP) te bepalen. Resultaten van de CT- en MRI/MRCP-

onderzoeken zijn vooralsnog niet beschikbaar wegens de gegevensverzameling en verwerking ervan

die nog steeds aan de gang is.

Uit de literatuur is gebleken dat de diagnostische accuraatheid van de morfologie tijdens het EUS-

onderzoek onvoldoende is om op basis hiervan een uitspraak te doen over de benigniteit van een

cystisch letsel. Dit wordt bevestigd door onze cijfers. Onze accuraatheid ligt met 73% echter wel hoog

in vergelijking met andere centra. De Cooperative Pancreatic Cyst Study (CPCS) is een betrouwbare

referentie, en zij behaalden slechts 51%. Wanneer pseudocysten en cystadenocarcinomata moeten

gediagnosticeerd worden ligt onze accuraatheid zelfs rond de 85%.

Het onderzoeken van de cytologie na FNA heeft een zeer hoge specificiteit, waardoor men kan

betrouwen op diagnoses verkregen door dit onderzoek. Ook onze specificiteitscijfers zijn zeer hoog:

86% om niet-benigne letsels en pseudocysten te diagnosticeren, en zelfs 95% om

cystadenocarcinomata te diagnosticeren. Ook in andere centra worden er hoge specificiteitscijfers

behaald, maar is ook vooral de lage sensitiviteit door de lage epitheelopbrengst een probleem. Ook wij

moeten op zoek gaan naar technieken om die epitheelopbrengst op te drijven, zodat onze huidige lage

sensitiviteit hoger komt te liggen door het aandeel van niet-contributieve stalen (~34%) in te dijken.

De bepaling van merkers in het cystevocht levert een zeer grote bijdrage. De merkers CEA en amylase

lijken daarbij het nuttigst. Volgens sommige auteurs heeft de combinatie van morfologie, cytologie en

CEA-bepaling geen toegevoegde waarde in vergelijking met de CEA-bepaling alleen om mucineuze

letsels te diagnosticeren. Andere auteurs spreken dit weer tegen. Door gebruik te maken van een cut

off waarde van 192 ng/ml voor de CEA-waarde, behaalden we een accuraatheid van 82% om niet-

benigne letsels te diagnosticeren, wat overeenkomt met de accuraatheid in de CPCS (79%). Om

pseudocysten te diagnosticeren op basis van een hoog amylase (>5000 U/l) en een laag CEA in het

cystevocht, behaalden we een accuraatheid van 94%. De eerder vermelde praktische nadelen en het

onvermogen om premaligne letsels van maligne letsels te onderscheiden op basis van deze merkers

heeft geleid tot het zoeken naar nieuwe technieken.

Genetische merker-bepaling lijkt een veelbelovende techniek te zijn die, indien toegevoegd aan

voorgaande technieken, tot een hogere accuraatheid kan leiden èn in staat is om onderscheid te maken

Pagina | 31

tussen premaligne en maligne letsels. Het grootste nadeel is echter dat tot op heden slechts één bedrijf

deze analyses kan uitvoeren.

De toenemende resolutie van de radiologische beeldvorming (CT en MRI/MRCP) heeft geleid tot een

toename van detectie van cystische letsels in de pancreas. De accuraatheid van deze technieken is – op

basis van gegevens in de literatuur – onvoldoende voor het correct diagnosticeren van deze letsels. Zij

kunnen echter wel reeds sturen in de richting van de correcte diagnose, maar het EUS-onderzoek is

wel nodig om het letsel verder te karakteriseren. MRI/MRCP is wel het eerste keuze onderzoek

wanneer cystische letsels dienen opgevolgd te worden.

Tijdens de retrospectieve analyse viel vooral het ontbreken van gegevens van follow-up op, en dan

vooral het grote aandeel van letsels met premaligne karakter. Zolang er geen histopathologische

bevestiging is van het letsel, dienen alle letsels opgevolgd te worden. Een standaard protocol voor

opvolging zou hier een uitweg kunnen bieden. Het aanleggen van een databank met alle patiënten met

een cystisch letsel zou enerzijds heel wat informatie kunnen opleveren wat betreft incidentie en

karakteristieken van cystische letsels in de pancreas, en zou anderzijds een grote stap vooruit kunnen

betekenen in een correcte follow-up of een correcte behandeling van deze letsels.

