Ine Bollen Farmacologie | 2014 - 2015wikimedica.medica.be/wiki/images/b/b5/Farmaco_Deel_1.pdf ·...

Ine Bollen Farmacologie | 2014 - 2015

1 | P a g i n a

Inleiding en terminologie

“Farmacologie”

• brede zin: geschiedenis + herkomst + fysiochemische eigenschappen +

werkingsmechanisme en bijwerkingen + kinetiek en gebruik

• enge zin: wetenschap die wisselwerking onderzoekt tss levende organismen en scheikundige

stoffen

o dierexperimentele (preklinische) farmacologie

o klinische (humane) farmacologie: wetenschappelijke studie van geneesmiddelen (GM) bij

mens

▪ omvat

onderzoek en ontwikkeling nieuwe farmaca bij gezonde vrijwilligers en patiënten

(studie van) gebruik van bestaande geneesmiddelen

▪ farmacotherapie: oordeelkundig gebruik van geneesmiddelen in dagelijkse praktijk

voor preventie, behandeling of diagnosestelling

• farmacie (vakgebied van apotheker): kennis geneesmiddelen + farmacotherapie + bereiding

geneesmiddelen

Waarom gebruik je geneesmiddelen?

In therapeutische context

• causale therapie → curatieve intentie: mensen genezen (daling mortaliteit)

• symptomatische therapie

o vb. verkoudheid duurt even lang maar morbiditeit met geneesmiddelen vermindert (dus

betere levenskwaliteit)

o bijna alle behandelingen zijn zo dus eigenlijk is “geneesmiddel” foute term

o vb. cholesterolverlagende medicatie, bloeddrukverlagende medicatie, … → vanaf het

moment dat men stopt met therapie, is hoge cholesterolemie of hoge bloeddruk terug

• substitutietherapie: dat wat pt tekort heeft toedienen aan de patiënt

• profylactische therapie → preventie vb. malariapreventie

Diagnostisch (minder frequent)

Vage grens tss farmacologie en toxicologie

• vaak zijn geneesmiddelen oorzaak van bijwerkingen en iatrogene ziekten

• toxicologie: leer van vergiften of ongewenste effecten van geneesmiddelen

• initieel als men molecule maakt, weet men nog niet of het geneest of niet

o als molecule vooral gunstige effecten blijkt te hebben en pas bij zeer hoge dosissen

ongewenste effecten, spreekt men over “geneesmiddel”

o bij toxine zijn er reeds bij zeer lage dosis ongewenste effecten

o enkel dosis bepaalt of een geneesmiddel al dan niet geneesmiddel is dan wel toxine


2 | P a g i n a

Farmacokinetiek

Absorptie

Volgende uitleg gaat uit van orale inname van geneesmiddel als tablet of capsule onder nuchtere

omstandigheden

• meest toegepast en meest patiëntvriendelijk

• absorptiefase typisch eerst bij orale inname

o ontbreekt bij IV toegediende geneesmiddelen

o wel van toepassing bij alle andere extravasculaire toedieningsvormen

1. Inname via mond

• ideale uitgangssituatie

o met veel water (200 – 250 mL)

o nuchtere patiënt

• direct inslikken → niet eerst pletten, capsule opendoen, … want dan kan maag bestanddelen

afbreken

o kinetiek verstoord

o werking verstoord

o kan zorgen dat het toxisch wordt!

2. Passage door slokdarm → gaat vlot want pt gebruikt voldoende water

3. Maag

Functie: medicijn in opgeloste vorm brengen

• farmaceutische fase: geneesmiddel (actieve stof) w in maag vrijgesteld voordat het ter

beschikking komt voor absorptie

o desintegratie van toedieningsvorm

▪ tablet valt uit elkaar zodat actieve stof kan oplossen

▪ maag heeft zeer zuur milieu: pH = 1 à 2

o dissolutie farmacon in waterig milieu vd maag

• geneesmiddel blijft 30 – 60 minuten in maag als patiënt nuchter is

• farmaceutische fase verloopt vlotter naarmate geneesmiddel met voldoende water w

ingenomen

• igv bruistabletten: farmaceutische fase treedt niet op in patiënt maar in glas = versnelling

werking geneesmiddel

• igv geneesmiddelen met vertraagde vrijstelling en maagsapresistente tabletten: geen

farmaceutische fase in maag


3 | P a g i n a

Maag kan beschouwd worden als doorgeefluik dat door min of meer snel aanbieden van GM aan

dundarm vooral invloed heeft op opnamesnelheid en dus indirect op snelheid van werking vh

geneesmiddel

4. Gastro-intestinaal

Twee soorten transport GI

• longitudinaal GI transport: van proximaal naar distaal tgv beweging spijsbrij

• axiaal transport tgv diffusie

o eigenlijke absorptie in bloedbaan (of lymfe indien heel lipofiel) gebeurt in proximale

dundarm: duodenum en jejunum

o moleculen moeten vanuit lumen naar circulatie

Vss mechanismen voor opname stoffen over biologische membranen

• paracellulair transport: transport van stoffen doorheen poriën tss cellen (hier enterocyten)

o kwantitatief kleine bijdrage aan totale opname geneesmiddelen

o enkel heel kleine goed H2O-oplosbare farmaca vb. lithium (GM voor manische depressie)

