UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE...

UNIVERSITEIT GENTFACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Externe UGent OnderzoeksstageFarmaceutische zorg (klinische farmacie) in het ziekenhuis

Academiejaar 2012-2013

RETROSPECTIEVE ANALYSE VAN PREVENTIE EN

BEHANDELING VAN TUMOR LYSIS SYNDROOM

BIJ KINDEREN

Sarah LAMPERS

Eerste Master in de Farmaceutische Zorg

Promotor

Prof. Apr. H. Robays

Commissarissen

Prof. Dr. B. De MoerlooseProf. Dr. B. De Spiegeleer

AUTEURSRECHT

“De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie

beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander

gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking

tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten

uit deze masterproef.”

SAMENVATTING

Tumor Lysis Syndroom (TLS) is een mogelijks levensbedreigende aandoening, welke

ontstaat wanneer tumorcellen een snelle lyse ondergaan na cytotoxische therapie. Hierdoor

kan hyperuricemie, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie en hypocalciëmie ontstaan, met de

daarbij geassocieerde symptomen. Verder kan nierinsufficiëntie en zelfs nierfalen ontstaan.

In de onderzoeksthesis werd de prevalentie en de behandelingsmodaliteit in het UZ

Gent geëvalueerd. Hierbij lag de nadruk op toediening van rasburicase (Fasturtec®) voor

behandeling van hyperuricemie.

Prevalentie van TLS in deze studie bedraagt 30,3%. Hiervan hebben 24,2% enkel

laboratorium TLS, slechts 6,1% heeft te maken met klinische TLS.

Behandeling van TLS berust op hyperhydratie en normaliseren van hyperuricemie.

Toediening van rasburicase is daarbij effectief gebleken in het verlagen van de

urinezuurconcentratie in 84,8% van de patiënten. Tevens is gebleken dat rasburicase een

invloed heeft op de andere elektrolietenstoornissen. Andere farmacologische interventies

betreffende aanpak van de elektrolietenstoornissen werden nauwelijks geobserveerd.

Nierproblemen werden weinig geobserveerd. Verminderde creatinineklaring werd bij

15,2% van patiënten geobserveerd. Verder was maar eenmaal (3,0%) nood aan dialyse.

Aanvullend werd een literatuuronderzoek uitgevoerd naar het toedieningsschema

van rasburicase en het al dan niet toepassen van alkalinisatie. Onderzoek heeft uitgewezen

dat 1 maal daags doseren standaard is, waarbij een dagdosis van 0,2 mg/kg wordt gegeven.

Echter 2 maal daags doseren (0,4 mg/kg/dag) is toegestaan de eerste 48 tot 72 uur na start

therapie bij patiënten met een verhoogd risico of, indien hyperuricemie persisteert.

Alkaliniseren van de urine wordt standaard niet langer aanbevolen.

Aangezien profylaxe en therapeutische behandeling noodzakelijk zijn voor een goede

klinische outcome, werd een richtlijn opgesteld. Deze richtlijn laat toe patiënten in te delen

volgens risico en deze dan een geschikte therapie in functie van hun risico te verlenen.

DANKWOORD

Graag een hartelijk woord van dank aan iedereen die mij tijdens de masterproef heeft gesteund en

bijgestaan.

Eerst en vooral een woord van dank aan mijn promotor Prof. Apr. H. Robays die me de kans gaf deze

masterproef uit te voeren in het UZ Gent.

Graag wil ik mijn begeleidster Dr. Apr. Tiene Bauters extra bedanken. Ondanks onvoorziene

omstandigheden, kon ik steeds rekenen op een uitstekende begeleiding en steun bij het schrijven van

deze thesis. Bedankt Tiene!

Dank ook aan Dr. V. Mondelaers voor de medewerking en verduidelijking van bepaalde gegevens.

Dank in het algemeen aan de vriendelijke medewerkers van de ziekenhuisapotheek en de afdeling

Pediatrie Hemato-Oncologie.

In het bijzonder wens ik ook mijn ouders en familie te bedanken om mij te steunen op moeilijke

momenten. Mama, papa, meme en pepe dankuwel!

Verder een woord van dank aan mijn tante, Elsie, voor haar kennis van de computer.

Als laatste nog een woord van dank aan mijn zus, Kirsten, mijn beste vriendin Annelien, en de andere

vrienden voor de leuke ontspanningen en vele steun die ik van jullie heb gekregen. Bedankt!

INHOUDSOPGAVE

AUTEURSRECHT

SAMENVATTING

DANKWOORD

INHOUDSOPGAVE

LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN

1 INLEIDING .................................................................................................................. 1

1.1 DEFINITIE, PATHOFYSIOLOGIE EN KLINISCHE GEVOLGEN........................................... 1

1.1.1 Hyperuricemie.............................................................................................. 1

1.1.2 Hyperfosfatemie .......................................................................................... 2

1.1.3 Hypocalciëmie.............................................................................................. 3

1.1.4 Hyperkaliëmie .............................................................................................. 3

1.1.5 Lactaat acidose............................................................................................. 4

1.1.6 Samenvattend.............................................................................................. 4

1.2 CLASSIFICATIE .............................................................................................................. 5

1.3 INCIDENTIE EN RISICOFACTOREN................................................................................ 6

1.4 PREVENTIE EN BEHANDELING ..................................................................................... 9

1.4.1 Hyperhydratie .............................................................................................. 9

1.4.2 Alkaliniseren ................................................................................................ 9

1.4.3 Behandeling hyperuricemie: ALLOPURINOL .................................................. 9

1.4.4 Behandeling hyperuricemie: URAATOXIDASE - RASBURICASE ..................... 11

1.5 RICHTLIJNEN .............................................................................................................. 12

1.5.1 Preventie LAAG-RISICO patiënten............................................................... 13

1.5.2 Preventie INTERMEDIAIR-RISICO patiënten................................................. 13

1.5.3 Preventie HOOG-RISICO patiënten.............................................................. 14

1.5.4 Behandeling TLS-patiënten ......................................................................... 14

1.5.5 Behandeling elektrolietenstoornissen......................................................... 15

1.5.6 Behandeling van ACUUT NIERFALEN ........................................................... 16

2 OBJECTIEVEN ........................................................................................................... 17

3 METHODOLOGIE ...................................................................................................... 18

3.1 LITERATUURSTUDIE ................................................................................................... 18

3.2 DATACOLLECTIE ......................................................................................................... 18

3.2.1 Demografische gegevens ............................................................................ 18

3.2.2 Definiëren Tumor Lysis Syndroom .............................................................. 19

3.2.3 Behandeling van Tumor Lysis Syndroom ..................................................... 20

3.2.3.1 Evaluatie van gebruik van rasburicase ........................................................... 20

3.2.3.2 Evaluatie van gebruik van allopurinol ............................................................ 20

3.2.3.3 Evaluatie van hyperhydratie, alkalinisatie...................................................... 20

3.3 EVALUATIE VAN DE NIERFUNCTIE ............................................................................. 21

3.4 ANDERE EVALUATIES ................................................................................................. 22

3.5 RICHTLIJN OPSTELLEN................................................................................................ 22

4 RESULTATEN ............................................................................................................ 23

4.1 DEMOGRAFISCHE GEGEVENS.................................................................................... 23

4.2 INDELING VOLGENS RISICOPROFIEL .......................................................................... 23

4.3 VOORAFBESTAANDE NIERPROBLEMATIEK................................................................ 24

4.4 ONTWIKKELING TUMORLYSIS.................................................................................... 24

4.4.1 Urinezuur ................................................................................................... 25

4.4.2 Kalium........................................................................................................ 26

4.4.3 Fosfor......................................................................................................... 26

4.4.4 Calcium ...................................................................................................... 27

4.5 BEHANDELING VAN TUMOR LYSIS SYNDROOM........................................................ 32

4.5.1 Evaluatie rasburicase op Pediatrie Hemato-Oncologie ................................ 32

4.5.2 Evaluatie allopurinol op Pediatrie Hemato-Oncologie ................................. 35

4.5.3 Evaluatie van hyperhydratie ....................................................................... 36

4.5.3.1 Hyperhydratie tijdens rasburicase.................................................................. 36

4.5.3.2 Hyperhydratie tijdens allopurinol................................................................... 37

4.5.3.3 Hyperhydratie zonder rasburicase of allopurinol........................................... 37

4.5.4 Alkalinisatie ............................................................................................... 37

4.6 EVALUATIE VAN DE NIERFUNCTIE ............................................................................. 38

4.7 EVALUATIE VAN AANPASSINGEN ELEKTROLIETEN.................................................... 39

4.7.1 Hyperkaliëmie ............................................................................................ 39

4.7.2 Hyperfosfatemie ........................................................................................ 39

4.7.3 Hypocalciëmie............................................................................................ 39

4.8 LITERATUURONDERZOEK........................................................................................... 39

4.8.1 Eenmaal versus tweemaal daags doseren ................................................... 39

4.8.2 Alkalinisatie ............................................................................................... 40

4.9 RICHTLIJN VOOR PREVENTIE EN BEHANDELING VAN TUMOR LYSIS SYNDROOM.... 42

5 DISCUSSIE ................................................................................................................ 45

5.1 PREVALENTIE TLS....................................................................................................... 45

5.2 EVALUATIE BEHANDELINGSMODALITEIT TLS ............................................................ 45

5.2.1 Evaluatie van rasburicase op Pediatrie Hemato-Oncologie (PHO) ............... 45

5.2.2 Evaluatie van Allopurinol op Pediatrie Hemato-Oncologie (PHO)................ 47

5.2.3 Alkalinisatie en hyperhydratie .................................................................... 47

5.3 EVALUATIE NIERFUNCTIE........................................................................................... 48

5.4 EVALUATIE VAN AANPASSINGEN ELECTROLIETEN.................................................... 48

6 CONCLUSIE .............................................................................................................. 49

7 LITERATUURLIJST ..................................................................................................... 50

BIJLAGEN

EVENING LECTURES

LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN

µmol micromol

ALL Acute lymfatische leukemie

AML Acute myeloïde leukemie

CLL Chronische lymfatische leukemie

creatserum creatinineconcentratie in serum

CTLS Klinisch Tumor Lysis Syndroom

DNA Desoxyribonucleïnezuur

ECG elektrocardiogram

eGFR estimated Glomerular Filtration Rate

(geschatte glomerulaire filtratiesnelheid)

EMA European Medicines Agency

FDA Food and Drug Administration

G6PD-deficiëntie Glucose-6-Fosfaat-Dehydrogenase deficiëntie

H lengte (cm)

IV Intraveneus

IZ Intensieve Zorgen

kg kilogram

L liter

LDH Lactaatdehydrogenase

LTLS Laboratorium Tumor Lysis Syndroom

m2 vierkante meter (lichaamsoppervlak)

Meq milli-equivalenten

mg milligram

mmol millimol

N (%) Aantal patiënten, Percentage patiënten

N.T.B. Niet Te Bepalen

NaBic Natriumbicarbonaat

NaCl natriumchloride

NaHCO3 Natriumbicarbonaat

NHL Non-Hodgkin Lymfoom

PED 3 Infuusoplossing pediatrie 3

PHO Pediatrie Hemato-oncologie

pKa zuurconstante

PO Per Oraal

PTL 3 Perfusieoplossing

RRT Renal Replacement Therapy

S lichaamsoppervlak (m2)

SD standaarddeviatie

TLS Tumor Lysis Syndroom

U Units

ULN Upper Limit of Normal

W lichaamsgewicht (kg)

WBC aantal witte bloedcellen

1

1 INLEIDING

1.1 DEFINITIE, PATHOFYSIOLOGIE EN KLINISCHE GEVOLGEN

Tumor Lysis Syndroom (TLS) vindt zijn oorsprong na het invoeren van cytotoxische

chemotherapie als behandeling bij hematologische maligniteiten. Kort na initiatie van

therapie ontstonden namelijk een aantal ernstige metabole stoornissen, welke aanleiding

hebben gegeven tot TLS.[1-3]

TLS is een mogelijks levensbedreigende aandoening, die plaats vindt wanneer tumorcellen

een snelle lyse ondergaan. De massale lyse van maligne cellen treedt zelden spontaan op en

is meestal een gevolg van cytotoxische therapie zoals chemotherapie, radiotherapie,… .

Voornamelijk patiënten met hematologische maligniteiten met een hoge

proliferatiesnelheid, een grote tumormassa en een hoge gevoeligheid voor de therapie

hebben een verhoogd risico voor het ontstaan van TLS. De start van behandeling van deze

tumoren leidt vaak tot massale vrijstelling van verscheidene intracellulaire componenten in

het bloed waardoor de normale homeostatische mechanismen worden overweldigd. Dit

brengt een aantal klinische gevolgen met zich mee.[4-6]

1.1.1 Hyperuricemie

Maligne cellen bevatten onder andere grote hoeveelheden nucleïnezuren (DNA) te

wijten aan hun snelle celdeling en hoge celactiviteit. Vrijstelling kan aanleiding geven tot

hyperuricemie. De vrijgestelde purine basen worden afgebroken tot hypoxanthine,

vervolgens tot xanthine en finaal tot urinezuur (Figuur 1.1). Hierdoor ontstaan grote

hoeveelheden urinezuur in het bloed, hyperuricemie genaamd (Tabel 1.1). Dit proces wordt

gekatalyseerd door het enzym xanthine oxidase.[4, 7, 8] De gevolgen van hyperuricemie doen

zich voor 48 tot 72 uur na start van de behandeling.[9, 10]

In normale omstandigheden wordt het urinezuur geklaard door de nieren met een snelheid

van ongeveer 500 mg/dag.[4, 11] Urinezuur zelf heeft een pKa-waarde van 5,4 à 5,7 en is

weinig oplosbaar in water. In de distale tubulus van de nieren heerst een pH van rond de 5

en bedraagt de oplosbaarheid van urinezuur 15 mg/dL.[4, 12] Echter, in geval van

hyperuricemie, dus wanneer urinezuurconcentratie sterk verhoogd is, stijgt de kans op

kristalvorming -en afzetting van urinezuur in de nieren. Neerslag van urinezuur in de

nierbuisjes kan dan mogelijks leiden tot nierproblemen zoals nierinsufficiëntie of zelfs tot

nierfalen, welke het meest frequente gevolg is van hyperuricemie geassocieerd met TLS.[4, 13,

2

14] Daarnaast kan de patiënt zich ook misselijk voelen en beginnen braken, last hebben van

oligurie of anurie, diarree, hematurie en anorexie.[9]

FIGUUR 1.1: PURINE NUCLEÏNEZUREN METABOLISME[4, 15]

Hyperuricemie kan bovendien een oorzaak zijn voor een verhoging van stikstofureum

in het bloed, uremie genaamd, te wijten aan de afzetting van urinezuur in de niertubuli.

Want door de overmaat aan urinezuur, zorgt afzetting ervan dat de nieren minder goed

werken waardoor het ureum minder wordt uitgescheiden en dus in hogere concentraties in

het bloed achterblijft. Bijgevolg is uremie een veel voorkomend gevolg van TLS.[2, 13, 14]

Bovendien stijgt, door de verminderde nierwerking, ook de concentratie aan creatinine in

het bloed. Creatinine wordt vaak als parameter gebruikt om de glomerulaire nierfiltratie te

bepalen en zal dus nuttig zijn als merker voor de nierfunctie.[16]

1.1.2 Hyperfosfatemie

Verder kan de concentratie aan fosfor in maligne cellen tot vier maal hoger zijn dan in

de normale cellen. Hierdoor kan lyse van de tumorcellen aanleiding geven tot

hyperfosfatemie (Tabel 1.1).[2, 4, 17] Initieel reageren de nieren hierop door een verhoging van

de urinaire uitscheiding van fosfor en een verlaging van de tubulaire reabsorptie.

3

Desondanks raken de tubulaire transportmechanismen overbelast waardoor de concentratie

van fosfor in het bloed stijgt en hyperfosfatemie zich begint te ontwikkelen 24 tot 48 uur na

aanvang van de behandeling.[16, 18] Mogelijke symptomen hiermee gepaard gaande zijn:

nausea, braken, diarree, lethargie en convulsies. Deze hyperfosfatemie kan bovendien erger

worden bij problemen met de nieren bijvoorbeeld ten gevolge van hyperuricemie.[4, 19]

Tevens kan, door hyperfosfatemie, een toenemende calcium-fosforverhouding ontstaan. Dit

vergroot op zijn beurt het risico op calciumfosfaatafzetting in de nieren, waardoor het zelf

ook bijdraagt tot nierproblemen. Hyperfosfatemie kan dus mogelijks een oorzaak zijn tot het

ontwikkelen van acuut nierfalen.[16, 20]

1.1.3 Hypocalciëmie

Ten derde kan hypocalciëmie (Tabel 1.1) ontstaan als gevolg van hyperfosfatemie. Dit

komt doordat calcium samen met fosfaat onder de vorm van calciumfosfaat wordt afgezet in

de nieren. In ernstige gevallen, geeft dit aanleiding tot hartritmestoornissen, hypotensie,

spierkrampen, en tetanie.[2, 4, 21]

1.1.4 Hyperkaliëmie

Bovendien kan de snelle vrijstelling van kalium leiden tot hyperkaliëmie (Tabel 1.1),

en dit reeds 6 tot 72 uur na begin van therapie.[10] Dit kan te wijten zijn aan een overmaat

aan toediening van kalium tijdens start van de therapie of door lyse. Deze hyperkaliëmie kan

verergeren door reeds bestaande nierproblemen aangezien de excretiecapaciteit van de nier

hierdoor overweldigd wordt. Hyperkaliëmie kan gepaard gaan met cardiale problemen zoals

aritmieën, ventriculaire tachycardie, fibrillatie, of een hartstilstand. Daarnaast kunnen ook

neuromusculaire effecten optreden zoals paresthesie, spierkrampen of spierzwakte. Het is

van zeer groot belang dat deze verstoring zo snel mogelijk wordt hersteld wegens het grote

risico op fatale afloop.[4, 22]

TABEL 1.1: SERUMWAARDEN BIJ DE KLINISCHE GEVOLGEN VAN TLS[4]

HYPERURICEMIE ≥ 476 µmol/L of 8 mg/dL

HYPERKALIËMIE ≥ 6.0 mmol/L of 6 mg/dL

HYPERFOSFATEMIE ≥ 2.1 mmol/L voor kinderen / ≥ 1.45 mmol/L voor volwassenen

HYPOCALCIËMIE ≤ 1.75 mmol/L

4

1.1.5 Lactaat acidose

Tenslotte bestaat er een hypothese die een verband beschrijft tussen lyse van cellen

en lactaat acidose. Onlangs is aangetoond dat er door lyse van tumorcellen een verlies is van

de mitochondriale functie, welke compensatoir leidt tot glycolyse. Glycolyse is een proces

waarbij lactaat wordt gevormd. Dit kan accumuleren en aanleiding geven tot acidose.[23]

1.1.6 Samenvattend

Naar monitoring van patiënten is het van belang parameters zoals urinezuur, fosfor,

calcium en kalium tijdig te controleren en binnen de normale concentraties te houden.

