Leerstof Algemene Farmacologie periode 4 2014

Hoorcollege 1 Absorptie en MetabolismeAbsorptiePharmacokinetics Wat doet het lichaam met de drug?Pharmacodynamics Wat doet de drug met het lichaam?Pharmacokinetics gaat over 4 processen (ADME): Absorptie Distributie Metabolisme Eliminatie

Wanneer een drug oraal wordt ingenomen zal deze via de GIT (gastro-intestinale tractus) worden opgenomen in het lichaam. De drug zal in de darm belanden waar deze door de darmwand uit zal treden. Een deel van de drug wordt hier al gemetaboliseerd, maar het overgrote deel zal via de vena portae hepatis naar de lever gevoerd worden. In de lever vindt ook een groot deel van de metabolisatie van de drug plaats. De hoeveelheid drug die vanuit de lever de systemische bloedsomloop inkomt wordt aangeduid met Bioavailability = De fractie toegediende drug dat de systemische circulatie onveranderd bereikt.

Er zijn verschillende barrires die de drug moet nemen om het lichaam in te komen. Deze zijn onder te verdelen in fysische (membraan) en chemische barrires (maagzuur). Transport door de membraan kan op verschillende vormen: Passieve diffusie Paracellulair of transcellulair Geen ATP nodig Concentratiegradint afhankelijk Oppervlak gebied afhankelijk Permeabiliteit van de membraan speelt een rol Eigenschappen van de drug die een rol spelen zijn molecuulgewicht, lipofiliciteit (meer lipofiel gaat makkelijker door de membraan) en de ionisatie mate. Carrier-gemedieerd transport Geen ATP nodig Verzadigbaar Sprake van competitie met andere moleculen Actieve diffusie Wet van Fick beschrijft de diffusie.

dQ/dt- mate van diffusieD- diffusie cofficintA- oppervlakte gebied van de membraanKp- verdelingscofficint h- dikte van de membraan C1-C2- concentratie verschil voor opgeloste stof (In het algemeen C1>>C2)Factoren met een invloed op absorptie:Drug factoren: Maat Doseringsvorm Lading/mate van ionisatie (pKa) LipofiliciteitLichaam factoren: Gastro-intestinale pH Factoren die diffusie benvloeden: oppervlak, oplossingsgradint en concentratiegradint Maagfactoren: lege maag, doorbloeding, darm motiliteit (werking van de spierlaag om de maag)

In meer detail:Maat:Hoe kleiner de maat, hoe beter de absorptieDoseringsvorm:Tablet capsule suspensie oplossingHoe verfijnder de doseringsvorm, hoe beter de absorptieLipofiliciteit:Hoe meer lipofiel, hoe makkelijker geabsorbeerd. Meer carbon-atomen in een molecuul = meer lipofielVaststellen van de lipofiliciteit wordt gedaan door een stof op te lossen in een oplossing die uit twee fasen bestaat; een waterige fase en een vette fase, bijvoorbeeld octanol. Log(P) = [X]octanol/[X]waterWanneer deze waarde dus hoog is zal een oplossing meer lipofiel zijn. Propranolol is bijvoorbeeld lipofiel en zal gemakkelijk worden opgenomen. Atenolol niet.Mate van ionisatie (pKa):Sterke zuren hebben een hoge mate van ionisatie. Omdat ionen geladen zijn zullen ze de membraan lastig passeren. Drugs zijn daarom vaak zwakke basen of zuren, passering door de membraan wordt hierdoor mogelijk.

De geoniseerde en ongeoniseerde vormen van een stof zijn in evenwicht:

Henderson Hasselbalch vergelijking voor zwakke zuren en basen:

Gastro-intestinale pH:Zwakke zuren worden beter geabsorbeerd in een zuur milieuZwakke basen worden beter geabsorbeerd in een basisch milieu

Er moet altijd in de gaten gehouden worden of een medicijn in combinatie met een ander medicijn wel werkzaam is en of er een aanpassing in het dieet van de patint gemaakt moet worden om drug-drug of drug-voedsel interactie te voorkomen. (voorbeelden: tetracyclines met ijzersupplementen of tetracyclines met calciumrijk voedsel en warfarine met vitamine K rijk voedsel)

Factoren die diffusie benvloeden: Totale oppervlakte gebied dat beschikbaar is voor absorptie Bloedstroom naar het absorptiegebied Contacttijd met het absorptiegebied

MetabolismeMetabolisme (ook wel biotransformatie genoemd) bevat alle processen die optreden in het lichaam om (lipofiele) drugs meer polair (hydrofiel) te maken om zodoende eliminatie door de nieren beter mogelijk te maken.

Er zijn twee fasen in drug metabolisme:Fase I reacties: Deze introduceren functionele groepen: -OH, -SH Oxidatie, reductie of hydrolyse Maken de drug meer polair (soms al polair genoeg voor secretie) De metaboliet is een substraat voor een fase II reactie De metaboliet is niet altijd inactief

Fase II reacties: Vervoeging met hydrofiele substraten: glucuronidatie, acetylatie De metaboliet is meer hydrofiel De metaboliet is altijd inactief na deze reacties

Het cytochroom P450 systeem: Een oxidatief enzym systeem (microsomale enzymen) Superfamilie van iso-enzymen Vooral gelokaliseerd in de lever/maag Grote specificiteit

Biotransformatie kan drugs in 4 verschillende manieren veranderen: Een drug wordt zo veranderd dat hij voor excretie geschikt is Een actieve drug wordt inactief gemaakt Een actieve drug wordt een actieve metaboliet Een inactieve prodrug wordt een actieve drug

