farmacologie van medicatie bij de

ziekte van Parkinson

Clementine Stuijt, apotheker, MSc

Maart 2017

(potentiële) belangenverstrengeling Geen / Zie hieronder

Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven

geen

• Sponsoring of onderzoeksgeld• Honorarium of andere (financiële)

vergoeding• Aandeelhouder• Andere relatie, namelijk …

• nvt• Farmadam apotheek

• nvt• nvt

Disclosure

leerdoelen

Na deze sessie bent u (weer) in staat:

- De (bij)werking van medicatie (groepen) uit teleggen

- (potentiele) interacties en contra-indicaties tekennen

- Kinetische invloeden te (her) kennen

Pathologie van ziekte van Parkinson

Normal Parkinson’s disease

Normaal substantia nigra Depigmentatie van substantia nigra

Multicenter Neurodegeneratie

STN subthalamic nucleus

GPi globus pallidus interna

Gpe globus pallidus externa

SNpc substantia nigra pars compacta

VTA ventral tegmental area

DopamineSerotonineNoradrenaline

GPi

GPe

Putamen

STN

Amygdala

Thalamus

Substantia innominata

Caudate

SNpc

VTA

Locus coeruleus

Raphe nucleiPedunculopontine

nucleus

Chemische boodschappers

Belangrijkste bij de ziekte van Parkinson:

Dopamine

serotonine

noradrenaline

En acetylcholine

Evenwicht acetylcholine -dopamine

1. Zenuwuitloper2. Elektrische impuls3. Uiteinde aanvoerende zenuw4. Blaasje met neurotransmitter5. Synaptische spleet6. Receptoren7. Ontvangende zenuw

geneesmiddelgroepen

Werkingsmechanismen van geneesmiddelen voor ziekte van

Parkinsonwerking

Geneesmiddel-

groep

dopamine

beschikbaarheid

Activering

dopamine

receptoren

Verlenging

dopamine

beschikbaarheid

verlenging

levodopa

beschikbaarheid

Dopaminerg Levodopa DAs MAO-B remmers COMT remmers

Antiglutamaterg Amantadine*

Anticholinerg† Trihexyphenidyl

biperideen

afkortingen: DAs, dopamine agonisten; MAO-B, monoamine

oxidase B; COMT, catechol-O-methyltransferase;

**werkingsmechanisme niet helemaal bekend, anti-glutamaterge

werking deel effect van geneesmiddel† meest gebruikte geneesmiddelen zijn benoemd

medicijnen

Geneesmiddelen – Symptomatischebehandeling van Motor Symptomen

• Dopaminerge middelen• Levodopa

• Levodopa + carbidopa (Sinemet)• Levodopa + benserazide (Madopar)• COMT remmers* (entacapone (comtan),

tolcapone (tasmar)) • Dopamine agonisten

• Non-ergot†

• Pramipexole (Sifrol)• Ropinirole (requip,adartrel)• Rotigotine (neupro)

• Ergot• Bromocriptine (parlodel)• Pergolide• Cabergoline (dostinex)• Lisuride (niet in de handel)

• Selective MAO-B‡ remmers• Selegiline (eldepryl)• Rasagiline (azilect)• Safinamide (Xadago)

• Non-dopaminerge middelen• Anticholinerge middelen:

• Trihexyphenidyl (Artane)

• Biperideen (akineton)

• NMDA§ antagonist

• Amantadine (symmetrel)

* catechol-O-methyltransferase remmers; ALTIJD tegelijk met levodopa

† apomorphine kan zinvol zijn voor patientenmet levodopa-gerelateerde motor fluctuaties

‡ monoamine oxidase type-B

§ N-methyl-D-aspartate

13

Dyskinesia Threshold

Response Threshold

• Shorter duration motor response

• Increased incidence of dyskinesias

• Short durationmotor response

• “On” time consistently associated with dyskinesias

• Long duration motor response

• Low incidence of dyskinesias

Advanced PD

Time (h)

Cli

nic

al E

ffe

ct

Levodopa 2 4 6

Response to Levodopa and Progression of Parkinson’s Disease

Response Threshold

Dyskinesia Threshold

Time (h)

Early PD

Levodopa

Cli

nic

alE

ffe

ct

2 4 6

Response

Threshold

Time (h)

4

Dyskinesia Threshold

2

Moderate PD

Cli

nic

alE

ffe

ct

Levodopa 6

Waar is effect van pillen van afhankelijk?

• kinetiek• Absorptie (opname)

• Distributie (verdeling over lichaam)

• Metabolisme (omzetting door lichaam)

• Eliminatie (uitscheiding)

• dynamiek

mw M 80 jaar : medicatie

• Levodopa/benseraside 187,5mg 4 dd

• Madopar HBS 125mg an 22h

• Omeprazol 20 1dd

• de neuroloog start

amantadine

Episode/klachtenlijst:

•Ziekte van Parkinson 2011

•Tremor

•Mw woont zelfstandig

absorptie

• Bewegelijkheid van maagdarmstelsel• Obstipatie ↓ levodopa beschikbaarheid

• Maaglediging bepaalt opname in darm

• Combinatie met voedsel• inname 30min NA maaltijd 2-3 x langer voordat

maximale conc is bereikt + ↓ levodopa beschikbaarheid

• + eiwit: competitie carriersysteem door mucosa

• Maag• Helicobacter Pylori ↓ levodopa beschikbaarheid

• ↓ pH ↓ levodopa beschikbaarheid

Interactie: levodopa -protonpompremmer

• Opname levodopa via carriersysteem

• Protonpompremmers remmen zuur in maag via pomp ook in het carriersysteem in darm