Figuur 1.2 vat de klinische gevolgen van TLS samen.

FIGUUR 1.2: KLINISCHE GEVOLGEN TUMOR LYSIS - SAMENVATTING[24]

De klinische symptomen van TLS kunnen zich uiten voor start van de chemotherapie.

Toch treden ze voornamelijk 12 tot 72 uur na start van chemotherapie op. De belangrijkste

zijn opgesomd in Tabel 1.2.

Het syndroom kan ook nadelig zijn voor de chemotherapie. De complicaties die optreden als

gevolg van TLS kunnen de werkzaamheid van chemotherapie compromitteren.[25]

5

TABEL 1.2: KLINISCHE MANIFESTATIES VAN TLS[4, 16]

Metabole stoornissen Neuromusculaire problemen Andere

hyperuricemie

hyperkaliëmie

hyperfosfatemie

hypocalciëmie

spierkrampen

tetanie

syncope

epileptische aanvallen

anorexie

lethargie

oedemen

haematurie

pijn in de flank:steenvorming in nieren,bekken of ureters.

Gastro-intestinale problemen Cardiovasculaire problemen Plotse dood

nausea en braken

diarree

hartfalen

hartritmestoornissen

1.2 CLASSIFICATIE

Momenteel bestaat er nog geen universeel aanvaarde classificatie en rangschikking

van TLS. Vooreerst wordt TLS, door het National Cancer Institute, ingedeeld in ofwel

aanwezig (graad 3) ofwel als fataal (graad 4) aan de hand van Common Toxicity Criteria en

Common Terminology Criteria for Adverse Events. Een algemene definitie voor TLS

ontbreekt tot op heden.[4]

Doorheen de geschiedenis zijn er twee systemen ontwikkeld. Eén daarvan is het

Hande en Garrow classificatiesysteem. Hierbij wordt een onderscheid gemaakt in

laboratorium TLS (LTLS), “welke patiënten omvat die geen specifieke therapeutische

interventie vereisen”, en klinische TLS (CTLS), “diegenen die klinische abnormaliteiten

ondervinden welke levensbedreigend zijn en dus een specifieke behandeling vereisen.”[1]

Aan deze classificatie zijn echter een aantal tekortkomingen. Volgens de definitie van LTLS is

er een toename in de laboratoriumwaarden met 25% ten opzichte van baseline vereist,

waardoor geen rekening wordt gehouden met reeds bestaande abnormale concentraties.

Bovendien moeten de veranderingen plaatsgrijpen binnen de vier dagen na start van

therapie, waardoor patiënten, bij wie TLS reeds ontwikkeld is of patiënten die 4 dagen erna

TLS ontwikkelen, niet in aanmerking komen voor classificatie.[4, 16]

Vandaar werd een tweede classificatiesysteem ontwikkeld door Cairo en Bishop, waarbij de

patiënten worden ingedeeld in drie groepen. De eerste groep van patiënten zijn diegenen

die op het moment van presentatie geen TLS hebben ontwikkeld.

6

Deze groep kan verder worden ingedeeld op basis van hun risico (zie verder). Als tweede en

derde groep zijn er de patiënten waarbij enerzijds LTLS en anderzijds CTLS is

geconstateerd.[16]

Cairo en Bishop definiëren LTLS “als 2 of meer serumwaarden van urinezuur, kalium, fosfor,

of calcium meer dan of minder dan normaal zijn of indien ze met 25% veranderen en dit 3

dagen vóór tot 7 dagen na initiatie van de therapie (Tabel 1.3).”[16]

TABEL 1.3: LABORATORIUM TUMOR LYSIS SYNDROOM VOLGENS CAIRO EN BISHOP[16]

Element Waarde Verandering t.o.v. baseline

Urinezuur ≥476 µmol/L of 8 mg/dL 25% toename

Kalium ≥ 6,0 mmol/L of 6 mg/dL 25% toename

Fosfor ≥ 2,1 mmol/L voor kinderen /≥ 1,45 mmol/L voor volwassenen

25% toename

Calcium ≤ 1,75 mmol/L 25% afname

Hierbij is LTLS ofwel aanwezig ofwel afwezig, in tegenstelling tot CTLS, waarbij er graden zijn

in de manifestatie ervan. Iemand heeft CTLS als bij de patiënt LTLS aanwezig is en één of

meer van de volgende klinische symptomen ontwikkelt: verhoogde creatinineconcentratie in

bloed (≥ 1,5 keer groter dan de normale bovengrens) ten gevolge van nierinsufficiëntie,

hartritmestoornissen en de daarmee geassocieerde plotse dood en convulsies (Tabel 1.4).

Bijlage 1 geeft een overzicht van de verschillende graden die er bestaan voor CTLS, bepaald

op basis van de klinische manifestaties van de patiënt.[16]

TABEL 1.4: KLINISCHE TUMOR LYSIS SYNDROOM VOLGENS CAIRO EN BISHOP[16]

CTLS = LTLS + één of meer van volgende parameters:

Creatinine ≥ 1,5 ULN

Hartritmestoornissen

Stuipen

1.3 INCIDENTIE EN RISICOFACTOREN

TLS is een aandoening die, naast de volwassenen, voornamelijk pediatrische

oncologische patiënten treft. De meeste studies rapporteren maligniteiten van

hematologische oorsprong; leukemieën en lymfomen.

7

Bepaling van de incidentie is moeilijk wegens de grote diversiteit aan

patiëntenpopulaties in de studies. Volgens de studie van Hande en Garrow bedraagt

incidentie van LTLS ongeveer 42%. Optreden van klinische symptomen komt bij 6% van de

patiënten tot uiting.[1, 4] Verder zijn gegevens omtrent CTLS gevonden welke 3 à 7% voor de

acute leukemieën en 4 à 11% voor de lymfomen beschrijven.[13,14,26] Echter, bepaalde

subgroepen worden gekarakteriseerd door een veel hogere incidentie. Zo zijn er

incidentiegegevens van TLS beschreven van rond de 25% voor patiënten met B-cel acute

lymfatische leukemie en Burkittlymfoom.[14, 26, 27]

TLS komt voornamelijk voor bij patiënten met Non-Hodgkin Lymfoom (NHL). Van alle

typen NHL is Burkittlymfoom één van de snelst groeiende waardoor TLS vaak bij dit type

patiënten voorkomt. Andere hematologische maligniteiten, vaak geassocieerd met TLS, zijn

lymfatische lymfomen, acute myeloïde leukemie (AML) en acute lymfatische leukemie (ALL)

omdat deze worden gekenmerkt door een hoge proliferatiesnelheid, grote tumorlast of

wijde verspreiding (diffuus) en een hoge gevoeligheid voor de chemotherapie. TLS treedt op,

zoals reeds vermeld, ná cytotoxische behandeling.[4, 13]

Het syndroom komt minder frequent voor bij andere hematologische maligniteiten zoals

chronische lymfatische leukemie (CLL), indolent NHL (traag groeiende vorm) en

promyelocytaire leukemie. Zelden is TLS geassocieerd met vaste tumoren zoals een

neuroblastoom, een medulloblastoom of een kiemceltumor. Echter, mortaliteit is hoger bij

patiënten met deze tumoren omdat men minder bewust is van de gevolgen waardoor

bijgevolg niet of te traag gestart wordt met behandeling.[9, 26]

Algemeen zijn het dus vooral patiënten met tumoren, met een hoge kans op lyse

zoals de snel delende tumoren, tumoren met een verhoogde gevoeligheid voor

chemotherapie, verhoogde concentratie lactaatdehydrogenase (LDH), verhoogd aantal witte

bloedcellen,… , die een grotere kans hebben op het ontwikkelen van TLS.[4, 12, 22] Naast het

type tumor en de specifieke tumorkarakteristieken die betrekking hebben op de

risicofactoren van TLS , moet ook rekening gehouden worden met de

patiëntenkarakteristieken. Deze omvatten leeftijd, type behandeling, hydratie toestand,

aantasting van de nierfunctie zoals bij voorafbestaande hyperuricemie, oligurie of anurie,

nierinsufficiëntie en nierfalen, … . [4]

8

Volgende Tabel (1.5) vat de belangrijkste risicofactoren voor TLS samen.

TABEL 1.5: RISICOFACTOREN VAN TLS[4]

Karakteristiek Risicofactor

Tumortype Burkittlymfoom

Lymfatisch lymfoom

AML

ALL

Tumorkarakteristieken Omvangrijke tumoren (>10 cm)

Verhoogde LDH: > 2 x upper limit of normal

Verhoogde WBC: > 25,000/µl

Patiëntgerelateerdekarakteristieken

Voorafbestaande nierinsufficiëntie en nierfalen

Oligurie en anurie

Verhoogde urineconcentraties: > 450 µmol/L (7,5 mg/dL)

Op basis van type kanker en aantal WBC kunnen patiënten worden ingedeeld op

basis van risico in drie groepen: patiënten met een laag, intermediair, of hoog risico. De

indeling is gebaseerd op type van maligniteit en aantal witte bloedcellen (zie Tabel 1.6).

Laag-risico patiënten zijn diegenen met indolent NHL of andere traag groeiende tumoren

waarbij het aantal witte bloedcellen laag is en/of de LDH waarden laag zijn.

Patiënten die tot de intermediair risicogroep worden beschouwd, hebben diffuse lymfomen

of andere snel delende maligniteiten.

Patiënten met een hoog risico zijn die met Burkittlymfoom, lymfatisch lymfoom, of Burkitt-

ALL. Verder zijn de waarden aan witte bloedcellen en LDH sterk verhoogd.[4]

TABEL 1.6: RISICOGROEPEN[4]

Type kanker HOOG RISICO INTERMEDIAIR RISICO LAAG RISICO

NHL Burkittlymfoom,

lymfatisch lymfoom,

Burkitt-ALL

Diffuus grootcellig B-cel

lymfoom (DLBCL)

Indolent NHL

ALL WBC ≥ 100.000 WBC 50.000- 100.000 WBC ≤ 50.000

AML WBC ≥ 50.000 WBC 10.000- 50.000 WBC ≤ 10.000

CLL WBC 10.000- 100.000 WBC ≤ 10.000

Andere hematologische

tumoren en vaste tumoren

Snelle proliferatie met snelle

respons op therapie

Rest van patiënten

9

1.4 PREVENTIE EN BEHANDELING

Het doel van de studie is een richtlijn te bekomen voor de preventie en de behandeling

van TLS bij een pediatrische hemato-oncologische populatie. Vandaar worden eerst de

beschikbare therapieën overlopen.

1.4.1 Hyperhydratie

Hyperhydratie en het bevorderen van urine-uitscheiding zijn van zeer groot belang

zowel bij de preventie als de behandeling van TLS. Hierdoor wordt de excretie van urinezuur,

alsook van fosfaat bevorderd.[4] Dit is een belangrijke interventie bij de behandeling van

hyperuricemie.[28] Om de urine output te behouden, kan gebruik gemaakt worden van

diuretica. Deze zijn echter gecontra-indiceerd bij hypovolemie of obstructieve uropathie.[4]

1.4.2 Alkaliniseren

Alkaliniseren werd vroeger aanbevolen bij het gebruik van allopurinol, maar niet bij

gebruik van rasburicase.[4, 29] Bij het verhogen van de pH stijgt namelijk de oplosbaarheid van

urinezuur; zo bedraagt de oplosbaarheid bij een pH 5 ongeveer 15 mg/dL ten opzichte van

200 mg/dL bij een pH 7.[12] Echter, ondanks de stijgende oplosbaarheid van urinezuur bij

verhoging van pH, leidt dit niet tot een belangrijke stijging van de oplosbaarheid van

xanthine en hypoxanthine.[29] Dit kan mogelijks voor problemen zorgen wanneer wordt

gebruik gemaakt van therapieën waarbij de concentratie aan xanthine stijgt, zoals bij

allopurinol (zie 1.4.3). Immers, door de toename van deze metabolieten kunnen zich

xanthinekristallen vormen die neerslaan in de niertubuli en mogelijks leiden tot xanthine-

obstructieve uropathie.[4, 5, 28-30] Naast de kans op het vormen van xanthinekristallen,

verhoogt het risico ook op de vorming en de precipitatie van calciumfosfaat want

calciumfosfaat is beter oplosbaar bij een zure pH.[9, 16]

Dus omwille van de mogelijke risico’s en het gebrek aan bewijs dat alkaliniseren voordelig is,

wordt natriumbicarbonaat voor zowel preventie als behandeling niet aanbevolen.[4]

1.4.3 Behandeling hyperuricemie: ALLOPURINOL

Allopurinol wordt gebruikt om hyperuricemie geassocieerd met TLS te behandelen.

Allopurinol is een xanthine analoog die, wanneer het in het lichaam wordt omgezet tot

oxypurinol, zijn werking uitoefent als competitieve inhibitor van het xanthine oxidase.

10

Hierdoor blokkeert het de omzetting van de purine metabolieten, xanthine en hypoxanthine,

tot urinezuur (Figuur 1.1).[31, 32] Het gebruik van oraal allopurinol heeft aangetoond effectief

te zijn, bij patiënten met een risico op het ontwikkelen van TLS, in het inhiberen van de

vorming van urinezuur en in het verminderen van het voorkomen van obstructieve

uropathie welke wordt veroorzaakt door precipitatie van het urinezuur.[4, 31] Indien geen

orale formulatie kan worden toegepast, wordt gebruik gemaakt van een intraveneuze

toedieningsvorm, waarvan een vergelijkbare activiteit is aangetoond.[33]

Ondanks zijn werkzaamheid, zijn echter een aantal beperkingen verbonden met inname van

allopurinol:

1. Daling in de vorming van urinezuur wat geen effect heeft op de voorafbestaande

hyperuricemie in tegenstelling tot uraat oxidase en rasburicase (zie 1.4.4). Bovendien

duurt het enige tijd vooraleer de urinezuurconcentratie in het bloed daalt, waardoor een

vertraging van de cytotoxische therapie in acht dient genomen te worden.[4]

2. Door het blokkeren van afbraak van xanthine en hypoxanthine, zullen de concentraties

van deze twee metabolieten verhogen.[32, 34] Dit zou aanleiding kunnen geven tot

afzetting van xanthinekristallen in niertubuli waardoor acute obstructieve uropathie kan

ontstaan.[1, 35, 36]

3. Vermindering in klaring van de chemotherapeutische middelen, 6-mercaptopurine en

azathioprine. Vandaar dat bij gelijktijdig gebruik met allopurinol de dosis van deze

geneesmiddelen moet gereduceerd worden.[37]

4. Allopurinol kan met diverse geneesmiddelen interacties aangaan. Zo is aangetoond dat

de klaring vermindert van hoge dosissen methotrexaat indien concomitant gebruik met

allopurinol.[4] Verder is het gecontra-indiceerd in combinatie met cyclofosfamide en

andere cytotoxische middelen te wijten aan een onderdrukking van het beenmerg.[4]

5. Tenslotte, wordt er opgemerkt dat allopurinol kan samengaan met een aantal

overgevoeligheidsreacties welke zich uiten onder de vorm van huiduitslag en koorts.[4]

11

1.4.4 Behandeling hyperuricemie: URAATOXIDASE - RASBURICASE

Als tweede mogelijkheid voor de behandeling van hyperuricemie, kan het

katabolisme van urinezuur tot allantoïne worden bevorderd (Figuur 1.1). De meeste

zoogdieren bezitten een enzym, het uraatoxidase, dat urinezuur converteert naar allantoïne,

dat vijf tot tien maal meer oplosbaar is in urine dan urinezuur.[16, 38] Dit enzym is echter niet

aanwezig bij de mens wegens een mutatie in het coderende deel voor het enzym.[16, 39]

Vandaar wordt gebruik gemaakt van een niet-recombinante vorm van het uraatoxidase,

geïsoleerd uit Aspergillus flavus, namelijk uricozyme.[16] De studie van Pui et al. toonde aan

dat wanneer patiënten behandeld met hyperhydratie en allopurinol vergeleken worden met

het niet-recombinante uraatoxidase, deze tweede mogelijkheid leidde tot een snellere

daling van de urinezuurconcentratie.[40] Daarnaast, waren de gemiddelde concentraties van

uraat in het bloed significant lager bij patiënten die uricozyme kregen, net zoals de

concentraties van creatinine en ureumstikstof.[40]

Echter om het mogelijke risico op allergische reactie te wijten aan contaminatie te

reduceren, werd het gen dat codeert voor het uraatoxidase gekloond uit Aspergillus flavus

en uitgedrukt in een gemodificeerde stam van Saccharomyces cerevisiae.[4, 41] Hierdoor

wordt de recombinante vorm van het enzym bekomen, namelijk het rasburicase

(Fasturtec®). Dit werkt op een zelfde manier als de niet-recombinante vorm, namelijk het

urinezuur om te zetten naar het meer wateroplosbare allantoïne (Figuur 1.1).[4]

Algemeen wordt rasburicase goed verdragen. Toch zijn een aantal

hypersensitiviteitsreacties gerapporteerd zoals allergische reacties en in ernstige gevallen

kan eveneens een anafylactische shock optreden.[4]

Contra-indicaties beschreven bij het gebruik van rasburicase zijn zwangere vrouwen,

borstvoeding gevende vrouwen[41] en patiënten met een deficiëntie van glucose-6-fosfaat

dehydrogenase.[42] Er is namelijk een mogelijks verband tussen patiënten met een deficiëntie

in het glucose-6-fosfaat dehydrogenase enzym (G6P-DH) en het ontwikkelen van

methemoglobinemie of hemolytische anemie. Bij oxidatie van urinezuur tot allantoïne, door

rasburicase, worden grote hoeveelheden waterstofperoxide geproduceerd. Patiënten die

een deficiëntie hebben van G6P-DH, zijn niet in staat om dit waterstofperoxide af te breken.