• transcellulair transport: transport stoffen doorheen celmembraan

o kwantitatief belangrijkste route voor opname farmaca over biologische membranen

o passieve diffusie: transport met als drijvende kracht concentratiegradiënt van hoog naar

laag

▪ diffusiewet van Fick beschrijft transportsnelheid of flux (aantal deeltjes dat per

tijdseenheid over membraan verplaatst w) tgv diffusie

v =dS

dT= D ∗ (

A

d) ∗ P ∗ (Co − Ci)

D = diffusieconstante

➢ heeft te maken met grootte vh molecule: kleiner molecule kan makkelijker door

lipidedubbellaag

➢ eigenschap van molecule zelf → kunnen we niet aanpassen maar wel rekening

mee houden bij onderzoek naar nieuwe moleculen

➢ geneesmiddelen die we oraal innemen w “small molecules” genoemd

A = (absorptie)oppervlakte

➢ kan dalen tgv bvb. barriatrische chirurgie

d = dikte celmembraan

➢ dikte membraan op zich verandert niet maar mucosa, oedeem, … zorgen voor ↑d

➢ vb. hartfalen kan opname medicatie doen dalen

P = partitiecoëfficiënt (zie notities voor hoe deze bepaald wordt)

➢ P bij voorkeur ≈ 1

✓ oplosbaar in H2O voor dissolutie in maag

✓ oplosbaar in vet voor transport over celmembraan

➢ heel hydrofiel GM: dissolutie in waterig milieu vd maag gaat beter maar

geneesmiddel geraakt niet in bloed → 2 opties

✓ medicatie die GI moet werken moet in darm blijven vb. aminoglycosiden voor

darmdecontaminatie

✓ geneesmiddel IV inspuiten

➢ soms hoge P (2, 3, …): medicatie moet ingenomen w met vettige maaltijd

anders lost het niet op in maag want lipofiel

➢ te hoge P (6, 7, …): komt tot in membraan maar gaat er niet meer uit omdat

het zo lipofiel is → toxiciteit (vb. nefrotoxisch bij in nier blijven zitten)

Co = concentratie in lumen ; Ci= concentratie in cel

▪ absorptie verloopt sneller als

molecule klein is (MW < 500 Da) → dan is D groter

oppervlakte A waarover diffusie plaatsvindt groot is (dundarm > maag)

stof lipofiel is (Log P > 1)

➢ nadeel: minder oplosbaar in water dus dissolutie in maag verloopt moeilijker


4 | P a g i n a

concentratiegradiënt groot is tss darmlumen en bloedbaan

➢ concentratie in darmlumen w bepaald door oplosbaarheid geneesmiddel in

intestinale vocht

➢ dus igv acuut probleem: hoge dosis geven (hogere concentratie in lumen w bereikt)

▪ wet van Fick: “snelheid van opname w bepaald door concentratiegradiënt en enkele

constanten” → lineair verband!

▪ belang pKa van geneesmiddel en omgevings-pH: verhouding tss beiden is bepalend

voor ionisatiegraad farmacon

veel medicatie is zwak zuur of zwakke base → kan geïoniseerd voorkomen

➢ niet-geïoniseerde vorm is lipofiel → kan door membranen diffunderen

➢ geïoniseerde vorm is hydrofiel → kan niet door membranen diffunderen

omgevings-pH varieert tussen verschillende delen lichaam (vb. maag vs bloedbaan)

→ oplosbaarheid in verschillende delen varieert ook

➢ pH-partitietheorie: farmacon hoopt zich op aan die zijde vh membraan waar het

overwegend in geïoniseerde (dus hydrofiele) vorm aanwezig is

➢ zwak zuur zal in zure milieu vd maag snel geabsorbeerd w terwijl zwakke base

slecht geabsorbeerd w onder zelfde omstandigheden

➢ “ion trapping”: geïoniseerde vorm wordt gevangen in bloed → flux vanuit GI

tractus naar bloed w bevoordeeld

Henderson-Hasselbalch vergelijking

pKa − pH = log[HA]

[A− ]

bij bepaalde geneesmiddelen: voor expres base/zuur toevoegen voor betere

opname

▪ GM kan binden aan weefsel- en/of plasmaproteïnen → ophopen in weefsels of plasma

