Dia 1

Sanne Schagen Afdeling Psychosociaal Onderzoek en Epidemiologie Cognitieve problemen bij kankerpatinten - de invloed van chemotherapie -

Dia 2

Onderzoekslijn AVL Cognitieve problemen bij kanker en kankerbehandeling Onderzoek naar de incidentie, de ernst en de determinanten van cognitieve problemen bij kanker en kankerbehandeling Onderzoek naar methoden om deze cognitieve symptomen te voorkomen of te verminderen

Dia 3

Literatuur Cognitieve problemen bij: Hersentumor of hersenmetastasen Bestraling op de hersenen intrathecale/intraventriculaire chemotherapie bij centrale zenuwstelsel (CZS) aandoeningen Systemische therapie (e.g. chemotherapie en hormonale therapie) bij kanker buiten het CZS Vandaag: focus op effecten van chemotherapie bij niet-CZS aandoeningen

Dia 4

Agenda Wat patinten vertellen Hoe vaak komen cognitieve problemen voor Wat weten we over de oorzaken van cognitieve problemen Wat is er aan te doen Hoe kunt je patinten het beste informeren

Dia 5

Een patint aan het woord

Dia 6

Chemotherapie & cognitie - niet-CZS kankerpatinten - Klachten van patinten betreffen met name: geheugenproblemen het gevoel dat alles meer moeite/inspanning kost Mijn huis hangt vol post-its om me te helpen herinneren waar dingen liggen, wanneer ik afspraken heb, wanneer verjaardagen zijn Automatische processen vereisen nu volle aandacht

Dia 7

zelf-rapportage cognitief functioneren ZR CF

Dia 8

Waar moet een neuropsychologische testbatterij aan voldoen ? Herhaald afneembaar (parallel versies, minimale oefeneffecten) Goede psychometrische eigenschappen (betrouwbaar, valide, genormeerd) Gevoelig voor verandering in cognitief functioneren Gestandariseerd Niet TE moeilijk Relevante cognitieve functies in kaart brengen Evalueren van angst, depressie en vermoeiheid is ook onderdeel van het neuropsychologisch onderzoek

Dia 9

Relatie testprestatie en functioneren in dagelijks leven Functioneren op tests hangt samen met functioneren in dagelijks leven: Functioneren op werk Autorijden Financile administratie Medicijn inname etc. Marcotte & Grant. Neuropsychology of everyday functioning. 2010

Dia 10

Vraag: Cognitieve klachten komen voor in alle fasen, maar zijn het meest frequent na de diagnose en tijdens de behandeling WaarNiet waar

Dia 11

Literatuur zelf gerapporteerde cognitieve problemen bij borstkanker patinten Cognitieve klachten komen vaak voor na diagnose, tijdens en na chemotherapie Systematische review Pullens et al. 2009: 23-90% rapporteert cognitieve klachten (NKI studies: 20-60%) Toename (in ernst) cognitieve klachten na chemotherapie Klachten kunnen tot tientallen jaren na CT aanhouden

Dia 12

Casus pte X 55 jarige vrouw 2011 mammacarcinoom, CT (6xAC), tamoxifen Verwijzing neuroloog Werkzaam als manager in een zhs Getrouwd, twee kinderen

Dia 13

Casus pte X Niet meer op oude cognitieve niveau na behandeling Geeft aan nog wel te kunnen compenseren, maar loopt op haar tenen Pte moet gestructureerder te werk gaan, wat tijd kost Moet alles opschrijven wat zij met iemand besproken heeft, anders is zij deze informatie kwijt Moet werkbesprekingen heel goed voorbereiden, anders wordt het chaotisch en vergeet zij dingen Tevens rapporteert pte concentratieproblemen en problemen met de orintatie Ze vindt zich zelf terug op wegen waarvan ze zich afvraagt hoe zij daar is gekomen