Dit kan resulteren in hemolytische anemie en methemoglobinemie. Bij voorkeur worden

12

patiënten met een risico op ontwikkelen van TLS, vóór chemotherapie gescreend op

aanwezigheid van G6P-DH deficiëntie. Echter, is het niet altijd mogelijk om te wachten op de

resultaten. Hieraan moet dus, bij toediening van rasburicase, aandacht besteed worden,

wegens het mogelijks optreden van hemolytische anemie en methemoglobinemie.[4, 42, 43]

Er dient opgemerkt te worden dat indien de bloedstalen geanalyseerd worden, van

patiënten tijdens rasburicase behandeling, deze stalen onmiddellijk op ijs moeten geplaatst

worden. Rasburicase veroorzaakt bij kamertemperatuur afbraak van urinezuur waardoor het

mogelijks de interpretatie van de resultaten zou kunnen beïnvloeden en leiden tot een vals

positief resultaat.[44]

1.5 RICHTLIJNEN

Een groep van experts, , stelde een aantal richtlijnen op voor de preventie van

patiënten met een risico en voor de behandeling van TLS. Daarbij wordt de pediatrische

populatie ingedeeld volgens risico.[4]

Het beste beleid voor TLS is preventie. Daartoe zijn van fundamenteel belang, zowel

voor profylaxe als voor behandeling van TLS, het voorzien van een adequate hyperhydratie

en diurese. Hyperhydratie wordt aangeraden aan alle patiënten in de intermediaire en de

hoog risico groepen en voor de patiënten die gediagnosticeerd zijn met LTLS of CTLS, met

uitzondering van patiënten met nierfalen of oligurie. Het is de bedoeling te streven naar

gelijke vloeistofinname en urine output.[4]

Voor pediatrische patiënten staat beschreven dat ze 2 à 3 L/m2/dag (of 200 mL/kg/dag als ≤

10 kg) vocht toegediend moeten krijgen via een intraveneuze oplossing. Output van urine

moet binnen een bereik van 80 tot 100 mL/m2/h (4 tot 6 mL/kg/h als ≤ 10 kg) behouden

worden.[4] Indien nodig, kunnen diuretica zoals furosemide of mannitol worden aangewend

om de urine output binnen de vermelde waarden te houden, maar enkel als er geen bewijs

voor acute obstructieve uropathie en/of hypovolemie bestaat.[16] Let wel op, gezien het

gelijktijdig voorkomen van hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, en/of precipitatie van

calciumfosfaat, moeten calcium, kalium en fosfaat initieel worden onthouden in

hydratievloeistoffen.[4, 16]

13

Algemeen wordt alkalinisatie niet langer aanbevolen. Volgens de experts is

alkalinisatie enkel geïndiceerd voor de behandeling van hyperuricemie bij patiënten met

metabole acidose, waartoe natriumbicarbonaat kan worden gebruikt.[4]

1.5.1 Preventie LAAG-RISICO patiënten

Voor kinderen bij wie het bijna onwaarschijnlijk is dat ze TLS zullen ontwikkelen (=

laag risico), is het advies van de experts om te observeren en af te wachten.[4]

1.5.2 Preventie INTERMEDIAIR-RISICO patiënten

Voor pediatrische patiënten met een intermediair risico, kan men naast het gebruik

van hyperhydratie, gebruik maken van allopurinol voor de initiële behandeling van

hyperuricemie. Allopurinol wordt aldus profylactisch gebruikt. Het product is gecontra-

indiceerd bij patiënten die allergisch zijn voor allopurinol of diegenen die ernstige

overgevoeligheidsreacties ontwikkelen.[4]

Bij pediatrische patiënten wordt allopurinol oraal toegediend in een dosis van 50 tot 100

mg/m2 om de 8 uur, met een maximum van 300 mg/ m2/dag, of 10 mg/kg/dag verspreid om

de 8 uur.[4] Patiënten die niet in staat zijn om allopurinol oraal in te nemen, kunnen gebruik

maken van een intraveneuze toediening, met een dosis van 200 tot 400 mg/ m2/dag

verdeeld in één tot drie afzonderlijke dosissen, met een maximum van 600 mg/dag.[33, 45]

Duur van behandeling hangt af van urinezuurconcentratie en andere laboratoriumwaarden.

Er kan worden gestopt met allopurinol tot alle waarden zijn gereduceerd naar waarden die

overeenstemmen met laag-TLS risico.[4]

Verdere aanbevelingen voor het gebruik van allopurinol zijn dosisverlagingen van 50

tot 70% van 6-mercaptopurine en azathioprine (indien gecombineerd gebruik), wegens het

risico op obstructieve uropathie.[37] Een dosisreductie van allopurinol met 50% is aangeraden

bij patiënten met nierinsufficiëntie omwille van het feit dat allopurinol renaal geklaard

wordt. Mogelijks zijn dosisaanpassingen vereist voor geneesmiddelen zoals dicoumarol,

thiazidediuretica, ampicilline en amoxicilline, cyclofosfamide en andere cytotoxische

geneesmiddelen, en cyclopsporine, wegens hun potentieel risico op interactie met

allopurinol.[4]

14

Er kan mogelijks overwogen worden om als initiële behandeling bij kinderen een

enkelvoudige dosis rasburicase (0,15 mg/kg) op te starten. Allopurinol verhindert immers

enkel de vorming van urinezuur, zoals reeds vermeld, en reduceert dus niet de bestaande

hyperuricemie. Indien profylactisch gebruik van allopurinol onvoldoende is en toch

hyperuricemie wordt ontwikkeld, kan worden overgestapt op rasburicase.[4]

1.5.3 Preventie HOOG-RISICO patiënten

Patiënten die worden beschouwd als hoog-risico vereisen een sterkere aanpak.

Samen met hyperhydratie, wordt rasburicase aangeraden als initiële behandeling (dosis van

0,2 mg/kg/dag). Daarnaast moeten deze patiënten onmiddellijke toegang hebben tot

Intensieve Zorgen wanneer hun toestand verslechtert. Voor patiënten bij wie nierdialyse

vereist is, moet een nefroloog worden geraadpleegd. Uiteindelijk hangt het af van de

toestand van de patiënt of beter gewacht wordt tot alle maatregelen zijn getroffen ter

preventie van TLS of beter gestart worden met chemotherapie omwille van de agressieve

aard van de maligniteit.[4]

1.5.4 Behandeling TLS-patiënten

Bij pediatrische patiënten met hyperuricemie geassocieerd met LTLS of CTLS wordt

gebruik van rasburicase aanbevolen, naast hyperhydratie en bevordering van de urine

output.[4]

De richtlijn betreffende de dosering, goedgekeurd door European Medicines Agency (EMA),

is 0,2 mg/kg eenmaal daags via een intraveneus infuus (50 ml fysiologische zoutoplossing)

gedurende 30 minuten en dit voor 7 dagen.[41, 46] Evenwel, uit gegevens van klinische studies

blijkt dat rasburicase eveneens effectief is in lagere dosis en gedurende een kortere periode.

Vandaar dat een dosis van 0,10 tot 0,20 mg/kg, afhankelijk van preventie of behandeling,

dagelijks voldoende moet zijn. Duur van therapie varieert van 1 tot 7 dagen, met een

gemiddelde duur van 3 dagen.[4] Hierbij moeten urinezuurspiegels regelmatig worden

gecontroleerd. Deze dienen als een leidraad voor het aanpassen van de dosis. Zo zal het bij

een ernstige TLS nodig zijn over te schakelen op tweemaal daags doseren. Behandeling

wordt gestopt als urinezuurconcentraties laag of niet meer detecteerbaar zijn.[4]

Onderstaande Tabel (1.7) geeft een samenvattend overzicht van richtlijnen betreffende TLS.

15

TABEL 1.7: SAMENVATTENDE TABEL IN DE PREVENTIE EN BEHANDELING VAN HYPERURICEMIE[4]

LAAG risico INTERMEDIAIR risico HOOG risico TLS

‘Wacht en observeer’:

Hyperhydratie

Monitoring

Hyperhydratie

Monitoring

Initieel allopurinol (overweeg

rasburicase bij initieel gebruik)

Als hyperuricemie ontwikkelt,

start rasburicase.

Hyperhydratie

Monitoring

Initieel

rasburicase

Hyperhydratie

Monitoring

Rasburicase

1.5.5 Behandeling elektrolietenstoornissen

Verder moet aandacht besteed worden aan de behandeling van

elektrolietenstoornissen.

1/ HYPERFOSFATEMIE

Voor asymptomatische hyperfosfatemie bestaat de initiële behandeling uit het

elimineren van fosfaat uit de intraveneuze oplossingen, gebruikt voor hyperhydratie, en de

toediening van fosfaatbinders.[4] Als fosfaatbinder kan aluminiumhydroxide worden gebruikt

in een dosis van 50 tot 150 mg/kg/dag (oraal toegediend elke 6 uur). Het gebruik ervan moet

echter beperkt worden tot één of twee dagen, om het risico op cumulatieve

aluminiumtoxiciteit te vermijden. Pediatrische patiënten kunnen de smaak van

aluminiumhydroxide verwerpelijk vinden, waardoor andere fosfaatbinders kunnen worden

gebruikt, zoals calciumcarbonaat, die echter niet mag gebruikt worden wanneer de

calciumconcentratie in het bloed verhoogd is.[4, 16] Voor ernstige hyperfosfatemie kan

gebruik worden gemaakt van hemodialyse, peritoneaal dialyse, of continue venoveneuze

hemofiltratie. Daarbij is gebleken dat klaring van fosfaat beter is via hemodialyse.[4, 16]

2/ HYPERKALIEMIE

Zolang het risico op TLS bestaat, moet orale en intraveneuze inname van kalium

vermeden worden. Voor de asymptomatische patiënten wordt natriumpolystyreensulfonaat

(1g/kg met 50% sorbitol) oraal of rectaal als standaardbehandeling aangewend.[4, 16] De

symptomatische patiënten vereisen een meer ingrijpende interventie zoals toediening van

snelwerkend insuline (0,1 U/kg) intraveneus en een glucose-infuus (25% dextrose 2ml/kg).[4,

16] Natriumbicarbonaat (1 tot 2 meq/kg) kan intraveneus worden gebruikt om influx van

16

kalium in cellen te induceren en dus de concentratie in het bloed te doen dalen.[4] Voor

behandeling van levensbedreigende aritmieën door hyperkaliëmie, kan calciumgluconaat

(100 tot 200 mg/kg/dosis) via een infuus worden toegediend, gepaard gaande met ECG

monitoring wegens risico op bradycardie.[4]

3/ HYPOCALCIEMIE

Voor asymptomatische patiënten wordt geen interventie aangeraden.

Symptomatische patiënten kunnen worden behandeld met calciumgluconaat (50 tot 100

mg/kg) intraveneus, waarbij ook het ECG wordt gecontroleerd.[4, 16] Verhoogde

calciumconcentraties verhogen immers de kans op calciumfosfaatprecipitatie in de nieren,

het hart en andere organen. Afzetting in de nieren kan leiden tot obstructieve uropathie.[16,

30] In dit geval dient een nefroloog te worden geraadpleegd.[4]

1.5.6 Behandeling van ACUUT NIERFALEN

Acute nierdysfunctie is een frequent probleem als gevolg van TLS (zie eerder). De

nieren zijn in dit geval niet meer in staat om voldoende te klaren. Dit brengt bovenvermelde

klinische symptomen met zich mee.

Sommige patiënten zullen voldoende hebben aan een zorgvuldige controle op de

vochtinname en output, monitoring van de elektrolieten, … .[16] Echter patiënten, die risico

lopen of die TLS hebben of ernstige acute nierschade aan het ontwikkelen zijn, kunnen Renal

Replacement Therapy (RRT) vereisen. RRT omvat dialyse (hemodialyse of peritoneaal

dialyse) of continue venoveneuze hemofiltratie.[16] Indicaties hiervoor zijn oligurie of anurie,

verhoogde kaliumconcentraties in bloed, of in geval van hyperfosfatemie en

hypocalciëmie.[4] Echter sinds gebruik van rasburicase is het toepassen van dialyse gedaald.

Literatuur vermeld dat 1.5% van de pediatrische patiënten deze aanpak vereisen.[47]

17

2 OBJECTIEVEN

Tumor Lysis Syndroom wordt beschouwd als een oncologische urgentie omwille van

de snelheid waarmee het zich ontwikkelt en de ernstige klinische gevolgen die ermee

kunnen geassocieerd zijn.

Het doel van deze studie is een retrospectieve analyse uit te voeren van zowel de

prevalentie als de behandeling van TLS bij een pediatrische populatie met hemato-

oncologische aandoeningen.

Met deze analyse wordt de prevalentie van TLS in kaart gebracht en wordt eveneens

de effectiviteit van rasburicase (Fasturtec®) nagegaan gedurende de bestudeerde periode

(februari 2009 tot december 2012).

Eveneens wordt een aanvullend literatuuronderzoek gedaan om een antwoord te

bieden op 2 belangrijke onderzoeksvragen: heeft eenmaal of tweemaal daagse dosering van

rasburicase de voorkeur en blijkt het volgens de laatste literatuurgegevens noodzakelijk te

zijn om te alkaliniseren.

Als laatste onderdeel van de studie wordt beoogd een richtlijn voor preventie en

behandeling van TLS op te stellen. Deze richtlijn moet toelaten om patiënten vooreerst in te

delen naar risico en deze vervolgens een geschikte profylactische of therapeutische

behandeling te bieden.

18

3 METHODOLOGIE

3.1 LITERATUURSTUDIE

Voor het literatuuronderzoek werd gebruik gemaakt van Pubmed en Web of Science,

met als voornaamste trefwoorden “tumor lysis”, “rasburicase” en “pediatric hematology and

oncology”.

3.2 DATACOLLECTIE

Aangezien er patiëntgegevens gebruikt worden, werd toestemming gevraagd aan het

Ethisch Comité van het UZ Gent. Na goedkeuring werd de datacollectie gestart.

Vooreerst werd vanuit het apotheekbestand een elektronische lijst gegenereerd van

patiënten die behandeld werden met rasburicase (Fasturtec®, Sanofi-Aventis) tijdens de

studieperiode (februari 2009 tot en met december 2012) op de afdeling Pediatrie Hemato-

Oncologie (PHO). Deze lijst omvatte eveneens gegevens omtrent het gebruik van

rasburicase: afgeleverde vorm (1.5 mg/ml of 7.5 mg/ml vial), voorschrijfdata en afdeling

waaraan rasburicase werd afgeleverd.

Bovendien werd een tweede lijst gegenereerd die informatie bevatte omtrent het

verbruik van allopurinol (Zyloric®, SMB). Aangezien in deze thesis de nadruk ligt op evaluatie

van rasburicase, werd voor de beoordeling van gebruik van allopurinol enkel patiënten

geselecteerd die eveneens rasburicase kregen toegediend.

Op basis van deze data werd het verpleegkundig dossier nagekeken of de

voorgeschreven dosis rasburicase daadwerkelijk aan de patiënt werd toegediend. Eveneens

werd het tijdstip van toediening geregistreerd.

Alle bekomen data werden samengebracht en de verwerking van de gegevens

gebeurde op gecodeerde manier in Excel (MS Office 2007).

3.2.1 Demografische gegevens

Van alle patiënten geïncludeerd in de studie werden een aantal algemene gegevens

verzameld zoals geslacht, leeftijd en gewicht. Bepaling van de leeftijd is belangrijk voor

indeling in leeftijdsklassen, gezien bepaalde referentiewaarden op basis van de leeftijd

19

worden gedefinieerd. Voorbeeld hiervan is de bepaling van de upper limit of normal (ULN)

van de creatinineconcentratie.

Verder werd het type tumor en het aantal witte bloedcellen voor start van de

therapie geregistreerd. Dit om te bepalen tot welke risicogroep voor TLS de patiënten

behoren. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van de classificatie van Coiffier et al. (2008).[4]

TLS kan gepaard gaan met ernstige nierproblemen. Vandaar het belang om vooraf te

kijken of de patiënten al onderliggende nierproblemen hadden. Hierbij werd tevens bepaald

of er tumorinvasie was in de nieren. Deze invasie zorgt voor een verminderde nierfunctie

waardoor een verhoogd risico bestaat op het ontwikkelen van ernstige problemen.