Pagina | 32

6. Referenties

1. Fernandez-del Castillo C, Targarona J, Thayer SP, Rattner DW, Brugge WR, Warshaw AL.

Incidental pancreatic cysts: clinicopathologic characteristics and comparison with symptomatic

patients. Archives of surgery. 2003;138(4):427-3; discussion 33-4. Epub 2003/04/11.

2. Brugge WR. Evaluation of pancreatic cystic lesions with EUS. Gastrointestinal endoscopy.

2004;59(6):698-707. Epub 2004/04/29.

3. H'Ng M W, Kwek JW, Liao KH, Vu CK. Cystic pancreatic lesions: a pictorial review and

management approach. Singapore medical journal. 2010;51(8):668-75. Epub 2010/09/18.

4. Correa-Gallego C, Ferrone CR, Thayer SP, Wargo JA, Warshaw AL, Fernandez-Del Castillo

C. Incidental pancreatic cysts: do we really know what we are watching? Pancreatology : official

journal of the International Association of Pancreatology. 2010;10(2-3):144-50. Epub 2010/05/21.

5. Basturk O, Coban I, Adsay NV. Pancreatic cysts: pathologic classification, differential

diagnosis, and clinical implications. Archives of pathology & laboratory medicine. 2009;133(3):423-

38. Epub 2009/03/06.

6. Lee KS, Sekhar A, Rofsky NM, Pedrosa I. Prevalence of incidental pancreatic cysts in the

adult population on MR imaging. The American journal of gastroenterology. 2010;105(9):2079-84.

Epub 2010/04/01.

7. Laffan TA, Horton KM, Klein AP, Berlanstein B, Siegelman SS, Kawamoto S, et al.

Prevalence of unsuspected pancreatic cysts on MDCT. AJR American journal of roentgenology.

2008;191(3):802-7. Epub 2008/08/22.

8. Werner JB, Bartosch-Harlid A, Andersson R. Cystic pancreatic lesions: current evidence for

diagnosis and treatment. Scandinavian journal of gastroenterology. 2011;46(7-8):773-88. Epub

2011/02/04.

9. Pausawasdi N, Heidt D, Kwon R, Simeone D, Scheiman J. Long-term follow-up of patients

with incidentally discovered pancreatic cystic neoplasms evaluated by endoscopic ultrasound. Surgery.

2010;147(1):13-20. Epub 2009/09/22.

10. Sakorafas GH, Smyrniotis V, Reid-Lombardo KM, Sarr MG. Primary pancreatic cystic

neoplasms revisited: part II. Mucinous cystic neoplasms. Surgical oncology. 2011;20(2):e93-101.

Epub 2011/01/22.

11. Hutchins GF, Draganov PV. Cystic neoplasms of the pancreas: a diagnostic challenge. World

journal of gastroenterology : WJG. 2009;15(1):48-54. Epub 2008/12/31.

12. Hong SM, Park JY, Hruban RH, Goggins M. Molecular signatures of pancreatic cancer.

Archives of pathology & laboratory medicine. 2011;135(6):716-27. Epub 2011/06/03.

Pagina | 33

13. Sakorafas GH, Smyrniotis V, Reid-Lombardo KM, Sarr MG. Primary pancreatic cystic

neoplasms revisited. Part I: serous cystic neoplasms. Surgical oncology. 2011;20(2):e84-92. Epub

2011/01/18.

14. Sakorafas GH, Smyrniotis V, Reid-Lombardo KM, Sarr MG. Primary pancreatic cystic

neoplasms revisited. Part III. Intraductal papillary mucinous neoplasms. Surgical oncology.

2011;20(2):e109-18. Epub 2011/03/15.

