Chemotherapie en Farmacologie; - nvvoncologie.nl · Fase II activiteit/farmacologie Fase III...

Chemotherapie en Farmacologie;

Kliniek, Kinetiek, Dynamiek?

Dr Ferry ALM Eskens, Internist-oncoloog

Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Basiscursus NVvO 5 februari 2009

Epidemiologie van kanker

Life-time risk 33% 5 jaars overleving 50% Overall sterfte 70 %

We genezen een zeer kleine groep gemetastaseerde zieken

DUS MOETEN WE ZOEKEN NAAR BETERE BEHANDELINGEN!


Behandelmogelijkheden van kanker

Preventie??

Locale (curatieve) opties; Chirurgie, Radiotherapie

Systemische opties; Chemotherapie, hormonen, immunotherapie

Cancer Cell Specific therapie; + experimenteel


Prevalentie van kanker in Nederland


De rol van syteemtherapie bij kanker

Wat doet het bij welke indicatie bij welke patient?

Hoe ontwikkelen we nieuwe/betere behandelingen

Fase III / II / I studies zijn hiervoor nodig

Hoe evalueren we nieuwe medicijnen

Klinische eindpunten zoals toxiciteit/effectiviteit

Farmacokinetiek onderzoek

Farmacodynamiek onderzoek

Farmacogenomics onderzoek als locaal speerpunt


Indicaties voor systeemtherapie

Curatief

Adjuvant

Neo-adjuvant

Inductie

Palliatief

Multimodaliteitsdenken is essentieel


(Chemo)therapie ontwikkelingstraject

Fase I Exploreren

Fase II Leren

Fase III Bevestigen


Antibiotics, Antimetabolites

SS(2(2--6h)6h)

GG22

(2(2--32h)32h)

MM(0.5(0.5--2h)2h)

Alkylating agents

GG11

(2(2--h)h)

GG00

Vinca alkaloids

Mitotic inhibitors

Taxoids

Aangrijpingspunt van je middel


DNA synthesis

AntimetabolitesAntimetabolites

DNADNA

DNA transcription DNA duplication

MitosisMitosis

AlkylatingAlkylating agentsagents

Spindle poisonsSpindle poisons

Intercalating Intercalating agentsagents



Proliferation

Anti-Apoptosis Angiogenesis

Metastases formationChemotherapy/

Radiotherapy Resistance

STATSTAT

TransmembraneReceptor

KKK KKK

Gene proliferation Cellcycleprogression

DNAMyc

Myc

Cyclin D1 Cyclin D1

Jun Fos

PP

PTENPTEN AktAkt

PI3KPI3K

MEKMEK

MAPKMAPK

RasRasSosSos

RafRafGrb2Grb2

Cellular membrane

pYpYpYpYpYpY

Aangrijpingspunt van je middel; Moab, TKI


Klinische eindpunten bij studies

Fase I toxiciteit/tolerantie/farmacologie

Fase II activiteit/farmacologie

Fase III effectiviteit (en kwaliteit)


Farmacokinetiek

Wat doe jij met het nieuwe medicament?

Absorptie (oraal), distributie, excretie

Oraal of intraveneus toegediend

Compartiment waar je het gaat meten

Compartiment waar je het wilt weten


Farmacokinetiek

Belangrijkste parameters;

Cmax, Tmax

Exposure (AUC), T1/2, dalconcentraties bij herhaald doseren

Orale beschikbaarheid; effecten van voedselopname*

In het verkeerde compartiment

Vertaalslag uit in vitro / vivo preklinische modellen


Farmacokinetiek en correlaties?

BIBW 2992 BS / 1200.0001 AUC ,ss at end of treatment

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

10 mg 20 mg 30 mg 45 mg 70 mg 85 mg 100 mg

AU

C ,s

s [ng

*h/m

L]

Red: Acne during first courseGreen: Rash during first course

gMean


Voedingseffecten bij orale medicatie

Eskens et al, Clin Cancer Res 2000;6:431-433

Cmax of AUC het belangrijkst??

Effect op te adviseren dosis??


We also believe that GlaxoSmithKline has the obligation to study a lower dose oflapatinib (an EGFR inhibitor) with food (with or without encouragement from the US FDA), despite the potential negative impact on SALES. It would be a poor businessdecision to target maximum sales at the potential cost of exposing a large number ofpatients with breast cancer to the risks of having fried eggs with 1,250 mg of lapatinib.

HET verhaal van Lapatinib en het gebakken ei


Farmacodynamiek

Wat doet het nieuwe medicament met jou? Biologische effecten (tumor, maar vaak surrogaat weefsel)

Toxiciteit vs veiligheid

EffectiviteitRontgen follow-up met Rontgen / RECIST criteria


Onschuldige farmacodynamiekB in n e n d ijk , R . ( ) 0 3 - 0 4 - 1 9 7 7 ( 3 0 jr . ) M 2 9 3 8 2 5 3

N e u t r o f ie le n ( B L ) v a n 1 7 - 0 8 - 2 0 0 7 t o t e n m e t 1 8 - 1 2 - 2 0 0 71 7 - 0 8 - 0 7 0 5 - 0 9 - 0 7 2 2 - 0 9 - 0 7 1 0 - 1 0 - 0 7 2 0 - 1 1 - 0 7 1 8 - 1 2 - 0 7