3.2.2 Definiëren Tumor Lysis Syndroom

Vervolgens werd nagegaan of de patiënten al dan niet TLS ontwikkelden. Parameters

met relatie tot TLS werden opgevraagd vanuit het laboratoriumprogramma (Labview) in de

periode rond de start van chemotherapie en gedurende toediening van rasburicase of,

indien van toepassing, rond de periode van toediening van allopurinol. Deze concentraties

werden geëvalueerd op basis van de gegeven referentieconcentraties uit Labview. Echter,

om op te maken of er sprake is van TLS werd gebruik gemaakt van de definitie volgens Cairo

en Bishop (zie inleiding). Bovendien werd een onderscheid gemaakt tussen de aanwezigheid

van Laboratorium Tumor Lysis Syndroom (LTLS) of Klinische Tumor Lysis Syndroom (CTLS).

Een eerste belangrijke parameter voor bepaling van LTLS is de urinezuurconcentratie

in serum. Verder houdt de definitie rekening met het kalium, fosfor –en de

calciumconcentratie in serum. Op basis van die vier parameters werd vervolgens bepaald of

de patiënt LTLS ontwikkelde of niet.

Bepalen of de patiënt CTLS ontwikkelde, gebeurde op basis van

creatinineconcentratie en via klinische bevindingen (definitie Cairo en Bishop). De

creatinineconcentratie werd via Labview bekomen. Deze werd vervolgens geëvalueerd op

basis van de berekende ULN specifiek voor elke patiënt (Cairo en Bishop). Voor de klinische

bevindingen werden mogelijke hartritmestoornissen en epileptische aanvallen geregistreerd.

20

3.2.3 Behandeling van Tumor Lysis Syndroom

3.2.3.1 Evaluatie van gebruik van rasburicase

Het hoofddoel van deze thesis is de evaluatie van het gebruik van rasburicase. Er

werd nagegaan of rasburicase effectief was in het verlagen van urinezuurconcentratie en dus

het voorkomen van ernstige klinische gevolgen te wijten aan de hyperuricemie.

Startdatum en stopdatum werden genoteerd van rasburicase toediening. Op basis

hiervan werd de duur van de therapie met rasburicase bepaald. Verder werd de dosis en het

toedieningsschema nagekeken in de patiëntendossiers (elektronisch dossier of papieren

versie voor patiënten behandeld in periode voorafgaand aan elektronische implementatie).

Gezien de literatuur verschillende toedieningsschemata vermeldt (eenmaal daagse

versus tweemaal daagse dosering) is het belangrijk de huidige situatie te inventariseren. Ter

vervollediging werd de toedieningstijd en –weg opgezocht. Verder werd nagegaan of de

patiënt bijwerkingen ondervond, specifiek te wijten aan rasburicase.

Tevens werd de startdatum van chemotherapiebehandeling geregistreerd via

ChemoPro®. Dit om te bepalen of de patiënt profylactisch of therapeutisch werd behandeld.

Als laatste werd het verloop van urinezuur bekeken, om de effectiviteit van

rasburicase te kunnen evalueren.

3.2.3.2 Evaluatie van gebruik van allopurinol

Daarnaast werd voor de patiënten die behandeld werden met rasburicase, nagegaan

of ze allopurinol kregen toegediend en dit in preventie of als behandeling. Opnieuw werden

de dosis, toedieningsschema en –weg, start –en stopdatum, en eventuele bijwerkingen

geïnventariseerd.

3.2.3.3 Evaluatie van hyperhydratie, alkalinisatie

Naast het gebruik van rasburicase voor preventie en/of behandeling van

hyperuricemie werd standaard hyperhydratie gehanteerd. Om deze gegevens te

inventariseren werd gebruik gemaakt van het parameterblad in het patiëntendossier en

werden gegevens omtrent hyperhydratie geïnventariseerd.

21

Naast bepaling van de aard van hyperhydratie werd tevens het gehanteerde volume

bepaald. Hiertoe werd de hoeveelheid toegediend vocht per dag geregistreerd op basis van

het voorgeschreven aantal (ml/uur). Indien meerdere infuussnelheden werden beschreven,

werd om praktische redenen verder gewerkt met de gemiddelde infuussnelheid .

De bepaalde hoeveelheid hyperhydratie werd dan vergeleken met de ideale

vochtinname, 2 à 3 L/m2/dag, die elke patiënt zou moeten krijgen. Voor bepaling van ideale

vochtinname moet dus rekening worden gehouden met het lichaamsoppervlak, welke via de

formule van DuBois & DuBois (3.1) op basis van lichaamslengte –en gewicht voor elke

patiënt kan worden bepaald.[48]

S = 0,007184 x H0,725 x W0,425 (3.1)

waarin: S = oppervlakte in m2

H = lengte in cm

W = lichaamsgewicht in kg

Aangezien de meeste hyperhydratie-oplossingen zoals PTL 3 natriumbicarbonaat

bevatten, kan op basis van de hyperhydratie worden bepaald of er werd gealkaliniseerd.

Indien niet, werd dit specifiek vermeld in het parameterblad. Verder werd in het opname –

en het parameterblad nagegaan of er specifiek extra NaBic werd toegediend.

3.3 EVALUATIE VAN DE NIERFUNCTIE

Vooreerst werd bestudeerd of er melding was van nierproblemen (consulten

nefrologie, dialyse-aanvragen).

Ten tweede werd de vochtbalans bepaald om de nierfunctie te evalueren. Hiertoe

werd het ‘volume in’ bepaald op 1 dag en het ‘volume uit’ gedurende dezelfde tijd. Het

‘volume uit’ verminderd met het ‘volume in’ levert dan de vochtbalans.

Ter aanvulling werd de creatinineklaring bepaald. Op basis van de

creatinineconcentratie, weergevonden in de laboratoriumresultaten, lichaamslengte en

leeftijd, werd door middel van de formule van Schwartz (3.2) de glomerulaire

22

filtratiesnelheid voor kinderen geschat. [49] Voor de interpretatie van creatinineklaring werd

een cut-off van 60 ml/min/1,73m2 gehanteerd.

eGRF = (spiermassa x H) / creatserum (3.2)

waarin: eGRF = estimated Glomerular Filtration Rate (ml/min/1,73 m²)

spiermassa: *Premature zuigeling tot 1 jaar oud = 0,33

*Zuigeling tot 1 jaar oud = 0,45

*Kind of adolescent meisje = 0,55

*Adolescente jongen = 0,7

H = lengte in cm

creatserum = creatinineconcentratie in serum (mg/dl)

Indien er sprake is van een positieve vochtbalans (lage diurese), kon eventueel een

diureticum worden opgestart (inleiding). Vandaar werd het gebruik van een diureticum

(furosemide, buretamide en mannitol) eveneens geëvalueerd. De gebruikte dosis,

toedieningsschema en –weg, start –en stopdatum werden geregistreerd.

3.4 ANDERE EVALUATIES

Behandeling van andere elektrolietenstoornissen werden geregistreerd:

Voor behandeling van de hyperkaliëmie werd vooral gelet op het verwijderen van

kalium uit infusen, toediening van kaliumarme voeding of supplementen, toediening van

kayexalaat, insuline of bicarbonaat.

Hyperfosfatemie vereist, naast het eveneens weglaten van fosfor uit infusen,

voornamelijk een meer ingrijpende ingreep zoals dialyse.

Hypocalciëmie kan worden opgelost door calciumsuppletie met calciumgluconaat,

calciumchloride of andere calcium supplementen.

3.5 RICHTLIJN OPSTELLEN

Een laatste onderdeel van de thesis omvatte het opstellen van een richtlijn omtrent

de preventie en de behandeling van TLS. De richtlijn moet patiënten indelen naar risico en

een standaard preventie of behandeling voorstellen zodat patiënten een snelle en geschikte

interventie krijgen. Hiervoor werd gebruik gemaakt van Pubmed, EMA en UpToDate.[46, 50]

23

4 RESULTATEN

4.1 DEMOGRAFISCHE GEGEVENS

Tussen februari 2009 en december 2012 werden 35 patiënten behandeld met

rasburicase (Fasturtec®) op de afdeling Pediatrie Hemato-Oncologie (PHO) van het UZ Gent.

Van 2 patiënten konden geen volledige gegevens worden teruggevonden waardoor besloten

werd deze te excluderen uit de studie.

De studiepopulatie omvat 19 jongens (57,6%) en 14 meisjes (42,4%) zoals

weergegeven in Tabel 4.1. De gemiddelde leeftijd bedraagt 7 jaar en 1 maand.

TABEL 4.1: PATIENTENKARAKTERISTIEKEN

Leeftijd (jaar) Minimum – Maximum

Gemiddelde (±SD)

3 maand – 16 jaar

7 jaar en 1 maand (±4,9)

GeslachtN (%)

Vrouw

Man

14 (42,4)

19 (57,6)

Er worden 18 patiënten (54,5%) gediagnosticeerd met acute lymfatische leukemie

(ALL). Acute myeloïde leukemie (AML) wordt aangetroffen bij 7 patiënten (21,2%). Verder

zijn 6 patiënten (18,2%) gediagnosticeerd met Burkittlymfoom en 2 patiënten (6,1%) met

een kiemceltumor (Figuur 4.1).

FIGUUR 4.1: PREVALENTIE VAN VERSCHILLENDE TUMOREN BINNEN BESTUDEERDE POPULATIE

4.2 INDELING VOLGENS RISICOPROFIEL

Naar preventie en behandeling van TLS toe, is het belangrijk om de patiënten in te

delen naar hun risicoprofiel voor TLS. Deze indeling gebeurt op basis van tumortype en

indien nodig het aantal witte bloedcellen voor inductie van chemotherapie.

18,2%

54,5%

21,2%

6,1%

TumortypeBURKITT

ALL

AML

KIEMCELTUMOR

24

Van de 33 patiënten zijn er 15 patiënten (45,4%) met een hoog risico, 12 patiënten

(36,4%) met een laag risico en 6 (18,2%) met een intermediair risico op ontwikkelen van TLS.

TABEL 4.2: RISICOGROEPEN

Risicogroep N (%)

Laag 12 (36,4)

Intermediair 6 (18,2)

Hoog 15 (45,4)

4.3 VOORAFBESTAANDE NIERPROBLEMATIEK

Vooreerst dient vermeld te worden dat de populatie jonge patiënten betreft. De kans

dat er reeds problemen met de nieren zullen worden gedetecteerd is klein.

Van de 33 patiënten zijn er 23 (69,7%) bij wie geen voorafbestaande nierproblemen

vermeld zijn. Infiltratie van de tumor in de nieren wordt bij 9 van de 33 patiënten (27,3%)

teruggevonden, waarbij het probleem zich voornamelijk bilateraal voordoet. Er wordt 1

patiënt (3,0%) gedetecteerd die een verminderde nierfunctie met een verminderde

creatinineklaring heeft.

TABEL 4.3: VOORAFBESTAANDE NIERPROBLEMEN

N (%)

GEEN nierproblemen 23 (69,7)

GEINFILTREERDE nieren 9 (27,3)

VERMINDERDE nierfunctie 1 (3,0)

4.4 ONTWIKKELING TUMORLYSIS

Om te bepalen of de patiënt TLS ontwikkelt, wordt eerst nagegaan of er LTLS is. Dit

gebeurt op basis van de definitie van Cairo and Bishop. Voor elke patiënt wordt de

concentratie aan urinezuur, kalium, fosfor en calcium geëvalueerd.

Zoals in de inleiding vermeld, dienen 2 of meer serumwaarden van bovenstaande

parameters meer of minder dan normaal te zijn en dit 3 dagen vóór of 7 dagen na initiatie

van de therapie. Dit wordt weergegeven in Tabel 4.4.

25

TABEL 4.4: LABORATORIUM TLS

Element Waarde

Urinezuur ≥ 8 mg/dLKalium ≥ 6 mmol/LFosfor ≥ 6.5 mg/dLCalcium ≤ 7.0 mg/dL

Opmerking: Concentraties van urinezuur en kalium afkomstig van de definitie hebben een

zelfde eenheid als de referentieconcentraties uit Labview, waardoor geen omrekening nodig is. Echter

voor fosfor en calciumconcentratie gebeurde wel een conversie. De eenheid van fosfor en calcium

gebruikt in Labview is mg/dL daar waar de definitie van Cairo en Bishop mmol/L gebruikt, waardoor

via het moleculair gewicht kan worden omgerekend.

TABEL 4.5: OMREKENING EENHEDEN

Cairo en Bishop labview

Fosfor ≥ 2.1 mmol/L 6.5 mg/dL

Calcium ≤ 1.75 mmol/L 7.0 mg/dL

Van elke parameter wordt een aparte grafiek gemaakt. Elke kolom stelt een patiënt

voor. Voor urinezuur, kalium en fosfor kan op basis van de aangeduide limietwaarde (rode

lijn) worden gevisualiseerd of de patiënt deze concentratie overschrijdt en dus een “hyper”

toestand vertoont. Bij calcium wordt geëvalueerd of de concentratie beneden de

limietwaarde ligt en dus een “hypo” toestand vertoont. Daarbij wordt van elke patiënt en bij

elke parameter steeds de “slechtste” waarde uitgezet gedurende de volledige opname.

4.4.1 Urinezuur

Gemiddeld bedraagt de urinezuurconcentratie bij start van therapie 8,4 mg/dL

(SD=4,9). Als hoogste waarde wordt een concentratie van 22,2 mg/dL geobserveerd.

Veertien van de 33 patiënten (42,4%) vertonen urinezuurconcentraties die tenminste

eenmaal hoger zijn geweest dan de maximum waarde zoals beschreven volgens Cairo en

Bishop, namelijk ≥ 8 mg/dL (Figuur 4.2). Deze patiënten ontwikkelen dus op zijn minst één

episode van hyperuricemie. Van 5 patiënten (15,2%) is geen interpretatie van urinezuur

mogelijk wegens ontbreken van gegevens.

26

FIGUUR 4.2: URINEZUURCONCENTRATIE (mg/dL) - opmerking: rode lijn = referentiewaarde = 8 mg/dL

4.4.2 Kalium

Gemiddeld bedraagt de kaliumconcentratie bij start van therapie 5,0 mg/dL (SD=1,4).

Als hoogste waarde wordt een concentratie van 8,2 mg/dL geobserveerd. De

kaliumconcentratie blijkt bij 7 patiënten (21,2%) verhoogd te zijn (Figuur 4.3). Er kan dus

besloten worden dat, tenminste eenmaal, 21,2% van de patiënten te maken heeft met een

periode van hyperkaliëmie. Bij de bespreking van de andere evaluaties (4.7) zal nagegaan

worden welke maatregelen betreffende hyperkaliëmie voorhanden zijn.

FIGUUR 4.3: KALIUMCONCENTRATIE (mmol/L) - opmerking: rode lijn = referentiewaarde = 6 mmol/L

4.4.3 Fosfor

Gemiddeld bedraagt de fosforconcentratie bij start van therapie 5,8 mg/dL (SD=2,8).

Als hoogste waarde wordt een concentratie van 16,1 mg/dL geobserveerd.

Op basis van Figuur 4.4 kan worden gedetecteerd dat 12 patiënten (36,4%) minimum 1 maal

gedurende de hele opname te maken hebben met een periode van hyperfosfatemie. Ook

van deze parameter wordt later bestudeerd of er actie nodig is (4.7).

31,4

10,2

14,4

8,65,8

3,81

14

8

11,5

4,8

12,6

0

6,58,7

3,46,4

9,4

5,4 5

12,4

0

5 4,6

15,9

9,7

22,2

0 0 0

13,1

7,8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

Uri

ne

zuu

r(m

g/d

L)

Patiënten

4,7 5

8,18

5,2

7,4

3,53,4

3,44,74,4

4,95,8

4,8

65,15,2

7,7

3,4

5,1

4,3

5,24,8

4,23,3

3,2

7,9

65

4,54,23,4

7,1

3,3

1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415161718192021222324252627282930313233

Kal

ium

(mm

ol/

L)

Patiënten

27

FIGUUR 4.4: FOSFORCONCENTRATIE (mg/dL) - opmerking: rode lijn = referentiewaarde = 6.5 mg/dL

4.4.4 Calcium

Gemiddeld bedraagt de calciumconcentratie bij start van therapie 7,7 mg/dL

(SD=1,0). Als laagste waarde wordt een concentratie van 4,0 mg/dL geobserveerd.

Bij Figuur 4.5 wordt gekeken naar concentraties die vallen onder de rode lijn, wegens de

kans op het ontwikkelen van hypocalciëmie. Hieruit kan besloten worden dat slechts 5

patiënten (15,2%) ten minste eenmaal een verlaagd calcium hebben en dus een

hypocalciëmie vertonen (Figuur 4.5). Weinig interventies zullen dus vereist zijn (4.7).

FIGUUR 4.5: CALCIUMGEHALTE - opmerking: rode lijn = referentiewaarde = 7.0 mg/dL

Interpretatie van de gegevens, op basis van Cairo en Bishop, toont aan dat 10 van 33

patiënten (30,3%) LTLS ontwikkelen. Twee vertonen een beperkte LTLS maar worden niet

ingedeeld als zijnde LTLS hebbend, gezien niet voldaan is aan de definitie. Van 1 patiënt

(3,0%) kan geen besluit worden gemaakt wegens het ontbreken van gegevens over de

urinezuurconcentratie.