15. Sakorafas GH, Smyrniotis V, Reid-Lombardo KM, Sarr MG. Primary pancreatic cystic

neoplasms of the pancreas revisited. Part IV: Rare cystic neoplasms. Surgical oncology. 2011. Epub

2011/08/06.

16. Brugge WR, Lewandrowski K, Lee-Lewandrowski E, Centeno BA, Szydlo T, Regan S, et al.

Diagnosis of pancreatic cystic neoplasms: a report of the cooperative pancreatic cyst study.

Gastroenterology. 2004;126(5):1330-6. Epub 2004/05/08.

17. Garcia Figueiras R, Villalba Martin C, Garcia Figueiras A, Otero Echart M, Requejo Isidro I,

Pazos Gonzalez G, et al. The spectrum of cystic masses of the pancreas: imaging features and

diagnostic difficulties. Current problems in diagnostic radiology. 2007;36(5):199-212. Epub

2007/09/04.

18. Bhutani MS, Gupta V, Guha S, Gheonea DI, Saftoiu A. Pancreatic cyst fluid analysis--a

review. Journal of gastrointestinal and liver diseases : JGLD. 2011;20(2):175-80. Epub 2011/07/05.

19. Lewin M, Hoeffel C, Azizi L, Lacombe C, Monnier-Cholley L, Raynal M, et al. [Imaging of

incidental cystic lesions of the pancreas]. Journal de radiologie. 2008;89(2):197-207. Epub

2008/03/21. Imagerie des lesions kystiques du pancreas de decouverte fortuite.

20. Thosani N, Thosani S, Qiao W, Fleming JB, Bhutani MS, Guha S. Role of EUS-FNA-based

cytology in the diagnosis of mucinous pancreatic cystic lesions: a systematic review and meta-

analysis. Digestive diseases and sciences. 2010;55(10):2756-66. Epub 2010/08/10.

21. Hong SK, Loren DE, Rogart JN, Siddiqui AA, Sendecki JA, Bibbo M, et al. Targeted cyst

wall puncture and aspiration during EUS-FNA increases the diagnostic yield of premalignant and

malignant pancreatic cysts. Gastrointestinal endoscopy. 2012;75(4):775-82. Epub 2012/02/10.

22. Lahat G, Ben Haim M, Nachmany I, Sever R, Blachar A, Nakache R, et al. Pancreatic

incidentalomas: high rate of potentially malignant tumors. Journal of the American College of

Surgeons. 2009;209(3):313-9. Epub 2009/09/01.

23. Edirimanne S, Connor SJ. Incidental pancreatic cystic lesions. World journal of surgery.

2008;32(9):2028-37. Epub 2008/06/17.

24. Aljebreen AM, Romagnuolo J, Perini R, Sutherland F. Utility of endoscopic ultrasound,

cytology and fluid carcinoembryonic antigen and CA 19-9 levels in pancreatic cystic lesions. World

journal of gastroenterology : WJG. 2007;13(29):3962-6. Epub 2007/08/01.

Pagina | 34

25. Frossard JL, Amouyal P, Amouyal G, Palazzo L, Amaris J, Soldan M, et al. Performance of

endosonography-guided fine needle aspiration and biopsy in the diagnosis of pancreatic cystic lesions.

The American journal of gastroenterology. 2003;98(7):1516-24. Epub 2003/07/23.

26. Sedlack R, Affi A, Vazquez-Sequeiros E, Norton ID, Clain JE, Wiersema MJ. Utility of EUS

in the evaluation of cystic pancreatic lesions. Gastrointestinal endoscopy. 2002;56(4):543-7. Epub

2002/09/26.

27. Al-Haddad M, El H, II, Eloubeidi MA. Endoscopic ultrasound for the evaluation of cystic

lesions of the pancreas. JOP : Journal of the pancreas. 2010;11(4):299-309. Epub 2010/07/06.

28. Park WG. Screening for pancreatic cancer: what can cyst fluid analysis tell us? F1000

medicine reports. 2011;3:3. Epub 2011/03/15.