(is bijkomende reden voor concentratieverschil aan 2 zijden membraan)

o carrier-gemedieerd actief transport: gepolariseerd transport tegen concentratiegradiënt

waarvoor energie vereist is

▪ carrier: iets wat EC zit vastnemen en IC weer vrijlaten

▪ van belang voor hydrofiele stoffen die anders celmembraan niet kunnen passeren

vb. glucose, aminozuren, galzouten, …

farmaca die dmv carriergemedieerd actief transport w opgenomen: oa L-dopa,

penicillines, cefalosporines, ACE-inhibitoren, methotrexaat

▪ transportsysteem teruggevonden thv dundarm, galwegen, niertubuli en BBB

▪ typische eigenschappen dragereiwit

substraatspecificiteit: er moet minimale affiniteit zijn opdat transport substraat via

carrier kan plaatsvinden

verzadigbaar: er is saturatie van transporter → limitatie van maximale snelheid

onderhevig aan competitie met andere stoffen die via transporter gaan → ! groot

belang nuchtere inname deze geneesmiddelen

▪ snelheid opname via dit mechanisme volgt Michaëlis-Menten kinetiek

dS

dt=

C

Km + C∗ vmax

wet die meestal w gebruikt in context enzymactiviteit

Km = Michaëlis-Menten constante: heeft te maken met affiniteit tss transporteiwit

en substraat

als er te weinig effect is

➢ niet dosis verdubbelen want veel duurder en uiteindelijk je blijft steken op vmax

➢ wel vaker kleine dosissen geven want dan heb je meer continu goede snelheid

➢ andere optie: preparaten met vertraagde vrijstelling gebruiken → goed gebruik

maximale transportcapaciteit

▪ geneesmiddelen die via carriers w opgenomen zijn er meestal die lijken op die we vaak

sowieso opnemen → maken ahw misbruik van bestaande transporters

o pinocytose: via vacuool- of vesikelvorming → opname hoog moleculaire stoffen

▪ kwantitatief onbelangrijk voor opname farmaca


5 | P a g i n a

▪ apicale endocytose gevolgd door basolaterale exocytose

o transcytose: carrier gemedieerd transport


▪ eerst combinatie van carrier met substraat (vb. vitamine B12 en ijzer) → dan via

endocytose opname

o gefaciliteerde diffusie: diffusie (volgens ∆C) met tussenkomst van dragereiwit


Mechanismen die opname stoffen over membranen tegenwerken

• verminderen opname van geneesmiddelen → verlaging biologische beschikbaarheid

o biologische beschikbaarheid (F): fractie GM die overblijft aan de VCI na verschillende

verliezen (efflux, metabolisatie, …)

o hierdoor bijdrage aan ‘first pass effect’: eerste passage langs alle mogelijke plaatsen die

biologische beschikbaarheid kunnen verminderen (darm, lever)

▪ groot first pass effect = lage biologische beschikbaarheid

• effluxmechanismen en transportmoleculen: verwijderen xenobiotica actief uit lichaamscellen

o bekendste voorbeeld van effluxmechanisme: membraaneiwit P-glycoproteïne (P-gp)

▪ genproduct van multiple drug resistance gene (MDR-gen)

▪ van groot belang bij ontstaan van resistentie aan cytostatica!

▪ behoort tot familie membraangebonden ATP-afhankelijke transporteiwitten

in verschillende organen terug te vinden: oa dundarm, lever, BBB, nieren, …

behoren tot ATP-binding casette (ABC) transportmolecule

kenmerk: kunnen met verbruik van ATP stoffen van endogene of exogene

oorsprong over celmembranen transporteren

▪ aanwezigheid P-gp thv brush border vd dundarm: beperking opname sommige stoffen

(vb. paclitaxel, docetaxel) waardoor ze parenteraal moeten toegediend w

hiervoor: ontwikkeling P-gp inhibitoren zodat medicatie toch per os kan gegeven w

maar onvoldoende specifiek

o ondertussen >400 transportmolecules beschreven

▪ onderverdeeld in 2 superfamilies: ABC-superfamilie en oplosbare carriers (SLC)

▪ functies

beperken opname GM in bepaalde weefsels (vb. CZS en maagdarmstelsel)

bijdrage tot efficiënt verwijderen GM uit lichaam (oa nieren en lichaam) en dus

klaring ervan

• thv darmwand: metabole enzymen (vnl CYP3A4) beperken systemische beschikbaarheid van

vss geneesmiddelen door afbraak ervan voordat ze v. portae bereiken

o CYP3A4 zorgt voor oxidatie van substraten

o “presystemische biotransformatie”: groot deel medicatie verdwijnt reeds voor het op

plaats werking is

Interfererende factoren met opname vanuit GI stelsel: ∆ snelheid en/of mate van opname

• zuurtegraad/pH

o iedere factor die invloed heeft op pH van GI stelsel kan interfereren met absorptie

geneesmiddelen

o vnl verhoging maag pH (medicatie, ziekte, voeding, …) kan leiden tot absorptieproblemen

▪ zure pH is soms vereiste opdat geneesmiddelen (vnl zwakke basen vb. azolen) in

oplossing kunnen gaan en dus voor succesvolle absorptie

▪ bij gelijktijdige behandeling met maagzuursecretieremmers: pH maag verhoogt tot 5-6