5,6

3

8,87,1

10,4

2,72,82,9

8

5,56,8

2,4

5,86,36,8

8,3

4,64,7

2,1

6,1

3,8

6,5 6,7

2

4,2

16,1

6,7

9,4

4,6 4,74,76,4

5,8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

Fosf

or(

mg/

dL)

Patiënten

8,4 8,18,27,8

7 7,27,3

9,18,17,8

7,2

8 8,27,8 7,77,2

8,5 8,8

5,7

7,98,5

7,46,8

8,49,1

4

8

7,1

8,18,28,5

6,4

7,2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

Cal

ciu

m(m

g/d

L)

Patiënten

28

Van deze 10 patiënten wordt het verloop van urinezuur, kalium, fosfor en calcium

uiteengezet rond de periode dat ze LTLS ontwikkelen (zie figuren 4.6 – 4.15).

INTERPRETATIE ELEKTROLIETEN

Het verloop van de urinezuurwaarden wordt besproken bij de evaluatie van

rasburicase onder de effectiviteit (zie 4.5.1).

a. Interpretatie van kaliumconcentraties

Ondanks het optreden van LTLS, vertoont de helft van de patiënten (n = 5) normale

kaliumconcentraties. De andere 5 patiënten hebben hyperkaliëmie, namelijk ≥ 6,0 mg/dL.

Van deze 5 patiënten zijn er 3 patiënten waarbij de fosforconcentraties 1 dag na start van

behandeling (met rasburicase) stijgt boven de 6,0 mg/dL. De andere 2 patiënten hebben

reeds te maken met een hyperkaliëmie bij start.

Bij 4 van deze 5 patiënten daalt de kaliumconcentratie onder de 6,0 mg/dL binnen de

24 uur. Bij 1 patiënt is er 48 uur nodig vooraleer kaliumconcentratie in serum daalt.

Twee patiënten vertonen hyperkaliëmie zonder daarbij LTLS te ontwikkelen. De ene

heeft bij aanvang een verhoogde kaliumconcentratie, de andere 1 dag na start therapie.

Voor beide daalt de kaliumconcentratie na 24 uur.

Rekening houdend met de verhoogde kaliumconcentraties van de 7 patiënten, duurt

het gemiddeld 27,4 uur om de kaliumconcentratie onder de 6,0 mg/dL te krijgen.

b. Interpretatie van fosforconcentraties

Ondanks het optreden van LTLS, vertoont 1 patiënt van de 10 (10%) normale

fosforconcentraties. De andere 9 patiënten hebben hyperfosfatemie, namelijk ≥ 6,5 mg/dL.

Van deze 9 zijn er 5 patiënten waarbij de fosforconcentratie 1 à 2 dagen na start van

behandeling stijgt boven de 6,5 mg/dL. De andere 4 patiënten hebben reeds te maken met

een hyperfosfatemie bij aanvang.

Van 4 patiënten daalt de fosforconcentratie onder de 6,5 mg/dL binnen de 24 uur, bij

4 andere patiënten duurt het 48 uur. Bij 1 patiënt is er 72 uur nodig vooraleer

fosforconcentratie daalt onder de limietwaarde.

29

0

5

10

15

Urine-zuur

(mg/dL)

Kalium(mmol/L)

Fosfor(mg/dL)

Calcium(mg/dL)

Patiënt 4

Bovendien zijn er 3 patiënten die hyperfosfatemie vertonen zonder LTLS te

ontwikkelen. Bij alle 3 treedt TLS niet bij start van therapie op maar een aantal dagen later.

Bij 2 patiënten daalt de fosforconcentratie binnen de 24 u. Van 1 patiënt ontbreekt een

concentratie waardoor niet met 100% zekerheid kan besloten worden dat het fosfor daalt

onder de 6,5 mg/dL binnen de 72 uur.

Gemiddeld duurt het 40,0 uur (op basis van de 12 patiënten met hyperfosfatemie)

vooraleer de fosforconcentratie is gedaald onder het niveau van 6,5 mg/dL.

c. Interpretatie van calciumconcentraties

Van de 10 patiënten die LTLS ontwikkelen, vertonen 4 een hypocalciëmie, namelijk ≤

7,0 mg/dL. Hypocalciëmie treedt bij alle 4 pas later op.

Van 2 patiënten stijgt calciumconcentratie boven de 7,0 mg/dL binnen de 24 uur. Bij

1 patiënt was er 48 uur nodig vooraleer calciumconcentratie in serum stijgt. Eén andere

patiënt zijn calciumconcentratie stijgt na 72 uur.

Naast de patiënten die LTLS ontwikkelen is er 1 patiënt die een verlaagde

calciumconcentratie heeft. Hypocalciëmie bij deze patiënt treedt later op en is binnen de 72

uur genormaliseerd.

Gemiddeld duurt het 48,0 uur (op basis van de 5 patiënten met hypocalciëmie) om de

concentratie van het calcium te normaliseren.

FIGUREN 4.6 – 4.15: PATIËNTEN LTLS (vervolg zie volgende pagina)Balken= verloop van parameters in functie van dagen waarbij al de waarden zijn uitgezet vanaf start behandeling. Zevenvan de 10 patiënten start met rasburicase, 3 patiënten starten met allopurinol om dan over te schakelen op rasburicase.Rode lijn = limietwaarde van hyper of hypo.

0

2

4

6

8

10

12

Urinezuur(mg/dL)

Kalium(mmol/L)

Fosfor(mg/dL)

Calcium(mg/dL)

Patiënt 3

30

FIGUREN 4.6 – 4.15: PATIËNTEN LTLSBalken= verloop van parameters in functie van dagen waarbij al de waarden zijn uitgezet vanaf start behandeling. Zevenvan de 10 patiënten start met rasburicase, 3 patiënten starten met allopurinol om dan over te schakelen op rasburicase.Rode lijn = limietwaarde van hyper of hypo.

0

4

8

12

16

Urine-zuur

(mg/dL)

Kalium(mmol/L)

Fosfor(mg/dL)

Calcium(mg/dL)

Patiënt 26

0

2

4

6

8

10

12

Urine-zuur(mg/dL)

Kalium(mmol/L)

Fosfor(mg/dL)

Calcium(mg/dL)

Patiënt 5

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Urinezuur(mg/dL)

Kalium(mmol/L)

Fosfor(mg/dL)

Calcium(mg/dL)

Patiënt 9

0

2

4

6

8

10

Urinezuur(mg/dL)

Kalium(mmol/L)

Fosfor (mg/dL) Calcium(mg/dL)

Patiënt 23

0

2

4

6

8

10

Urine-zuur

(mg/dL)

Kalium(mmol/L)

Fosfor(mg/dL)

Calcium(mg/dL)

Patiënt 27

0

4

8

12

16

20

24

Urine-zuur(mg/dL)

Kalium(mmol/L)

Fosfor(mg/dL)

Calcium(mg/dL)

Patiënt 28

0

2

4

6

8

10

12

14

Urine-zuur

(mg/dL)

Kalium(mmol/L)

Fosfor(mg/dL)

Calcium(mg/dL)

Patiënt 32

0

5

10

15

Urine-zuur(mg/dL)

Kalium(mmol/L)

Fosfor(mg/dL)

Calcium(mg/dL)

Patiënt 22

31

Om te bepalen of er sprake is van klinische TLS wordt nagegaan of de patiënten

hartritmestoornissen, convulsies of nierproblemen ondervinden. Hartritmestoornissen en/of

convulsies worden bij geen van de 33 patiënten opgemerkt. Om nierproblematiek in kaart te

brengen wordt de creatinineconcentratie in serum nagegaan. Hierbij worden de patiënten

eerst ingedeeld naar leeftijd om de “upper limit of normal” (ULN) van de

creatinineconcentratie te kennen. Volgende tabel geeft de indeling weer.[16]

TABEL 4.6: ULN CREATININE OP BASIS VAN LEEFTIJD[16]

ULN creatinine Leeftijd

61.6 µmol/L > 1 jaar tot < 12 jaar

88 µmol/L ≥ 12 jaar tot < 16 jaar

105.6 µmol/L (vrouw) - 114.4 µmol/L (man) ≥ 16 jaar

Op basis van de definitie van Cairo en Bishop wordt dan bepaald of de ULN van het

creatinine al dan niet wordt overschreden en of de patiënt al dan niet nierproblemen heeft

en bijgevolg CTLS ontwikkelt. Voor patiënten jonger dan 1 jaar wordt geen ULN beschreven.

Hierdoor kan theoretisch niet worden bepaald of deze patiënten verhoogde

creatinineconcentraties hebben en bijgevolg mogelijk CTLS ontwikkelen.

Van de 33 patiënten zijn er 3 patiënten (9,1%) die een aantal maanden oud zijn,

waardoor geen bepaling van CTLS mogelijk is. Van de 10 patiënten die LTLS ontwikkelen,

hebben 2 patiënten (20,0%) creatinineconcentraties hoger dan de vooropgestelde

referentie. Deze vertonen bijgevolg CTLS. Beide patiënten kunnen worden onderverdeeld in

CTLS graad 2.

Nadien wordt bepaald hoelang LTLS zich manifesteerde. Van de 10 patiënten die LTLS

ontwikkelen, wordt bij 6 patiënten (60,0%) LTLS gedurende 1 dag geobserveerd. De andere 4

patiënten hebben gedurende 4 dagen tekenen van LTLS.

Figuur 4.16 geeft de percentages van al dan niet optreden van TLS weer. Het

percentage patiënten die enkel LTLS hebben, bedraagt 24,2%. Bij 6,1% treedt CTLS op. In

totaal bedraagt het percentage TLS dus 30,3%.

32

FIGUUR 4.16: PERCENTAGES TLS

4.5 BEHANDELING VAN TUMOR LYSIS SYNDROOM

4.5.1 Evaluatie rasburicase op Pediatrie Hemato-Oncologie

Vooreerst moet vermeld worden dat van de 33 patiënten behandeld met rasburicase,

er 4 patiënten (12,1%) zijn die rasburicase enkel toegediend krijgen op IZ. Vandaar dat totale

populatie voor evaluatie van rasburicase op PHO 29 patiënten (87,9%) bedraagt.

a. Dosis

Op basis van het gewicht, dosis en toedieningsschema kan de dosis per kg per dag

bepaald worden. Gemiddeld bedraagt deze 0,20 mg/kg/dag. Als deze wordt vergeleken met

dosering goedgekeurd door EMA, namelijk 0,15 tot 0,20 mg/kg/dag, dan kan er besloten

worden dat deze conform de tot hiertoe beschreven richtlijnen is.

b. Toedieningsschema

Evaluatie toont aan dat van de 29 patiënten (met totaal van 32 toedieningen) 12 keer

de dosis in 1 keer (37,5%) wordt toegediend en 20 keer de dosis in 2 keren (62,5%) gebeurt.

c. Behandelingsduur

De duur van rasburicase therapie varieert van 1 tot 10 dagen, met een gemiddelde

behandelingstijd van 4 dagen.

d. Toedieningsduur

Rasburicase wordt in alle toedieningen gedurende een 30 minuten infuus toegediend

(IV), conform met de literatuur.

66,7%

24,2%

6,1% 3,0%

Indeling TLS

GEEN TLS

LTLS

CTLS

ONVOLLEDIG

33

e. Neveneffecten

Algemeen worden volgende minder ernstige nevenwerkingen bij vele patiënten

gedetecteerd: nausea, braken, hoofdpijn, koorts en oedemen. Gezien de complexiteit van de

behandeling, is het moeilijk causaliteit te bepalen tussen rasburicase en de nevenwerkingen.

Echter 1 patiënt ontwikkelt methemoglobinemie en hemolytische anemie op toediening van

rasburicase, ondanks geen glucose-6-fosfaat-dehydrogenase deficiëntie.[42]

f. Profylactisch of Therapeutisch

Volgorde van start chemotherapie, rasburicase en allopurinol voor alle patiënten

staan vermeld in Bijlage 2.

Van 17 patiënten (51,5%) die enkel rasburicase krijgen toegediend, is behandeling bij

16 (94,1%) profylactisch. Ondanks profylactische behandeling ontwikkelt 1 patiënt LTLS

(6,3%). De overige patiënt (5,9%) wordt therapeutisch behandeld wegens onmiddellijk

optreden van CTLS .

Van 16 patiënten (48,5%) die zowel rasburicase als allopurinol krijgen toegediend,

zijn er 3 (18,8%) die therapeutisch worden behandeld wegens onmiddellijk optreden van

LTLS. Van de overige 13 (81,3%) patiënten ontwikkelen er 5 (38,5%) LTLS en 1 (7,7%) CTLS

ondanks profylactische behandeling.

In totaal werd dus 87,9% profylactisch en 12,1% therapeutisch behandeld.

g. Effectiviteit

Om na te gaan of rasburicase effectief de urinezuurconcentratie verlaagt, wordt het

verloop van urinezuur van alle patiënten uitgezet (Figuur 4.17). Hierbij dient vermeld te

worden dat van alle patiënten (dus eveneens tijdens eventuele opname op IZ, 4 patiënten),

de gegevens kunnen worden bekomen vanuit Labview en dus interpretatie van alle 33

patiënten hieronder gebeurt.

34

FIGUUR 4.17: URINEZUUR VAN ALLE PATIËNTEN IN FUNCTIE VAN DE TIJD - RODE LIJN = LIMIETWAARDE, NL. 8 mg/dL.opm.: verschillende kleuren dienen enkel om de verschillende patiënten duidelijk van elkaar te onderscheiden. Elke patiënt wordtvoorgesteld door een kleur, waarbij de verschillende kolommen achtereenvolgens in dezelfde kleur bij 1 patiënt horen en deverschillende urinezuurconcentraties in de loop van de tijd worden voorgesteld.

Zoals eerder beschreven kan voor 5 patiënten (15,2%) geen besluit worden genomen

wegens het ontbreken van gegevens.

Bij alle 14 patiënten (42,4%) die hyperuricemie (≥ 8 mg/dL) vertonen, daalt de

urinezuurconcentratie. Hoewel dit voor patiënt 16, 26 en 28 niet waarneembaar is in Figuur

4.17, dalen effectief de urinezuurwaarden. Dit is te wijten aan concentraties <0,2 mg/dL.

Daling, bij patiënten met hyperuricemie, treedt bij de meerderheid van de patiënten (64,3%)

op na toediening van rasburicase. Van 2 patiënten kan worden geconcludeerd dat de

urinezuurconcentratie eerst daalt onder korte behandeling van allopurinol en nadien verder

onder rasburicase. Van 3 van de 14 patiënten (21,4%) kon geen besluit worden gemaakt of

daling al dan niet te wijten was aan rasburicase en/of allopurinol wegens onvolledigheden.

Evaluatie van het verloop na toediening van rasburicase van deze 14 patiënten, al

dan niet na korte therapie met allopurinol, toont urinezuurconcentraties van 9 patiënten die

binnen de 24 uur dalen tot < 8 mg/dL en bijgevolg geen hyperuricemie meer vertonen. Bij 5

patiënten daalt de urinezuurconcentratie binnen de 48 uur onder 8 mg/dL.

Verder daalt van alle 14 patiënten de urinezuurconcentratie tot zeer lage niveaus, nl.

tussen 1 mg/dL en <0,2 mg/dL. Bij de helft van de patiënten worden lage concentraties

binnen de 48 uur bereikt, 2 patiënten (14,3%) binnen de 24 uur, 2 andere patiënten (14,3%)

0

4

8

12

16

20

24

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16171819 2021 22 23 24 2526 27 28 29 303132 33

uri

ne

zuu

r(m

g/d

L)

Patiënten

35

binnen de 72 uur. Voor 2 andere patiënten (elk 7,1%) is dit na 96 of zelfs 120 uur. Van 1

patiënt (7,1%) kan geen besluit worden genomen wegens onvoldoende gegevens.

Gemiddeld duurt het 32,6 uur vooraleer urinezuurconcentratie daalt onder de 8

mg/dL, rekening houdend met de 14 patiënten die hyperuricemie vertonen.

Bij de overige 14 patiënten (42,4%), waarvan urinezuurconcentratie in serum geen

kritieke waarden vertoont, wordt eveneens een daling geobserveerd.

Algemeen dalen urinezuurconcentraties van alle 28 patiënten. Behandeling met

rasburicase (eventueel na korte allopurinol toediening) bereikt in 84,8% het gewenst effect.

4.5.2 Evaluatie allopurinol op Pediatrie Hemato-Oncologie

Zestien patiënten (48,5%) worden eveneens behandeld met allopurinol. Om te kijken

of allopurinol VOOR of NA rasburicase wordt gegeven, worden beide startdata met elkaar

vergeleken. Bij 10 van de 16 patiënten (62,5%) wordt allopurinol na rasburicase toegediend.

Bij 3 patiënten (18,5%) wordt eerst met allopurinol gestart, om dan over te schakelen op

rasburicase. Bij 2 patiënten (12,5%) wordt zowel vooraf als nadien allopurinol toegediend en

bij 1 patiënt (6,3%) wordt simultane toediening geobserveerd.

a. Dosis en toedieningsschema

De dosis varieert van 30 mg tot 200 mg per keer of met een gemiddelde dosis van

105 mg per toediening. Rekening houdend met het toedieningsschema, welke in 99% van de

gevallen 3 maal per dag is, en het lichaamsgewicht wordt een gemiddelde dosering van 10,3

mg/kg/dag gehanteerd. Dit is conform de literatuur.

b. Behandelingsduur en toedieningsweg

Gemiddeld duurt behandeling met allopurinol zo’n 4 dagen (minimum 1 dag –

maximum 10 dagen). Allopurinol wordt bij alle patiënten per oraal toegediend (100%).

c. Nevenwerkingen

Conclusies omtrent bijwerkingen te wijten aan allopurinol zijn niet mogelijk wegens,

net zoals voor rasburicase, de complexe chemotherapiebehandeling bovenop allopurinol.