29. Khalid A, Zahid M, Finkelstein SD, LeBlanc JK, Kaushik N, Ahmad N, et al. Pancreatic cyst

fluid DNA analysis in evaluating pancreatic cysts: a report of the PANDA study. Gastrointestinal

endoscopy. 2009;69(6):1095-102. Epub 2009/01/21.

30. Hammel P, Levy P, Voitot H, Levy M, Vilgrain V, Zins M, et al. Preoperative cyst fluid

analysis is useful for the differential diagnosis of cystic lesions of the pancreas. Gastroenterology.

1995;108(4):1230-5. Epub 1995/04/01.

31. Van der Waaij LA, van Dullemen HM, Porte RJ. Cyst fluid analysis in the differential

diagnosis of pancreatic cystic lesions: a pooled analysis. Gastrointestinal endoscopy. 2005;62(3):383-

9. Epub 2005/08/23.

32. Sawhney MS, Devarajan S, O'Farrel P, Cury MS, Kundu R, Vollmer CM, et al. Comparison of

carcinoembryonic antigen and molecular analysis in pancreatic cyst fluid. Gastrointestinal endoscopy.

2009;69(6):1106-10. Epub 2009/03/03.

33. Park WG, Mascarenhas R, Palaez-Luna M, Smyrk TC, O'Kane D, Clain JE, et al. Diagnostic

performance of cyst fluid carcinoembryonic antigen and amylase in histologically confirmed

pancreatic cysts. Pancreas. 2011;40(1):42-5. Epub 2010/10/23.

34. Snozek CL, Mascarenhas RC, O'Kane DJ. Use of cyst fluid CEA, CA19-9, and amylase for

evaluation of pancreatic lesions. Clinical biochemistry. 2009;42(15):1585-8. Epub 2009/07/07.

35. Al-Haddad M, Schmidt MC, Sandrasegaran K, Dewitt J. Diagnosis and treatment of cystic

pancreatic tumors. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of

the American Gastroenterological Association. 2011;9(8):635-48. Epub 2011/03/15.

36. Song SJ, Lee JM, Kim YJ, Kim SH, Lee JY, Han JK, et al. Differentiation of intraductal

papillary mucinous neoplasms from other pancreatic cystic masses: comparison of multirow-detector

CT and MR imaging using ROC analysis. Journal of magnetic resonance imaging : JMRI.

2007;26(1):86-93. Epub 2007/07/31.

Pagina | 35

37. Katz DS, Friedel DM, Kho D, Georgiou N, Hines JJ. Relative accuracy of CT and MRI for

characterization of cystic pancreatic masses. AJR American journal of roentgenology.

2007;189(3):657-61. Epub 2007/08/24.

38. Sainani NI, Saokar A, Deshpande V, Fernandez-del Castillo C, Hahn P, Sahani DV.

Comparative performance of MDCT and MRI with MR cholangiopancreatography in characterizing

small pancreatic cysts. AJR American journal of roentgenology. 2009;193(3):722-31. Epub

2009/08/22.

39. Visser BC, Yeh BM, Qayyum A, Way LW, McCulloch CE, Coakley FV. Characterization of

cystic pancreatic masses: relative accuracy of CT and MRI. AJR American journal of roentgenology.

2007;189(3):648-56. Epub 2007/08/24.

40. Fisher WE, Hodges SE, Yagnik V, Moron FE, Wu MF, Hilsenbeck SG, et al. Accuracy of CT

in predicting malignant potential of cystic pancreatic neoplasms. HPB : the official journal of the

International Hepato Pancreato Biliary Association. 2008;10(6):483-90. Epub 2008/12/18.

41. Kim YC, Choi JY, Chung YE, Bang S, Kim MJ, Park MS, et al. Comparison of MRI and

endoscopic ultrasound in the characterization of pancreatic cystic lesions. AJR American journal of

roentgenology. 2010;195(4):947-52. Epub 2010/09/23.

42. Lee HJ, Kim MJ, Choi JY, Hong HS, Kim KA. Relative accuracy of CT and MRI in the

differentiation of benign from malignant pancreatic cystic lesions. Clinical radiology. 2011;66(4):315-

21. Epub 2011/03/02.