Witte raven

Inge Boullart Internist-vasculair geneeskundige

Telefoontje van huisarts

• Ik heb een patiënte waarbij bij vader een mitralis-insufficientie en

LVH gediagnosticeerd is bij langdurige hypertensie

• Mevrouw zelf heeft geen klachten, goede inspanningstolerantie

• Haar bloeddruk is licht verhoogd (gem 147/79), echo cor liet geen

bijzonderheden zien, maar bij de verdere CVR inschatting valt een

afwijkend lipidenpatroon op…

Telefoontje van huisarts

• Lab mevr E uit 1995

• Cholesterol totaal: 3,7 mmol/l

• Cholesterol-HDL: < 0,1 mmol/l

• Cholesterol-LDL (n): niet te berekenen

• Chol/HDL ratio: > 37,0

• Triglyceriden (n): 2,6 mmol/l

Laag cholesterol DD

• Bepalingsfout

• Genetisch (laag apoB):

– Abetalipoproteinemie

– Hypobetalipoproteinemia

• Genetisch (laag HDL)

• Anders

Abetalipoproteinemie

• Recessieve aandoening

• Mutatie in het gen dat de microsomal transfer protein (MTP) codeert

• MTP verantwoordelijk voor de productie van apoB en lipiden in de

lever en darmen

• Gekarakteriseerd door afwezigheid van apoB bevattende

lipoproteïnen

• Dit zorgt voor verminderde transport van vet-oplosbare vitamines (A,

D, E, K)

• Manifesteert zich op kinderleeftijd met mentale retardatie en groei-

afwijkingen

Hypobetalipoproteinemia

• Geassocieerd met mutaties op meerdere genetische loci

• Best beschreven mutatie gen dat apoB codeert

• Symptomen intestinale vet malabsorptie, steatose en vitamine

deficiënties (vet oplosbare)

• Patiënten hebben erg lage spiegels van apoB en LDL-c (< 5

percentiel)

Patiënte op poli

• Gezonde jonge vrouw van 20 jaar verpleegkundige in opleiding

• Geen klachten, specifiek ook geen diarree

• Heeft een normale ontwikkeling doorgemaakt, actieve handbalster

• Medicatie: orale anticonceptie

• Familie anamnese: vader met lekkende hartklep, vader en moeder

licht verhoogde bloeddrukken

• LO: RR 160/90 li = re bij in office meting verder geen afwijkingen

behoudens opvallende witte rand/ring aan de rand van de iris

Aanvullend lab

• ASAT 37 U/l

• Creatinine 71 umol/l

• Cholesterol totaal 3,7 mmol/l

• Cholesterol-HDL <0,1 mmol/l

• Cholesterol-LDL n niet te berekenen

• Cholesterol / HDL cholesterol ratio >37,0

• Triglyceriden n 1,9 mmol/l

• ApoB 0,96 g/l

• Vrij T4 29,3 pmol/l

• TSH 2,6 mU/l

• Vitamine K, A,D,E normaal

• AKR < 5

Aanvullend lab

• ASAT 37 U/l

• Creatinine 71 umol/l

• Cholesterol totaal 3,7 mmol/l

• Cholesterol-HDL <0,1 mmol/l

• Cholesterol-LDL n niet te berekenen Friedewald: 2,85 mmol/l

• Cholesterol / HDL cholesterol ratio >37,0

• Triglyceriden n 1,9 mmol/l

• ApoB 0,96 g/l

• Vrij T4 29,3 pmol/l

• TSH 2,6 mU/l

• Vitamine K, A,D,E normaal

• AKR < 5

Problemen

• Onmeetbaar laag HDL cholesterol, LDL berekend 2,85 mmol/l en

normaal apoB

• Secundaire of tertiaire hyperthyreoïdie

laag HDL-cholesterol DD

• Familiaire hypoalphalipoproteïnemia

• Familiaire HDL deficiëntie en Tangier disease

• Familiaire gecombineerde hypolipidemie

• Verhoogde CETP activiteit

• Lipoproteïne lipase deficiëntie

• Verhoogde hepatische triglyceride lipase activiteit

• LCAT mutatie

• Insuline resistentie

• Medicatie (oa beta-blokkers, benzodiazepines, anabole steroïden)

• Anders

– acute infectie

– inflammatoire aandoeningen

– artificieel laag bij mensen met gammapathie

– Hyperthyreoïdie?

Schildklier en dislipidemie?

• Schildklierhormoon verhoogd de activiteit van de promotor van de

LDLR gen, wat leidt tot verhoogde LDLR expressie en zo tot

verlaagde LDL-c spiegels

• Schildklierhormoon induceren omgekeerde cholesterol transport door

op regulatie van hepatische scavenger receptor B1

• Het is aangetoond dat schildklierhormoon mimetica atherosclerose

significant reduceren in apolipoproteïne E (ApoE) knock-out muizen

• Hyperthyreoïdie is een vaak voorkomende oorzaak van verworven

hypobetalipoproteïnemie

Familiair?

• Moeder geboren 1963: totaal cholesterol 4,8, HDL 1,1, LDL 3,2, TG

1,1 (geprikt in 2009) toen ook normale schildklierfunctie vrij T4 12,4,

TSH 3,2

• Vader geboren 1962: totaal cholesterol 5,3, HDL 1,3, LDL 3,6, TG 0,8

niet eerder schildklierfunctie bepaald

Familiair?

• Moeder geboren 1963: totaal cholesterol 4,8, HDL 1,1, LDL 3,2, TG

1,1 (geprikt in 2009) toen ook normale schildklierfunctie vrij T4 12,4,

TSH 3,2

• Vader geboren 1962: totaal cholesterol 5,3, HDL 1,3, LDL 3,6, TG 0,8

niet eerder schildklierfunctie bepaald

• Zus geboren 1993: totaal cholesterol 4,6, HDL 0,6, LDL 3,6, TG 0,9

niet eerder schildklierfunctie bepaald

Aanvullend onderzoek

• Schildklier-as:

- vrij T4 29,3 met T3 3,8 bij TSH 2,6 (bevestigd in lab MUMC)

- TRH test: normale respons TSH concentratie na toediening van

TRH

• Overige assen: normaal

• MRI sella: geen afwijkingen aantoonbaar

heterozygote mutatie THRB

• Heterozygote mutatie c. 1354C>T; p (Pro452Ser) aangetoond in het

THRB gen

• Patiënte is heterozygoot voor de mutatie c.1354 C>T; p (Pro452Ser)

in het THRB gen

• De klinische relevantie van deze mutatie is onbekend

• Op grond van de in de toelichting aangegeven bevindingen en

eigenschappen wordt deze mutatie ingedeeld als een klasse 4

mutatie (waarschijnlijk pathogeen)

• Defect gevonden in thyroid hormoon receptor beta gen

• Behandeling veelal niet nodig (nu geen klachten en zelf

waarschijnlijk gecompenseerd door verhoogde T4 en T3 waardes)

• Volgens literatuur tijdens evt zwangerschap kans op thyrotoxicose bij

kind (waarschijnlijk mede afhankelijk of foetus mutatie wel/niet heeft)

• Mogelijk dat tijdens zwangerschap gestart moet worden met

medicatie PTU (in case reports wordt vaak gestreefd naar vrije T4

niet hoger dan 120% van normaal)

THRB gen

• Defect gevonden in thyroid hormoon receptor beta gen

• Behandeling veelal niet nodig (nu geen klachten en zelf

waarschijnlijk gecompenseerd door verhoogde T4 en T3 waardes)

• Volgens literatuur tijdens evt zwangerschap kans op thyrotoxicose bij

kind (waarschijnlijk mede afhankelijk of foetus mutatie wel/niet heeft)

• Mogelijk dat tijdens zwangerschap gestart moet worden met

medicatie PTU (in case reports wordt vaak gestreefd naar vrije T4

niet hoger dan 120% van normaal).

• Met deze afwijking verlaagd HDL-cholesterol nog niet goed verklaard

Heterozogote LCAT

• familiaire hypo-alfalipoproteinemie

• homozygote vorm

• mutatie 1: LCAT: T147I: ACA naar ATA op positie 440 in exon 4

mutatie 2: LCAT: T147I: ACA naar ATA op positie 440 in exon 4

Familiale LCAT

• Familiale LCAT (lecithine-cholesterol acyltransferase)-deficiëntie

(FLD) is een vorm van lecithine-cholesterol acyltransferasedeficiëntie

• Klinisch gekenmerkt: hoornvliesvertroebelingen, hemolytische

anemie en nierfalen

• Biochemisch: ernstig verlaagd HDL-cholesterolgehalte en volledige

deficiëntie van het LCAT-enzym

• Prevalentie en incidentie van FLD zijn onbekend

• Tot 2012 ongeveer 70 gevallen beschreven

Fish-eye

Fish-eye

Vervolg patiënte

Contact gehad met AMC:

• Bekende mutatie welke leidt tot fish-eyedisease

• Homozygote krijgen vaak in eerste instantie last van nachtblindheid

en later ook verdere visusstoornissen

• Dit leidt dit vaak rond 50-60 tot cornea transplantatie (oogkliniek

Rotterdam) sporadisch al eerder (<35)

• Op dit moment nog geen behandeling

• Mogelijk binnenkort experimenteel LCAT enzym therapie

• Er is veel discussie over HVZ bij LCAT patiënten gezien het lage

HDL cholesterol

• Experimenteel gaat er binnenkort waarschijnlijk ook gestart worden

met HDL infusie nog onduidelijk wat de inclusiecriteria zullen zijn

• Gaat aldaar gezien worden door vasculaire internist en

endocrinoloog

• Vragen?