36

4.5.3 Evaluatie van hyperhydratie

De hydratievloeistoffen die worden gebruikt voor hyperhydratie zijn PTL 3 en PED3.

De samenstelling van dergelijke infuusoplossingen staan beschreven in Bijlage 3.

Hierbij moet worden opgemerkt dat de infuusoplossing PTL 3 standaard natriumbicarbonaat

(NaHCO3) bevat (40 meq per liter bicarbonaat). Aan –of afwezigheid hiervan zal van groot

belang zijn en zal hieronder worden besproken.

4.5.3.1 Hyperhydratie tijdens rasburicase

Drie patiënten hebben gedurende een lange tijd op IZ gelegen. Voor de evaluatie van

hyperhydratie wordt rekening gehouden met 30 patiënten.

In de literatuur staat beschreven dat tijdens toediening van rasburicase geen

alkalinisatie vereist is. Evaluatie van hyperhydratie toont dat 15 van de 30 patiënten (50,0%)

tijdens rasburicase PTL 3 zonder natriumbicarbonaat (NaBic), ook wel 1L glucose 5% + 10 ml

NaCl 20%, krijgen toegediend. Echter, van 14 patiënten (46,7%) wordt beschreven dat ze

tijdens rasburicase toediening PTL 3 krijgen toegediend en dus NaBic. Van 1 patiënt (3,3%)

konden, tijdens rasburicase toediening op PHO, geen gegevens van hyperhydratie

weergevonden worden. Deze werden aanschouwd als ontbrekend.

FIGUUR 4.18: HYPERHYDRATIE TIJDENS RASBURICASE

Bovendien wordt de hoeveelheid hyperhydratie nagegaan. Ideaal bedraagt deze 2 à 3

L/m2/dag. Zoals eerder vermeld zijn er 3 patiënten gelegen op IZ. Interpretatie van de

hoeveelheid hyperhydratie die elke patiënt kreeg ten opzichte van zijn berekende

referentiewaarden toont aan dat de meerheid, 25 van de 30 patiënten (83,3%), binnen de

grenzen vallen en zodus volgens de richtlijnen worden behandeld. Bij 5 patiënten (16,7%)

wordt een hogere waarde dan maximum gevonden met een gemiddelde procentuele

50,0%

46,7%

3,3%

PTL 3 zonder NaBic

PTL 3

Ontbrekende gegevens

37

afwijking van 2,0%. Dit wordt als een verwaarloosbare afwijking beschouwd en vandaar

binnen de minimum en maximum waarden gerekend.

Algemeen kan dus worden geconcludeerd dat de richtlijnen omtrent hoeveelheid

hyperhydratie worden opgevolgd (100,0%).

4.5.3.2 Hyperhydratie tijdens allopurinol

Gegevens tonen aan dat er 16 patiënten (48,5%) zijn die, naast rasburicase, ook een

behandeling met allopurinol krijgen. Van deze 16 patiënten krijgen er 13 (81,3%) PTL 3

tijdens allopurinol toediening. Van 1 patiënt (6,3%) staat beschreven dat PTL 3 zonder NaBic

wordt toegediend gedurende de hele allopurinol toediening. Toediening van allopurinol

zonder hyperhydratie wordt weergevonden bij 2 patiënten (12,5%).

4.5.3.3 Hyperhydratie zonder rasburicase of allopurinol

Tevens wordt in 26,7% van de patiënten gedetecteerd dat hyperhydratie verder loopt

ook al wordt behandeling met rasburicase of allopurinol reeds gestopt. Zo wordt verdere

hyperhydratie met PTL 3 bij 4 van de 30 patiënten geobserveerd en hyperhydratie met PED 3

eveneens bij 4 patiënten.

4.5.4 Alkalinisatie

Van 4 patiënten (12,1%) kon geen besluit worden getrokken omtrent alkalinisatie

gedurende opname op PHO. Drie patiënten (75,0%) verbleven namelijk lange tijd op IZ en

voor 1 patiënt (25,0%) wordt geen hyperhydratie en zodus ook geen alkalinisatie tijdens

rasburicase weergevonden.

Van 6 van de 33 patiënten (18,2%) wordt geen alkalinisatie toegepast. Bij 14

patiënten (42,4%) wordt vastgesteld dat er wel gealkaliniseerd wordt. Bij 9 patiënten (27,3%)

kon niet eenduidig worden gezegd of er nu werd gealkaliniseerd of niet (Tabel 4.8).

Algemeen is heel wat discussie omtrent alkaliniseren, vandaar dat aanvullend een

literatuuronderzoek hiernaar wordt uitgevoerd (4.10). Op basis hiervan zal ook de richtlijn,

die moet worden opgesteld, worden aangevuld.

38

TABEL 4.8: ALKALINISATIE

Alkalinisatie Aard N (%)

NEE 6 (18,2)

PTL 3 zonder NaBic tijdens rasburicase 5 (83,3)

PTL 3 zonder NaBic tijdens rasburicase

en geen hyperhydratie tijdens allopurinol

1 (16,7)

JA 14 (42,4)

PTL 3 tijdens rasburicase

+ PED 3 en NaBic aan fys-opl.

7 (21,2)

1 (14,3)

PTL 3 tijdens rasburicase en allopurinol

+ PED 3 + NaBic

Extra NaBic in apart infuus

PTL 3 tijdens allopurinol

6 (18,2)

2 (33,3)

2 (33,3)

1 (7,1)

JA en NEE 9 (27,3)

JA PTL 3 of PED 3 tijdens allopurinol

PTL 3 of PED 3

6 (66,7)

3 (33,3)

NEE PTL 3 zonder NaBic tijdens rasburicase

PTL 3 zonder NaBic tijdens rasburicase en allopurinol

7 (77,8)

2 (22,2)

Geen besluit 4 (12,1)

4.6 EVALUATIE VAN DE NIERFUNCTIE

Berekeningen betreffende de ULN van creatinineconcentratie tonen aan dat 2

patiënten (6,1%) verhoogde creatinineconcentratie hebben. Mogelijks is dit een indicatie

voor nierinsufficiëntie. Verder vereiste 1 patiënt tot 2 maal toe hemodialyse (3,0%).

Verder wordt de vochtbalans bepaald. Wegens onvolledigheden was het echter niet

mogelijk deze te bereken en te evalueren.

De glomerulaire filtratie wordt berekent op basis van formule van Schwarz.

Interpretatie toont dat 5 patiënten (15,2%) een verlaagde creatinineklaring hebben, namelijk

lager dan 60 ml/min/1,73m2. Eén patiënt wordt als randgeval beschouwd omwille van een

creatinineklaring rond de 60 ml/min/1,73m2.

Opstarten van een diureticum tijdens verblijf op PHO wordt geobserveerd bij 8

patiënten (24,2%). Het meest gebruikte diureticum is furosemide, bij 6 van de 8 patiënten

39

(75,0%). Verder wordt ook bumetanide als diureticum geobserveerd bij 1 patiënt (12,5%). Bij

1 patiënt (12,5%) worden beide diuretica geobserveerd. De patiëntspecifieke redenen zijn

fors positieve vochtbalansen, oedemateus aspect, betere uitscheiding van de elektrolieten

mogelijk te maken, pericardvocht of hoge bloeddruk.

4.7 EVALUATIE VAN AANPASSINGEN ELEKTROLIETEN

4.7.1 Hyperkaliëmie

Ondanks optreden van hyperkaliëmie bij 21,2% van de patiënten (zie 4.4.2) worden

weinig farmacologische aanpassingen hieromtrent geobserveerd. Tweemaal (6,1%) werd

vermeld dat de hyperhydratie geen kalium mocht bevatten. Bij een andere patiënt (3,0%)

staat voorgeschreven dat kaliumarme voeding moet worden gebruikt, aanvullend renastart

en natriumkajexalaat. Een andere patiënt krijgt dan weer insuline en bicarbonaat

toegediend. Eén patiënt (3,0%) vereist IZ opname wegens een oplopend kalium.

Echter hypokaliëmie wordt ook geobserveerd als een gevolg van toediening van bumetanide

en vereist bij 2 patiënten (6,1%) een ingreep via kaliumsuppletie.

4.7.2 Hyperfosfatemie

Net zoals bij kalium, worden weinig farmacologische aanpassingen voor behandeling

van hyperfosfatemie gehanteerd. Eén patiënt vereist hemodialyse.

4.7.3 Hypocalciëmie

Toediening van extra calcium wordt eenmaal geobserveerd. Normaal gebeurt

behandeling met calciumgluconaat, bij deze patiënt wordt calciumchloride gebruikt.

4.8 LITERATUURONDERZOEK

4.8.1 Eenmaal versus tweemaal daags doseren

Rasburicase is in Europa goedgekeurd in 2001 door het European Medicines Agency

(EMA). Volgens de wetenschappelijke bijsluiter wordt toediening van rasburicase eenmaal

daags aanbevolen.[46, 51-54]

Echter in sommige klinische studies wordt vermeld dat, naast de standaard om 1

maal per dag te doseren, het toegelaten is rasburicase om de 12 uur toe te dienen, dus 2

40

maal daags, en dit de eerste 48 tot 72 uur van chemotherapie.[55-57] Reden hiervoor is dat het

risico op het ontwikkelen van TLS het grootst is de eerste 72 uur.[55] Verder wordt tweemaal

per dag doseren aangeraden wanneer hyperuricemie persisteert[57] of als de patiënt een

verhoogd risico heeft op het ontwikkelen van complicaties van TLS.[57-59]

Dit wordt tevens teruggevonden in een publicatie over rasburicase (fase IV, multicentrische,

non-comparatieve, open-label studie) over het gebruik van rasburicase bij een pediatrische

populatie. In deze studie kregen alle patiënten eenmaal per dag rasburicase toegediend.

Maar toediening elke 12 uur was toegestaan tijdens de eerste 72 uur van chemotherapie,

indien hyperuricemie persisteert of als de patiënt een verhoogd risico heeft.[48] Een ander

artikel vermeldt dat tweemaal daags doseren is toegestaan om urinezuurconcentratie in

bloed op een “veilig” niveau te houden.[60]

Volgens de review van Coiffier et al. (2008) wordt eveneens eenmaal daags als

standaard aangehaald, maar tevens vermelden ze dat het belangrijk is de

urinezuurconcentratie goed op te volgen aangezien deze dienen als een leidraad voor

dosisaanpassing. Hierbij wordt tevens vermeld dat bij sommige patiënten die massieve TLS

ondervinden, het nodig is om het toedieningsschema te verhogen naar 2 maal per dag.[4]

4.8.2 Alkalinisatie

Het al dan niet toepassen van alkalinisatie van de urine met natriumbicarbonaat bij

TLS is nog steeds een punt van discussie.

Algemeen blijkt uit literatuurgegevens dat bij gebruik van rasburicase alkalinisatie

niet langer vereist is.[4] Beide hebben namelijk een verschillende werking. Daar waar

alkalinisatie de oplosbaarheid moet verhogen van urinezuur, zorgt rasburicase voor afbraak

van urinezuur naar allantoïne.

Echter tijdens behandeling met allopurinol blijft de literatuur onduidelijk en is er nog

steeds geen consensus bereikt. Een groep van experts suggereert wel dat bij patiënten met

hoge fosfaatconcentraties het gebruik van natriumbicarbonaat is uitgesloten.[4]

Reden van alkalinisatie, tijdens allopurinol, is het verminderen van de kans op

urinezuurafzetting in de nieren. Door te alkaliniseren wordt urinezuur omgezet in de meer

oplosbare zoutvorm. Door de oplosbaarheid te verbeteren wordt ook de excretie bevorderd

waardoor minder kristalvorming van urinezuur mogelijk is.[29,30]

41

Het nadeel aan alkaliniseren is dat er verschillende complicaties mee kunnen gepaard gaan.

Zo wordt beschreven dat bij patiënten met bestaande hyperfosfatemie, alkaliniseren van

urine aanleiding kan geven tot precipitatie van calciumfosfaat in de nieren. Dit ten gevolge

van de lagere oplosbaarheid van calciumfosfaat bij alkalische pH.[16] Door de afzetting

vermindert de glomerulaire filtratiesnelheid.[29] Vermindering van de nierfunctie leidt op

haar beurt tot verder verslechten van hyperfosfatemie. Tevens daalt door

calciumfosfaatafzetting de concentratie aan calcium in het bloed waardoor symptomen

kunnen ontstaan die gepaard gaan met een hypocalciëmie.[29]

Ten tweede vermindert de oplosbaarheid van xanthine als er wordt gealkaliniseerd

waardoor het risico op xanthine-afzetting in de nieren vergroot (xanthine-nefropathie).[29, 61]

Verder worden metabole alkalose en hypervolemie als nadelen beschreven.[62] Naast deze

nadelen blijkt bovendien uit één studie dat hyperhydratie met een normale zoutoplossing

even effectief is gebleken als alkalinisatie voor de preventie van urinezuurprecipitatie.[37]

Vandaar wordt alkalinisatie tijdens allopurinolbehandeling niet langer als

standaardbehandeling aanbevolen.

Coiffier et al, (2008) concludeert dat alkalinisatie met natriumbicarbonaat enkel

geïndiceerd is bij patiënten met metabole acidose.[4]

42

4.9 RICHTLIJN VOOR PREVENTIE EN BEHANDELING VAN TUMOR LYSIS SYNDROOM

HOOG RISICOA INTERMEDIAIR RISICOA LAAG RISICOA TLSB,C

BURKITT LYMFOOM

LYMFATISCH LYMFOOM

ALL (WBC ≥ 100.000)

AML (WBC ≥ 50.000)

HOGE TUMORLAST:*Verhoogde LDH: > 2 x ULN1

*Verhoogde WBC: > 25.000/µl

HYPERURICEMIE(urinezuur > 0.45 mg/dL)

NIERFALEN(creatinine > 140 mmol)

OLIGURIE

DIFFUUS GROOTCELLIG B-CELLYMFOOM (DLBCL)

ALL (WBC 50.000 -100.000)

AML (WBC 10.000-50.000)

VASTE TUMOREN MET SNELLEPROLIFERATIE EN VERWACHTESNELLE RESPONS OP DETHERAPIE

INDOLENT NHL

ALL WBC ≤ 50.000

AML WBC≤10.000

ANDEREPATIËNTEN

LTLS2

≥ 2 abnormale serumwaarden3 dagen voor tot 7 dagen nachemotherapie

Element Waarde

Urinezuur ≥ 8 mg/dL

Kalium ≥ 6 mmol/L

Fosfor ≥ 6.5 mg/dL

Calcium ≤ 7.0 mg/dL

CTLS3

= LTLS2 + één of meer vanvolgende parameters:

Serumcreatinine ≥ 1.5ULN1

Hartritmestoornissen

Stuipen

PROFYLACTISCH THERAPEUTISCH

HYPERHYDRATIE

INITIEEL RASBURICASE

HYPERHYDRATIE + INITIEELALLOPURINOL(overweeg RASBURICASE)

BIJ HYPERURICEMIE: startRASBURICASE

‘wacht en kijk’KLINISCHE

BEOORDELING EN

MONITORING

HYPERHYDRATIE

RASBURICASE

IZ management

Raadpleeg een NEFROLOOG

1ULN = upper limit of normal

2LTLS = Laboratorium Tumor Lysis Syndroom

3CTLS = Klinische Tumor Lysis Syndroom

43

PROFYLACTIE = voor alle patiënten met intermediair of hoog-risico voor TLS. Doel is risico op

urinezuurprecipitatie in de renale tubuli te voorkomen.

HYPERHYDRATIE (start 24-48u voor behandeling tot 72u na behandeling)

2000 à 3000 mL/m2/d IV (of 200 ml/kg/d bij gewicht ≤ 10kg)A

Monitor urine output (range van 80-100 ml/m2/u of 4-6 ml/kg/u bij ≤ 10 kg)A

Cave: Risico op overvulling !

Uitzondering: patiënten met nierfalen of oligurie

URINAIRE ALKALINISATIE

Urinaire pH 6.5 à 7

Bicarbonaat (40meq/L)

Enkel geïndiceerd bij metabole acidose!A

Niet bij gebruik van rasburicase en hoge urinaire pH/fosfaatwaarden tijdens allopurinolA

ALLOPURINOL

Bij intermediaire risicopatiënten, indien urinezuurconcentraties niet hoger zijn dan 8 mg/dL

(start niet meer dan 12-24u voor inductie van chemotherapie).D

Dosis: 50-100 mg/m2/dosis PO elke 8 u (max. 300 mg/m2/d) of 10 mg/kg/d in 3x (max. 800

mg/d)E

Bij nierfalen: reduceer dosis met min. 50%A

Indien gelijktijdig allopurinol gebruik overweeg dan om dosis 6-mercaptopurine en/of

azathioprine te reduceren met 65%-75%.A

RASBURICASE (FASTURTEC®)

Dosis: 0.2 mg/kg/d IV (30 min.) eenmaal per dag (duur afhankelijk van de

urinezuurwaarden).E

Bij intermediaire patiënten is eenmalige toediening van rasburicase een aanvaardbaar

alternatief.D

Bij intermediaire risicopatiënten, indien de urinezuurconcentraties ≥ 8 mg/dL: rasburicase

(0.15 mg/kg) voorkeur op allopurinol.D

Bij hoog risicopatiënten wordt rasburicase aangeraden: eenmalige toediening van 0.2 mg/kg

rasburicase, waarna kan worden overgestapt op allopurinol en opvolging van

urinezuurconcentratie. Bij nieuwe hyperuricemie: aanvullende dosissen rasburicase vereist.D

Het is tevens toegestaan 2 maal daags te doseren tijdens de eerste 48-72 uur van

behandeling bij hoog risico.F

44

Gecontra-indiceerd bij patiënten met een glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiëntie,

voorgeschiedenis van anafylaxis/hypersensitiviteitsreacties, hemolytische reacties, of

methemoglobinemie ten gevolge van rasburicase of één van de excipiëntia.G

Opmerking: Bij patiënten onder rasburicase therapie wordt, voor monitoring van

urinezuurconcentraties, staaltransport op ijs aanbevolen.H

BEHANDELING

RASBURICASE

Bij patiënten met reeds bestaande hyperuricemie: rasburicase voorkeur

Dosis: 0.2 mg/kg 1x/d gedurende 5 dagen (toediening: IV over 30 min.)E

Indien nodig (ifv urinezuurconcentratie): 2 maal daags doseren gedurende eerste 48-72 uur

van behandelingF

Alkalinisatie/Contra-indicaties/Opmerkingen: zie hoger

IZ management

Monitoring elektrolieten, serumcreatinine en urinezuur en Cardiale monitoring

Behandel hyperkaliëmie, hyperfosfatemie en hypocalciëmie

Raadpleeg een nefroloog – pas zo nodig dialyse toe

REFERENTIES

A. Coiffier, B., et al., Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysissyndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol, 2008. 26(16): p. 2767-78.