8

6

4

2

0

Binnendijk, R. () 03-04-1977 (30 jr.) M 2938253

Hemoglobine(BL) van 17-08-2007 tot en met 18-12-200717-08-07 28-08-07 11-09-07 21-09-07 02-10-07 16-10-07 20-11-07 18-12-07

10

9

8

7

6

5


Vervelende farmacodynamiek

Perts, H.J. () 10-11-1967 (41 jr.) V 1838216

ALAT (GPT)(BL) van 21-10-2008 tot en met 30-11-200821-10-08 28-10-08 31-10-08 03-11-08 11-11-08 18-11-08 25-11-08 28-11-08

1,000

800

600

400

200

0


Proliferation

Anti-Apoptosis Angiogenesis

Metastases formationChemotherapy/

Radiotherapy Resistance

Farmacodynamiek bijFarmacodynamiek bij EGFR EGFR remmersremmers

STATSTAT

EGF-Receptor

KKK KKK

Gene proliferation Cellcycleprogression

DNAMyc

Myc

Cyclin D1 Cyclin D1

Jun Fos

PP

PTENPTEN AktAkt

PI3KPI3K

MEKMEK

MAPKMAPK

RasRasSosSos

RafRafGrb2Grb2

Cellular membrane

pYpYpYpYpYpY


Leerzame farmacodynamiek; EGFR

Changes in phospho-EGFR in SKIN biopsies; Clin Cancer Res 9,2478,2003


5

10

15

20

25

30

Ki-6

7 po

sitiv

e (%

)(n=36; P < 0.0001)

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

Pre-treatment On-therapy

% K

i-67

posi

tive

kera

tinoc

ytes

E F

A B

C D

Pre On


Beleidsbepalende farmacodynamiek; EGFR

Relatie rash en target remming; klinische correlaties??

(dose-to rash; TKI vs MoAb’s)


Farmacodynamiek van een nieuw stofje

Vragen die je je stelt:

Of er biologisch effect is en via welk target?

Wanneer (dosering) er effect gezien wordt

Dosis afhankelijke effecten?

Relatie effectiviteit-toxiciteit; therapeutisch window

OBD of MTD ??


Een EGFR dilemma

“Cetuximab Shows Activity inColorectal Cancer Patients WithTumors That Do Not Express theEpidermal Growth Factor Receptor by Immunohistochemistry (and VV)”

HER2EGFRHER1

HER4HER3


Een ander EGFR dilemma

Karapetis C et al. N Engl J Med 2008;359:1757-1765


Wat waar te meten en de betekenis?

VEGF bepaling (patient 0303; KRN951)

0,0

500,0

1000,0

1500,0

2000,0

D0 D2 D15 D27 D56

Days

VEG

F(p

g/m

l)

sVEGFR2 bepaling (patient 0303; 2 mg KRN951)

0,02000,0

4000,06000,08000,0

10000,012000,0

D0 D2 D15 D27 D56

Days

sVEG

FR2

(pg

/ ml)

Je meet in bloed bij een angiogeneseremmer


‘indirecte’ farmacodynamiek VEGFR remmingBloeddrukverloop nPatiëntnummer 0501

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

dag 2

dag 4

dag 6

dag 8

dag 1

0da

g 12

dag 1

4da

g 16

dag 1

8da

g 20

dag 2

2da

g 24

dag 2

6da

g 28

rust

rust

rust

rust

rust

rust

rust 1

4rus

trus

trus

t

inname/rust dagen

Tens

ie in

mm

Hg

Systolische druk 's morgens

Diastolische druk 's morgens

Systolische druk 's avonds

Diastolische druk 's avonds


MRI/PET; meetbare farmacodynamiek


Farmacogenomics

Systemischeexpositie

Lichaams-oppervlakteparameters

(bv BSA, BMI)

Co-medicatie (bv antibiotica,

alternatievemedicatie)

Ziekte gerelateerd(bv performance,

ascites)

Systemische therapiegerelateerd

(bv kuurschema, infusieduur)

Orgaan functie (bv nier- en

leverfunctie)

Patiëntkarakteristieken

(bv leeftijd, geslacht,etniciteit)

Genetische factoren(bv polymorfismen

in enzymen entransporters)

Lifestyle(bv roken, alcoholgebruik, therapie-

trouw)

20-95% IIV verklaard o.b.v. genetisch verschil.


Farmacogenomics

UGT1A1: TATAbox polymorfisme in promotor gebied van gen. Frequent voorkomend bij Caucasiers.

- gecorreleerd met PK en PD van irinotecan.

0

1000

2000

3000

0

2

4

6

8

0

5

10

15

20

25

TA6/TA6 TA6/TA7 TA7/TA7 TA6/TA6 TA6/TA7 TA7/TA7TA7/TA7TA7/TA7TA7/TA7 TA7/TA7TA6/TA7TA6/TA6

A B CSN-38 AUC SN-38/IrinotecanAUC (%)

SN-38G/SN-38 AUC

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

AN

C a

t nad

ir (1

09 /L)

TA6/TA6 TA6/TA7 TA7/TA7

UGT1A1*28

P = .024


Hoe ontwikkelen we dus medicijnen?

Bench en bed;Kliniek, Kinetiek EN Dynamiek en Genen (?)

Chemotherapie en Farmacologie; - nvvoncologie.nl · Fase II activiteit/farmacologie Fase III...

Documents

Transcript of Chemotherapie en Farmacologie; - nvvoncologie.nl · Fase II activiteit/farmacologie Fase III...