Er zijn twee factoren die effect hebben op biotransformatie:

Enzym inhibitie Competitie met binden Directe inhibitie Snelle herstel van inhibitie

Enzym inductie Herhaalde toediening van drugs: toename in microsomale enzym activiteit (voornamelijk CYPs) Selectieve toename van CYP isoenzymen door drugs Volle expressie na dagen of weken Langzaam herstel

Enterohepatische cirkel

First pass effect = Metabolische omzetting van de drug na de eerste passering door de darm en de lever na een orale inname van de drug.Dit effect kan ontweken worden door drug sublinguaal toe te dienen (onder de tong)

Hoorcollege 2 Eliminatie

De primaire parameters Ka, Vd en Ke bepalen samen de klaring met behulp van de volgende formule:

Drug excretie wegen: Renale excretie (wateroplosbaar, niet-vluchtig) Hepatische excretie Alveolaire excretie Via borstvoeding

Klaring = Plasmavolume dat per unit tijd compleet is gezuiverd van een drug.

IN = Q*CaOrgaanOUT = Q*Cv |Extraction rate = Q*(Ca-Cv)

Hepatische klaring

1Lever1-E | EE: extraction ratio, varieert van 0 tot 1.

Q*1LeverQ(1-E) | Q*EQ*E: klaringBloed/plasmaflow orgaan klaring 0

Drug Lever Biotransformatie Excretie door gal Systemische circulatie binnen

Clh = Qh*ERhHepatische klaring = hepatische bloedflow*hepatische extractie ratio (Qh:1.0-1.5 L bloed/min ERh:0-1)

Fub = fractie ongebondenClint = intrinsieke klaringDus:

Low clearance drug lage extractie ratio: drug minimaal gemetaboliseerd door de lever. In de formule is Q dus veel groter dan fubClint, waardoor deze factor in de noemer weggestreept kan worden en de formule als volgt kan worden herschreven:

Hepatische klaring is afhankelijk van intrinsieke hepatische klaring en ongebonden fractie.

High clearance drug hoge extractie ratio: drug op grote schaal gemetaboliseerd door de lever. In de formule is fubClint dus veel groter dan Q, waardoor deze factor in de noemer weggestreept kan worden, de formule als volgt kan worden herschreven:

Hepatische klaring is afhankelijk van de hepatische bloedflow (perfusie rate limiet)

Lever cirrose: levercellen gaan dood bindweefselvorming hogere druk in de lever minder bloed van de vena portae naar de lever bypass laat bloed direct de systemische bloedsomloop in stromen.

High clearance drug hoge dosis nodig wanneer het oraal wordt ingenomen. Voorbeeld: Oraal propranolol (E=.8) is tien keer hoger dan i.v. propranolol.

Renale klaring4 factoren die de extractie ratio van de nieren bepalen: Glomerulaire filtratie Passieve reabsorptie Actieve reabsorptie Tubulaire secretieIn meer detail:Glomerulaire filtratie:Passieve filtratie hangt hier af van het molecuulgewicht (onder 5000 onbeperkte filtratie, boven 50.000 beperkt), eiwitbinding (gebonden eiwit kan niet filtreren), lading en het functioneren van de nier.Klaring in de lever wordt berekend met de volgende formule:

Wanneer je dit meet voor creatine is de Clren,creatine gelijk aan de GFR.

Wanneer de GFR kleiner wordt door nierfalen en de filtratie dus kleiner is kan een dosis toxisch worden omdat een te hoge concentratie in het lichaam blijft.

Passieve en actieve reabsorptie:Passieve reabsorptie hangt af van het molecuulgewicht, de lipofiliciteit, de pH en pKa en het volume van de primaire urine.Actieve reabsorptie is ook mogelijk, dit gebeurt door carrier-gemedieerd. Glucose en aminoglycosiden zijn stoffen waarbij dit gebeurt.

Zoals bekend zijn drugs vaak zwakke zuren, die weinig geoniseerd zijn. Zwakke zuren zullen makkelijk gelimineerd worden in alkalische urine.Bij acidotische urine zal een drug die een zwakke base is een hoge excretie hebben.

Tubulaire secretie:80% van het bloed loopt door de peritubulaire capillairen. Actieve secretie door carrier-gemedieerd transport. (dus sprake van verzadiging en competitie)Snelheid van de secretie is afhankelijk van de flow.

DistributieDistributie wordt benvloed door: Bloedstroom naar de doelweefsels Mogelijkheid van een drug om uit de bloedbaan te treden Lipide oplosbare drugs passeren sneller dan water oplosbare drugs Plasmaeiwit gebonden drugs blijven in de circulatie Mogelijkheid om cellen binnen te komen Moeten lipide oplosbaar zijn of een transporter hebben Veel drugs werken ook op receptoren op het celoppervlak en komen de cel dus helemaal niet binnen.

Wanneer de Vd extreem laag (0,05) is zal er sprake zijn van een sterk plasmaeiwit gebonden drug en deze zal het capillair endotheel niet passeren, wanneer de Vd extreem hoog is (boven 0,55) zal er sprake zijn van een extreem lipofiele drug.

Als de Vd dus hoog zal zijn zal de drug makkelijk uit de bloedbaan treden, zich in de weefsels vestigen en zal hier niet gelimineerd kunnen worden. De halfwaardetijd van de drug zal dan dus ook een stuk hoger worden.

Hoorcollege 3 ADME integratie