B. Cairo, M.S. and M. Bishop, Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies andclassification. Br J Haematol, 2004. 127(1): p. 3-11.

C. Howard, S.C., D.P. Jones, and C.H. Pui, The tumor lysis syndrome. N Engl J Med, 2011. 364(19): p.1844-54.

D. Tumor lysis syndrome: Prevention and treatment. http://www.uptodate.com (mei 2013).E. European Medicines Agency (EMA). http://www.ema.europa.eu/ema/ (mei 2013).F. Shin, H.Y., et al., Recombinant urate oxidase (Rasburicase) for the treatment of

hyperuricemia in pediatric patients with hematologic malignancies: Results of acompassionate prospective multicenter study in Korea. Pediatr Blood Cancer, 2006. 46(4):p. 439-45.

G. Bauters, T., et al., Methemoglobinemia and hemolytic anemia after rasburicaseadministration in a child with leukemia. Int J Clin Pharm, 2011. 33(1): p. 58-60.

H. Stove, V., B. Wuyts, and J. Delanghe, Perchloric acid treatment to stabilize uric acidconcentrations in blood samples of patients receiving uric acid oxidase (rasburicase)therapy. Clin Chem, 2007. 53(2): p. 369-70.

45

5 DISCUSSIE

In deze onderzoeksstage werd via een retrospectieve analyse de prevalentie en de

behandelingsmodaliteit van Tumor Lysis Syndroom nagegaan bij een pediatrische populatie.

Het voordeel van retrospectief onderzoek is op een objectieve manier een evaluatie

te kunnen maken. Indien de zorgverleners op de hoogte zouden zijn van het onderzoek, kan

dit immers leiden tot een beïnvloeding van de resultaten. Een nadeel van retrospectief

onderzoek is het gebruik van reeds bestaande gegevens. Er is geen echte controle op de

gegevensverzameling en vastlegging ervan. Bijgevolg kunnen gegevens, die niet (duidelijk)

geregistreerd zijn geweest, moeilijk of niet meer achterhaald worden.

5.1 PREVALENTIE TLS

Prevalentie van TLS bedraagt in totaal 30,3%. Indien rekening wordt gehouden met

indeling in LTLS en CTLS, bedraagt prevalentie respectievelijk 24,2% en 6,1%. Gegevens in de

literatuur vermelden incidenties van 42% voor LTLS en 6% voor CTLS.

De duur van optreden van TLS bedraagt nooit langer dan 2 dagen. Indien TLS toch optrad,

werd door adequate behandelingsmaatregelen TLS snel onder controle gehouden.

5.2 EVALUATIE BEHANDELINGSMODALITEIT TLS

5.2.1 Evaluatie van rasburicase op Pediatrie Hemato-Oncologie (PHO)

Evaluatie van rasburicase op PHO toont aan dat de gemiddelde dosis per kg per dag

conform de literatuur gebeurt (0,2 mg/kg/dag).

Betreffende het toedieningsschema wordt in 62,5% van de toedieningen de dagdosis

(0.2 mg/kg/dag) in 2 keer gegeven.

Literatuur vermeldt dat tweemaal daags doseren is toegestaan de eerste 48 tot 72 uur van

start therapie. Tweemaal daags doseren betekent de dosis 2 maal geven en niet in 2 keer,

waardoor een dagdosis van 0,4 mg/kg wordt gegeven. Echter bij de patiënten van deze

studie werd dit niet vastgesteld.

Verder blijkt dat de therapieduur varieert van 1 tot 8 dagen, met een gemiddelde

duur van 4 dagen. Echter 1 patiënt wordt 10 dagen behandeld, ondanks het feit dat er

echter geen problemen vermeld waren. Stop van behandeling is in functie van

urinezuurconcentratie. De toedieningstijd –en toedieningsweg is in 100 % van de

toedieningen conform de literatuur.

46

Rasburicase wordt in de bestudeerde populatie goed verdragen. Mineure

nevenwerkingen zoals nausea, braken, hoofdpijn, koorts en oedemen worden frequent

geobserveerd. Wegens de complexiteit van de behandeling is het moeilijk een causaliteit toe

te kennen aan het gebruik van rasburicase. Ernstige hypersensitiviteitsreacties worden niet

geobserveerd. Slechts 1 patiënt ontwikkelt methemoglobinemie en hemolytische anemie op

toediening van rasburicase. Tevens kan dit te wijten zijn aan een G-6PDH deficiëntie.[44] Men

kan zich afvragen of het opportuun is om patiënten vooraf te screenen naar deze deficiëntie

vooraleer te starten met rasburicase. Echter, is het niet altijd mogelijk om te wachten op de

resultaten van de screening wegens kans op ernstige hyperuricemie en dreigende

nierschade.

Verloop van urinezuur, -kalium, -fosfor en calciumwaarden

Algemeen dalen de urinezuurwaarden bij patiënten met hyperuricemie na

behandeling met rasburicase. Dit wil zeggen dat behandeling met rasburicase, na al dan niet

een eventueel korte behandeling met allopurinol, in minimum 84,8% werkzaam is en dus

effectief is gebleken. Van de overige 15,2% kan geen interpretatie worden gemaakt wegens

ontbrekende gegevens.

Wel dient vermeld te worden dat in Labview vaak gegevens <0,2 mg/dL worden

geobserveerd. Deze kregen als vermelding dat dit te wijten kan zijn aan staaltransport op

kamertemperatuur. Voor monitoring van urinezuurconcentraties bij deze patiënten wordt

staaltransport op ijs aanbevolen.[46] Dit is ook de standaardprocedure op PHO, maar wegens

het uitvoeren van een retrospectief onderzoek is het moeilijk te achterhalen of dit altijd

werd opgevolgd.

Daling van urinezuur onder 8 mg/dL wordt bij de meerderheid binnen de 24 uur

geobserveerd. De literatuur vermeldt echter een daling binnen de 4 uur na toediening van

rasburicase. Mogelijks, is dit verschil toe te schrijven aan mindere monitoring van urinezuur

tijdens de studie en door gebruik van 1 waarde per dag, namelijk de “minst gunstige”.

Bij alle patiënten die een hyperkaliëmie en/of hyperfosfatemie ontwikkelen daalt de

kalium en fosforconcentratie, respectievelijk binnen de 27 uur en 40 uur. Literatuur vermeldt

een gelijkaardige daling van fosfor, namelijk binnen de 48 uur. Gegevens over de invloed op

kalium worden niet weergevonden. Daling van fosfor en kalium valt vermoedelijk indirect

47

toe te schrijven aan de werking van rasburicase. Wegens het bekomen effect in daling van

urinezuur met rasburicase, vermindert de kans op urinezuurafzetting in de nieren. Bijgevolg

is er een betere excretie van kalium en fosfor.

Alle patiënten met een hypocalciëmie vertonen een stijging tot normale

calciumconcentraties binnen de 48 uur. Aangezien rasburicase indirect zorgt voor daling van

de hyperfosfatemie via bevordering van de excretie, heeft rasburicase onrechtstreeks ook

een invloed op vermindering van de calciumafzetting en dus op de hypocalciëmie.[4]

5.2.2 Evaluatie van Allopurinol op Pediatrie Hemato-Oncologie (PHO)

Allopurinol wordt voornamelijk toegediend na gebruik van rasburicase (62,5%). Uit

de resultaten blijkt dat er geopteerd wordt om te starten met rasburicase en te

onderhouden met allopurinol. Toediening van allopurinol vooraf aan rasburicase wordt

tevens geobserveerd (18,8%); dit bij patiënten die geen hoog risico hadden. Maar wegens

het onvoldoende effect onder allopurinol en de dreigende situatie, het stijgen van de

urinezuurwaarden, LDH-concentratie,…, was overschakeling op rasburicase noodzakelijk.

De gebruikelijke dosis (10 mg/kg/dag) is conform de wetenschappelijke bijsluiter.

Verder wordt toediening om de 8 uur (3 maal per dag) aanbevolen, wat ook in 99% gebeurt.

Tevens is de toedieningsweg conform de literatuur, namelijk orale toediening in 100%.

Of toediening van allopurinol gepaard gaat met bijwerkingen valt moeilijk te bepalen

wegens complexiteit van de behandeling.

5.2.3 Alkalinisatie en hyperhydratie

Alkalinisatie wordt samen met hyperhydratie geëvalueerd aangezien hydratie-

vloeistoffen standaard natriumbicarbonaat bevatten. Uit de gegevens blijkt dat er geen

conformiteit is omtrent alkalinisatie. Afwijking van de richtlijn wordt geobserveerd wanneer

rasburicase eenmalig wordt toegediend en/of wanneer toediening vroeger heeft plaats

gevonden (periode < 2009 en 2010). Aanvullend werd een literatuuronderzoek uitgevoerd

waaruit blijkt dat alkalinisatie niet vereist is tijdens rasburicase toediening.

Hyperhydratie tijdens allopurinol gebeurt voornamelijk met PTL 3 (81.3%). Echter

wegens de diverse nadelen die in de literatuur worden beschreven wordt alkalinisatie tijdens

48

allopurinol niet meer aanbevolen. Vandaar de nood aan een richtlijn om te bepalen of er al

dan niet moet worden gealkaliniseerd zodat correct kan worden behandeld.

De hoeveelheid hyperhydratie is conform de vooropgestelde richtlijnen.

Bijna 1/4 van de patiënten krijgt, na stop rasburicase/allopurinol, verder

hyperhydratie met één van de standaard hydratieoplossingen PTL 3 of PED 3. Dit

vermoedelijk omdat ze als laag risico patiënten worden beschouwd en enkel hyperhydratie

vereisen. Waarom echter bij sommigen allopurinol wordt gebruikt valt niet te besluiten.

5.3 EVALUATIE NIERFUNCTIE

Aangezien nierfalen één van de ernstigste complicaties is gepaard gaande met TLS,

werd de nierfunctie geëvalueerd. Bij de meerderheid werden weinig problemen

geobserveerd. Vijf patiënten (15,2%) vertoonden verlaagde creatinineklaring wat mogelijks

een indicatie is voor nierinsufficiëntie. Slechts 1 patiënt (3,0%) vereiste tot 2 maal toe

hemodialyse, eenmaal wegens optreden van acute hyperkaliëmie, een tweede sessie in het

kader van hyperfosfatemie.

5.4 EVALUATIE VAN AANPASSINGEN ELECTROLIETEN

Rasburicase heeft indirect een invloed op de concentratie van elektrolieten in bloed.

Vandaar dat zowel voor behandeling van hyperkaliëmie, hyperfosfatemie als van

hypocalciëmie weinig extra farmacologische aanpassingen hieromtrent worden toegepast.

Aanpak van hyperkaliëmie bestaat uit het verwijderen van kalium uit infusen, gebruik

van diuretica, insuline en bicarbonaat of toedienen van kaliumarme voeding. Tevens was

eenmaal, wegens acute hyperkaliëmie, hemodialyse vereist.

Optreden van hypokaliëmie werd eveneens waargenomen, als gevolg van diuretica,

bloedingen, braken en diarree waardoor zelfs kaliumsuppletie vereist was.

Voor behandeling van hyperfosfatemie kan gebruik worden gemaakt van diuretica.

Eenmaal was hemodialyse, vereist.

Optreden van hypocalciëmie wordt bijna niet geobserveerd, vandaar de geringe

interventies. In geval van hypocalciëmie kan overgegaan worden op calciumsuppletie.

49

6 CONCLUSIE

Prevalentie van Tumor Lysis Syndroom in deze studie bedraagt 30,3%. Hiervan

hebben 24,2% enkel laboratorium TLS, slechts 6,1% heeft te maken met klinische TLS.

Profylaxe of therapeutische behandeling op het UZ Gent bestaat voornamelijk uit

toedienen van hyperhydratie en aanpak van hyperuricemie. Daarbij is rasburicase effectief

gebleken in het verlagen van de urinezuurconcentratie in 84,8%. Daling werd binnen de 24

uur bereikt, daar waar de literatuur 4 uur beschrijft. Dit is vermoedelijk te wijten aan

mindere monitoring van urinezuur en gebruik van de “slechtste” concentratie per dag.

Nierfunctie werd tevens geëvalueerd gezien nierfalen één van de ernstigste

complicaties gepaard gaande met TLS is. Bij de meerderheid werden weinig problemen

geobserveerd. Slechts 15,2% van de patiënten hadden een verlaagde creatinineklaring en

3,0% vereiste hemodialyse behandeling.

Literatuuronderzoek heeft aangetoond dat rasburicase standaard eenmaal daags

wordt gedoseerd (0,2 mg/kg/dag). Dit werd ook geobserveerd in de studie. Echter indien

nodig, is 2 maal daags doseren gedurende de eerste 48-72 uur van behandeling toegestaan.

Duur van therapie zou in functie van de urinezuurconcentratie moeten worden bepaald,

maar bedraagt gemiddeld 4 dagen. Verder is toedieningstijd –en toedieningsweg conform de

literatuur, namelijk via een 30 min IV infuus.

Alkalinisatie wordt standaard niet langer aanbevolen zowel niet tijdens gebruik van

rasburicase als tijdens allopurinol. Enige indicatie voor gebruik van bicarbonaat zijn

patiënten met metabole acidose.

Als laatste werd een richtlijn opgesteld voor de profylaxe en therapeutische

behandeling van TLS om patiënten een gerichte therapie te kunnen bieden.

50

7 LITERATUURLIJST

1. Hande, K.R. and G.C. Garrow, Acute tumor lysis syndrome in patients with high-gradenon-Hodgkin's lymphoma. Am J Med, 1993. 94(2): p. 133-9.

2. Frei, E., 3rd, et al., RENAL COMPLICATIONS OF NEOPLASTIC DISEASE. J Chronic Dis, 1963.16: p. 757-76.

3. Silverman, P. and C.W. Distelhorst, Metabolic emergencies in clinical oncology. SeminOncol, 1989. 16(6): p. 504-15.

4. Coiffier, B., et al., Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysissyndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol, 2008. 26(16): p. 2767-78.

5. Tsokos, G.C., et al., Renal and metabolic complications of undifferentiated andlymphoblastic lymphomas. Medicine (Baltimore), 1981. 60(3): p. 218-29.

6. Tannock, I., Cell kinetics and chemotherapy: a critical review. Cancer Treat Rep, 1978.62(8): p. 1117-33.

7. Seegmiller, J.E., L. Laster, and R.R. Howell, Biochemistry of uric acid and its relation togout. N Engl J Med, 1963. 268: p. 821-7 concl.

8. Van den Berghe, G., Purine and pyrimidine metabolism between millennia: what hasbeen accomplished, what has to be done? Adv Exp Med Biol, 2000. 486: p. 1-4.

9. Tazi, I., et al., Management of pediatric tumor lysis syndrome. Arab J NephrolTransplant, 2011. 4(3): p. 147-54.

10. Flombaum, C.D., Metabolic emergencies in the cancer patient. Semin Oncol, 2000. 27(3):p. 322-34.

11. Klinenberg, J.R., S.E. Goldfinger, and J.E. Seegmiller, The Effectiveness of the XanthineOxidase Inhibitor Allopurinol in the Treatment of Gout. Ann Intern Med, 1965. 62: p.639-47.

12. Wossmann, W., et al., Incidence of tumor lysis syndrome in children with advanced stageBurkitt's lymphoma/leukemia before and after introduction of prophylactic use of urateoxidase. Ann Hematol, 2003. 82(3): p. 160-5.

13. Annemans, L., et al., Incidence, medical resource utilisation and costs of hyperuricemiaand tumour lysis syndrome in patients with acute leukaemia and non-Hodgkin'slymphoma in four European countries. Leuk Lymphoma, 2003. 44(1): p. 77-83.

14. Montesinos, P., et al., Tumor lysis syndrome in patients with acute myeloid leukemia:identification of risk factors and development of a predictive model. Haematologica,2008. 93(1): p. 67-74.

15. Goldman, S.C., et al., A randomized comparison between rasburicase and allopurinol inchildren with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis. Blood, 2001. 97(10): p.2998-3003.

16. Cairo, M.S. and M. Bishop, Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies andclassification. Br J Haematol, 2004. 127(1): p. 3-11.

17. Arseneau, J.C., et al., American Burkitt's lymphoma: a clinicopathologic study of 30cases. I. Clinical factors relating to prolonged survival. Am J Med, 1975. 58(3): p. 314-21.