→ geneesmiddel moet dan genomen worden met zure dranken (vb. cola) opdat

maagvocht even zuurder is en absorptie terug verbetert

o farmaco die afgebroken w in zuur milieu: degradatie mogelijk in maag

▪ vb. omeprazole, erythromycine, penicilline, didanosine

▪ omzeilen door geneesmiddel

te verpakken in zuurweerstandige/maagsapresistente tabletten

aan te bieden onder vorm van pro-drug dat wel stabiel is in zuur milieu


6 | P a g i n a

• maaglediging en transittijd

o normale transittijd van inerte stof door maag onder nuchtere omstandigheden: 30-60 min

▪ vertragende factoren (vb. voeding, anti-diarreica, narcotische analgetica,

gastroparese, …) → verblijfsduur in maag loopt op tot 3-4u → langzamere opname

▪ sommige slecht oplosbare (lipofiele) geneesmiddelen: langere verblijfstijd in maag

samen met vetrijke maaltijd is gunstig om oplosbaarheid te bevorderen (vb. azolen)

o dundarmmotiliteit kan gewijzigd zijn

▪ toename motiliteit (vb. gastro-prokinetica, hyperthyroïdie, diarree, …) → te snelle

passage en onvolledige opname

vb. twijfelachtige opname orale contraceptiva bij vrouwen met diarree

▪ afgenomen motiliteit kan opname ten goede komen (vnl voor slecht oplosbare

farmaca)

• adsorptie en chelaatvorming

o voedingsvezels kunnen GM adsorberen → opname neemt af (vb. statines)

o vorming onoplosbare chelaten

▪ tetracyclines en fluoroquinolonen vormen onoplosbare complexen (chelaten) met

divalente of trivalente kationen (calcium, ijzer, magnesium) → opname w onmogelijk

sterke vermindering effect deze AB

niet laten innemen met melk of toedienen na pletten via maagsonde waarlangs ook

sondevoeding w toegediend

➢ melk- en sondevoeding bevatten veel calcium → gemakkelijk complexvorming

➢ daarom best geneesmiddelen nuchter innemen / sondevoeding van 2u voor tot

1u na toediening medicatie onderbreken

▪ ook schildklierhormoon (levothyroxine): chelaatvorming met divalente kationen

in praktijk: veel pt’en nemen levothyroxine bij maaltijd (owv therapietrouw) → owv

dit verlies door chelaatvorming w pt vaak behandeld met iets hogere dosis dan als

pt medicatie nuchter zou innemen

▪ bijzondere situatie waarin interactie optreedt: inname strontiumranelaat (w gegeven

bij behandeling osteoporose)

bij osteoporose: pt gelijktijdig met calcium en vit D3 behandeld

maar strontiumranelaat slaat neer met calcium dus GM moeten met minstens 2u

tussentijd ingenomen w

▪ geneesmiddelen dus niet innemen met melk maar met H2O!

• metabole enzymen en effluxmechanismen

o kunnen beiden geïnhibeerd of gestimuleerd w door GM en/of voedingsbestanddelen →

wijziging biologische beschikbaarheid geneesmiddel

▪ doelbewuste strategie vb. farmacokinetische boosting met ritonavir (HAART)

▪ meestal leidt dit tot ongewenste interacties

o regelmatige inname pompelmoessap → klinisch relevante inhibitie CYP3A4 in enterocyt →

toegenomen absorptie

▪ ! irreversibele inhibitie: pas bij nieuwe aanmaak CYP3A4 (na ±1w) is er terug actieve

CYP3A4

▪ zorgt oa voor grote daling systolische en diastolische bloeddruk en stijging

reflextachycardie bij drinken pompelmoessap bij felodipine = niet gunstig

▪ medicatie dus niet innemen met fruitsappen maar met H2O!

o inname rifampicine of Sint-Janskruid → inductie CYP3A4 en/of P-gp in darm → afname

absorptie van toxines en andere geneesmiddelen (! interactie tss GM)

o activiteit metabole enzymen en effluxpompen kan ook afnemen tgv ernstige diarree en

beschadiging van enterocyt

▪ vaak bij transplantpt’en met ernstige diarree door Graft-versus-Host Disease

door verloren gaan activiteit CYP3A4 en P-gp: absorptie immuunsuppressiva (oa

tacrolimus) neemt toe → potentiële toxiciteit

▪ gemengde impact op absorptie (enerzijds ↓ door versnelde transittijd en anderzijds ↑

door verlies metabole enzymen/effluxpompen) maakt inschatten effect op GM-

absorptie niet gemakkelijk in klinische praktijk


7 | P a g i n a

• ziekten en bariatrische chirurgie

o GI ziekten kunnen normale absorptie ernstig verstoren

▪ achloorhydrie (zie later)

▪ gastroparese (zie later)

▪ inflammatoire aandoeningen (vb. Morbus Cron en Colitis Ulcerosa)

o pt’en die bariatrische chirurgie ondergaan

▪ maag

oplosbaarheid thv maag neemt af want pH wijzigt

maaglumen is verkleind → extreme vermindering passagetijd

▪ absorbeerbaar oppervlak in proximale dundarm sterk afgenomen igv bypasschirurgie