• Oplossingen:• Indien mogelijk protonpompremmer stoppen

• Omzetten naar H2 –antagonist

• domperidon

Langdurig combinatie: levodopa –protonpompremmer (PPI)

• PPI: verandering pH afname vitamine B12 absorptie

Toegenomen risico B12 deficientie (1.83, CI95% 1.36-2.46)

• Levodopa gebruik: hoger B12 gebruik bijmetabolisatie

• Oplossingen:• Controle lab (Hb,B12, methylmalonzuur)

• Indien mogelijk protonpompremmer afbouwen/ stoppen

mw M 80 jaar : medicatie

• Levodopa/benseraside 187,5mg 4 dd

• Madopar HBS 125mg an 22h

• Omeprazol 20 1dd

• de neuroloog start

amantadine

Episode/klachtenlijst:

•Ziekte van Parkinson 2011

•Tremor

•Mw woont zelfstandig

mw M 80 jaar : vervolg

• Levodopa/benseraside 187,5mg 4 dd

• Madopar HBS 125mg an 22h

• Omeprazol 20 1dd

• Mw gaat naar huis met

amantadine 2dd 100mg

Episode/klachtenlijst:

•Ziekte van Parkinson 2011

•Tremor

•Mw woont zelfstandig

amantadine

• Werking?• NMDA antagonist

• Dopaminerge eigenschappen

• Parasympaticolytische effecten

• Afbraak• Voornamelijk via de nieren

• T ½ = 10-31uur, verdubbeld bij ouderen

• GFR <40ml/min 3-5 x langere T ½

mw M 80 jaar : vervolg

• De apotheek belt: GFR = 37ml/min

• Wat doet u? creatinineklaring 50-80 ml/min: 100 mg 1x per dag.creatinineklaring 30-50 ml/min: 100 mg elke 2 dagen;creatinineklaring 10-30 ml/min: 100 mg elke 3 dagen;creatinineklaring kleiner dan 10 ml/min: 100 mg per week.

Verminderde nierfunctie + Parkinsonmedicatie

Dus Amantadine en 2Ps

Geneesmiddel Nierfunctie GFR (ml/min)

Amantadine 80

Pergolide 30

Pramipexol 50

Dopamine receptoren

Bijwerkingen Dopamine Agonisten

• Limbisch systeem: betrokken bij emotie + motivatie mn in hoge doseringen gedragveranderingen

• Hypothalamus: reguleert autonome zenuwstelsel dus regulering bloeddruk, slaap-waakcyclus

Perifere effecten

• Hart wijziging hartfrequentie

• Nieren verandering doorbloeding

• Vaten vasodilatie

mw M 80 jaar : vervolg

• Levodopa/benseraside 187,5mg 4 dd

• Madopar HBS 125mg an 22h

• Omeprazol 20 1dd

• Amantadine 1 dd 100mg

• Hb blijkt 6.4

Episode/klachtenlijst:

•Ziekte van Parkinson 2011

•Tremor

•Nu: vermoeidheid

•Mw woont zelfstandig

• de internist start met 3 dd 200mg ferrofumaraat

Interactie: levodopa - ijzer

• Ijzerhoudende preparaten• Vermindering absorptie levodopa 2 uur voor ijzer

• Retard preparaat geen oplossing

• Oplossingen:• Ijzer bij het in de nacht wakker worden

• infuus

mw M 80 jaar : vervolg

• Levodopa/benseraside 187,5mg 4 dd

• Madopar HBS 125mg an 22h

• Omeprazol 20 1dd

• Amantadine 1 dd 100mg

• Ferrofumaraat 200mg 1dd

• Hallucinaties

Episode/klachtenlijst:

•Ziekte van Parkinson 2011

•Tremor

•Vermoeidheid (verbeterd)

•Mw woont (met thuiszorg) zelfstandig

• Neuroloog schrijft (toch) clozapine 6,25mg an voor

Interactie: clozapine - omeprazol

• Omeprazol stimuleert CYP 1A2 • Clozapine wordt afgebroken via dit enzym daling spiegel clozapine 20-60%

• Echter…Alleen bekeken in patienten met psychoaffectievestoornissen

Oplossingen: • stoppen/afbouwen omeprazol• Switch naar pantoprazol• Clozapine ophogen

Afbraak geneesmiddelen

Sub-typen van belang bijgeneesmiddelafbraak

CYP3A4

CYP2D6

CYP2C19

CYP1A2

http://www.farmacogenetica.nl/tabel2017.jpg

domperidon

• QT tijd verlenging

• Wat is het?

• Waarom van belang?

• Hoe te voorkomen?

ECG – QT interval

consequentie

Ventriculaire tachycardie

Syncope

Acute hartdood

Oorzaken verlenging

• Aangeboren: LQTS (Lang QT Tijd Syndroom)

• Verkregen: • metabool eg HypoK, HypoMg, HypoCa, Anorexia,

Hypothyreoidie

• Aandoeningen als myocardinfarct/ischemie, hypothermie, HIV

• Medicatie: antidepressiva als citalopram en amitryptiline en antibiotica als ciprofloxacine

preventie

Risico inventarisatie

ECG

electrolyten