18. Ribeiro, R.C. and C.H. Pui, Recombinant urate oxidase for prevention of hyperuricemiaand tumor lysis syndrome in lymphoid malignancies. Clin Lymphoma, 2003. 3(4): p. 225-32.

19. Vachvanichsanong, P., et al., Severe hyperphosphatemia following acute tumor lysissyndrome. Med Pediatr Oncol, 1995. 24(1): p. 63-6.

51

20. Wechsler, D.S., M.B. Kastan, and B.A. Fivush, Resolution of nephrocalcinosis associatedwith tumor lysis syndrome. Pediatr Hematol Oncol, 1994. 11(1): p. 115-8.

21. Zusman, J., D.M. Brown, and M.E. Nesbit, Hyperphosphatemia, hyperphosphaturia andhypocalcemia in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 1973. 289(25): p. 1335-40.

22. Cohen, L.F., et al., Acute tumor lysis syndrome. A review of 37 patients with Burkitt'slymphoma. Am J Med, 1980. 68(4): p. 486-91.

23. Tiefenthaler, M., et al., Increased lactate production follows loss of mitochondrialmembrane potential during apoptosis of human leukaemia cells. Br J Haematol, 2001.114(3): p. 574-80.

24. Darmon M; Malak, S.G., I;vSchlemmer, B, Acute tumor lysis syndrome: a comprehensivereview. Rev Bras Ter Intensiva., 2008. 20(3): p. 278-285.

25. Levine, A.M., Challenges in the management of Burkitt's lymphoma. Clin Lymphoma,2002. 3 Suppl 1: p. S19-25.

26. Mughal, T.I., et al., An integrated clinical approach for the identification, prevention, andtreatment of tumor lysis syndrome. Cancer Treat Rev, 2010. 36(2): p. 164-76.

27. Stapleton, F.B., et al., Acute renal failure at onset of therapy for advanced stage Burkittlymphoma and B cell acute lymphoblastic lymphoma. Pediatrics, 1988. 82(6): p. 863-9.

28. Andreoli, S.P., et al., Purine excretion during tumor lysis in children with acutelymphocytic leukemia receiving allopurinol: relationship to acute renal failure. J Pediatr,1986. 109(2): p. 292-8.

29. Ten Harkel, A.D., et al., Alkalinization and the tumor lysis syndrome. Med Pediatr Oncol,1998. 31(1): p. 27-8.

30. Jones, D.P., H. Mahmoud, and R.W. Chesney, Tumor lysis syndrome: pathogenesis andmanagement. Pediatr Nephrol, 1995. 9(2): p. 206-12.

31. Krakoff, I.H. and R.L. Meyer, Prevention of Hyperuricemia in Leukemia and Lymphoma:Use of Alopurinol, a Xanthine Oxidase Inhibitor. JAMA, 1965. 193: p. 1-6.

32. Spector, T., Inhibition of urate production by allopurinol. Biochem Pharmacol, 1977.26(5): p. 355-8.

33. Smalley, R.V., et al., Allopurinol: intravenous use for prevention and treatment ofhyperuricemia. J Clin Oncol, 2000. 18(8): p. 1758-63.

34. DeConti, R.C. and P. Calabresi, Use of allopurinol for prevention and control ofhyperuricemia in patients with neoplastic disease. N Engl J Med, 1966. 274(9): p. 481-6.

35. Band, P.R., et al., Xanthine nephropathy in a patient with lymphosarcoma treated withallopurinol. N Engl J Med, 1970. 283(7): p. 354-7.

36. Landgrebe, A.R., W.L. Nyhan, and M. Coleman, Urinary-tract stones resulting from theexcretion of oxypurinol. N Engl J Med, 1975. 292(12): p. 626-7.

37. Conger, J.D., Acute uric acid nephropathy. Med Clin North Am, 1990. 74(4): p. 859-71.38. Brogard, J.M., et al., Enzymatic uricolysis: a study of the effect of a fungal urate-oxydase.

Rev Eur Etud Clin Biol, 1972. 17(9): p. 890-5.39. Yeldandi, A.V., et al., Molecular evolution of the urate oxidase-encoding gene in

hominoid primates: nonsense mutations. Gene, 1991. 109(2): p. 281-4.40. Pui, C.H., et al., Urate oxidase in prevention and treatment of hyperuricemia associated

with lymphoid malignancies. Leukemia, 1997. 11(11): p. 1813-6.41. Elitek Package Insert. Sanofi-aventis, 2007.42. Bauters, T., et al., Methemoglobinemia and hemolytic anemia after rasburicase

administration in a child with leukemia. Int J Clin Pharm, 2011. 33(1): p. 58-60.

52

43. Browning, L.A. and J.A. Kruse, Hemolysis and methemoglobinemia secondary torasburicase administration. Ann Pharmacother, 2005. 39(11): p. 1932-5.

44. Stove, V., B. Wuyts, and J. Delanghe, Perchloric acid treatment to stabilize uric acidconcentrations in blood samples of patients receiving uric acid oxidase (rasburicase)therapy. Clin Chem, 2007. 53(2): p. 369-70.

45. Feusner, J. and M.S. Farber, Role of intravenous allopurinol in the management of acutetumor lysis syndrome. Semin Oncol, 2001. 28(2 Suppl 5): p. 13-8.

46. European Medicines Agency (EMA). http://www.ema.europa.eu/ema/ 20/02/2013.47. Jeha, S., et al., Efficacy and safety of rasburicase, a recombinant urate oxidase (Elitek), in

the management of malignancy-associated hyperuricemia in pediatric and adultpatients: final results of a multicenter compassionate use trial. Leukemia, 2005. 19(1): p.34-8.

48. http://www-users.med.cornell.edu/~spon/picu/calc/bsacalc.htm. 28/04/2013.49. http://www.uptodate.com/contents/calculator-glomerular-filtration-rate-estimate-by-

schwartz-formula. 28/04/2013.50. http://www.uptodate.com. 01/05/2013.51. Summary of product characteristics

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000331/WC500021499.pdf. 11/04/2013.

52. www.kinderformularium.nl 11/04/2013.53. www.fkmobiel.cvz.nl 11/04/2013.54. Bijsluiter Fasturtec®, Sanofi-Aventis. http://products.sanofi.nl/Fasturtec_bsl.pdf.

11/04/2013.55. Pui, C.H., et al., Recombinant urate oxidase (rasburicase) in the prevention and

treatment of malignancy-associated hyperuricemia in pediatric and adult patients:results of a compassionate-use trial. Leukemia, 2001. 15(10): p. 1505-9.

56. Pui, C.H., et al., Recombinant urate oxidase for the prophylaxis or treatment ofhyperuricemia in patients With leukemia or lymphoma. J Clin Oncol, 2001. 19(3): p. 697-704.

57. Shin, H.Y., et al., Recombinant urate oxidase (Rasburicase) for the treatment ofhyperuricemia in pediatric patients with hematologic malignancies: Results of acompassionate prospective multicenter study in Korea. Pediatr Blood Cancer, 2006.46(4): p. 439-45.

58. Bosly, A., et al., Rasburicase (recombinant urate oxidase) for the management ofhyperuricemia in patients with cancer: report of an international compassionate usestudy. Cancer, 2003. 98(5): p. 1048-54.

59. Wang, L.Y., et al., Recombinant urate oxidase (rasburicase) for the prevention andtreatment of tumor lysis syndrome in patients with hematologic malignancies. ActaHaematol, 2006. 115(1-2): p. 35-8.

60. Brant, J.M., Rasburicase: an innovative new treatment for hyperuricemia associated withtumor lysis syndrome. Clin J Oncol Nurs, 2002. 6(1): p. 12-6.

61. Veenstra, J., et al., Tumour lysis syndrome and acute renal failure in Burkitt's lymphoma.Description of 2 cases and a review of the literature on prevention and management.Neth J Med, 1994. 45(5): p. 211-6.

62. Bani, Tumor Lysis Syndrome and the Role of Urinary Alkalinization. Attending Physician,Nephrology, 2007.

i

BIJLAGEN

BIJLAGE 1: VERSCHILLENDE GRADEN VAN CTLS [16]

KLINISCHESYMPTOMEN

GRAAD

0 1 2 3 4 5

Creatinine ≤1.5 x ULN 1.5 x ULN > 1.5-3.0 x ULN > 3.0-6.0 x ULN > 6.0 x ULN Dood

Hartritme-stoornissen

Geen Geen interventieaanbevolen

Medische interventie nietdringend aanbevolen

Symptomatische:medische controle ofcontrole met aantoestel (defibrillator)

Levensbedreigend Dood

Convulsies Geen - Een korte gegeneraliseerdeaanval:Aanval goed gecontroleerdmet anticonvulsiva ofoptreden van niet frequentefocale motorische aanvallenniet interfererend metdagelijkse leven

Aanvallen waarbij hetbewustzijn is gewijzigd;slecht gecontroleerdeepilepsie; doorbraakvan gegeneraliseerdeaanvallen ondanksmedische interventie

Aanvallen dieverlengd, repetitiefof moeilijk tecontroleren zijn

Dood

ii

BIJLAGE 2: PROFYLACTISCH OF THERAPEUTISCH

TABEL 1: START RASBURICASE BIJ PATIËNTEN DIE ENKEL RASBURICASE KRIJGEN TOEGEDIEND

Start rasburicase t.o.v. start chemotherapie N (%)

Vooraf aan chemotherapie 8 (47,0)

Gelijktijdig met chemotherapie 6 (35,3)

Één dag na chemotherapie 2 (11,8)

Zeven dagen na chemotherapie 1 (5,9)

TABEL 2: START RASBURICASE BIJ PATIËNTEN DIE RASBURICASE EN ALLOPRUINOL KRIJGEN TOEGEDIEND

Volgorde start chemotherapie, rasburicase en allopurinol N (%)

rasburicase – chemotherapie – allopurinol 5 (31,3)

rasburicase – allopurinol – chemotherapie 3 (18,8)

rasburicase + chemotherapie – allopurinol 2 (12,5)

allopurinol – rasburicase – chemotherapie 2 (12,5)

allopurinol + chemotherapie – rasburicase 2 (12,5)

rasburicase + allopurinol – chemotherapie 1 (6,2)

allopurinol – rasburicase + chemotherapie 1 (6,2)

TABEL 4.12: 16 PATIËNTEN (48,5%) MET TOEDIENING ALLOPURINOL TOV TOEDIENING RASBURICASE

Allopurinol N (%)

Vooraf 3 (18,75)

Nadien 10 (62,5)

Vooraf en nadien 2 (12,5)

Simultaan 1 (6,25)

iii

BIJLAGE 3: HYPERHYDRATIE-OPLOSSINGEN

iv

VERVOLG BIJLAGE 3: HYPERHYDRATIE-OPLOSSINGEN

v

EVENING LECTURES

1. BIEDT HET KIWI-MODEL EEN OPLOSSING VOOR DE FINANCIËLE PROBLEMEN VAN

DE SOCIALE ZEKERHEID?

Almaar worden de medicijnen duurder. Via het kiwimodel, een aanbestedingsplan

van Nieuw-Zeeland, werd er geprobeerd dit probleem op te lossen. De naam verwijst daarbij

naar de bijnaam van de Nieuw-Zeelanders.

Het kiwimodel is ontwikkeld om de prijs van medicijnen omlaag te krijgen. Voor elk

medicijn wordt een openbare aanbesteding uitgezet waardoor fabrikanten hun medicijnen

tegen goedkopere prijzen moeten aanbieden. Niet de arts maar een commissie van

wetenschappers bepaalt welk medicijn bij welke ziekte het beste is. Marketing door

farmaceutische bedrijven heeft bijgevolg geen zin meer waardoor dit geld kan worden

uitgespaard voor nieuwere en meer geneesmiddelen.

Dokter Dirk Van Duppen, spreker van de lezing, ontdekte het kiwimodel en zette zich

in om het model naar België te krijgen. In België is het plan echter niet geïmplementeerd

geraakt. Farmaceutische bedrijven verzetten zich er tegen omdat ze geen invloed meer

hebben op de keuzes die de arts maakt en het hun winst beperkt.

Het voorstel van de dokter is een nuttige kijk op de heersende problematiek. Echter

vond ik zijn mening iets te negatief ten opzichte van apothekers; alsof elke apotheker een op

winstgebrand persoon is. Ik studeer nog steeds Farmacie in de eerste plaats om mensen te

kunnen helpen en niet om veel geld te verdienen.

2. REGISTRATION OF NEW VACCINS IN THE EU: NOT AN EASY TASK

Een vaccin is, volgens de Europese Farmacopee, “een middel dat antigenen bevat die

in staat zijn om specifieke en actieve immuniteit te induceren, zowel het aangeboren als het

adaptief Immuunsysteem, bij de mens tegen een infecterende agent of toxine”.

Daarbij moet een vaccin 100% effectief zijn en veilig zijn en geen nevenwerkingen vertonen.

Naar patiënten toe moet het een lange protectie bieden, makkelijk toe te dienen zijn (oraal

en in een enkele dosis), een lange stabiliteit hebben bij kamertemperatuur. Verder een lage

productiekost, goedkoop en vrij verkrijgbaar.

vi

Pieter Neels spreker van deze lezing is lid van Committee for Human Medicinal

Products (CHMP). Hij adviseert de Europese commissie over geneesmiddelen: beoordeling

van de benefit/risk zowel van nieuwe als oudere producten waar problemen mee zijn om

dan een advies over deze te geven. Binnen de Europese Unie dient er een consensus te zijn,

dit wil zeggen meer dan 16 stemmen, om een GM ofwel een positief ofwel een negatief

advies te geven. Bij een negatief advies verdwijnt het GM binnen de EU.

Registratie van vaccins zijn echter een klein gedeelte van het CHMP.

De ontwikkeling van nieuwe vaccins blijkt door de vooruitgang van de wetenschap

en de geneeskunde, namelijk wegens een betere kennis over het immuunsysteem,

immunologie en te voorkomen ziekten en de ontwikkeling van de biotechnologie,

uitvoerbaar.

Vanuit farmaceutisch standpunt was het onderwerp van de lezing aantrekkelijk.

Vaccins zijn één van de belangrijkste geneesmiddelen daar ze ziekte mogelijks kunnen

onderdrukken en voorkomen.

3. INNOVATING FOR A BETTER AND SUSTAINABLE HEALTHCARE

Dr. Apr. Rudi Pauwels, spreker en Belgisch farmaceutisch wetenschapper behoorde

tot de eerste groep van HIV / AIDS onderzoekers. Hij zette zich in voor deze ziekte en zocht

naar oplossingen om HIV tegen te gaan.

Onze gezondheid wordt beïnvloed door onze genen, epigenetic, voeding, omgeving

en onze levensstijl. Onderzoek heeft aangetoond dat mutatie een ziekte kan veroorzaken.

We zijn niet identiek, zeker niet op moleculair niveau. Menselijk genoom is zeer divers, elke

menselijk cel heeft 21 000 genen. In een cel vinden verschillende cascades van reacties

plaats wat kan verklaren dat sommige proteïnen mutageen worden. Uiteindelijk is het

krijgen van een ziekte een individuele ervaring, waarbij sommige mensen reageren op GM,

anderen niet.

vii

De nieuwe gezondheidszorg omvat: meer zorg aan huis geleverd, informatie drijft de

gezondheidszorg, voorspellen en voorkomen van ziekte, individuen verantwoordelijk voor

gezondheid en zorg en als laatste verzekert de overheid toegang en kwaliteit.

Naar de toekomst toe is het als apotheker belangrijk om kennis te hebben van

geneesmiddelen en de andere mogelijkheden die de gezondheidszorg aanbiedt, aangezien

de mens steeds meer en meer interesse heeft voor dit onderwerp.

4. CURRENT ALTERNATIVE METHODS TO ANIMAL TESTING USED IN

PHARMACEUTICAL, COSMETIC AND CHEMICAL INDUSTRY.

Centraal in deze lezing was het principe van de 3 R’en: Replace, refine en reduce, ook

wel de 3 V’en genoemd in Nederlands: vervanging, verfijning en vermindering.

Daar waar vroeger enkel in vivo testen werden uitgevoerd zijn het nu allemaal in vitro

testen, met uitzondering van één. Spreker Philippe Vanparys is daarbij niet tegen de in vivo

testen. Het belangrijkste is de gezondheid van de mens. Volgens zijn visie, zou er moeten

worden teruggegaan naar in vivo testen om zeker niets te missen. En daarbij in vitro

alternatieven eerst aanspreken en pas daarna overgaan op dieren. Tevens is hij van mening

dat er een 4de V in acht moet worden genomen, namelijk die van Verantwoordelijkheid om

daar waar mogelijk alternatieve testen te ontwikkelen en implementeren.

Doel is de validatie van nieuwe in vitro alternatieven te ontwikkelen. Eerst is er een

omschrijving, waarna validatie plaatsgrijpt om de reproduceerbaarheid te checken. Dan

volgt het uitschrijven van een protocol, waarna testen worden uitgevoerd in labo’s (maat

voor de betrouwbaarheid). Vervolgens wordt een predictiemodel en de toepasbaarheid

gedefinieerd. Uiteindelijk wordt de nieuwe in vitro test goedgekeurd ofwel afgekeurd. Indien

goedgekeurd, is het reglementair aanvaard en kan implementatie gebeuren.

De lezing betrof naar mijn mening een interessant onderwerp. Echter over heel de

lijn was de lezing te gedetailleerd en werden teveel testen besproken. Beter zou zijn geweest

dat er werd gefocust op 1 specifieke test, waarbij de alternatieven meer aan bod kwamen.

UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE...

Documents

Transcript of UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE...