FACULTEIT GENEESKUNDE EN

GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2012 - 2013

Anesthesie en bewustzijn: is er een theorie die de klinische tekenen en fysiologische

parameters tijdens algehele anesthesie kan verklaren?

Mathieu VANDEPUTTE

Promotor: Prof. Dr. Eric Mortier

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN

GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2012 - 2013

Anesthesie en bewustzijn: is er een theorie die

de klinische tekenen en fysiologische parameters tijdens algehele anesthesie kan

verklaren?

Mathieu VANDEPUTTE

Promotor: Prof. Dr. Eric Mortier

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar

te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder

de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting

uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”

Datum

12 augustus 2013

Handtekening

Student Promotor

Mathieu Vandeputte Prof. Dr. Eric Mortier

Dankwoord

Ik zou graag een woord van dank willen richten aan de mensen die mij geholpen hebben

tijdens het produceren van deze masterproef.

Eerst en vooral wil ik mijn promotor, Prof. Dr. Eric Mortier, bedanken voor de begeleiding

tijdens het volledige proces. Zijn kennis en vaardigheden van het vak en als promotor hebben

mij ontzaglijk veel bijgebracht in het denkproces en de uitvoering ervan.

Daarnaast zou ik het secretariaat van Prof. Dr. Mortier en in het bijzonder mevrouw Marie-

Jeanne De Keyser willen bedanken. Het vastleggen van afspraken was niet altijd eenvoudig,

maar toch zijn we er altijd in geslaagd. Hiervoor mijn oprechte dank.

Ik richt ook een woord van dank naar mevrouw Frieda Haven, voor haar deskundige hulp in

de bibliotheek op de dienst Anesthesie.

Ten slotte wil ik ook mijn ouders en vriendin bedanken voor de steun en interesse in mijn

werk. Een speciale dank aan mijn ouders, omdat ze mij de kans geven om een opleiding tot

arts te volgen. Zonder hen zou dit niet mogelijk geweest zijn.

1

INHOUDSOPGAVE

Samenvatting ........................................................................................................................................... 3

Lijst met gebruikte afkortingen ............................................................................................................... 4

1. Inleiding .......................................................................................................................................... 5

1.1. Situering en omschrijving van anesthesie ............................................................................... 5

1.1.1 Historiek .......................................................................................................................... 5

1.1.2 Definitie van het begrip anesthesie .................................................................................. 8

1.1.3 Spectrum van klinische effecten ...................................................................................... 9

1.1.4 De verschillende fases van algehele anesthesie ............................................................. 10

1.2 Producten ............................................................................................................................... 11

1.2.1 Inhalatie-anesthetica ...................................................................................................... 11

1.2.2 Intraveneuze anesthetica ................................................................................................ 14

2 Onderzoeksvraag ........................................................................................................................... 22

3 Materiaal en Methoden .................................................................................................................. 23

4 Resultaten ...................................................................................................................................... 24

4.1 Theorieën ............................................................................................................................... 24

4.1.1 Lipidentheorie van Meyer en Overton .......................................................................... 24

4.1.2 Kissin ............................................................................................................................. 25

4.1.3 NMDA-receptor ............................................................................................................ 26

4.1.4 Hydrofobe pockets en Van der Waals-krachten ............................................................ 26

4.1.5 Thalamocorticale switch ................................................................................................ 27

4.1.6 Informatie-integratietheorie en cognitieve ontbinding .................................................. 28

4.1.7 The anesthetic cascade .................................................................................................. 29

4.2 Klinische studies.................................................................................................................... 32

4.2.1 Humane klinische studies .............................................................................................. 32

4.2.2 Dierenexperimenteel onderzoek .................................................................................... 37

5. Discussie ........................................................................................................................................ 41

5.1 Context van de theorieën ....................................................................................................... 41

5.2 Theorie versus evidentie ........................................................................................................ 42

5.2.1 Anatomische structuren geassocieerd met bewustzijn en bewustzijnsverlies ............... 42

5.2.2 Functionele correlatie van bewustzijnsverlies ............................................................... 43

2

5.2.3 Onderzoek op het moleculaire niveau ........................................................................... 43

5.2.4 De theorieën .................................................................................................................. 44

5.2.5 Niet verifieerbaar en niet falsifieerbaar ......................................................................... 45

5.3 Anesthesie en bewustzijn ...................................................................................................... 46

5.4 Het ideale anestheticum ......................................................................................................... 46

6. Conclusie ....................................................................................................................................... 47

7. Referentielijst ................................................................................................................................ 48

3

SAMENVATTING

Het mechanisme waarlangs algehele anesthetica bewustzijnsverlies uitlokken blijft nog

grotendeels ongekend. Al meer dan 100 jaar worden theorieën geformuleerd die het fenomeen

op een neurowetenschappelijke wijze trachten te verklaren. Aan de hand van een

literatuurstudie wordt nagegaan of er een theorie bestaat die de observaties van de klinische

tekenen en fysiologische parameters tijdens algehele anesthesie kan verklaren. In de

veronderstelling dat zo’n theorie bestaat, wordt een vergelijking gemaakt tussen de

voornaamste theorieën en onderzocht welke theorie de beste en meest volledige beschrijving

geeft van de werkingsmechanismen van moderne anesthetica. Er werden 7 theorieën

geselecteerd. Vervolgens werd op zoek gegaan naar klinische en dierenexperimentele studies

die de effecten van anesthetica onderzoeken en relevant zijn om een antwoord op de

onderzoeksvraag te vinden.

Onderzoek op moleculair niveau heeft aangetoond dat er verschillende targets zijn die door

algehele anesthetica gemoduleerd kunnen worden. Op een groter biologisch niveau is het tot

op heden onmogelijk om het fenomeen bewustzijnsverlies te begrijpen. EEG-studies en

beeldvormende studies met PET en fMRI volstaan niet om op voldoende wijze te begrijpen

hoe algehele anesthetica functioneel bewustzijnsverlies uitlokken. Inzicht in de neurale

correlatie van het bewustzijn en het functioneren ervan lijkt essentieel om vooruitgang te

kunnen boeken. Een geïntegreerde wetenschap tussen neurobiologie en anesthesiologie zou

hierop antwoorden kunnen geven.

4

LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN

N2O : distikstofmonoxide (triviaal: lachgas)

PONV : postoperatieve nausea en braken (Postoperative nausea and vomiting)

IV : intraveneus

TIVA : totale intraveneuze anesthesie

PRIS : propofol-infusiesyndroom

GABA : gamma-aminoboterzuur (gamma-aminobutyric acid)

NMDA : N-methyl-D-aspartaat

EEG : elektro-encefalogram

fMRI : functionele kernspintomografie

PET : positronemissietomografie

ARAS : opstijgend reticulair activerend systeem (Ascending reticular activating system)

aCBF : gemiddelde cerebrale perfusie (Average cerebral blood flow)

rCBF : regionale cerebrale perfusie (Regional cerebral blood flow)

GMR : glucosemetabolisme (Glucose metabolic rate)

rGMR : regionaal glucosemetabolisme (Regional glucose metabolic rate)

CMRO2 : cerebraal zuurstofverbruik (Cerebral metabolic rate of oxygen)

CBV : cerebraal bloedvolume

SPM-99 : statistical parametric mapping-99

BOLD : blood oxygenation level dependence

ECoG : elektro-corticografie

EScoG : elektro-subcorticografie

CS : cortical state

CI : cortical input

SCP-oscillaties : slow correlated potential oscillations

THIP : 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridine-3-ol

AMPA : α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionaat

5

1. INLEIDING

1.1. Situering en omschrijving van anesthesie

’Anesthesiologie is de wetenschap die zich bezighoudt met de farmacologische, fysiologische

en klinische aspecten van een operatieve behandeling waarbij algehele, locoregionale of

lokale anesthesie aan de orde is’ (3). Anesthesie is een lichamelijke staat, die opzettelijk

verkregen wordt na de toediening van een anestheticum. Deze staat wordt getypeerd door

verschillende componenten, die verder worden toegelicht.

1.1.1 Historiek

Oudgriekse literatuur beschrijft reeds experimenten met onder meer papaverextracten om een

pijnloze chirurgische ingreep te kunnen uitvoeren. Een gebrek aan fundamentele kennis van

het menselijk lichaam en de eigenschappen van de gebruikte extracten belemmerde een

vroege ontwikkeling van het vakgebied anesthesiologie. De oorsprong van anesthesie zoals

we het nu kennen, dateert uit de late 18e eeuw (4).

Distikstofmonoxide (N2O) of lachgas was het eerste anestheticum dat naar zijn effecten

onderzocht werd, nadat het toevallig geïsoleerd werd in gistexperimenten (4). “Lachgas geeft

gevoelens van vrolijkheid en euforie en resulteert ook in analgesie”, schreef Davy in zijn

boek over dit gas (5). In 1844, bijna 50 jaar later, beschreef Wells, een Amerikaanse tandarts,

een succesvolle pijnloze tandextractie na toediening van N2O. Zijn publieke demonstraties die

daarop volgden waren niet altijd succesvol (4). De tandheelkunde was de discipline die op de

voorgrond stond voor het experimenteel onderzoek naar gunstige effecten van de eerste

anesthetica (6).

William Morton, een voormalige collega van Wells, verlegde de focus van lachgas naar

diethylether. In oktober 1846 demonstreerde Morton in Boston publiek de gunstige effecten

van diethylether tijdens een chirurgische extractie van een massa ter hoogte van de nek (4).

Een eerste omschrijving van het fenomeen, dat door Morton en tijdgenoot Holmes anesthesie

genoemd werd, was dan ook uitsluitend gebaseerd op de effecten van de diethylether.

Enerzijds is er het effect dat bestaat uit een volledig verlies van sensatie; dit houdt ook de

ongevoeligheid voor pijn in. Anderzijds heeft diethylether nog aanvullende effecten die nuttig

blijken te zijn voor chirurgen en ook voor patiënten die de ingreep ondergaan. De

voornaamste zijn amnesie, bewustzijnsverlies, spierrelaxatie en autonome adaptatie. Na

6

verloop van tijd hield de omschrijving van de term anesthesie het volledig verlies van

sensatie, samen met de aanvullende effecten in (1, 7).

Nood aan een indeling

Guedel ontwikkelde als één van de eersten een praktisch schema om de diepte van algehele

anesthesie te beschrijven en te analyseren (1, 8). Het schema beschrijft verschillende stadia,

die gekenmerkt worden door klinische tekens (Figuur 1.1). Deze dienen als richtlijn om de

anesthesist te begeleiden in de anesthesiologische procedure. Guedel kijkt naar respiratoire

veranderingen, pupilveranderingen, oogbewegingen, slik- en braakreflexen. Zes jaar later

voegde Gillespie er enkele klinische tekens aan toe: faryngeale en laryngeale reflexen,

traanproductie en respons op chirurgische incisie (8, 9).

Figuur 1.1 : Schema van Guedel uit 1937 die klinische tekenen van algehele anesthesie bevat (1).

Bij het model van Guedel zijn de observaties, beschreven in het schema, gebaseerd op

anesthesie uitgevoerd met diethylether, chloroform, lachgas, ethyleen, ethylchloride en

cyclopropaan (8). Deze producten raakten verouderd door de ontwikkeling van nieuwe en

betere producten. Onder meer bij het gebruik van het intraveneuze agens thiopental, stelde

7

men inconsequente resultaten vast in Guedel’s model. Ook de opkomst van spierrelaxantia

zorgde voor verwarring, daar deze de tekens van een traditionele algehele anesthesie

nabootsen, maar geen sensatieverlies en bewustzijnsverlies als effect hebben. De

tekortkomingen in het model van Guedel moesten dus weggewerkt worden (1).

Woodbridge bouwde verder op het model van Guedel. Figuur 1.2 illustreert Woodbridge’s

indeling van algehele anesthesie in verschillende componenten of nothria:

Sensorisch blok of blokkade van de afferente impulsen. Het eerste gewenst effect is

analgesie (Guedel’s stadium I). Bij bewerkstelliging van een diepere status is echte

anesthesie, afwezigheid van alle gevoelsprikkels, aanwezig (Guedel’s stadium III).

Motorisch blok of blokkade van de efferente impulsen. Spierrelaxatie is hier het

bekomen effect. De ademhalingsspieren worden vrij laat geparalyseerd.

Blokkade van de reflexen. Woodbridge beschrijft deze effecten als ongewenst, daar ze

gewoonlijk niet betrokken zijn in de operatieve zone. Respiratoire, circulatoire en

gastro-intestinale reflexen zijn beschreven.

Mentaal blok of de productie van bewustzijnsverlies.

Figuur 1.2. Indeling van algehele anesthesie in 4 componenten of nothria volgens Woodbridge. De

componenten zijn: sensorisch blok, motorisch blok, blokkade van de reflexen en mentaal blok (1).

8

Deze indeling in componenten komt voort uit een betoog waarin Woodbridge de betekenis

van het woord anesthesie definieert. Strictu sensu betekent anesthesie het verlies of de

afwezigheid van gevoel of sensatie (sensorisch blok). In realiteit wordt dit sensorisch blok na

toediening van een anestheticum begeleid door nog andere effecten. Zo ontstaan de nothria en

noemt Woodbridge de staat waarbij de combinatie van de 4 componenten aanwezig zijn,

algehele anesthesie (1).

Niet alle vier de componenten zijn noodzakelijk voor iedere ingreep. In bepaalde gevallen

volstaat een sensorisch blok. Dit kan uitgevoerd worden door middel van lokale of

locoregionale anesthesie. Voor de meeste thoracale en abdominale ingrepen is spierrelaxatie

wenselijk, daar de buikwand moet geopend worden. Ook voor een laryngoscopie is een

motorisch blok gewenst. Doorgaans is de chirurg tevreden met een sensorisch en motorisch

blok. Vanuit het oogpunt van de patiënt is een mentaal blok ook wenselijk (1).

1.1.2 Definitie van het begrip anesthesie

Een indeling als deze van Woodbridge kan gezien worden als een omschrijving van het begrip

anesthesie. Woodbridge’s definitie dateert van 1957. De afgelopen 50 jaar deden ook andere

auteurs een poging om het begrip te definiëren. Kissin bundelde deze definities kort samen

(7). Deze zijn weergegeven in Tabel 1.1.

Tabel 1.1: Definities van anesthesie (7).

Auteurs Referentie Definitie

Prys-Roberts (10) Bewustzijnsverlies is uitgelokt; de patiënt voelt geen schadelijke

prikkels en heeft amnesie.

Eger (11) Reversibele amnesie en immobiliteit

Pinsker (12) Paralyse, bewustzijnsverlies en aanpassing van de stress-respons

Woodbridge (1) Sensorisch blok, motorisch blok, blokkade van reflexen en

mentaal blok

Kissin & Gelman (13) Alle afzonderlijke effecten worden gebruikt om de patiënt te

beschermen tegen de traumatische chirurgie.

Uit tabel 1.1 blijkt duidelijk dat een definitie gebaseerd is op klinische tekens. Dit is historisch

zo gegroeid door een gebrek aan meetmethoden die intracorporele parameters kunnen

9

monitoren. Daarnaast toont tabel 1.1 aan dat een eenduidige definitie niet voorhanden is. De 5

definities hebben op het eerste gezicht weinig overlap, maar toch is geen van deze

omschrijvingen fout. De vraag is: welke is het meest volledig? En welke ingrediënten moet

deze definitie bevatten om volledig te zijn? Eger stelde enkele regels op waaraan een definitie

van anesthesie zich zou moeten houden (14):

1. De definitie moet een staat (of verschillende staten) beschrijven, die door alle

anesthetica geproduceerd wordt.

2. De staat moet kwantificeerbaar zijn.

3. De verschillende staten zijn het resultaat van een effect ter hoogte van het centrale

zenuwstelsel.

4. De staat moeten reversibel zijn.

Een algemeen aanvaarde definitie is er tot op vandaag nog niet. De hedendaagse definitie van

anesthesie is een weerspiegeling van wat gekend is over de klinische effecten en de

actiemechanismen van de verschillende anesthetica. De verschillen in de recente definities

duiden aan dat nog niet alles gekend is over anesthesie en zijn producten. De zoektocht naar

de mechanistische basis van anesthesie zou hierover duidelijkheid kunnen scheppen.