Dia 14

intelligentie (m.n. logisch redeneren, abstractievermogen) geheugen aandacht en concentratie snelheid van handelen, informatie verwerken en reageren talige vermogens visuoconstructieve en perceptuele vaardigheden uitvoerende functies (zoals planning & organisatie, initiatie, inhibitie en flexibiliteit van gedrag) Angst, depressie, vermoeidheid Neuropsychologisch onderzoek

Dia 15

Visual reaction timeGrooved pegboard Corsi block-tapping TMTTOL Digit span Word fluency 15 words

Dia 16

Resultaten NPO Geheugen problemen (inprenten) Aandachtsproblemen Geen problemen met: planning, overzicht verkrijgen, flexibel switchen Geen verhoogde scores op angst/depressie vragenlijst Verhoogde scores op vermoeidheidvragenlijst Passend bij? Advies?

Dia 17

Neuropsychologische studies 1995-2012: 53 neuropsychologische studies die gekeken hebben naar de relatie tussen chemotherapie niet gericht op het CZS en het cognitief functioneren van borstkanker patinten Wefel & Schagen, Curr Neurol Neurosci Rep, 2012

Dia 18

Cross-sectioneel onderzoek: chemotherapie en cognitie 23 studies Sample grootte n= 17 295, 1466 CT pts Meeste studies gedaan binnen 2 jaar na einde CT Gemiddelde leeftijd rond 50 (maar 2 studies pts >65) 78% v/d studies liet een relatie zien tussen CT en cognitieve problemen 17-75% v/d patinten laat afwijkingen bij het NPO zien Problemen met leren en geheugen, snelheid van info verwerking en executieve functies

Dia 19

mammacarcinoom pts CMF chemotherapie n=196 Referentie groep n=1509. Gemiddeld 21 jaar na CT Z-score of the difference (95% CI) Koppelmans V, Breteler M, Boogerd W, Seynaeve C, Gundy C, Schagen SB. JCO 2012

Dia 20

De grootte van de effecten is vergelijkbaar met ongeveer 6 jaar leeftijds-gerelateerde cognitieve achteruitgang

Dia 21

Prospectieve neuropsychologische studies: chemotherapie en cognitie I 26 studies Sample size n= 16 136, 1462 CT pts De meeste studies hadden een follow-up binnen 1 jaar na behandeling Patinten waren gemiddeld in de 40 (4 studies pts >60) Ongeveer de helft van de studies vond een lager dan verwacht cognitief functioneren voor aanvang van de behandeling

Dia 22

Prospectieve neuropsychologische studies: chemotherapie en cognitie II Geen verklaring voor de gevonden pre-CT cognitieve problemen: Lijkt niet te maken te hebben met angst, depressie, operatie etc. Mogelijke mechanismes: biologische mechanismes die bijdragen aan zowel kanker als cognitieve achteruitgang inflammatie processen gerelateerd aan kanker

Dia 23

Prospective neuropsychological studies: chemotherapy and cognition III 69% v/d studies laat cognitieve verslechtering na chemotherapie zien Incidentie achteruitgang tussen 19%-78% Problemen met leren en geheugen, snelheid van info verwerking en executieve functies - frontaal-subcorticaal profiel Follow-up assessments laten deels herstel zien, maar ook voortgaande of zelfs nieuw ontstane cognitieve problemen

Dia 24

24 Trail Making B Achteruitgang: bijna dubbele hoeveelheid tijd nodig om taak af te maken

Dia 25

Risicofactoren? Soort behandeling? Gecombineerd met endocriene behandeling? Leeftijd, cognitieve reserve, opleiding, angst, depressie vermoeidheid, menopause? Maar kleine aantallen, moeilijk om betrouwbaar uitspraak te doen

Dia 26

Samenvattend: patinten met een niet-CNS aandoening na CT Subgroep laat cognitieve problemen zien na chemotherapie (17%-70%). Nog nauwelijks risicofactoren bekend Kernproblemen: leren en geheugen, executief functioneren, snelheid van info verwerking Wordt lang na CT nog waargenomen, maar precieze traject nog onduidelijk

Dia 27

Vraag: Cognitieve problemen, zoals vastgesteld met npo, kunnen door een direct neurotoxisch effect van conventionele chemotherapie toegepast bij niet-CZS tumoren veroorzaakt worden WaarNiet waar

Dia 28

Mechanismes stem cell progenitor lineage restricted progenitor cells Oligodendrocyte Astrocyte Neuron Myeline schade Vasculaire schade Verminderde neurogenesis Ene mechanisme sluit andere niet uit. Invloed van: regime, dosis, timing Individuele verschillen

Dia 29

De hersenen Witte stof: gemyeleniseerde axonen Grijze stof: Cellichamen van de zenuwcellen, de dendrieten en de korte axonen

Dia 30

superior frontal caudal anterior cingulate posterior cingulate precentral postcentral precuneus superior parietal lateral orbitofrontal medial orbitofrontal cerebellum white matter cerebellum gray matter inferior parietal precentral rostral middle frontal post central pallidum caudaute nucleus putamen

Dia 31

Grijze stof volume Yoshikawa et al., Breast Cancer Res Treat, 2005 Inagaki et al., Cancer, 2007 McDonald et al., Breast Cancer Res Treat, 2010 Koppelmans et al., Breast Cancer Res Treat, 2012 1 maand na anthracycline bevattende chemotherapie (n=17)

Dia 32

Grijze stof volume Koppelmans et al., BCRT 2012 Volume neemt af met verstrijken van tijd sinds einde chemotherapie On average 21 years after CMF CT CT n=184 Ref n=368 Mean ml sdMean ml sd ml p Gray matter 6171662021-3.003 Vergelijkbaar met afname in grijze stof volume van ~4 jaar

Dia 33

Integriteit van de witte stof (diffusion tensor imaging [DTI]) Abraham et al., Clinical Breast Cancer, 2008 Deprez et al., Human Brain Mapping, epub 2011 Deprez et al., JCO, 2012 De Ruiter et al., Human Brain Mapping, 2011 Koppelmans et al., HBM, in press 3 maanden na FEC of FEC + paclitaxel (n=34)

Dia 34

Studie Deprez et al. JCO, 2012

Dia 35

Integriteit van de witte stof (diffusion tensor imaging [DTI]) De Ruiter et al., Human Brain Mapping, 2011: Differences in white matter integrity, HD>SD>RT=Healthy controls Koppelmans et al., HBM, in press: Vermindering van de integriteit van de witte stof met verstrijken van de tijd sinds CMF chemotherapie Gemiddeld 10 jaar na CT

Dia 36

Preklinische studies Preklinische studies ondersteunen neuropsychologische en imaging bevindingen De studies laten zien dat vele mechanismes ten grondslag kunnen liggen aan de cognitieve en hersenveranderingen na chemotherapie Deze studies leren ons over mogelijke interventies

Dia 37

Dia 38

Voorbeeld geheugen test

Dia 39

Dierstudies Zeer snel ontwikkelend veld: Veel gebruikelijke chemotherapeutica hebben nadelige effecten op neurobiologie en het gedrag Normale neurale voorlopercellen en oligodendrocyten blijken gevoeliger te zijn voor chemotherapeutica dan kankercellen Toxiciteit wordt waargenomen in allerlei gebieden in het CZS Toxiciteit omvat celdood en onderdrukking van celdeling (hippocampus, SVZ), en progressieve schade aan de witte stof banen Op een functioneel niveau zien we bij knaagdieren na CT problemen met tests die een beroep doen op de hippocampus en de frontale systemen Effecten afhankelijk van soort cytostaticum e.g. Dietrich J Biol 2006; Han J Biol 2008; Winocur Brain Beh Res 2006; Seigers Brain Beh Res 2009&2011; Gong 2011

Dia 40

Common agents impair neurogenesis and/or gliogenesis in preclinical in vivo studies Chemotherapy regimenReferenceYear Carmustine Cisplatin Cytosine arabinoside Dietrich Hyrien 2006 2010 ThiotepaMignone Mondie 2006 2010 5-FUHan Mustafa 2008 MethotrexateSeigers Yang 2008 2009 2010 2012 CyclophosphamideYang Briones Christie 2010 2011 2012 DoxorubicinChristie2012 TemozolomideNokia2012

Dia 41

Dier studies II Pharmacologische interventies getest in dierstudies: Konat 2009 : N-acetyl cysteine, een anti-oxidant, blijkt de cognitieive stoornissen na cyclophosphamide en doxorubicine te verminderen Lyons 2012: fluoxetine voorkomt cognitieve stoornissen die kunnen optreden na behandeling met 5-FU

Dia 42

Therapeutische mogelijkheden bij cognitieve problemen 2 niveaus van herstel: Herstel op neurologisch niveau (plasticiteit brein) Herstel op psychologisch niveau Hieruit volgend 2 stromingen binnen de revalidatie, die herstel beogen op beide niveaus Herstel op niveau van hersenen restauratieve stroming Herstel op psychologisch niveau compensatoire stroming kan ook leiden tot veranderingen op niveau hersenen

Dia 43

Vraag: Brain training helpt cognitieve problemen te verminderen WaarNiet waar

Dia 44

Can You Train Your Brain? Bang goes the theory The BBC One programme that puts science to the test More than 13,000 completed the initial six-week brain training period. We found no evidence that the benefits of playing brain training games transfer to other brain skills.

Dia 45

Interventies Pharmacotherapie EPO, methylphenidaat, Modafinil, Donepezil, Fluoxetine, Antioxidanten Cognitieve en gedragsinterventies Cognitieve revalidatie (psycho-educatie, compensatie strategien, cognitieve prostheses) Aanpassingen in werk Slaap, beweging Psychosociale Interventies Identificeren en omgaan met distress (psychotherapie, support groepen)

Dia 46

Cognitieve Revalidatie Doelen: verkrijgen van kennis over werking van het brein en cognitieve functies verkrijgen van kennis over gevolgen van chemotherapie vergroten van inzicht in (cognitieve) veranderingen in eigen situatie verwerven van compensatiestrategien gericht op omgaan met cognitieve beperkingen Maar ook aandacht voor emotionele en sociale veranderingen Workshop Anja Duijn en Piek Meijnen van Reade over de behandeling van cognitieve problemen als onderdeel van oncologische revalidatie

Dia 47

Daadwerkelijke incidentie (currently studied n=3000) Verschillende toxiciteit profielen Verloop van de cognitieve achteruitgang Risicofactoren Preventie Met het doel: Maximaliseren van het functioneringsniveau van ptn Groeiend aantal overlevers worden mogelijk geconfronteerd met cognitieve problemen. Cognitieve problemen zijn voorspellend voor problemen in het dagelijks leven. Interventies zijn mogelijk. Cognitief functioneren als een belangrijk aandachtsgebied in survivorship onderzoek

Dia 48

Vraag: Patinten moeten voor aanvang van chemotherapie voorgelicht worden over mogelijke cognitieve problemen WaarNiet waar

Dia 49

Advies pte X Passend bij CT en het zoeken naar een nieuwe balans na diagnose kanker Individueel begeleidingstraject obv cognitieve module

Dia 50

Acknowledgements Michiel de Ruiter Vincent Koppelmans Riejanne Seigers Sanne Menning Myrle Kemperman Heleen Feenstra Wendy Jacobs Marianne Kuenen Willem Boogerd Liesbeth Reneman Monique Breteler Olaf van Tellingen Guus Smit Gabe Sonke Sabine Linn Dieta Brandsma

Dia 51

Voor vragen: Sanne Schagen Antoni van leeuwenhoek s.schagen@nki.nl