Omgekeerd maken klinische observaties een belangrijk deel uit van de zoektocht naar

actiemechanismen van anesthesie (14).

1.1.3 Spectrum van klinische effecten

De klinische effecten zijn belangrijke determinanten van een anesthesiologische procedure.

Het spectrum van klinische effecten van een algehele anesthesie wordt weergegeven in figuur

1.3. De voornaamste zijn bewustzijnsverlies of hypnose (‘unconsciousness’), analgesie

(‘analgesia’) en spierrelaxatie (‘myorelaxation’). Elk anestheticum lokt typisch één of

meerdere effecten uit. Afhankelijk van de anesthesiologische techniek zal er een combinatie

van deze klinische effecten optreden.

In deze literatuurstudie wordt alleen aandacht gegeven aan procedures met algehele

anesthesie. ‘Algehele anesthesie is een beheersbare onderdrukking van het centraal

zenuwstelsel, waarbij de patiënt het bewustzijn verliest (3).’ Het onderscheidt zich van een

locoregionale en een lokale anesthesie, waarbij de patiënt bewust blijft.

10

1.1.4 De verschillende fases van algehele anesthesie

Klassiek bestaat een intra-operatieve anesthesiologische procedure uit 3 fases:

1. Inductie- of inleidingsfase: dit is de periode waarin de patiënt wakker op de

operatietafel ligt en vervolgens de eerste anesthetica toegediend krijgt, zodat de

gewenste effecten verkregen worden. De patiënt verliest het bewustzijn en wordt

voorbereid om de geplande ingreep te ondergaan. Hier moet aandacht besteed worden

aan onder meer de houding van de patiënt en luchtwegmanagement.

2. Onderhoudsfase: dit is de fase waar de chirurg aan het werk is en door zijn

handelingen schadelijke stimuli veroorzaakt op het lichaam van de patiënt. Correcte

uitbalancering van de dosissen anesthetica en alertheid voor de vitale parameters zijn

een belangrijk deel van de job tijdens deze fase.

3. Uitleidingsfase: deze fase begint wanneer de chirurg zijn werk heeft uitgevoerd of

aankondigt dat hij aan het afronden is. Na deze fase volgt de postoperatieve fase.

Figuur 1.3 : Schema dat het spectrum van klinische

effecten van algehele anesthesie weergeeft (2).

11

1.2 Producten

Hieronder volgt een beschrijving van de voornaamste anesthetica die hun plaats hebben (of

vroeger hadden) in de anesthesiologische praktijk. Wat 160 jaar geleden begon met lachgas en

diethylether, is vandaag de dag uitgebreid tot een breed assortiment van anesthetica. Ze

kunnen opgedeeld worden in twee grote klassen:

Inhalatie-anesthetica: producten die ter hoogte van de longen worden toegediend.

Verder wordt er nog een onderscheid gemaakt tussen:

o Gasvormig: het toegediende product is een gas.

o Volatiel of dampvormig: het product is vloeibaar en wordt me behulp van een

verdamper dampvormig gemaakt en vervolgens toegediend.

Intraveneuze anesthetica: producten die via een veneuze lijn rechtstreeks in de

bloedbaan worden toegediend.

1.2.1 Inhalatie-anesthetica

Inhalatie-anesthetica zijn historisch van fundamentele waarde binnen het vakgebied

anesthesie. De oudste anesthetica vallen allen onder deze categorie. Één enkel inhalatie-

anestheticum kan volstaan om alle gewenste componenten van een algehele anesthesie te

voorzien. Het zijn goede hypnotica en in hogere dosissen kunnen ze ook verschillende graden

van analgesie en spierrelaxatie induceren (15). Vandaag worden inhalatie-anesthetica echter

steeds minder belangrijk in de klinische praktijk en moet deze klasse plaats maken voor de

intraveneuze anesthetica.

1.2.1.1 EERSTE GENERATIE

Een eerste generatie producten bestond uit diethylether en chloroform. Diethylether is het

eerste agens waarmee een succesvolle algehele anesthesiologische procedure werd

gerapporteerd. Ondanks de bijwerkingen (onder meer een slechte smaak, een lange

inductieperiode, nausea en braken), de explosiviteit en de ontvlambaarheid van dit product,

bleef diethylether de eerste keus gedurende bijna 100 jaar praktijk (6, 16).

Chloroform was een alternatief dat al even lang gekend is als diethylether. Het was zeer

populair in het Verenigd Koninkrijk. Ook dit product had niet te verwaarlozen bijwerkingen,

zoals onder meer hepato- en cardiotoxiciteit (4, 6, 17).

12

Lachgas hoort ook bij de eerste generatie inhalatie-anesthetica en wordt verder met xenon

besproken.

Een tweede generatie inhalatie-anesthetica bestond uit ethyleen, cyclopropaan, propyleen en

ethylchloride. Geen enkel product van deze generatie is doorgegroeid tot een courant gebruikt

middel in de praktijk. Dit komt ook hier door niet te verwaarlozen bijwerkingen en de

ontvlambaarheid van al deze producten (17).

1.2.1.2 DE MODERNE INHALATIE-ANESTHETICA: VOLATIELE ANESTHETICA

Vooruitgang in de halogeenchemie na de Tweede Wereldoorlog liet de ontwikkeling van

stabielere chemische verbindingen toe. Fluor, het halogeen met het kleinste moleculair

gewicht, werd chemisch gekoppeld op koolwaterstofmoleculen. Deze verbindingen zijn

minder toxisch en chemisch stabieler dan de oudere middelen, wat betekent dat de

ontvlambaarheid van deze producten onbestaande is (4). Daarnaast hebben ze ook een

krachtigere werking, waardoor lagere concentraties nodig zijn om iemand onder een gewenst

niveau van algehele anesthesie te brengen. Metabole bijwerkingen blijven echter aanwezig en

stonden sinds dan op de voorgrond (16, 17). In de hedendaagse praktijk zijn alle inhalatie-

anesthetica gehalogeneerde koolwaterstoffen. Ze zijn allen, met uitzondering van halothaan,

afgeleid van diethylether.

Isofluraan, desfluraan en sevofluraan

Isofluraan, desfluraan en sevofluraan zijn de frequentst gebruikte inhalatie-anesthetica in de

hedendaagse praktijk. Ze zijn respectievelijk in gebruik sinds 1980, 1988 en 1990 (17).

Hun klinische effecten zijn talrijk. In lage concentraties produceren ze hypnose, analgesie,

amnesie, hyperreflexie en excitatie. In hogere concentraties treden spierrelaxatie en modulatie

van autonome responsen op (18). Men kan dus met één product bijna alle gewenste klinische

effecten van een algehele anesthesie voorzien. Dit staat in contrast met intraveneuze

anesthetica, die meestal slechts één of twee klinische effecten hebben.

Hun effecten op de vitale organen zijn vergelijkbaar voor alle drie de producten. Centraal

wordt een daling van de cerebrale vaatweerstand en cerebrale metabole ratio vastgesteld.

Daarnaast is er ook een stijging van de intracraniale druk. Op respiratoir gebied hebben deze

producten een vrij sterk onderdrukkend effect. Hemodynamisch treedt een bloeddrukdaling

op. Er is doorgaans geen effect op de cardiale output bij gebruikelijke concentraties (16, 19).

13

Postoperatieve nausea en braken (PONV) is een relatief frequente bijwerking van deze

producten. Nefro- en hepatotoxiciteit worden sporadisch gezien bij normale orgaanfuncties

(16). Dit is meer het geval met de oudere volatiele anesthetica halothaan en enfluraan (20-22).

Verder kan in zeldzame gevallen maligne hyperthermie optreden (19).

In de klinische praktijk worden deze producten gebruikt in de inductie- en onderhoudsfase

van algehele anesthesie (4, 16, 18, 19). De matige oplosbaarheid van isofluraan, desfluraan en

sevofluraan in het bloed en de weefsels zorgt ervoor dat de inductie- en uitleidingsfase snel

verloopt. Daarnaast is er ook een preciezere controle van de alveolaire concentratie tijdens de

onderhoudsfase (19). Deze volatiele anesthetica worden verdampt en vervolgens alleen of in

combinatie met N2O toegediend (16).

Er zijn nog twee oudere producten die tot deze klasse behoren, namelijk halothaan en

enfluraan. In de hedendaagse praktijk wordt enfluraan niet meer gebruikt. Halothaan wordt

wel nog aangewend in ontwikkelingslanden, vanwege zijn lage kostprijs (23). Een beter

farmacodynamisch profiel en ook ernstigere bijwerkingen geven de voorkeur aan isofluraan,

desfluraan en sevofluraan (4, 20-22, 24, 25).

1.2.1.3 GASVORMIGE ANESTHETICA

N2O

N2O of lachgas is vandaag het frequentst gebruikte inhalatie-anestheticum in de

tandheelkunde. Daarnaast wordt het ook veel gebruikt in spoedcentra en dagklinieken. Het is

al meer dan 200 jaar gekend en behoort tot de eerste generatie inhalatie-anesthetica.

N2O is een kleurloos, geurloos, zoet smakend gas. Het geeft geen weefselirritatie en het is niet

ontvlambaar. N2O wordt vrij getransporteerd in de bloedbaan en heeft de snelste werking van

alle inhalatie-anesthetica. Het wordt altijd toegediend samen met zuurstof.

Door zijn zwakke werkingskracht is N2O niet in staat om een volledige algehele anesthesie te

produceren. Daarvoor moet het gecombineerd worden met andere anesthetica. N2O wordt

hoofdzakelijk toegediend tijdens procedures met lokale anesthesie waar sedatie vereist is,

zoals bijvoorbeeld in de tandheelkunde. De organische functies worden, in vergelijking met

krachtigere producten, weinig beïnvloed (4-6, 15).

14

Xenon

Xenon is een edelgas met anesthesiologische eigenschappen. Dit werd ontdekt in 1951, maar

een grondige research is slechts 20 jaar geleden begonnen. Door de zeldzaamheid van het gas

en de hoge productieprijs wordt het niet routinematig gebruikt.

Xenon heeft een zeer aantrekkelijk effectenprofiel. De combinatie van analgesie, hypnose en

de cardiovasculaire effecten maakt xenon een interessant product voor gebruik bij patiënten

met een beperkte hartfunctie. Daarnaast is xenon ook neuroprotectief en zijn de ongewenste

effecten minimaal.

Mochten in de toekomst systemen ontwikkeld worden die de recyclage toelaten van een

beperkt volume van het gas, dan zou xenon een belangrijk product kunnen worden in het

instrumentarium van de anesthesist (6, 23, 26).

1.2.2 Intraveneuze anesthetica

Intraveneuze agentia werden geïntroduceerd in de klinische praktijk in 1934 met het

barbituraat thiopental. Hiervoor werden al succesvolle experimenten met chloorhydraat

beschreven. Het belang van deze klasse anesthetica is de afgelopen 80 jaar blijven groeien;

geleidelijk werden de intraveneuze producten een evenwaardige en zelfs betere keuze dan de

moderne inhalatie-anesthetica (6).

Het succes is grotendeels toe te schrijven aan het efficiënt gebruik in de inductiefase: de

inductiefase verloopt zeer snel en meestal ongecompliceerd. Sinds de komst van propofol

heeft deze klasse anesthetica ook haar plaats tijdens de onderhoudsfase van algehele

anesthesie gekregen. Daarnaast worden intraveneuze anesthetica ook buiten de operatiekamer

gebruikt om patiënten te sederen, bijvoorbeeld tijdens een lokale anesthesiologische

procedure (4, 6). Enkele van deze producten (zoals onder meer propofol) worden ook gebruikt

als euthanatica.

Doorgaans kan één intraveneus anestheticum niet alle effecten voorzien van een gewenste

algehele anesthesie. Er moeten meerdere producten worden gecombineerd. Wanneer

uitsluitend intraveneuze anesthetica worden toegediend tijdens een volledige algehele

procedure, wordt gesproken van een totale intraveneuze anesthesie (TIVA). Er kan ook voor

combinaties van intraveneuze met volatiele anesthetica worden gekozen (4, 6, 15).

Net als de inhalatie-anesthetica geven de moderne intraveneuze producten ook ongewenste

effecten.

15

1.2.2.1 PROPOFOL

Propofol (2,6-diisopropylphenol) is het frequentst toegediende anestheticum in de

hedendaagse anesthesiologische praktijk. Het wordt gebruikt voor de inleidings- en

onderhoudsfase van de anesthesie. Daarnaast wordt het buiten de operatiekamer ook gebruikt

als sedativum en euthanaticum (4, 6, 27).

Farmacologische aspecten

Propofol is een alkylfenol, wat helemaal niet verwant is aan andere types intraveneuze

agentia. Alkylfenolen zijn niet oplosbaar in water, maar wel zeer sterk vetoplosbaar. Voor

intraveneuze toediening moet propofol wateroplosbaar gemaakt worden (4, 6, 27, 28).

Propofol ondergaat een snelle hepatische metabolisatie en wordt uitgescheiden in de urine. Er

wordt vermoed dat er extra-hepatische metabolisatie plaatsvindt, vermits de klaring van

propofol uit het plasma groter is dan de hepatische bloedperfusie. De longen zouden hier een

rol in spelen (4, 6).

Fysiologische en ongewenste effecten

Propofol heeft centraal een hypnotisch effect. Het heeft geen analgetische en geen

spierverslappende eigenschappen (4, 27). Er treedt een relatief grote arteriële

bloeddrukverlaging op in vergelijking met andere producten. Dit is het gevolg van zowel een

arteriële als een veneuze vasodilatatie en is meer uitgesproken bij oudere patiënten (4).

Respiratoir heeft propofol een onderdrukkend effect, wat zich in ernstige gevallen

manifesteert als transiënte apnoe bij 25 tot 30% van de patiënten (6). De laryngeale reflexen

zijn ook onderdrukt, wat toelaat om bij luchtwegmanagement technieken met een

larynxmasker eenvoudig te gebruiken (4).

Een ongewenst effect dat vaak optreedt, is de pijnsensatie bij de injectie van het product. In

zeldzame gevallen (minder dan 1%) wordt een thromboflebitis van de injectievene

gerapporteerd (27).

Andere ongewenste effecten zijn myoclonus en het propofol-infusiesyndroom (PRIS) (6, 29).

PRIS is een zeldzaam maar vaak fataal syndroom volgend op anesthesie met propofol.

Ernstige metabole acidose, rhabdomyolyse, acuut nierfalen en (fataal) hartfalen treden hierbij

op (29).

Andere effecten

Propofol geeft een bescherming tegen emesis (4, 30). Dit staat in contrast met veel andere

anesthetica die vaak emesis als ongewenst effect hebben. Het kan zelfs gebruikt worden in

16

zeer lage dosis om nausea en braken te voorkomen, zonder dat er een hypnotisch effect

uitgelokt wordt (31). Bij gebruik van propofol in de onderhoudsfase is de incidentie van

PONV dan ook relatief laag (31, 32).

Klinisch gebruik

Inductie en onderhoud van algehele anesthesie

Propofol is momenteel het meest gekozen anestheticum voor de inductiefase van een

algehele procedure. Deze fase verloopt zeer snel en meestal zonder problemen. In de

onderhoudsfase kan propofol deel uitmaken van een gebalanceerde anesthesie. Hierbij

wordt het gecombineerd met volatiele anesthetica, N2O, sedativa of opiaten. De

combinatie van propofol met opiaten is een typisch voorbeeld van een TIVA (4).

Sedatie

Propofol wordt ook gebruikt als sedativum tijdens procedures in en buiten de

operatiekamer, bijvoorbeeld op een dienst als Intensieve Zorgen. De toegediende dosis

is hierbij een stuk lager dan wanneer het aangewend wordt als hypnoticum. De

toediening moet met de nodige voorzichtigheid gebeuren, daar respiratoire

onderdrukking een ernstig ongewenst effect is bij een bewuste patiënt (4).

Anti-emeticum

Zoals eerder vermeld kan propofol in sub-hypnotische dosis worden gebruikt om

PONV te voorkomen (4, 30, 31).

Fospropofol

Wegens de problemen met de wateroplosbaarheid en het pijngevoel bij injectie, werd op zoek

gegaan naar een wateroplosbaar analoog van propofol. Fospropofol werd hierbij naar voor

geschoven. Fospropofol is een wateroplosbare prodrug, die na activatie dezelfde effecten

heeft als propofol. Door de activatiestap wordt de inductiefase wel verlengd. Sinds 2008 werd

fospropofol goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde

Staten voor het klinisch gebruik als sedativum tijdens een lokale anesthesiologische procedure

(4, 6, 33).

17

1.2.2.2 BARBITURATEN

Vooraleer propofol op de markt was, waren barbituraten binnen deze klasse vaak de eerste

keuze voor de inductiefase van de algehele anesthesie. De geschiedenis van de moderne

intraveneuze anesthesie begint in 1934 met thiopental (6, 34). Thiopental en methohexital zijn

de voornaamste barbituraten die een toepassing vinden in de anesthesie. Barbituraten worden,

door de opkomst van propofol, nu nog zelden gebruikt in de klinische praktijk (4, 6).

Farmacologische en fysiologische effecten

Barbituraten zijn afgeleiden van barbituurzuur (2,4,6-trioxohexahydropyrimidine). Ze worden

onderverdeeld in groepen op basis van een chemische substitutie. Het type substitutie bepaalt

de hypnotische, sedatieve en anti-convulsieve eigenschappen, alsook de vetoplosbaarheid en

de werkingssnelheid (4, 6).

Barbituraten produceren centraal een sedatief en een hypnotisch effect. Ze hebben geen

analgetische en geen spierverslappende eigenschappen. In hogere dosissen worden typisch

bewustzijnsverlies, amnesie en respiratoire en cardiovasculaire onderdrukking gezien, wat

lijkt op een toestand van algehele anesthesie.

Barbituraten verlagen in kleine mate de systemische bloeddruk en de longfunctie wordt

centraal onderdrukt. Bij inductie met methohexital en thiopental wordt typisch een transiënte

episode van apnoe gezien (4, 6).

Klinisch gebruik

Barbituraten worden nog zelden gebruikt. Slechts voor twee indicaties worden ze vandaag

toch gekozen, namelijk voor het induceren van algehele anesthesie en voor het therapeutisch

verlagen van een verhoogde intracraniële druk (4, 6).

1.2.2.3 BENZODIAZEPINES

De benzodiazepines hebben een veelzijdig klinisch gebruik. Binnen het domein van de

anesthesie worden hoofdzakelijk drie moleculen, midazolam, diazepam en lorazepam,

gebruikt. Het zijn alle drie benzodiazepine-receptoragonisten. Daarnaast is er ook een

competitieve benzodiazepine-receptorantagonist op de markt, namelijk flumazenil.

Flumazenil wordt frequent gebruikt om de acties van de eerder toegediende receptoragonisten

te remmen (4, 6).

18

Benzodiazepines zijn structureel eenvoudig te herkennen aan hun benzeenring die gefuseerd

is met een diazepine-ring (Figuur 1.4). De kleine moleculen zijn sterk vetoplosbaar bij

fysiologische pH. Door deze sterke vetoplosbaarheid passeren deze moleculen snel de bloed-

hersenbarrière en wordt hun effect zeer snel uitgeoefend (4, 6).

Figuur 1.4 : Chemische structuur van de meest gebruikte benzodiazepines in de anesthesie (35).

Benzodiazepines moduleren de gamma-aminoboterzuur-(GABA)-receptorrespons. GABAA-

receptoren bevatten bindingsplaatsen voor benzodiazepines. Bij binding ervan wordt een

vergrote respons van het GABAA-neuron uitgelokt. Een GABAA-receptor bestaat uit een

chloorkanaal dat bij stimulatie een hyperpolarisatie teweegbrengt en zo de activiteit van

geassocieerde neuronen onderdrukt. GABA-receptoren die reageren op de binding van

benzodiazepines zijn bijna exclusief aanwezig op post-synaptische zenuwuiteinden in het

centrale zenuwstelsel, met de grootste densiteit ter hoogte van de cerebrale cortex (4).

Het belangrijkste verschil tussen de drie verschillende benzodiazepines is de werkingsduur.

De distributie en metabolisatie van de moleculen spelen hier een rol. De metabolisatie gebeurt

in de lever via microsomale oxidatie. Diazepam wordt gemetaboliseerd tot de actieve

metabolieten desmethyldiazepam en oxazepam, wat vermoedelijk bijdraagt tot de verlengde

werkingsduur van diazepam. Midazolam wordt in één stap gemetaboliseerd naar een inactieve

metaboliet. De werkingsduur is kort door zijn hoge vetoplosbaarheid, waardoor de distributie

snel verloopt (4).

Fysiologische en ongewenste effecten

Het wijde spectrum van effecten is vergelijkbaar voor alle benzodiazepines. De potentie van

een individueel effect verschilt wel tussen de verschillende producten. Lorazepam heeft door

zijn grootste receptoraffiniteit de krachtigste werking. Daarna volgen respectievelijk

midazolam en diazepam (6).

19

De belangrijkste gewenste effecten zijn sedatie, hypnose en anterograde amnesie. Daarnaast

worden benzodiazepines ook gebruikt als anticonvulsivum om epileptische aanvallen te

behandelen, alsook als anxiolyticum en spierrelaxans (4, 6).

Benzodiazepines verlagen het cerebrale zuurstofverbruik en de cerebrale perfusie, net als

propofol en de barbituraten (4). Bij solitaire toediening van een benzodiazepine zijn de

ongewenste effecten beperkt tot de cardiovasculaire en respiratoire onderdrukking, ook in

hoge dosis. Een transiënte apnoe kan geregistreerd worden na snelle intraveneuze toediening

van het product. Het risico is groter wanneer bij de patiënt een opiaat als premedicatie

toegediend werd (4, 36).

Allergische reacties zijn zeer zeldzaam (4). Diazepam en lorazepam kunnen pijn geven bij

injectie, door problemen met de wateroplosbaarheid. Er is ook tolerantie bij chronisch gebruik

(6).

Klinisch gebruik

Preoperatieve medicatie en sedatie

Amnesie, anxiolyse en sedatie zijn de effecten die de basis vormen voor het gebruik

als preoperatieve medicatie. Midazolam is hiervoor meestal de eerste keuze, daar het

vergeleken met diazepam een snellere werking heeft, een intensere amnesie

veroorzaakt is en minder postoperatieve sedatie geeft. Lorazepam kan niet gebruikt

worden als premedicatie, doordat zijn werking te traag en te langdurig is (4).

Inductie van anesthesie

Benzodiazepines worden zelden gebruikt als hypnoticum in de inductiefase. Wanneer

men toch voor een benzodiazepine kiest, is midazolam de eerste keus.

Bewustzijnsverlies duurt duidelijk langer dan bij gebruik van producten zoals

propofol, thiopental of etomidaat (4).

20

1.2.2.4 KETAMINE

Ketamine is een phencyclidine-derivaat dat in 1965 in de klinische praktijk werd

geïntroduceerd.

Farmacologische aspecten

De sterke vetoplosbaarheid van ketamine vertaalt zich net als bij midazolam in een snelle

werking. Er wordt vermoed dat het zijn effect uitoefent via inhibitie van de N-methyl-D-

aspartaatreceptor (NMDA-receptor) (4, 6, 37).

Metabolisatie gebeurt in de lever via het cytochroom P-450-systeem (4).

Fysiologische effecten

Ketamine produceert bewustzijnsverlies en sterke analgesie. Uniek bij ketamine is het

optreden van een staat van anesthesie die men dissociatieve anesthesie noemt. Na de solitaire

toediening van het product lijkt de patiënt in een cataleptische staat te zijn, waarbij de ogen

open blijven en de reflexen behouden worden (4, 6, 37).

Ketamine doet, in tegenstelling tot de meeste andere intraveneuze anesthetica, de cerebrale

perfusie stijgen, alsook het cerebrale zuurstofverbruik. Ketamine wordt dus best niet gebruikt

bij patiënten met een verhoogde intracraniale druk (4).

Hemodynamisch kan een transiënte stijging van de arteriële bloeddruk, de hartslag en de

cardiale output optreden, vermoedelijk door centrale sympathische stimulatie. Ketamine geeft

geen onderdrukking van de respiratoire functie (4, 37).

Ongewenste effecten

De patiënt kan bij het ontwaken na ketamine-anesthesie onaangename psychogene gevoelens

ervaren die men uitleidingsreacties noemt. Het beleven van levensechte kleurrijke dromen,

auditieve, visuele en tactiele hallucinaties en extracorporale ervaringen kunnen optreden. Het

combineren van ketamine met een benzodiazepine kan de uitleidingsreacties doen

verminderen. Daarnaast kan er ook catatonisch gedrag optreden (4, 6, 37).

Klinisch gebruik

Ketamine kan worden gebruikt in de inductie- en de onderhoudsfase. De ongewenste effecten

van ketamine hebben het gebruik ervan sterk doen dalen. Niettemin vormt ketamine met zijn

unieke combinatie van eigenschappen een belangrijk alternatief voor andere intraveneuze

producten. Dit geldt vooral voor de inductiefase (4). Patiënten met respiratoire en

cardiovasculaire aandoeningen komen vaker in aanmerking om ketamine-anesthesie te

krijgen, daar het de long- en hartfunctie niet onderdrukt en zelfs stimuleert (6).

21

1.2.2.5 ETOMIDAAT

Etomidaat is een intraveneus anestheticum dat dienst kan doen als hypnoticum. Het gebruik

ervan is beperkt door zijn ongewenste effecten op de bijnier (4).

Farmacologische aspecten

Etomidaat is een imidazole-derivaat. Een inductiedosis lokt snel bewustzijnsverlies uit.

Etomidaat oefent zijn effecten vermoedelijk uit door potentiatie van de GABAA-receptor (4).

Fysiologische en ongewenste effecten

Etomidaat heeft primair een hypnotisch effect en geen enkele analgetische eigenschap (6). Het

is een krachtige vasoconstrictor van de cerebrale vaten. Na toediening van etomidaat wordt

een daling van de cerebrale perfusie en de intracraniale druk gezien (4).

Hemodynamisch blijft de patiënt meestal stabiel na een toediening van etomidaat. Kleine

dalingen in arteriële bloeddruk en cardiale output kunnen optreden (4, 6). Ook de ventilatie

blijft onder etomidaat meestal onveranderd; een milde respiratoire onderdrukking kan worden

geregistreerd.

Het belangrijkste ongewenste effect van etomidaat is de onderdrukking van de bijnierfunctie,

door een dosisafhankelijke inhibitie van het 11β-hydroxylase en in mindere mate het 11α-

hydroxylase. Deze enzymen katalyseren essentiële stappen in de conversie van cholesterol

naar cortisol en naar aldosteron. Na toediening van een inductiedosis etomidaat duurt het 4 tot

8 uur vooraleer de onderdrukking van de bijnier verdwijnt. Daarnaast treden pijn bij injectie

en veneuze irritatie frequent op en gaat etomidaat gepaard met een relatief hoge incidentie van

PONV (4, 6).

Klinisch gebruik

Etomidaat is een alternatief voor propofol voor de inductie van anesthesie. Kandidaten voor

de keuze voor etomidaat betreffen vaak patiënten met een vooraf bestaande gedaalde

myocardiale contractiliteit. Het gebruik van etomidaat in de hedendaagse praktijk is sterk

teruggedrongen door de incidentie van de ongewenste bijniersuppressie (4).

22

1.2.2.6 OPIATEN

Opiaten zijn op zich geen algehele anesthetica omdat ze geen bewustzijnsverlies uitlokken

maar wel krachtige analgetica. Omdat producten zoals het populaire propofol geen enkel

analgetisch effect hebben, dient bijna altijd een opiaat geassocieerd te worden. Daarom zijn ze

onmisbaar in de anesthesiologische praktijk. De belangrijkste indicatie voor het gebruik van

opiaten is het voorzien van peri- en postoperatieve analgesie (4).

1.2.2.7 GEBALANCEERDE ALGEHELE ANESTHESIE

De moderne anesthesie is geëvolueerd naar een gebalanceerde algehele anesthesie. Dit

betekent dat meerdere types anesthetica gecombineerd worden om alle gewenste

componenten van een algehele anesthesie te voorzien. Geen enkel anestheticum kan alle

gewenste effecten tegelijk voorzien. Een combinatie van intraveneuze (of volatiele)

hypnotica, opiaten en spierrelaxantia vormen de fundamentele basis voor een gebalanceerde

algehele anesthesie.

Daarnaast werd aangetoond dat bepaalde combinaties van producten een synergistisch effect

geven. Dit heeft als gevolg dat de gekozen anesthetica in lagere dosis kunnen worden

toegediend, terwijl er voorheen werd gekozen voor één of twee producten in een relatief

hogere dosis (4).

2 ONDERZOEKSVRAAG

Aan de hand van een literatuurstudie wordt nagegaan of er een theorie bestaat die de

observaties van de klinische tekenen en fysiologische parameters tijdens algehele anesthesie

kan verklaren. In de veronderstelling dat zo’n theorie bestaat, wordt er een vergelijking

gemaakt tussen de voornaamste theorieën en onderzocht welke theorie de beste en meest

volledige beschrijving geeft van de werkingsmechanismen van moderne anesthetica.

Hiervoor dienen ze getoetst te worden aan evidentie uit de praktijk. Deze evidentie bestaat uit

gepubliceerde klinische studies die de effecten van anesthetica onderzoeken.

Deze literatuurstudie legt de focus op de component bewustzijnsverlies en beperkt zich tot het

toetsen van studies met intraveneuze anesthetica. Daarnaast richt deze literatuurstudie zich

niet tot hypotheses die zich beperken tot de inwerking op een receptortype, maar tot theorieën

die een holistische verklaring geven over de werking van algehele anesthetica.

23

3 MATERIAAL EN METHODEN

Een eerste explorerende zoekopdracht in de zoekmachine Google werd uitgevoerd als

kennismaking met het vakgebied anesthesie. Hierbij werden enkelvoudige Engelse

zoektermen zoals ‘anaesthesia’ en ‘anesthesia’ ingevoerd. Daaropvolgend werden de

laatstgenoemde termen gecombineerd met zoektermen als ‘consciousness’, ‘brain’ en

‘mechanism’.

De onderzoeksvraag werd in meerdere fasen specifieker gedefinieerd, om een haalbare en

completere studie van de literatuur te kunnen uitvoeren. In een eerste fase werd gekozen om

de studie te beperken tot de component bewustzijnsverlies, als deel van het spectrum van

effecten van anesthesie.

Vervolgens werden zoekopdrachten uitgevoerd die wetenschappelijke literatuur opleverden.

Hierbij werd hoofdzakelijk gebruik gemaakt van de zoekmachine Pubmed om de MEDLINE-

databank te doorzoeken. Deze zoekopdrachten bevatten combinaties van onder meer de

volgende trefwoorden: ‘anesthesia’, ‘consciousness’, ‘mechanism’, ‘mechanism of action’,

‘theory’, ‘theories’ en ‘theories of anesthesia’. Om de zoekopdrachten doelgerichter te maken

werd de MeSH-term ‘anesthesia’ toegevoegd aan iedere opdracht. Daarnaast werden

gelijkaardige zoekopdrachten uitgevoerd met de zoekmachine Web of Science. Alle

zoekopdrachten leverden enkele tientallen relevante artikelen op: theorieën, reviews met een

historisch overzicht, reviews over klinische effecten, reviews met productvergelijkingen,

klinische studies, enz.

Zeven theorieën werden geselecteerd en worden besproken. De selectie hiervan gebeurde op

basis van terugkomende citaties in recente literatuurreviews (6, 38-41). Het selecteren van de

voornaamste theorieën brengt met zich dat hier niet met elke bestaande theorie rekening wordt

gehouden. Deze onderzoeksmethode moet volstaan om een algemene perceptie te krijgen van

de actuele stand van zaken.

In een volgende fase werd op zoek gegaan naar relevante klinische studies om deze te

gebruiken als evidentie om te toetsen aan de theorieën. Er werden zowel humane klinische

studies als dierenexperimentele studies gezocht. Na het selecteren van relevante resultaten

werd een balans opgemaakt van de verzamelde literatuur en vervolgens beslist om de

onderzoeksvraag te vernauwen en toe te spitsen op werkingsmechanismen van intraveneuze

anesthetica.

Voorbeelden van zoekopdrachten in Pubmed:

24

“Anesthesia”[Mesh] AND ("intravenous" OR "Propofol" OR "ketamine") AND

“consciousness” AND “brain”

"Anesthesia"[Mesh] AND "effects” AND "mechanism" AND ("ketamine" OR

"midazolam" OR "etomidate") AND ("human" OR "humans")

4 RESULTATEN

4.1 Theorieën

De lijst van theorieën of hypotheses met betrekking tot algehele anesthetica is lang. De eerste

theorie is ondertussen al meer dan 100 jaar oud. Het uitfilteren van de meest relevante

theorieën van dit moment is gebeurd op basis van het aantal citaties naar de oorspronkelijke

beschrijvingen ervan in recente literatuur. Hieronder volgt een beschrijving van de theorieën

die in deze literatuurstudie zullen worden vergeleken.

Alle theorieën over actiemechanismen van anesthetica kunnen onderverdeeld worden in 2

klassen, op basis van het beschreven mechanisme:

Een universeel actiemechanisme: deze theorieën gaan ervan uit dat alle anesthetica op

eenzelfde manier te werk gaan. In deze literatuurstudie wordt aan de term universeel

een bijkomende nuance toegekend, namelijk dat alle effecten van één anestheticum via

hetzelfde mechanisme geproduceerd worden.

Multipele actiemechanismen: ieder anestheticum oefent zijn verschillende effecten uit

via meerdere actiemechanismen, die niet voor elk anestheticum gelijk zijn.

4.1.1 Lipidentheorie van Meyer en Overton

Rond het jaar 1900 publiceerden Meyer en Overton onafhankelijk van elkaar dezelfde theorie

omtrent de werking van anesthetica (42). Zij beschreven dat de potentie van anesthetica recht

evenredig is met de vetoplosbaarheid van het product. Dit noemt men de Meyer-Overton-

correlatie.

Een anestheticum lost op in de vetfractie van een hersencel en moduleert zo de interacties

tussen andere componenten van de cel. Het resultaat is een inhibitie van de chemische

25

activiteit van de hersencellen (42, 43). Meyer en Overton vermoedden dus een universeel

werkingsmechanisme van anesthetica waar lipiden de hoofdrol spelen.

De potenties van de verschillende producten uit die tijd werden weergegeven door hun

vet/water verdelingscoëfficiënt. Hoe lager deze verdelingscoëfficiënt, hoe groter de potentie

van het anestheticum (42, 43). Het beoogde effect van het anestheticum zal plaatsvinden

wanneer een kritische molaire concentratie van het product aanwezig is in de hersencel.

4.1.2 Kissin

In veel theorieën wordt uitgegaan van een universeel actiemechanisme van anesthetica. Kissin

neemt een andere piste door te stellen dat de verschillende beoogde effecten van de producten

via verschillende mechanismen optreden (44). Hiermee wordt bedoeld dat elk effect één of

meerdere andere farmacologische acties heeft, die te onderscheiden zijn van elkaar. Dit geldt

ook voor algehele anesthesie, uitgevoerd met één product. Er wordt met andere woorden

gesuggereerd dat de actiemechanismen van anesthetica veel specifieker zijn dan verondersteld

wordt in universele theorieën.

Enkele aanwijzingen die deze hypothese motiveren:

Oudere moleculaire studies suggereerden dat de actieplaats van anesthetica niet ter

hoogte van lipiden is, maar ter hoogte van proteïnen. In de veronderstelling dat

proteïnen het doelwit zijn, is het veel eenvoudiger aan te nemen dat anesthetica

specifieke actieplaatsen hebben.

De volgorde waarin klinische effecten bekomen worden na toediening, is niet gelijk

bij alle producten. Kissin gebruikt het voorbeeld van opiaten, die niet eerst

bewustzijnsverlies geven, maar analgesie. Dit suggereert ook dat er meerdere

actieplaatsen zijn waar telkens een ander effect wordt uitgelokt. Dit geldt zowel voor

volatiele als voor intraveneuze anesthetica.

Een andere aanwijzing voor afzonderlijke mechanismen komt uit studies die

farmacologische interacties tussen combinaties van anesthetica onderzochten. Een

universeel actiemechanisme zou als gevolg hebben dat combinaties van anesthetica

altijd een additief effect hebben. Observaties uit dierenexperimentele studies spreken

dit tegen. Afhankelijk van de gebruikte producten en combinaties worden evengoed

synergistische, antagonistische effecten alsook summaties vastgesteld.

26

Deze theorie beschrijft niet één specifiek mechanisme. Ze wijst eerder op aanwijzingen dat

een universeel, onspecifiek mechanisme minder waarschijnlijk is. Wat de specifieke

actieplaatsen van anesthetica zijn, moet volgens Kissin nog uitgemaakt worden door de

effecten afzonderlijk te bestuderen.

4.1.3 NMDA-receptor

Hans Flohr presenteerde in 1994 een theorie die de NMDA-receptor centraal stelt (45). Er

werd verder gebouwd op een eerder door hem gepubliceerde hypothese omtrent de

informatieverwerking van de hersenen. Daarin omschrijft hij verschillende staten van

bewustzijn als een snelle formatie (en desintegratie) van complexe representatieve structuren.

Deze formatie zou verlopen via complexe assemblages van neurale cellen. Dit proces betreft

de activatie van het complex van NMDA-receptorkanalen en volgt de Hebbiaanse theorie van

synaptische plasticiteit.

Op basis van deze veronderstellingen is Flohr’s theorie over de mechanistische werking van

algehele anesthesie afgeleid. Anesthetica produceren via een gemeenschappelijk mechanisme

hun effecten: ze inhiberen de formatie van neurale assemblages. Verlies van het bewustzijn

zal optreden, als en alleen als de snelheid waaraan assemblages gevormd worden lager is dan

een kritische drempel. De vormingssnelheid is een functie van de activering van de NMDA-

complexen. Die complexen controleren en moduleren de snelle en trage modificaties in

connecties van neurale cellen. Anesthetica zijn dus producten die, direct of indirect, de

activiteit van NMDA-complexen ter hoogte van de synaps verstoren.

Een onderscheid wordt gemaakt tussen directe en indirecte effecten. Bij directe effecten is het

target van het anestheticum het NMDA-complex zelf. Indirect wordt de activiteit van het

NMDA-complex verstoord, wanneer primaire targets een modulerend effect uitoefenen op het

NMDA-complex (45).

4.1.4 Hydrofobe pockets en Van der Waals-krachten

Deze theorie vertrekt van de idee dat ons bewustzijn kan omschreven worden met

kwantummechanische veronderstellingen. De elektromagnetische Van der Waals-krachten

spelen de centrale rol in de verschillende staten van bewustzijn. Het zijn ook deze Van der

Waals-krachten (meer specifiek de London-dispersiekrachten) die gemoduleerd worden bij

toediening van een anestheticum.

27

De actieplaatsen van anesthetica zijn de zogenaamde hydrofobe pockets. Deze hydrofobe

pockets maken een onderdeel uit van de structuur van proteïnen en zijn belangrijk in de

signaaltransductie voor regulatie van het bewustzijn. Ze bestaan uit niet-polaire zijgroepen

van aminozuurketens en zijn ongeveer 0,4 nm3 groot. Anesthetica binden in de hydrofobe

pockets door aantrekking ingevolge Van der Waals-krachten. Wat de producten op deze

actieplaatsen exact doen is nog een onderwerp van discussie. Hier worden twee standpunten

naar voor geschoven:

Anesthetica bezetten de hydrofobe pockets en blokkeren zo een endogene ligand of

creëren een inactieve staat van het gebonden proteïne.

Anesthetica moduleren de endogene London-dispersiekrachten door hun binding in de

hydrofobe pockets. Hierdoor wordt de mobiliteit van de elektronen onderdrukt die

nodig is voor de cruciale structuurwijzigingen tijdens de activiteit van proteïnen.

4.1.5 Thalamocorticale switch

Alkire analyseerde het menselijk brein tijdens algehele anesthesie met behulp van de

beeldvormingstechnieken functionele kernspintomografie (fMRI) en

positronemissietomografie (PET). Uit dit onderzoek werd geconcludeerd dat

bewustzijnsverlies mogelijk plaatsvindt door een blokkering van de output van de thalamus.

Een veranderde activiteit in de thalamocorticale banen (en ook corticothalame banen) staat

centraal in het proces van bewustzijnsverlies tijdens algehele anesthesie. Meer specifiek

worden de thalamocorticale neuronen gehyperpolariseerd. Deze hyperpolarisatie blokkeert de

signaaltransmissie van sensorische banen die schakelen in de thalamus en vervolgens naar de

cortex projecteren. Dit vertaalt zich in een verandering in het afvuurpatroon van de

thalamocorticale neuronen van een tonisch naar een ‘burst’-afvuurpatroon.

Deze twee vaststellingen, de hyperpolarisatie en het veranderd afvuurpatroon, vormen het

basismechanisme van algehele anesthesie. Het optreden hiervan verloopt via multipele

mechanismen wanneer men verschillende anesthetica vergelijkt. Voorbeelden van enkele

mechanismen zijn: directe cellulaire hyperpolarisatie, inhibitie van excitatie, versterking van

inhibitie of een combinatie van deze. Ieder event of anestheticum dat de thalamocorticale

neuronen ‘duwt’ in de richting van hyperpolarisatie, via gelijk welk mechanisme, zal

bewustzijnsverlies als effect hebben. De thalamocorticale switch is ver genoeg ‘geduwd’,

wanneer het afvuurpatroon van tonisch naar ‘burst’-afvuren wijzigt (46).

28

4.1.6 Informatie-integratietheorie en cognitieve ontbinding

Dit framework van Tononi komt uit de neurobiologie. Het tracht het bewustzijn te

omschrijven door het met een mathematische methode te kwantificeren (47). Daar het

bewustzijn een fenomeen is dat essentieel verloren gaat bij algehele anesthesie, kan deze

theorie ook een verklaring geven voor de werking van anesthetica. De basisassumptie van de

theorie is dat bewustzijn overeenstemt met de capaciteit van een neuronaal systeem om

(verschillende bronnen van) informatie te integreren. Twee kerneigenschappen van het

bewustzijn moeten hierbij duidelijkheid bieden:

Differentiatie: bewuste ervaringen zijn (vaak) uniek. Corticale patronen die deze

ervaringen vormen hebben elk een unieke codering.

Integratie: een ervaring wordt als een geheel van verschillende types sensorische

afferente informatie beleefd. Integratie van verschillende bronnen is essentieel bij een

bewuste ervaring.

Kwantitatief kan een neuronaal systeem gemeten worden als de Ф-waarde van een complex

van elementen. Ф is een maat voor de hoeveelheid effectieve informatie die geïntegreerd kan

worden in een complex. Met andere woorden: Ф geeft de capaciteit weer om informatie te

verwerken en correleert dus met de staat van bewustzijn.

Anatomische plaatsen waar de processen zich afspelen worden niet aangeduid. Er wordt wel

verwezen naar een aantal neurobiologische studies die suggereren dat het bewustzijn moet

gesitueerd worden ter hoogte van het thalamocorticale netwerk. Het testen van deze theorie

aan de hand van deze studies toont aan dat de assumpties ervan passen in het huidige

denkkader over bewustzijn en anesthesie.

Uitgaande van deze theorie, blokkeert een anestheticum het vermogen van het brein om

informatie te integreren en vervolgens verder te verwerken.

Een aanvulling hierop werd gemaakt door Mashour: ‘anesthetica blokkeren de essentiële

interacties van hersenneuronen die het bewustzijn vormen. Men noemt dit ‘cognitieve

ontbinding’ ’ (48).

Deze theorie, alsook de aanvulling, pleit voor een universeel actiemechanisme van anesthesie.

29

4.1.7 The anesthetic cascade

Deze neurofysiologische theorie bouwt verder op vaststellingen die gemaakt zijn door middel

van elektrofysiologische en beeldvormende technieken. De diepte van anesthesie kan immers

gemeten worden via monitoring van elektrofysiologische parameters. Een model beschrijft de

interacties tussen de verschillende hersenregio’s die instaan voor regulatie van het bewustzijn.

Een vereenvoudigd schema van het model is weergegeven in figuur 4.1.

Figuur 4.1 : Schematische weergave van de anesthetic cascade volgens John en Princhep (38).

De werking van anesthetica op het bewustzijn past in dit neurofysiologisch model en wordt

omschreven als een cascade van 6 stappen:

1. Onderdrukking van de hersenstam doet de activiteit van het Reticulair Activerend

Systeem (ARAS) op de thalamus en de cortex verminderen.

2. Depressie van de interacties tussen de prefrontale cortex en mesolimbische en

dorsolaterale systemen leidt tot blokkering van het vermogen om informatie op te

slaan in het geheugen.

3. Verdere onderdrukking van het ARAS doet diens inhibitie op de nucleus reticularis

van de thalamus wegvallen, wat resulteert in het afsluiten van diffuse

projectiesystemen die doorheen de thalamus lopen. De nucleus reticularis oefent een

GABA-gemedieerde hyperpolarisatie uit op de verschillende delen van de thalamus.

30

4. γ-activiteit vermindert ter hoogte van thalamocorticale en corticothalame loops.

5. Daardoor gebeurt er een ontkoppeling van de pariëtale en frontale interacties, die een

blokkering van de cognitie tot stand brengen.

6. De prefrontale cortex is onderdrukt om gewaarwording te voorkomen.

Hoewel dit hier zo voorgesteld wordt, mag deze cascade niet gezien worden als een

hiërarchische opeenvolging van stappen is. Immers, reciproque pathways vormen connecties

met alle neuro-anatomische structuren in deze cascade (38).

31

Ref. Jaar Universeel/Multipel Moleculaire targets Hersenstructu(u)r(en) Producten Opmerkingen

Lipidentheorie van

Meyer & Overton

(43,

49)

1899 &

1901 Universeel

Lipiden in de cel (43)

Lipoïde celmembraan

Elke hersencel,

celmembraan Volatiel

Kissin (44) 1993

Specifiek. Elk product heeft

verschillende targets,

verschillende mechanismen.

Vermoedelijk proteïnen

(o.b.v. evidentie)

Niet benoemd.

(verschillende

mechanismen)

Alle

NMDA-receptor (45) 1995 Universeel

Neurale assemblage

t.h.v. het NMDA-

receptorcomplex

Niet benoemd. Alle Producten zoals ketamine en fencyclidine tonen

het belang van dit receptorcomplex aan.

Hydrofobe pockets (50) 1998 Universeel Hydrofobe pockets in

proteïnen

Thalamus

Cortex

Hippocampus

(o.b.v. andere literatuur:)

Hydrofobe pockets zijn essentieel een

vetachtig milieu

Geen verklaring voor structureel

actiemechanisme

Thalamocorticale

switch (46) 2000 Multipel

Divers: GABA,

glutamaat, acethylCH, …

Thalamus

Cortex

Reticulaire Formatie

Volatiel Theorie gevormd o.b.v. EEG evidentie met

volatiele anesthetica

Informatie-

Integratie &

Cognitieve

Ontbinding

(47,

48) 2004

Universeel, maar geen

verklaring voor effecten

t.h.v. de medulla spinalis

Neurale assemblage

Thalamus

Cortex

Hippocampus

Alle

Anesthetic Cascade (38) 2005

Multipel, deze theorie geldt

alleen voor

bewustzijnsverlies

Proteïnen op excitatoire

en inhibitoire synapsen

(NMDA- en GABA-

receptoren)

(o.b.v. andere literatuur)

Thalamus

Cortex

Reticulaire formatie

Hippocampus

Andere subcorticale

kernen

Alle Theorie gevormd o.b.v. elektrofysiologische

technieken en beeldvorming

Tabel 4.1 : Samenvatting van de enkele kenmerken uit de besproken theorieën.

32

4.2 Experimentele studies

Hieronder volgt een beschrijving van de resultaten uit de gekozen experimentele studies. Een

opsplitsing werd gemaakt tussen humane studies en dierenexperimentele studies, daar de

onderzoeksvraagstellingen van beide types studies zich duidelijk op een verschillend niveau

bevinden. De fMRI-studies op dieren en mensen worden samen besproken.

In het totaal werden 60 studies geselecteerd, waarvan 21 klinische studies en 39

dierenexperimentele studies.

4.2.1 Humane klinische studies

Experimenten uitvoeren op hersenen van levende testobjecten als de mens is niet eenvoudig.

Hedendaagse in vivo-onderzoekstechnieken zijn beperkt: PET-studies (46, 51-58), fMRI-

studies (59-63), verschillende types EEG-analyses (64-77). Het aantal testobjecten binnen de

studies varieerde van 5 tot 1494 personen. Wanneer de studie met de 1494 personen (64) uit

de berekening gelaten wordt, komt het gemiddelde op 15,95 deelnemende personen per

studie.

4.2.1.1 PET-STUDIES

De onderzoekstechnieken toegepast in PET-studies zijn beperkt in hun mogelijkheden.

Slechts een gelimiteerd aantal parameters worden gevolgd tijdens de testen. Functioneel

beeldvormend onderzoek met PET laat toe om de gemiddelde cerebrale perfusie (aCBF) en de

regionale cerebrale perfusie (rCBF) te gaan monitoren (52-58). Een tweede parameter is het

globale en regionale ‘Glucose Metabolic Rate’ (GMR en rGMR) (46, 51, 54). Dit zijn de twee

voornaamste parameters gemeten in het beeldvormend onderzoek. Slechts één studie test de

beide parameters tegelijk (54). Andere parameters zijn het ‘Cerebral Metabolic Rate of

Oxygen’ (CMRO2) en het ‘regional Cerebral Blood Volume’ (rCBV) (58). Meerdere studies

gebruiken eenzelfde type computersoftware om statistische analyses te maken en te

extrapoleren naar beeldvorming: ‘Statistical Parametric Mapping’ (SPM-99) (46, 52, 53, 55,

57, 58).

rCBF

Het monitoren van de cerebrale bloedperfusie wordt uitgevoerd uitgaande van de

veronderstelling dat onderdrukking en vervolgens verlies van het bewustzijn gepaard gaat met

33

een daling van de cerebrale perfusie. Een hoogtechnologische beeldvormende techniek zoals

de PET-scanner laat toe om regionale verschillen in perfusie te registreren, wat de

verschillende hersenregio’s die een rol spelen in de controle van het bewustzijn zou kunnen

aan het licht brengen. De daling van perfusie is vermoedelijk een gevolg van specifieke

effecten van anesthetica op de neuronale activiteit, veeleer dan op de bloedvaten van de

hersenen rechtstreeks (56).

Alle studies die de rCBF monitoren, registreren een reductie van de rCBF in alle bestudeerde

regio’s, wat impliceert dat er een globale cerebrale reductie tot stand komt na de toediening

van een intraveneus anestheticum (52, 54-58). Telkens werd propofol gebruikt. Ook wordt er

telkens een dosis-afhankelijke relatie gemeld met de reductie in rCBF.

Hersenregio’s met de meest significante dalingen in rCBF zijn: (mediale) thalamus, cuneus,

gyrus lingualis, fronto-pariëtale regio’s (precuneus, gyrus cinguli posterior, gyrus

orbitofrontalis, gyrus angularis, premotore cortex), cerebellum en pontiene tegmentum (52,

54-58).

GMR en CMRO2

Het glucose- en zuurstofverbruik wordt ook verondersteld rechtstreeks gecorreleerd te zijn

met de activiteit van de hersenen. Regionale verschillen zouden, analoog aan de rCBF, op het

moment van bewustzijnsverlies ook de hersenregio’s aan het licht kunnen brengen, die

mogelijk belangrijk zijn in de controle van het bewustzijn.

De studies die de GMR of de CMRO2 monitoren stellen een algemene daling vast van het

metabolisme, nadat de patiënt het bewustzijn verliest (46, 51, 54, 58). Schlünzen en Alkire

registreerden in de onderzochte hersenregio’s afzonderlijk ook telkens een daling van het

glucoseverbruik (46, 54). In een eerder onderzoek rapporteert Alkire wel enkele hersenregio’s

waarbij het glucoseverbruik steeg. (51).

Kaisti bestudeerde zowel de rCBF als de CMRO2 en stelden vast dat een gelijkaardige daling

van beide parameters het gevolg was van toediening van propofol (58).

De hersenregio’s die de grootste relatieve dalingen van het glucose- of zuurstofmetabolisme

als effect hadden zijn: thalamus, cuneus, gyrus lingualis, fronto-pariëtale regio’s (gyrus

cinguli anterior, gyrus angularis, precuneus, basale voorhersenen), reticulaire formatie in de

hersenstam en cerebellum (46, 51, 54, 58).

34

4.2.1.2 FMRI-STUDIES

De zoekresultaten leverden initieel geen enkele fMRI-studie op. Een gerichte zoekopdracht

werd uitgevoerd naar aanleiding van de beschrijving van deze techniek. Slechts een beperkt

aantal van de gevonden fMRI-studies voerden onderzoek met intraveneuze anesthetica.

Daarom worden humane studies en dierenexperimentele studies hier samen beschreven.

In functionele MRI-studies maakt men dikwijls gebruik van een parameter die de verhouding

van zuurstofarme en zuurstofrijke hemoglobine meet: het ‘blood oxygenation level

dependence’ (BOLD)-contrast. Ook in studies die kaderen binnen dit onderwerp maakt men

meestal van deze parameter gebruik (59).

De resultaten van deze studies liggen in dezelfde lijn als de PET-studies hierboven besproken.

Zhang toonde een fulminante en synchrone daling van het BOLD-signaal aan in 3

hersenstructuren: de hypothalamus, frontale kwab en temporale kwab. Ter hoogte van de

thalamus werd ook een significante daling geregistreerd, evenwel minder groot dan de drie

eerder vermelde structuren (60). Verhoogde fluctuaties van het BOLD-signaal en verhoogde

temporale synchroniciteit werden gerapporteerd tijdens sedatie met midazolam bij kinderen

door Kiviniemi (63). Globaal stelde men een daling van de BOLD-oscillaties vast.

Tu rapporteerde dat de thalamocorticale connecties een belangrijke rol spelen in propofol-

anesthesie door fMRI-onderzoek te gaan doen bij ratten. Zij suggereren dat de werking van

anesthetica verloopt via een uiteenval van de thalamocorticale interacties, waardoor het

vermogen tot integreren van informatie onmogelijk gemaakt wordt (61).

4.2.1.3 EEG-STUDIES

Het elektro-encefalogram is een tweede, neurofysiologische techniek die toelaat om

hersenactiviteit met betrekking tot het bewustzijn te onderzoeken. Het EEG kent naast het

standaard-EEG een breed gamma aan afgeleide toepassingen die als parameter dienen in deze

studies. Twee studies maakten gebruik van een ‘high-density EEG’-techniek (65, 68). Hierbij

worden 256 elektroden (in plaats van 20) op de hoofdhuid geplaatst, wat de spatiale resolutie

sterk verhoogt. Gelijkaardige technieken, evenwel gespecialiseerder en uitermate geschikt

voor de studie van dit onderwerp, zijn de ‘elektro-corticografie’ (ECoG) en de ‘elektro-

subcorticografie’ (EScoG). Hier wordt respectievelijk intracraniaal op het oppervlak van de

cortex en door middel van een diepe hersenelektrode de hersenactiviteit gemeten (71-73). In

elke studie die onder de noemer ‘klinische EEG-studie’ te plaatsen is, berekent men

parameters, afgeleid van het EEG. De voornaamste afgeleide parameters aangewend zijn: de

35

‘Bispectral Index’ (BIS), de ‘Cerebral State Index’ (CSI), de ‘Cortical State’ en Cortical

Input’ (CS en CI), de ‘Minimal Information Bipartition’ (MIB), de ‘Evolutional Map

Approach’ en ‘Symbolic Transfer Entropy’ (EMA en STE), ‘Local Power Fields’ (LPFs) en

de ‘Directionality-Coherence Index’ (DCI) (64, 67, 69, 73-77). Geen enkele van de

bovengenoemde parameters wordt gebruikt in meer dan één klinische EEG-studie, met

uitzondering van BIS.

EEG-patronen vertellen informatie over het bewustzijn

Een eerste bevinding die kan gesteld worden bij bijna alle EEG-studies is dat er een

onderdrukking van het EEG optreedt, wanneer men na een wakkere of gesedeerde toestand

het bewustzijn verliest (64, 65, 67-69, 71-77). Enkele auteurs spreken van karakteristieke

‘slow waves’ (in een lage frequentiezone) die op het EEG verschijnen (68, 72, 73). Dit is niet

het geval bij ketamine, dat een activatie geeft van het EEG ondanks zijn hypnotische effecten

(69, 70).

Verschillende EEG-studies onderzochten de gebeurtenissen die optreden na het verlies van

het bewustzijn ter hoogte van verschillende cortexregio’s. In het bijzonder wordt de fronto-

pariëtale zone bekeken. Ku en Lee stellen onafhankelijk vast dat er een uiteenval van frontale

naar pariëtale feedbackconnectiviteit optreedt na het verlies van bewustzijn (75, 76). Lee

voegt daaraan toe dat de klinisch te onderscheiden staten van het bewustzijn te associëren zijn

met verschillen in feedback- én feedforwardconnecties in de front-pariëtale zone op het EEG

(76). Ferrarelli spreekt van desintegratie van corticale connectiviteit na transcraniële

magnetische stimulatie (TMS) tijdens midazolam-anesthesie (65). Ook Lewis stelt een

uiteenval van globale functionele connectiviteit vast na toediening van propofol (73).

Breshears definieert de waargenomen corticale netwerken als slow correlated potential

oscillations (SCP-oscillaties) (72).

Breshears beschrijft enkele patronen in het ECoG die correleren met bewustzijn en de

karakteristieke veranderingen in die patronen bij anesthesie. Twee stabiele patronen blijven

onveranderd tijdens inleiding en uitleiding: de netwerken met SCP-oscillaties en de koppeling

van γ- en θ-band op een specifiek deel van het frequentiespectrum. Twee patronen, die alleen

gezien worden bij anesthesie, zijn δ- en γ-modulaties en morfologische alteraties in de μ-, β-

en γ-frequenties. De aanwezigheid van stabiele patronen duidt op een bewaring van bepaalde

delen van de corticale architectuur tijdens anesthesie. Deze evidentie weerlegt dus de totale

desintegratie van neuronale connectiviteit tijdens anesthesie (72) .

36

Mashour bouwt verder op zijn eigen geformuleerde hypothese van cognitieve ontbinding en

testen deze met propofol. Er werd een kwantificatie gemaakt van de integratiecapaciteit van

informatie. Uit de resultaten concludeert hij dat het verlies van bewustzijn zichtbaar is als een

uiteenval van de spatiotemporele organisatie van de γ-golven van het EEG. Hiermee beweert

hij dat zijn hypothese van cognitieve ontbinding en integratie van informatie wordt

ondersteund (67). Lewis stelt dat de functionele connectiviteit globaal onderbroken wordt,

maar dat lokale corticale netwerken intact blijven tijdens anesthesie. Ook deze evidentie

ondersteunt de hypothese van cognitieve ontbinding (73).

John onderzocht invariante reversibele patronen in het EEG die optreden bij ieder modern

anestheticum. Vier conclusies werden hieruit getrokken. Ten eerste het globaal verschijnen

van karakteristieke slow waves (1,5-25 Hz). Daarnaast een frontale predominantie van α- en

β-golven tijdens sedatie, gevolgd door een grotere activiteit in de δ- en θ-banden bij diepere

anesthesie. Ten derde stelde men een verhoogde koppeling vast in de prefrontale en frontale

regio’s. Tegelijkertijd was er een ontkoppeling tussen anterieur en posterieur en links en

rechts. Als laatste waren synchrone patronen invariant te vinden over enkele anatomische

structuren (66).

Voor verschillende intraveneuze anesthetica is aangetoond dat ze een ongelijk EEG-patroon

uitlokken. De effecten van propofol en het opiaat remifentanil werden onderscheiden door

middel van de EEG-afgeleide parameters CS en CI. De CS wordt geacht een maat te zijn

voor responsiviteit van de cortex; CI is een maat voor de omvang van corticale input van

informatie. De CS daalde met propofol en bleef onveranderd bij remifentanil. De CI van

propofol was afhankelijk van de dosis remifentanil; een wisselende respons werd

geregistereerd (77). Toevoeging van een dosis ketamine bij propofol geeft geen proportionele

reductie van de EEG-variabelen (69). De toevoeging van spierrelaxantia aan een hypnoticum

toont geen significante veranderingen van EEG-variabelen (74).

Structuren geassocieerd met de controle van het bewustzijn

Een EEG is geen beeldvormend onderzoek, wat het moeilijk maakt om structuren aan te

duiden. Weinig EEG-studies gaan dan ook op zoek naar de specifieke structuren die een rol

spelen in de controle en het verlies van het bewustzijn. EEG-studies focussen zich

hoofdzakelijk op de fronto-pariëtale regio, daar EEG-elektroden klassiek op de hoofdhuid

worden geplaatst.

37

Velly bevestigt de bewering dat de cortex en de thalamus de hoofdrollen spelen in de controle

van het bewustzijn. Zij maakten gebruik van het EEG en het invasieve ECoG om naast een

kwantitatief onderzoek ook structurele besluiten te trekken. Een ander relevant besluit is dat

zij de universele hypotheses van het bewustzijn verwerpen door te stellen dat een willekeurig

anestheticum specifieke targets heeft. Daarenboven suggereren ze dat het target voor

bewustzijnsverlies zich dominant in de cortex situeert, terwijl de controle van respons op een

schadelijke stimulus zich in subcorticale kernen bevindt (71).

Lee suggereert verder dat de fronto-pariëtale organisatie een hiërarchie vertoont die specifiek

is per onderwerp en per staat van bewustzijn (76).

4.2.2 Dierenexperimenteel onderzoek

Moderne dierenexperimentele studies zijn in een andere dimensie te plaatsen dan de humane

klinische studies. Er zijn meer technische en ethische mogelijkheden om testen op dieren uit

te voeren. Er is een verschuiving van het neurofysiologische naar het moleculaire gebied

opgetreden. De mogelijkheden bestaan vandaag om op moleculair en cellulair niveau zeer

nauwkeurige metingen te doen bij speciaal gekweekte dieren. Deze moleculaire studies

zouden op een retrograde wijze een antwoord kunnen geven op de grotere vraag hoe het

bewustzijn functioneert en hoe anesthetica hierop inwerken.

4.2.2.1 PET-STUDIES

Reeds in de jaren tachtig van de vorige eeuw werd beeldvormend onderzoek gevoerd naar de

effecten van intraveneuze anesthetica op de hersenen van proefdieren. Een lijn van studies

onderzocht het lokale verbruik van glucose in de hersenen tijdens anesthesie door middel van

autoradiografie. De globale vaststelling hierbij is dat alle bestudeerde intraveneuze anesthetica

een reductie van rGMR geven, met uitzondering van ketamine (78-85). De patronen van

glucoseverbruik zijn vergelijkbaar bij propofol, etomidaat, barbituraten en alfaxolone. In de

voorhersenen en de hippocampus zijn de rGMR-reducties het meest uitgesproken (78, 79, 83-

85).

Bij ketamine wordt een bifasisch patroon vastgesteld: bij een dosis van 5 mg/kg stelt men een

hypermetabole toestand vast in de meeste onderzochte hersenregio’s; bij een dosis van 30

mg/kg zijn de rGMR-waarden vergelijkbaar met de controlewaarden (81).

Op basis van deze gegevens werd gesuggereerd dat rGMR-verschillen een betekenis kunnen

hebben met betrekking tot de functionaliteit van de hersenen tijdens anesthesie. Dam denkt

38

dat de specifieke patronen van rGMR nuttiger zijn voor het karakteriseren van de

verschillende anesthetica dan voor het verklaren van hun werkingsmechanismen (83).

Structuren geassocieerd met de controle van het bewustzijn

Een recente studie beschrijft een techniek met transcraniële echografische golven die een

verkorting van de werkingsduur van de anesthesie met ketamine aantoont. Een zeer focale

akoestische energieafzetting werd al eerder gebruikt voor ablatie van tumoren en functioneel

pijnmanagement in de neurochirurgie. De pulsatiele echogolven werden zeer specifiek gericht

op de thalamus. Een significante verkorting van de werkingsduur van ketamine was een feit.

Deze techniek zou in de toekomst antwoorden kunnen geven op de functionele werking van

het bewustzijn, alsook over belangrijke structuren hieromtrent (86).

Uit de rGMR-studies werd geconcludeerd dat structuren als de hippocampus en de

voorhersenen bij de meeste intraveneuze anesthetica een daling van rGMR vertoonden. De

auteurs zijn voorzichtig met het hypothetiseren van deze structuren als hoofdrollen in de

bewustzijnscontrole (78-85).

Porro testte de metabole effecten van ketamine op zowel de hersenen als de medulla spinalis.

De GMR in de cervicale medulla was niet significant gewijzigd, terwijl dit wel het geval was

in specifieke delen van de grote hersenen. In de nucleus lateralis posterior, lateralis dorsalis,

medialis dorsalis, gelatinosus, antero-ventralis en antero-medialis van de thalamus werd een

significante stijging van de GMR vastgesteld. Corticale structuren waar een gelijkaardig

resultaat gezien werd, zijn: het stratum lacunosusmolecularis van de dorsale hippocampus, de

posterior pariëtale cortex, de gyrus cingularis en de frontale cortex. In het ventrobasale

complex van de thalamus was er een daling van de GMR (87).

4.2.2.2 MOLECULAIR ONDERZOEK

Dierenexperimenteel onderzoek van de laatste 3 decennia richt zich grotendeels op de

moleculaire targets van anesthetica. Omdat deze literatuurstudie tracht de meest recente

literatuur over het onderwerp weer te geven, is een beschrijving van de gevonden moleculaire

klinische studies op zijn plaats.

Proteïnen

De aandacht van moleculaire studies wordt vandaag grotendeels gevestigd op proteïnen. Dit

komt doordat Franks en Lieb 30 jaar geleden aantoonden dat anesthetica binden op het

luciferase-enzym van de vuurvlieg. Zij stelden dat anesthetica ter hoogte van een hydrofobe

39

pocket op specifieke proteïnen hun effect uitoefenen (88, 89). Sedertdien volgde een waterval

van moleculair onderzoek op tal van anesthesiologische targets op proteïnen.

De GABAA-receptor

Talrijke studies onderzoeken de rol van de inhiberende signaaltransmissie door de GABAA-

receptor in het mechanisme van verschillende anesthetica. Mutaties van GABAA-receptor-

subunits worden geïnduceerd bij gekweekte muizen en ratten en worden vergeleken met

controles. Enkele beschreven mutaties zijn N265M op de β3-subunit (90, 91), N265S op de

β2-subunit (92), knock-out van de α3-subunit (93), mutatie van β3-Asn-289 en β1-Ser-290

(94). Voor alle bovenvermelde mutaties is aangetoond dat zij een belangrijke rol spelen in het

actiemechanisme van intraveneuze verschillende anesthetica.

Een breed gamma van intraveneuze anesthetica heeft minstens een deel van de GABAA-

receptor als target. Dit is aangetoond voor propofol (90, 95-99), etomidaat (90, 92-94, 97),

midazolam (93), pentobarbital (91, 93, 95-97), thiopental (95, 98) en alfaxalone (95, 97).

Ketamine blijkt niet rechtstreeks op de GABAA-receptor in te werken (93, 95, 97, 98).

Als men van de hypothese uitgaat dat intraveneuze anesthetica inwerken op de GABA-

receptor, zou toediening van GABA ook bewustzijnsverlies moeten uitlokken. Meerdere

studies hebben getest of een GABA-analoog, THIP (4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo[5,4-

c]pyridine-3-ol), dezelfde effecten heeft zoals anesthetica hebben. THIP had zowel

bewustzijnsverlies als analgesie als effect (100, 101). Drasbek voerde een in vitro-studie en

suggereert dat de effecten van THIP zich beperken tot de modulatie van extra-synaptische

GABAA-receptors in de neocortex (101).

Reynolds bestudeerde genetische gemanipuleerde muizen met een gemuteerde GABAA-

receptor (β2 N265S). Zijn resultaten met etomidaat wijzen op een verschillend

werkingsmechanisme voor het sedatieve en het hypnotische effect. Bewustzijnsverlies kan

zuiver via β3-bevattende receptoren verlopen, voor sedatie is de β2-subunit een essentieel

target (92).

Andere targets

De effecten van intraveneuze anesthetica kunnen niet alleen door een moleculair mechanisme

via de GABA-receptor worden verklaard. Verschillende studies wijzen op een effect op

andere moleculaire targets.

40

Spanningsgevoelige calciumkanalen

Spanningsgevoelige calciumkanalen zijn een goed onderzocht target sinds een tiental jaar.

Voor zowel het L-type als het P/Q-type Ca2+

-kanaal werd aangetoond dat deze een target zijn

voor verschillende intraveneuze anesthetica, zoals propofol, alphaxalone, pentobarbital,

etomidaat en thiopental (95, 102, 103). Miao stelt dat het calciumkanaal in het algemeen een

target is van intraveneuze anesthetica thiopental en methohexital (104). Één studie toont aan

dat zowel verschillende anesthetica als anticonvulsiva inwerken op het T-type Ca2+

-kanaal.

Evenwel werd hier een significant responsverschil tussen anesthetica en anticonvulsiva

aangetoond, wat suggereert dat deze niet op eenzelfde manier hun werking uitoefenen (105).

Remming van excitatoire glutamaat-release

Inhibitie van K+-geïnduceerde glutamaat-release is een frequent terugkomende topic in de

literatuur van dierenexperimenteel onderzoek. Anesthetica oefenen hun werking uit op een

gesuggereerd moleculair target en de glutamaat-release wordt vervolgens indirect geremd.

Deze hypothese wordt door verschillende auteurs gesuggereerd (95, 98, 104). Buggy stelt dat

er vermoedelijk een interactie plaatsvindt tussen het anestheticum, het moleculaire target

(GABAA in casu) en de glutamaat-receptor (98).

Voor ketamine is aangetoond dat het rechtstreeks op verschillende analogen van glutamaat-

receptorkanalen inwerkt. De belangrijkste is de NMDA-receptor . Daarnaast werkt het ook in

op de α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionaat-receptor (AMPA). Ketamine oefent

een antagonistische werking uit op deze receptorkanalen (106). Ook voor barbituraten

thiopental, pentobarbital en methohexital is aangetoond dat ze rechtstreeks inwerken op

NMDA-receptorkanalen (107-109).

Één studie toont aan dat naast NMDA-receptorkanalen ook HCN1 (hyperpolarization-

activated cyclic nucleotide-gated) –kanalen of ‘pacemakerkanalen’ een rol blijken te spelen in

het bewerkstelligen van de hypnotische effecten van ketamine en propofol (110).

41

5. DISCUSSIE

Zowel de meest relevante theorieën over werkingsmechanismen van anesthetica als een aantal

klinische en dierenexperimentele studies werden beschreven. Hieronder volgt een

beschrijving van de huidige stand van zaken vanuit een kritisch perspectief.

5.1 Context van de theorieën

De zoektocht naar actiemechanismen van algehele anesthesie is al meer dan 150 jaar bezig.

De beschreven theorieën moeten in hun historische context gezien worden. De lipidentheorie

van Meyer-Overton is al meer dan 100 jaar oud, terwijl de andere 6 theorieën hoogstens 20

jaar geleden beschreven zijn. Daar de grootste vooruitgangen in de anesthesie gemaakt zijn in

de vorige eeuw, mogen we ervan uit gaan dat de recentere theorieën zich baseren op meer

evidentie dan 100 jaar geleden.

Shift van lipiden naar proteïnen

Één van de belangrijkste vooruitgangen is geleverd door moleculair onderzoek van Franks en

Lieb. Zij stelden dat niet lipiden de target site van anesthetica zijn, maar specifieke targets op

proteïnen. Dit heeft gezorgd voor een verschuiving van de aandacht van targets op lipiden

naar targets op proteïnen. Dat men voorheen de focus hield op lipiden, was te verklaren door

de lipidentheorie van Meyer en Overton. Ondertussen is er genoeg evidentie om aan te nemen

dat targets op proteïnen een voorname rol spelen in het bewustzijnsverlies tijdens algehele

anesthesie. Dit blijkt ook uit de resultaten van de beschreven dierenexperimentele studies (88-

98, 100-107, 109, 111). Geen enkele klinische studie die hierboven beschreven werd, neemt

nog in overweging dat anesthetica inwerken op lipiden.

Dat lipiden hierbij geen enkele rol spelen, is evenwel niet uitgesloten. Ook Franks en Lieb

suggereren het bestaan van een hydrofobe pocket op de proteïnen. Een hydrofobe pocket zou

zowel uit polaire als apolaire delen bestaan, waarbij apolaire delen alleen door vetketens

kunnen worden ingenomen (88, 89).

42

5.2 Theorie versus evidentie

Zeven theorieën werden geselecteerd en beschreven. Tabel 4.1 vergelijkt de belangrijkste

kenmerken van deze theorieën.

5.2.1 Anatomische structuren geassocieerd met bewustzijn en bewustzijnsverlies

Positronemissietomografie (PET) en functionele kernspintomografie (fMRI) zijn de twee

voornaamste technieken om beeldvormend onderzoek te voeren, zowel op mens als op dier.

Ze kunnen aantonen welke hersenregio’s belangrijk zijn tijdens het induceren en onderhouden

van hypnose. Op basis van parameters, zoals cerebrale bloedperfusie en het metabole verbruik

van zuurstof en glucose, meet men de hersenregio’s die een significante stijging of reductie

vertonen na de toediening van een intraveneus anestheticum. Klinische studies schuiven

volgende cortexregio’s naar voor: de cuneus, de gyrus lingualis en enkele delen van de

frontale en de pariëtale kwab, waarvan de precuneus en de gyrus cinguli de voornaamste zijn.

Subcorticaal worden de thalamus, de reticulaire formatie en het cerebellum geassocieerd met

bewustzijnsverlies. In dierenexperimentele studies kent men een hoofdrol toe aan de

hippocampus en de voorhersenen in zijn geheel. Deze laatste omvat eigenlijk de gehele

cerebrale cortex en subcorticale cortex boven het mesencephalon. Vermoedelijk is het

onmogelijk om in een dierlijk brein, dat kleiner en minder ontwikkeld is, op dezelfde manier

structuren aan te duiden als in een menselijk brein.

De lipidentheorie van Meyer-Overton stelt dat een anestheticum op eenzelfde manier inwerkt

op alle hersencellen tegelijk. Dit is past niet bij de evidentie, gezien metingen in welbepaalde

regio’s verschillen van andere regio’s. Daarenboven wordt in sommige regio’s een stijging

van de metabole activiteit gemeten, terwijl andere regio’s een daling vertonen (51).

De NMDA-receptortheorie en de theorie van Kissin doen geen uitspraken over

hersenstructuren geassocieerd met bewustzijnsverlies bij anesthesie. De structurele evidentie

sluit wel aan bij de voorstellen in alle andere theorieën.

Hoewel gelijkaardige suggesties gemaakt worden over de plaats waar het bewustzijnsverlies

uitgelokt wordt, kan men momenteel niet met zekerheid stellen welke hersenstructuren

belangrijk zijn en welke niet. Het lijdt evenwel geen twijfel dat structuren in de frontale,

pariëtale als de occipitale kwab een essentiële rol spelen.

43

5.2.2 Functionele correlatie van bewustzijnsverlies

Het EEG en EEG-afgeleide technieken worden gebruikt om de activiteit van de hersenen te

meten tijdens algehele anesthesie. Uit de studies blijkt dat het zeer moeilijk is om uit EEG-

bevindingen conclusies te trekken die betrekking hebben tot de neurofysiologische

functionaliteit tijdens anesthesie. Karakteristieke EEG-patronen die optreden tijdens

bewustzijnsverlies, zoals de ‘slow waves’ en het uiteenvallen van frontale naar pariëtale

feedbackconnectiviteit worden beschreven in meerdere studies (67, 68, 72, 73, 75, 76). Maar

verder kunnen de diverse EEG-parameters nauwelijks conclusies trekken naar functionaliteit.

Bovendien vertonen deze conclusies een beperkte of geen samenhang. Hieruit blijkt dat de

waarde van het EEG, om actiemechanismen van anesthetica te onderzoeken, beperkt is. Men

slaagt er op heden nog niet in om met behulp van diverse EEG-technieken correlaties te

maken tussen de functionele werking van bewustzijnsverlies met anesthetica. Er zijn nieuwe

technieken in ontwikkeling om EEG-bronnen te linken aan beeldvorming met spatiale en

temporale dimensies (112).

5.2.3 Onderzoek op het moleculaire niveau

In deze literatuurstudie werd geprobeerd om mechanismen van anesthetica te bestuderen op

een groter organisatorisch niveau dan het moleculaire. Het eerste deel van de literatuurstudie

bestond immers uit het identificeren van theorieën die een holistische, functionele verklaring

geeft voor het fenomeen bewustzijnsverlies, als gevolg van toediening van een anestheticum.

Hypotheses over moleculaire actiemechanismen verklaren meestal slechts een klein deel van

het fenomeen. Toch is het noodzakelijk om aandacht te geven aan moleculair onderzoek, om

verschillende redenen:

1. Het moleculaire aspect van het actiemechanisme maakt ook deel uit van het volledige

mechanisme en moet dus essentieel deel uitmaken van een mechanistische verklaring.

Ook in enkele besproken theorieën worden de moleculaire aspecten aangehaald.

2. Er wordt vermoed dat moleculair onderzoek aan de basis kan liggen tot het vinden van

antwoorden tijdens de ontrafeling van de werkingsmechanismen van het

bewustzijnsverlies, uitgelokt door anesthetica (14, 113).

3. De populariteit van moleculair onderzoek vandaag de dag is te verklaren aan de hand

van de theorie van Kissin, die zegt dat een anestheticum zijn verschillende effecten via

verschillende mechanismen uitoefent. Dat er op moleculair niveau meerdere

actiemechanismen zijn, lijdt nu geen twijfel meer. Er is voldoende evidentie die

44

ondersteunt dat onder meer de GABAA-receptor, de NMDA-receptor en Ca2+

-kanalen

deel uitmaken van het mechanisme van bewustzijnsverlies onder anesthesie (88-98,

100-107, 109, 111).

5.2.4 De theorieën

Zoals al eerder vermeld kunnen alle theorieën over de actiemechanismen van anesthetica

onderverdeeld worden in twee klassen, namelijk theorieën met een universeel

actiemechanisme en theorieën met multipele actiemechanismen. Het hoeft geen betoog dat

een anestheticum zijn verschillende effecten niet allemaal uitoefent via één mechanisme.

Zowel op moleculair niveau, als op gedragsniveau is dit aangetoond (2, 39, 41, 55, 115, 116).

Amnesie wordt bijvoorbeeld uitgelokt via modulatie van neuronen in onder andere de

hippocampus (117, 118). Immobiliteit wordt door inwerking ter hoogte van de medulla

spinalis bekomen (119, 120). Dit dient onderscheiden te worden van de focus in deze

literatuurstudie, die bewustzijnsverlies is. De bevinding dat meerdere types receptoren een rol

spelen tijdens het optreden van bewustzijnsverlies, sluit niet uit dat het via eenzelfde

mechanisme optreedt.

Van de 7 beschreven theorieën is er slechts één die niet bij de bovenstaande bevindingen past.

De lipidentheorie beweert dat alle effecten via oplossing in de vetfractie van alle hersencellen

verkregen worden (43). Samen met de argumenten die de inwerking op proteïnen

ondersteunen, doet deze vaststelling besluiten dat de aloude lipidentheorie van Meyer en

Overton niet correct is.

Van de andere theorieën kan niet gezegd worden dat ze fout zijn. Niet iedere theorie geeft een

complete beschrijving van een actiemechanisme. Kissin’s theorie tracht alleen het bestaan van

een universeel mechanisme voor alle componenten te weerleggen. Een functioneel

mechanisme voor bewustzijnsverlies wordt niet gegeven (44). Dat hydrofobe pockets de

actieplaats van anesthetica kunnen zijn werd al gesuggereerd door Franks & Lieb (88, 89).

Waar deze actieplaatsen zich bevinden en hoe bewustzijnsverlies verder tot stand komt wordt

niet verder omschreven door Hameroff (50). Hoewel dit een onvolledige verklaring is, kan ze

niet door experimenteel onderzoek weerlegd worden.

De informatie-integratietheorie, de thalamocorticale switch-theorie en de anesthetic

cascadetheorie beschrijven elk een mechanisme die wel een min of meer holistische

functionele verklaring geven voor het fenomeen hypnose. De auteurs vertrekken van een

45

verschillende basis en gebruiken niet dezelfde methoden. In de beschrijving worden bij elk

van de drie theorieën hersenregio’s aangeduid waar het voorgestelde mechanisme zich zou

afspelen. Dit komt min of meer overeen met de bevindingen in de PET- en fMRI-studies.

Hoewel er meer significante hersenregio’s gerapporteerd worden over al deze klinische

studies heen, blijken de thalamus, de hippocampus, structuren van de reticulaire formatie tot

de gemeenschappelijke noemers te behoren. Daarbij horen ook verschillende structuren van

de cortex, die niet nader omschreven worden in de theorieën (46, 51, 52, 54-61, 63).

De informatie-integratietheorie, de thalamocorticale switchtheorie en de anesthetic

cascadetheorie trachten sommige bevindingen uit EEG-studies in rekening te brengen. De

uiteenval van frontopariëtale connecties wordt bijvoorbeeld in de drie theorieën beschreven.

Verder is het door de zeer diverse en inconsequente resultaten zeer moeilijk om uit te maken

welke bevindingen belangrijk zijn en welke minder belangrijk.

5.2.5 Niet verifieerbaar en niet falsifieerbaar

De hedendaagse technische mogelijkheden laten ons niet toe om een theorie over de

actiemechanismen van bewustzijnsverlies te verifiëren of te falsifiëren. De betreffende

theorieën zijn slechts gedeeltelijk gebaseerd op evidentie. Om hun hypothese te vervolledigen

dienen de auteurs aan te vullen met assumpties, die vandaag met geen enkele

onderzoeksmethode te verifiëren vallen. Evenmin is het mogelijk om een theorie te

falsifiëren. Betrouwbare wetenschap veronderstelt immers het formuleren van theorieën op

een manier dat ze een grote mate van testbaarheid hebben (121). Dit is voor bijna elke

besproken theorie – uitgenomen de lipidentheorie niet het geval. Met dit in gedachten

kunnen we ons afvragen wat de waarde is van alle reeds beschreven theorieën. Volgens

Popper gaat de wetenschap immers niet vooruit wanneer een theorie niet getest kan worden

(121).

Zolang er geen onderzoeksmethoden bestaan, die het mogelijk maken om een kwalitatieve én

kwantitatieve weergave te maken van het functioneren van het menselijk bewustzijn, zal het

onmogelijk zijn om in dit aspect van de anesthesiologie vooruitgang te boeken.

Daarnaast zijn er ook ethische redenen die het uitvoeren van anesthesiologische experimenten

op een functionerend menselijk brein in de weg staan. Dit zal immers altijd een kwestie zijn

in dit vakgebied.

46

5.3 Anesthesie en bewustzijn

Een reden voor de problemen omtrent de testbaarheid van de werking van anesthetica, is de

complexiteit van het menselijke brein. Begrip van het functioneren van het natuurlijke

fenomeen bewustzijn gaat immers nauw gepaard met de anesthesiologische acties die het

verlies van het bewustzijn uitlokken. Neurobiologen en anesthesisten botsen op hetzelfde

probleem, namelijk dat het nagenoeg onmogelijk is om bewustzijn met zekerheid te definiëren

in een neurofysiologische context. Bewustzijn wordt voorgesteld als ‘de neurale correlatie of

samenhang, die de specifieke en minimale staat van onze hersenen voorstelt, die overeenkomt

met de staat van bewustzijn’ (40, 47). Met de neurale correlatie wordt het anatomisch en

tegelijk functioneel netwerk bedoeld dat het bewustzijn vormt.

Een geïntegreerde wetenschap van het bewustzijn en de anesthesie zou aan de basis kunnen

liggen van het achterhalen van een neurale correlatie van het bewustzijn. Hiermee wordt

bedoeld dat anesthetica moeten helpen om een gesuggereerde neurale correlatie te testen.

Omgekeerd kunnen gesuggereerde moleculaire of neurofysiologische targets van anesthetica

als deel van een neurale correlatie van het bewustzijn beschouwd worden. Mashour beschrijft

deze relatie tussen de 2 wetenschappen – neurobiologie en anesthesiologie – als een principe

van ‘mutuele verificatie’ (40, 48). Opnieuw moet worden opgemerkt dat meetmethoden zullen

nodig zijn om deze geïntegreerde wetenschap mogelijk te maken.

5.4 Het ideale anestheticum

Het uiteindelijke doel van de zoektocht naar de actiemechanismen van algehele anesthetica, is

het ontwikkelen van nieuwe en betere producten. Geen enkel hedendaags anestheticum heeft

geen bijwerkingen en kan alle gewenste componenten van algehele anesthesie voorzien. Het

ideale anestheticum voorziet alle gewenste componenten van een algehele anesthesie, is veilig

voor de patiënt en de arts, heeft een efficiënte werking – farmacokinetisch en

farmacodynamisch en is zonder bijwerkingen. Het begrijpen van de actiemechanismen op

verschillende biologische niveaus (van moleculen tot gedrag) zou moeten toelaten om nieuwe,

optimale producten te ontwikkelen (112). Dit zou een meerwaarde moeten brengen aan de

huidige anesthesiologische zorg.

47

6. CONCLUSIE

Er is onvoldoende experimenteel bewijs om toe te laten dat actuele theorieën een verklaring

geven voor de klinische tekenen en elektrofysiologische parameters, gecorreleerd met

bewustzijnsverlies door anesthetica. Het mechanisme waarlangs algehele anesthetica

bewustzijnsverlies uitlokken blijft grotendeels ongekend. Al meer dan 100 jaar worden

theorieën geformuleerd die het fenomeen op een neurowetenschappelijke wijze trachten te

verklaren. Onderzoek op moleculair niveau heeft al aangetoond dat er verschillende targets

zijn die door algehele anesthetica gemoduleerd kunnen worden. Op een groter biologisch

niveau is het tot op heden onmogelijk om het fenomeen bewustzijnsverlies te begrijpen.

Beeldvormende studies met PET en fMRI kunnen weliswaar reeds hersenregio’s lokaliseren

die betrokken zijn tijdens bewustzijnsverlies. EEG-studies kunnen de bevindingen dan weer

slechts minimaal extrapoleren naar een functionele inwerking van de anesthetica tijdens

bewustzijnsverlies. Deze onderzoeksmethoden volstaan dus niet om op voldoende wijze te

begrijpen hoe algehele anesthetica functioneel bewustzijnsverlies uitlokken. Daarnaast lijkt

het onmogelijk om een antwoord te vinden op deze kwestie zonder begrip te hebben van de

neurale correlatie van het bewustzijn en het functioneren ervan. Een geïntegreerde

wetenschap tussen neurobiologie en anesthesiologie zou hierop antwoorden kunnen geven.

Tot slot kan gesteld worden dat op basis van de geraadpleegde evidentie blijkt dat het op

heden onmogelijk is om een theorie over actiemechanismen van algehele anesthetica te

verifiëren of te falsifiëren.

48

7. REFERENTIELIJST

1. Woodbridge PD. Changing concepts concerning depth of anesthesia. Anesthesiology. 1957;18(4):536-50.

2. Urban BW, Friederich P. Anesthetic mechanisms in-vitro and in general anesthesia. Toxicology letters.

1998;100-101:9-16.

3. Pinkhof Geneeskundig Woordenboek. 11 ed: Bohn Stafleu van Loghum; 2006.

4. Miller RD, Pardo MC. Basics of Anesthesia, 6th Edition: Elsevier Saunders; 2011.

5. Davy H, Lowry W. Researches, chemical and philosophical, chiefly concerning nitrous oxide, or

dephlogisticated nitrous air, and its respiration. London: Printed for J. Johnson ... by Biggs and Cottle,

Bristol; 1800.

6. Miller RD. Miller's Anesthesia 7th Edition: Elsevier; 2009.

7. Kissin I. A concept for assessing interactions of general anesthetics. Anesthesia and analgesia.

1997;85(1):204-10.

8. Guedel AE. Inhalation Anesthesia: A Fundamental Guide. New York: The Macmillan Co.; 1937.

9. Dripps RD. Introduction to Anesthesia. The Principles of Safe Practice. Philadelphia-London-Toronto: W.

B. Saunders Company; 1977.

10. Prys-Roberts C. Anaesthesia: a practical or impractical construct? British journal of anaesthesia.

1987;59(11):1341-5.

11. Eger EI, 2nd. What is general anesthetic action? Anesthesia and analgesia. 1993(77):408.

12. Pinsker MC. Anesthesia: a pragmatic construct. Anesthesia and analgesia. 1986;65(7):819-20.

13. Kissin I, Gelman S. Components of anaesthesia. British journal of anaesthesia. 1988;61(2):237-8.

14. Eger EI, 2nd, Sonner JM. Anaesthesia defined (gentlemen, this is no humbug). Best practice & research

Clinical anaesthesiology. 2006;20(1):23-9.

15. Becker DE, Rosenberg M. Nitrous oxide and the inhalation anesthetics. Anesth Prog. 2008;55(4):124-30;

quiz 31-2.

16. Stachnik J. Inhaled anesthetic agents. American journal of health-system pharmacy : AJHP : official journal

of the American Society of Health-System Pharmacists. 2006;63(7):623-34.

17. Whalen FX, Bacon DR, Smith HM. Inhaled anesthetics: an historical overview. Best practice & research

Clinical anaesthesiology. 2005;19(3):323-30.

18. Campagna JA, Miller KW, Forman SA. Mechanisms of actions of inhaled anesthetics. The New England

journal of medicine. 2003;348(21):2110-24.

19. Eger EI, 2nd. New inhaled anesthetics. Anesthesiology. 1994;80(4):906-22.

20. Habibollahi P, Mahboobi N, Esmaeili S, Safari S, Dabbagh A, Alavian SM. Halothane-induced hepatitis: A

forgotten issue in developing countries: Halothane-induced hepatitis. Hepatitis monthly. 2011;11(1):3-6.

21. Sherlock S. Halothane hepatitis. Lancet. 1978;2(8085):364-5.

22. Stevens WC. New halogenated anesthetics: enflurane and isoflurane. California medicine. 1972;117(4):47.

23. Schifilliti D, Grasso G, Conti A, Fodale V. Anaesthetic-related neuroprotection: intravenous or inhalational

agents? CNS drugs. 2010;24(11):893-907.

24. Dabbagh A, Rajaei S. Halothane: Is there still any place for using the gas as an anesthetic? Hepatitis

monthly. 2011;11(7):511-2.

25. Mantz J, Varlet C, Lecharny JB, Henzel D, Lenot P, Desmonts JM. Effects of volatile anesthetics,

thiopental, and ketamine on spontaneous and depolarization-evoked dopamine release from striatal

synaptosomes in the rat. Anesthesiology. 1994;80(2):352-63.

26. Laitio RM, Kaisti KK, Laangsjo JW, Aalto S, Salmi E, Maksimow A, et al. Effects of xenon anesthesia on

cerebral blood flow in humans: a positron emission tomography study. Anesthesiology. 2007;106(6):1128-

33.

27. Sebel PS, Lowdon JD. Propofol: a new intravenous anesthetic. Anesthesiology. 1989;71(2):260-77.

28. Bufalari A, Miller SM, Giannoni C, Short CE. The use of propofol as an induction agent for halothane and

isoflurane anesthesia in dogs. Journal of the American Animal Hospital Association. 1998;34(1):84-91.

29. Vasile B, Rasulo F, Candiani A, Latronico N. The pathophysiology of propofol infusion syndrome: a

simple name for a complex syndrome. Intensive care medicine. 2003;29(9):1417-25.

30. Gan TJ, Ginsberg B, Grant AP, Glass PS. Double-blind, randomized comparison of ondansetron and

intraoperative propofol to prevent postoperative nausea and vomiting. Anesthesiology. 1996;85(5):1036-42.

31. Gan TJ, Glass PS, Howell ST, Canada AT, Grant AP, Ginsberg B. Determination of plasma concentrations

of propofol associated with 50% reduction in postoperative nausea. Anesthesiology. 1997;87(4):779-84.

32. Watcha MF, Simeon RM, White PF, Stevens JL. Effect of propofol on the incidence of postoperative

vomiting after strabismus surgery in pediatric outpatients. Anesthesiology. 1991;75(2):204-9.

33. Boules R, Szkiladz A, Nogid A. Fospropofol disodium (lusedra) injection for anesthesia-care sedation: a

clinical review. P & T : a peer-reviewed journal for formulary management. 2012;37(7):395-422.

34. LUNDY JS, ADAMS RC. Intravenous Anesthesia. Anesthesiology. 1940;1(2):145-52.

49

35. Holmes GL, Riviello JJ, Jr. Midazolam and pentobarbital for refractory status epilepticus. Pediatric

neurology. 1999;20(4):259-64.

36. Bailey PL, Pace NL, Ashburn MA, Moll JW, East KA, Stanley TH. Frequent hypoxemia and apnea after

sedation with midazolam and fentanyl. Anesthesiology. 1990;73(5):826-30.

37. Werther JR. Ketamine Anesthesia. Anesthesia Progress. 1985:185-8.

38. John ER, Prichep LS. The anesthetic cascade: a theory of how anesthesia suppresses consciousness.

Anesthesiology. 2005;102(2):447-71.

39. Alkire MT, Hudetz AG, Tononi G. Consciousness and anesthesia. Science (New York, NY).

2008;322(5903):876-80.

40. Mashour GA. Integrating the science of consciousness and anesthesia. Anesthesia and analgesia.

2006;103(4):975-82.

41. Urban BW. Current assessment of targets and theories of anaesthesia. British journal of anaesthesia.

2002;89(1):167-83.

42. Kaufman RD. Biophysical mechanisms of anesthetic action: historical perspective and review of current

concepts. Anesthesiology. 1977;46(1):49-62.

43. Meyer HH. Zur Theorie der Alkoholnarkose. Arch Exp Pathol Pharmakol. 1899(300):487-93.

44. Kissin I. General anesthetic action: an obsolete notion? Anesthesia and analgesia. 1993;76(2):215-8.

45. Flohr H. An information processing theory of anaesthesia. Neuropsychologia. 1995;33(9):1169-80.

46. Alkire MT, Haier RJ, Fallon JH. Toward a unified theory of narcosis: brain imaging evidence for a

thalamocortical switch as the neurophysiologic basis of anesthetic-induced unconsciousness. Consciousness

and cognition. 2000;9(3):370-86.

47. Tononi G. An information integration theory of consciousness. BMC neuroscience. 2004;5:42.

48. Mashour GA. Consciousness unbound: toward a paradigm of general anesthesia. Anesthesiology.

2004;100(2):428-33.

49. Miller KW, Paton WD, Smith RA, Smith EB. The pressure reversal of general anesthesia and the critical

volume hypothesis. Molecular pharmacology. 1973;9(2):131-43.

50. Hameroff S. Anesthesia, consciousness and hydrophobic pockets--a unitary quantum hypothesis of

anesthetic action. Toxicology letters. 1998;100-101:31-9.

51. Alkire MT, Haier RJ, Barker SJ, Shah NK, Wu JC, Kao YJ. Cerebral metabolism during propofol

anesthesia in humans studied with positron emission tomography. Anesthesiology. 1995;82(2):393-403;

discussion 27A.

52. Kaisti KK, Metsahonkala L, Teras M, Oikonen V, Aalto S, Jaaskelainen S, et al. Effects of surgical levels

of propofol and sevoflurane anesthesia on cerebral blood flow in healthy subjects studied with positron

emission tomography. Anesthesiology. 2002;96(6):1358-70.

53. Salmi E, Kaisti KK, Metsahonkala L, Oikonen V, Aalto S, Nagren K, et al. Sevoflurane and propofol

increase 11C-flumazenil binding to gamma-aminobutyric acidA receptors in humans. Anesthesia and

analgesia. 2004;99(5):1420-6; table of contents.

54. Schlunzen L, Juul N, Hansen KV, Cold GE. Regional cerebral blood flow and glucose metabolism during

propofol anaesthesia in healthy subjects studied with positron emission tomography. Acta anaesthesiologica

Scandinavica. 2012;56(2):248-55.

55. Veselis RA, Reinsel RA, Feshchenko VA, Dnistrian AM. A neuroanatomical construct for the amnesic

effects of propofol. Anesthesiology. 2002;97(2):329-37.

56. Fiset P, Paus T, Daloze T, Plourde G, Meuret P, Bonhomme V, et al. Brain mechanisms of propofol-

induced loss of consciousness in humans: a positron emission tomographic study. The Journal of

neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. 1999;19(13):5506-13.

57. Ogawa K, Uema T, Motohashi N, Nishikawa M, Takano H, Hiroki M, et al. Neural mechanism of propofol

anesthesia in severe depression: a positron emission tomographic study. Anesthesiology. 2003;98(5):1101-

11.

58. Kaisti KK, Langsjo JW, Aalto S, Oikonen V, Sipila H, Teras M, et al. Effects of sevoflurane, propofol, and

adjunct nitrous oxide on regional cerebral blood flow, oxygen consumption, and blood volume in humans.

Anesthesiology. 2003;99(3):603-13.

59. Heinke W, Schwarzbauer C. In vivo imaging of anaesthetic action in humans: approaches with positron

emission tomography (PET) and functional magnetic resonance imaging (fMRI). British journal of

anaesthesia. 2002;89(1):112-22.

60. Zhang H, Wang W, Zhao Z, Ge Y, Zhang J, Yu D, et al. The action sites of propofol in the normal human

brain revealed by functional magnetic resonance imaging. Anatomical record (Hoboken, NJ : 2007).

2010;293(12):1985-90.

61. Tu Y, Yu T, Fu XY, Xie P, Lu S, Huang XQ, et al. Altered thalamocortical functional connectivity by

propofol anesthesia in rats. Pharmacology. 2011;88(5-6):322-6.

50

62. Shorrab AA, Demian AD, Atallah MM. Multidrug intravenous anesthesia for children undergoing MRI: a

comparison with general anesthesia. Paediatric anaesthesia. 2007;17(12):1187-93.

63. Kiviniemi VJ, Haanpaa H, Kantola JH, Jauhiainen J, Vainionpaa V, Alahuhta S, et al. Midazolam sedation

increases fluctuation and synchrony of the resting brain BOLD signal. Magnetic resonance imaging.

2005;23(4):531-7.

64. Besch G, Liu N, Samain E, Pericard C, Boichut N, Mercier M, et al. Occurrence of and risk factors for

electroencephalogram burst suppression during propofol-remifentanil anaesthesia. British journal of

anaesthesia. 2011;107(5):749-56.

65. Ferrarelli F, Massimini M, Sarasso S, Casali A, Riedner BA, Angelini G, et al. Breakdown in cortical

effective connectivity during midazolam-induced loss of consciousness. Proceedings of the National

Academy of Sciences of the United States of America. 2010;107(6):2681-6.

66. John ER, Prichep LS, Kox W, Valdes-Sosa P, Bosch-Bayard J, Aubert E, et al. Invariant reversible QEEG

effects of anesthetics. Consciousness and cognition. 2001;10(2):165-83.

67. Lee U, Mashour GA, Kim S, Noh GJ, Choi BM. Propofol induction reduces the capacity for neural

information integration: implications for the mechanism of consciousness and general anesthesia.

Consciousness and cognition. 2009;18(1):56-64.

68. Murphy M, Bruno MA, Riedner BA, Boveroux P, Noirhomme Q, Landsness EC, et al. Propofol anesthesia

and sleep: a high-density EEG study. Sleep. 2011;34(3):283-91A.

69. Sakai T, Singh H, Mi WD, Kudo T, Matsuki A. The effect of ketamine on clinical endpoints of hypnosis

and EEG variables during propofol infusion. Acta anaesthesiologica Scandinavica. 1999;43(2):212-6.

70. Tsuda N, Hayashi K, Hagihira S, Sawa T. Ketamine, an NMDA-antagonist, increases the oscillatory

frequencies of alpha-peaks on the electroencephalographic power spectrum. Acta anaesthesiologica

Scandinavica. 2007;51(4):472-81.

71. Velly LJ, Rey MF, Bruder NJ, Gouvitsos FA, Witjas T, Regis JM, et al. Differential dynamic of action on

cortical and subcortical structures of anesthetic agents during induction of anesthesia. Anesthesiology.

2007;107(2):202-12.

72. Breshears JD, Roland JL, Sharma M, Gaona CM, Freudenburg ZV, Tempelhoff R, et al. Stable and

dynamic cortical electrophysiology of induction and emergence with propofol anesthesia. Proceedings of

the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010;107(49):21170-5.

73. Lewis LD, Weiner VS, Mukamel EA, Donoghue JA, Eskandar EN, Madsen JR, et al. Rapid fragmentation

of neuronal networks at the onset of propofol-induced unconsciousness. Proceedings of the National

Academy of Sciences of the United States of America. 2012;109(49):E3377-86.

74. Weber F, Kriek N, Blusse van Oud-Alblas HJ. The effects of mivacurium-induced neuromuscular block on

Bispectral Index and Cerebral State Index in children under propofol anesthesia - a prospective randomized

clinical trial. Paediatric anaesthesia. 2010;20(8):697-703.

75. Ku SW, Lee U, Noh GJ, Jun IG, Mashour GA. Preferential inhibition of frontal-to-parietal feedback

connectivity is a neurophysiologic correlate of general anesthesia in surgical patients. PloS one.

2011;6(10):e25155.

76. Lee U, Kim S, Noh GJ, Choi BM, Hwang E, Mashour GA. The directionality and functional organization

of frontoparietal connectivity during consciousness and anesthesia in humans. Consciousness and

cognition. 2009;18(4):1069-78.

77. Liley DT, Sinclair NC, Lipping T, Heyse B, Vereecke HE, Struys MM. Propofol and remifentanil

differentially modulate frontal electroencephalographic activity. Anesthesiology. 2010;113(2):292-304.

78. Davis DW, Hawkins RA, Mans AM, Hibbard LS, Biebuyck JF. Regional cerebral glucose utilization

during Althesin anesthesia. Anesthesiology. 1984;61(4):362-8.

79. Davis DW, Mans AM, Biebuyck JF, Hawkins RA. Regional brain glucose utilization in rats during

etomidate anesthesia. Anesthesiology. 1986;64(6):751-7.

80. Davis DW, Mans AM, Biebuyck JF, Hawkins RA. The influence of ketamine on regional brain glucose

use. Anesthesiology. 1988;69(2):199-205.

81. Crosby G, Crane AM, Sokoloff L. Local changes in cerebral glucose utilization during ketamine anesthesia.

Anesthesiology. 1982;56(6):437-43.

82. Weissman AD, Dam M, London ED. Alterations in local cerebral glucose utilization induced by

phencyclidine. Brain research. 1987;435(1-2):29-40.

83. Dam M, Ori C, Pizzolato G, Ricchieri GL, Pellegrini A, Giron GP, et al. The effects of propofol anesthesia

on local cerebral glucose utilization in the rat. Anesthesiology. 1990;73(3):499-505.

84. Sakabe T, Tsutsui T, Maekawa T, Ishikawa T, Takeshita H. Local cerebral glucose utilization during

nitrous oxide and pentobarbital anesthesia in rats. Anesthesiology. 1985;63(3):262-6.

85. Hodes JE, Soncrant TT, Larson DM, Carlson SG, Rapoport SI. Selective changes in local cerebral glucose

utilization induced by phenobarbital in the rat. Anesthesiology. 1985;63(6):633-9.

51

86. Yoo SS, Kim H, Min BK, Franck E, Park S. Transcranial focused ultrasound to the thalamus alters

anesthesia time in rats. Neuroreport. 2011;22(15):783-7.

87. Porro CA, Cavazzuti M, Giuliani D, Vellani V, Lui F, Baraldi P. Effects of ketamine anesthesia on central

nociceptive processing in the rat: a 2-deoxyglucose study. Neuroscience. 2004;125(2):485-94.

88. Franks NPL, W. R. Do general anaesthetics act by competitive binding to specific receptors? Nature.

1984;310(5978):599-601.

89. Franks NP, Lieb WR. Mapping of general anaesthetic target sites provides a molecular basis for cutoff

effects. Nature. 1985;316(6026):349-51.

90. Jurd R, Arras M, Lambert S, Drexler B, Siegwart R, Crestani F, et al. General anesthetic actions in vivo

strongly attenuated by a point mutation in the GABA(A) receptor beta3 subunit. FASEB journal : official

publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 2003;17(2):250-2.

91. Zeller A, Arras M, Jurd R, Rudolph U. Identification of a molecular target mediating the general anesthetic

actions of pentobarbital. Molecular pharmacology. 2007;71(3):852-9.

92. Reynolds DS, Rosahl TW, Cirone J, O'Meara GF, Haythornthwaite A, Newman RJ, et al. Sedation and

anesthesia mediated by distinct GABA(A) receptor isoforms. The Journal of neuroscience : the official

journal of the Society for Neuroscience. 2003;23(24):8608-17.

93. Straub CJ, Lau HM, Parlato R, Schuetz G, Fritschy JM, Rudolph U. Bidirectional Regulation of

Intravenous General Anesthetic Actions by alpha3-containing gamma-aminobutyric AcidA Receptors.

Anesthesiology. 2013;118(3):562-76.

94. Belelli D, Lambert JJ, Peters JA, Wafford K, Whiting PJ. The interaction of the general anesthetic

etomidate with the gamma-aminobutyric acid type A receptor is influenced by a single amino acid.

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997;94(20):11031-6.

95. Kitayama M, Hirota K, Kudo M, Kudo T, Ishihara H, Matsuki A. Inhibitory effects of intravenous

anaesthetic agents on K(+)-evoked glutamate release from rat cerebrocortical slices. Involvement of

voltage-sensitive Ca(2+) channels and GABA(A) receptors. Naunyn-Schmiedeberg's archives of

pharmacology. 2002;366(3):246-53.

96. Pistis M, Belelli D, McGurk K, Peters JA, Lambert JJ. Complementary regulation of anaesthetic activation

of human (alpha6beta3gamma2L) and Drosophila (RDL) GABA receptors by a single amino acid residue.

The Journal of physiology. 1999;515 ( Pt 1):3-18.

97. Murugaiah KD, Hemmings HC, Jr. Effects of intravenous general anesthetics on [3H]GABA release from

rat cortical synaptosomes. Anesthesiology. 1998;89(4):919-28.

98. Buggy DJ, Nicol B, Rowbotham DJ, Lambert DG. Effects of intravenous anesthetic agents on glutamate

release: a role for GABAA receptor-mediated inhibition. Anesthesiology. 2000;92(4):1067-73.

99. Tanner KM, Obasi C, Herrick IA, Leung LS. Effects of propofol on hippocampal synaptic transmission in

behaving rats. Anesthesiology. 2000;93(2):463-72.

100. Cheng SC, Brunner EA. Inducing anesthesia with a GABA analog, THIP. Anesthesiology. 1985;63(2):147-

51.

101. Drasbek KR, Jensen K. THIP, a hypnotic and antinociceptive drug, enhances an extrasynaptic GABAA

receptor-mediated conductance in mouse neocortex. Cerebral cortex (New York, NY : 1991).

2006;16(8):1134-41.

102. Hirota K, Lambert DG. Voltage-sensitive Ca2+ channels and anaesthesia. British journal of anaesthesia.

1996;76(3):344-6.

103. Hirota K, Kudo M, Kudo T, Matsuki A, Lambert DG. Inhibitory effects of intravenous anaesthetic agents

on K+-evoked norepinephrine and dopamine release from rat striatal slices: possible involvement of P/Q-

type voltage-sensitive Ca2+ channels. British journal of anaesthesia. 2000;85(6):874-80.

104. Miao N, Nagao K, Lynch C, 3rd. Thiopental and methohexital depress Ca2+ entry into and glutamate

release from cultured neurons. Anesthesiology. 1998;88(6):1643-53.

105. Todorovic SM, Perez-Reyes E, Lingle CJ. Anticonvulsants but not general anesthetics have differential

blocking effects on different T-type current variants. Molecular pharmacology. 2000;58(1):98-108.

106. Gonzales JM, Loeb AL, Reichard PS, Irvine S. Ketamine inhibits glutamate-, N-methyl-D-aspartate-, and

quisqualate-stimulated cGMP production in cultured cerebral neurons. Anesthesiology. 1995;82(1):205-13.

107. Liu H, Dai T, Yao S. Effect of thiopental sodium on N-methyl-D-aspartate-gated currents. Can J Anesth.

2006;53(5):442-8.

108. Ge ZJ, Zhang LC, Zeng YM, Da TJ, Wang JK, Cui GX, et al. Involvement of NMDA Receptors in

Thiopental-Induced Loss of Righting Reflex, Antinociception and Anticonvulsion Effects in Mice.

Pharmacology. 2007;80(2-3):127-33.

109. Tomlin SL, Jenkins A, Lieb WR, Franks NP. Preparation of barbiturate optical isomers and their effects on

GABA(A) receptors. Anesthesiology. 1999;90(6):1714-22.

52

110. Chen X, Shu S, Bayliss DA. HCN1 channel subunits are a molecular substrate for hypnotic actions of

ketamine. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience.

2009;29(3):600-9.

111. Hirota K, Lambert DG. I.v. anaesthetic agents inhibit dihydropyridine binding to L-type voltage-sensitive

Ca2+ channels in rat cerebrocortical membranes. British journal of anaesthesia. 1996;77(2):248-53.

112. Ishizawa Y. Mechanisms of anesthetic actions and the brain. Journal of anesthesia. 2007;21(2):187-99.

113. Rudolph U, Antkowiak B. Molecular and neuronal substrates for general anaesthetics. Nature reviews

Neuroscience. 2004;5(9):709-20.

114. Liu H, Dai T, Yao S. Effect of thiopental sodium on N-methyl-D-aspartate-gated currents. Canadian journal

of anaesthesia = Journal canadien d'anesthesie. 2006;53(5):442-8.

115. Miller KW, Orser BA, Roth SH. Mechanisms of anesthesia: past, present, and a glimpse into the future.

Canadian journal of anaesthesia = Journal canadien d'anesthesie. 2011;58(2):131-4, 4-8.

116. Grasshoff C, Rudolph U, Antkowiak B. Molecular and systemic mechanisms of general anaesthesia: the

'multi-site and multiple mechanisms' concept. Current opinion in anaesthesiology. 2005;18(4):386-91.

117. Veselis RA, Reinsel RA, Feshchenko VA. Drug-induced amnesia is a separate phenomenon from sedation:

electrophysiologic evidence. Anesthesiology. 2001;95(4):896-907.

118. Veselis RA. Memory: a guide for anaesthetists. Best practice & research Clinical anaesthesiology.

2007;21(3):297-312.

119. Antognini JF, Carstens E. Macroscopic sites of anesthetic action: brain versus spinal cord. Toxicology

letters. 1998;100-101:51-8.

120. Denda S, Shimoji K, Tomita M, Baba H, Yamakura T, Masaki H, et al. Central nuclei and spinal pathways

in feedback inhibitory spinal cord potentials in ketamine-anaesthetized rats. British journal of anaesthesia.

1996;76(2):258-65.

121. Popper KR. Conjectures and refutations: The Growth of Scientific Knowledge. London1963.