▪ algemene regel

zoveel mogelijk vloeibare medicatie aanbieden

geen preparaten met vertraagde vrijstelling gebruiken

Distributie

Distributievolume

Distributie = reversibel proces waarbij zich evenwicht instelt tss bloedbaan en weefsels

• farmaca verdelen zich over ‘waterige’ en ‘vettige’ weefsels via bloedbaan

• enkel ongebonden GM kunnen verdelen naar weefsels en daar interactie aangaan met

receptoren of andere doelwitmoleculen

o enkel ongebonden concentratie dus farmacologisch actief

o evenwicht als ongebonden concentraties GM in weefsels en plasma gelijk zijn → per

tijdseenheid evenveel moleculen van plasma naar weefsels als omgekeerd

Distributievolume = parameter die gebruikt w als maat voor verdeling geneesmiddel over weefsels

Vd =AbCp

• bij evenwicht is Vd gelijk aan verhouding tss totale hoeveelheid farmacon in lichaam (Ab =

amount in the body) en plasmaconcentratie (Cp)

• dimensie: L/kg of L (dan gaat men uit van persoon van 70 kg)

• fictief volume dat veel groter kan zijn dan beschikbare plasmavolume

• grootheid die aangeeft in welke mate GM buiten bloedbaan treedt, zonder aan te geven in

welk orgaan of weefsel farmacon zich overwegend bevindt

o grote Vd wil zeggen dat GM vnl extravasculair aanwezig is (en omgekeerd)

o nuttige parameter om relatieve hoeveelheid GM intra- en extravasculair in te schatten

• snelheid waarmee evenwicht bereikt w tss bloedbaan en weefsels hangt af van

o doorbloeding weefsels

▪ eerst verdeling over best doorbloede organen: hersenen, nieren, lever, …

▪ in 2e instantie over minder goed doorbloede organen: vetweefsel, skelet, …

o gemak waarmee farmacon over weefselbarrières kan passeren

Waarvan is distributievolume afhankelijk?

• fysiochemische eigenschappen vh farmacon

o lipofiel vs hydrofiel (hiervan hangt Vd vnl af)

▪ volwassen leeftijd: lichaam 60% water en 15% vet (wijzigt met leeftijd en ziekte)

▪ lipofiele farmaca hebben meestal groot distributievolume

begeven zich vnl buiten beperkte waterige mileu vd bloedbaan

vb. fluvoxamine (Vd = 22L/kg)

o ionisatiegraad (pH vs pKa)

▪ ion trapping treedt op afhankelijk van pKa van farmacon vs omgevings-pH

▪ vb. butylscopolamine (spasmolyticum) is quaternaire ammoniumverbinding

steeds geïoniseerd in bloedbaan na IV toediening → klein Vd (1,4 L/kg)

w bijna niet opgenomen na orale inname


8 | P a g i n a

o molecuulgrootte: grote moleculen kunnen celmembranen moeilijker passeren → kleine Vd

▪ vb. heparine: 0,06L/kg want is groot molecule met veel negatieve ladingen (blijft

graag in waterige fractie zitten)

• eiwitbinding

o in bloedbaan zijn farmaca op reversibele wijze gebonden met plasma-eiwitten

▪ zwakke zuren aan albumine

▪ zwakke basen aan α1-glycoproteïnezuur (acute fase eiwit) en lipoproteïnen

o enkel vrije fractie (fu, unbound fraction) van GM kan zich verdelen over weefsels →

therapeutische/toxische effecten

fu =CuCp

▪ Cu = ongebonden plasmaconcentratie; Cp = totale plasmaconcentratie

▪ vrije fractie: bij therapeutische concentraties GM meestal constant en klein (zeker igv

grote Vd)

o mate waarin eiwitbinding optreedt hangt af van

▪ aantal bindinsplaatsen: per eiwitmolecule meerstal meerdere bindingsplaatsen

beschikbaar → hoeveelheid GM meestal klein ivm potentiële bindingscapaciteit vd

plasma-eiwitten

▪ affiniteit GM voor plasmaproteïnen

o problemen kunnen zich voordoen igv

▪ hypoproteïnemie/hypoalbuminemie

aantal beschikbare bindingsplaatsen w ontoereikend → vrije fractie GM neemt toe →

mogelijk ongewenste (toxische) effecten

concentratie-afhankelijkheid sneller bij GM die binden aan α1-glycoproteïnezuur

(plasmaconcentratie 0,4-1g/L) dan bij albumine (35-50g/L)

problemen hypoproteïnemie bij pt’en met

➢ ernstig leverlijden: cirrose → eiwitsynthese ↓

➢ ernstige nierziekten → proteïnurie (schudden met urineflesje = schuim)

➢ cachexie

→ dit zijn risicopopulaties die gevoeliger zijn aan medicatie → “start low and go

slow” (lage dosis starten en traag opbouwen)

enkel klinisch relevant voor geneesmiddelen met niet-lineaire kinetiek

➢ voor geneesmiddelen met lineaire kinetiek: vrije fractie maar tijdelijk verhoogd

want quasi meteen door lever en nieren geëlimineerd

➢ geneesmiddelen met niet-lineaire kinetiek en sterke eiwitbinding (>95%)

✓ vb. valproïnezuur of phenytoïne

✓ kan leiden tot verhoogde vrije fractie binnen totale plasmaconcentratie

✓ kleine stijging in vrije fractie meteen relevant: kleine toename geeft reeds

neurotoxiciteit

▪ verdringing

als GM A van dragereiwit verdrongen w door GM B tgv competitie voor zelfde

bindingsplaats: ↑ vrije fractie → ↑ hoeveelheid actieve stof A in weefsels

enkel van belang bij GM met

➢ hoge eiwitbinding (>95%) vb. fenytoïne, NSAIDs, antidiabetica

➢ kleine Vd

➢ kleine therapeutische breedte: kleine verandering plasmaconcentratie leidt tot

belangrijke verandering therapeutisch effect (vb. orale anticoagulantia)

bij GM met lineaire kinetiek: gevolgen van verdringing en toename vrije fractie zijn

slechts tijdelijk fenomeen want door toename vrije fractie komt ook meer GM ter

beschikking voor eliminatie

endogene stoffen (vb. bilirubine of vrije vetzuren (vb. bij neonaten)) zijn soms

betrokken bij eiwitbindingsreacties

➢ bilirubine: zeer hoge affiniteit voor albumine → kan GM verdringen

• na eerste verdeling GM over best doorbloede weefsels: in tweede tijd kan redistributie

optreden over minder goed doorbloede weefsels (vet, bot)


9 | P a g i n a

o zeer lipofiele stoffen kunnen als soort depotpreparaat opgeslagen w in vetweefsel →

nadien lange tijd in kleine hoeveelheden vrijgesteld in circulatie

▪ vb. bij thiopental (barbituraat voor behandeling op ICU van pt’en met status epileptcus of voor

onderhoud kunstmatige coma)

moet in CZS pt geraken dus heeft grote Vd

eerst in best doorbloede weefsel (vb. hersenen)

➢ dan komt het uit CZS terug in bloed → redistributie naar oa spierweefsel (minder

doorbloed dan hersenen bij mensen in coma)

➢ daarna minst doorbloede weefsels: vetweefsel → hier blijft het gemakkelijk

hangen want lipofiel

na stopzetten nog meerdere dagen therapeutische plasmaconcentraties door

redistributie uit vetweefsel naar plasmacompartiment

▪ effect correleert goed met lichaamsgewicht pt: impact vnl groot bij pt’en met

overgewicht of (morbiede) obesitas

o andere farmaca kunnen door specifieke weefselbinding (vb. met receptoren)

vastgehouden w in weefsels → daardoor veel langer effecten dan verwacht obv Cp

Bijzondere weefsels mbt distributie

Bloed-hersenbarrière (BBB)

• anatomisch: 3 lagen

o dicht aaneengesloten endotheel van cerebrale capillairen: slechts beperkt aantal kleine

poriën → selectief doorlaatbaar

o basaal membraan

o pootjes van astrocyten van omliggend CZS

• bevat bovendien P-gp als bescherming tegen xenobiotica

• BBB uitsluitend doorgankelijk via

o passieve diffusie (lipofiele stoffen met relatief beperkte molecuulgrootte)

o carrier-gemedieerd transport vb. glucose, AZ en levodopa (gebruikt in combinatie met

decarboxylase remmer die niet door BBB gaat voor behandeling Parkinson)

• pt’en met meningitis: BBB vaak wat doorgankelijker tgv inflammatie → AB penetreren beter

Placenta

• beter doorgankelijk dan BBB tgv beschadigingen die ontstaan tijdens zwangerschap

o kleine en lipofiele moleculen kunnen vlot foetus bereiken via diffusie of actief transport

o dus ongeboren kind bloot aan toxische invloeden van buitenaf

o daarom moeten zwangere vrouwen inname medicijnen tot strikt noodzakelijke beperken

• placenta is geen passieve barrière maar bevat ook metabole enzymen en efflux transporters:

kunnen xenobiotica metaboliseren of terug transporteren

Moedermelk

• toegankelijk voor lipofiele farmaca via passieve diffusie

• zuurtegraad van moedermelk lager dan die van plasma (pH 7,0 vs 7,4) → pH-partitietheorie:

zwakke basen kunnen zich ophopen in moedermelk

• om pasgeborenen zo weinig mogelijk bloot te stellen aan GM ingenomen door moeder:

borstvoeding geven net vóór volgende dosis (dus als plasmaspiegels GM laagst zijn)

Eliminatie

Eliminatie = klaring = irreversibel verwijderen van GM uit lichaam

• biotransformatie of metabolisatie: chemische omzetting (“afbraak”) van farmaca door

tussenkomst van enzymen

o grotendeels voor rekening van lever (Cllever)

• excretie: uitscheiding uit lichaam

o renaal (ClRenaal): belangrijkste weg voor kleine wateroplosbare stoffen


10 | P a g i n a

o biliair: gal → faeces voor grotere moleculen en lipofiele stoffen

o alveolair: vluchtige stoffen

o zweet, speeksel en melkklieren (kwantitatief onbelangrijk)

• totale lichaamsklaring (Cllichaam): volume plasma dat per tijdseenheid geklaard of gezuiverd w

vh farmacon (mL/min)

Cllichaam = ClLever + ClRenaal + ClAndere

Biotransformatie

Biotransformatie

• waar?

o vnl in lever

o in beperkte mate in extra-hepatische weefsels vb. GI, pulmonaal, renaal

• resulteert meestal in toename wateroplosbaarheid vd metaboliet (ivm moederstof) → betere

excretie

• doel van biotransformatie: detoxificatie (potentieel toxische stof voor lichaam uitschakelen)

Lever = cruciaal orgaan om lichaamsvreemde stoffen uit lichaam te verwijderen

• sterke doorbloeding (1,5 L/min = 20% vd CO waarvan 75% via v. portae)

o veneus bloed van oa groot deel vh maagdarmstelsel bereikt lever via v. portae → GM die

oraal w ingenomen bereiken lever zo na absorptie in portaal bed

o na biotransformatie

▪ metabolieten naar systemische circulatie → via vv. hepaticae of VCI → renaal geklaard

▪ andere metabolieten biliair geëxcreteerd

• enzymatische omzetting van farmaca w opgedeeld in fase I en fase II reacties in hepatocyten

o fase I reacties (vnl thv ER)

▪ oxidatie, reductie en hydrolyse reacties → (vaak kleine) polaire groep w ingebracht in

moedermolecule

wateroplosbaarheid neemt toe

activiteit

➢ neemt af: bio-inactivatie

➢ neemt toe: bio-activatie van prodrug of inactief moedermolecule

▪ oxidatie

cytochroom P450 mono-oxygenase systeem (CYP450): kwantitatief belangrijkste

groep oxidatieve enzymen in glad ER vd hepatocyt

➢ bouwen in aanwezigheid cofactoren en O2 één zuurstofatoom in in lipofiele

verbindingen die zo beter wateroplosbaar w → beschikbaar voor excretie

➢ omvat grote groep iso-enzymen (superfamilie) met ieder eigen, doch

overlappende, substraatspecificiteit

✓ familie (eerste cijfer): >40% analogie

✓ subfamilie (hoofdletter): >55% analogie

✓ individueel enzym (bijkomend nummer): kwantitatief belangrijkste enzymen

voor GM-metabolisme bij mens

❖ CYP1A2

❖ CYP2C9/2C19

❖ CYP2E1

❖ CYP3A4

❖ CYP2D6

➢ sommige individuele enzymen (oa CYP2D6 en CYP29/19): genetische

polymorfismen mogelijk

alcoholen aldehydedehydrogenase: cytosolaire enzymen die tussenkomen in

metabolisme van alcoholen

➢ ethanol 𝑎𝑙𝑐𝑜ℎ𝑜𝑙𝑑𝑒ℎ𝑦𝑑𝑟𝑜𝑔𝑒𝑛𝑎𝑠𝑒→ acetaldehyde

𝑎𝑐𝑒𝑡𝑎𝑙𝑑𝑒ℎ𝑦𝑑𝑒𝑑𝑒ℎ𝑦𝑑𝑟𝑜𝑔𝑒𝑛𝑎𝑠𝑒→ azijnzuur

➢ methanol → formaldehyde → mierenzuur

mono-amino-oxidase (MOA): mitochondriaal gelegen enzymen


11 | P a g i n a

➢ twee isovormen: A en B

➢ betrokken bij deaminatiereacties (vb. dopamine, noradrenaline, …)

▪ reducties

kwantitatief minder belangrijk

vb. bio-activatie cortison naar cortisol

vb. splitsing sulfasalazine → sulfapyridine + 5-aminosalicylaat (mesalazine)

▪ hydrolyse

esterasen: verantwoordelijk voor weinig substraatspecifieke hydrolysereacties

➢ vb. hydrolyse suxamethonium of succinylcholine door cholinesterase

β-glucuronidasen: bijdrage aan hydrolyse stoffen door darmflora

➢ enterohepatische cyclus: hydrolyse geconjugeerde verbindingen die via gal in

GI-tractus terecht komen → sommige stoffen opnieuw geabsorbeerd in colon

o fase II reacties (in cytosol): conjugatie (covalente binding) van farmacon met

lichaamseigen molecule

▪ vaak grote wateroplosbare molecule

▪ in regel: conjugatie resulteert in inactivatie en vorming goed wateroplosbare molecule

voor renale of biliaire excretie

uitzondering: morfine-6-glucuronide is wel biologisch actief

▪ lichaamseigen moleculen waarmee conjugaat gevormd kan worden

glucuronzuur (glucuronidering)

➢ door UDP-glucuronyltransferase thv ER

➢ vb. glucuronidering steroïdhormonen en galzouten

sulfaat (sulfatering) door sulfotransferases thv cytosol

acetaat (acethylering) door N-acetyl-transferase (NAT) thv cytosol met acetyl-CoA

als acetyl-donor

➢ er ontstaat conjugaat met verminderde oplosbaarheid!

➢ NAT: onderhevig aan genetisch polymorfisme

➢ NAT en impact bijhorend genetisch polymorfisme: van belang voor isoniazide

(frequent gebruikt tuberculostaticum)

methyl (methylering) door methyltransferase met S-adenosylmethionine als

methyldonor thv cytosol

➢ leidt ook niet tot betere wateroplosbaarheid

➢ vb. biosynthese en afbraak catecholaminen

aminozuren w mitochondriaal gekoppeld

➢ vb. salicylzuur + glycine → salicyluurzuur

glutathion door glutathiontransferase thv cytosol of mitochondria

➢ glutathion = tripeptide van glutamine, glycine en cysteïne (bevat thiolgroep)

➢ enzym slechts in beperkte voorraad aanwezig → onderhevig aan

uitputting/verzadiging bij groot aanbod te detoxificeren stof (vb. paracetamol)

Biotransformatie kan resulteren in

• bio-inactivatie: verlies farmacologische activiteit

• bio-activatie: toename of verandering van farmacologische activiteit van moedermolecule

o vb. codeïne

o prodrug: farmacon dat onder niet werkzame vorm w toegediend en activatie ondergaat

via biotransformatie

• toxificatie: vorming metaboliet met toxische effecten

o vb. paracetamol

Welke factoren beïnvloeden biotransformatie?

• enzyminductie (gebeurt door ‘inductor’)

o herhaalde expositie aan sommige stoffen → verhoogde synthese van microsomale

enzymen → toegenomen enzymatische activiteit

▪ langzaam proces tgv stimulatie transcriptie-translatieproces

ontstaat progressief over dagen-weken door chronsiche toediening inductor


12 | P a g i n a

verdwijnt ook langzaam na stoppen blootstelling

▪ klinisch relevante inductoren

rifampicine

vele anti-epileptica

Sint-Janskruid

o inductie als gevolg van positieve allosterische modulatie

▪ enzymactiviteit neemt onmiddellijk toe bij contact met inductor

▪ activiteit enzymen of transporters w rechtstreeks beïnvloed (ook “activatie” genoemd)

o inductie meestal selectief voor bepaalde enzymen

▪ roken → inductie CYP1A

theofyline w soms gegeven tegen hoest maar enkel nut als pt stopt met roken:

anders w theofyline te veel afgebroken door CYP1A2

roken geeft longkanker → GM die gegeven w, w afgebroken bij pt die blijft roken!

▪ ethanol → inductie CYP2E1

CYP2E1 komt tussen in biotransformatie paracetamol en vorming toxische

metaboliet NAPQI (N-acetylparabenzoquinone-imine)

normaal w NAPQI meteen geklaard door conjugatie met glutathion maar igv

overmatige NAPQI vorming kan paracetamol geïnduceerd leverlijden volgen

▪ rifampicine (anti-tbc) → ‘paninductor’: kan alle CYP450-enzymen, heel wat fase II (oa

UGT) enzymen en P-gp induceren

▪ anti-epileptica (moeten meestal levenslang genomen w) → metabole capaciteit ↑

▪ anti-retrovirale middelen (efavirenz en nevirapine) → inductie CYP3A4

o gevolg: inductor (igv auto-inductie) en/of andere farmaca w sneller gemetaboliseerd

▪ belangrijke oorzaak van geneesmiddelen interacties!

vb. contraceptiva met rifampicine

vb. theofylline bij rokers

▪ meeste GM: inductie leidt tot vermindering plasmaconcentraties en efficaciteit

▪ prodrugs: kan leiden tot toegenomen effect

o alcohol = 2-staps effect

▪ acute inname

disulfiram effect met vb. metronidazol en tinidazol

versterking hypoglycemiërende farmaca vb. sulfamiden, insuline

inhibitie presystemische afbraak door rode wijn vb. ciclosporine

▪ chronische inname: ↑ klaring door enzyminductie

• enzyminhibitie

o competitieve (reversibele) of niet-competitieve (irreversibele) remming van

enzymactiviteit

▪ treedt onmiddellijk op bij blootstelling aan inhibitor

effect treedt op zodra inhibitor circuleert in plasma en leverenzymen bereikt

effect maximaal zodra inhibitor steady-state concentratie bereikt

na stopzetten: effect snel verdwenen (behalve igv irreversibele binding)

▪ meestal binden inhibitoren aan katalytische bindingsplaats vh enzym (waar substraat

ook bindt)

▪ inhibitie kan ook tgv negatieve allosterische modulatie: binding op andere plaats dan

katalytische met conformatieverandering tot gevolg

▪ gekende inhibitoren van CYP3A4

competitief (snel reversibel)

➢ azole antimycotica

✓ behalve fluconazol → kan je evt. geven om interacties te voorkomen

➢ HIV protease inhibitoren (vb. ritonavir, amprenavir)

➢ cyclosporine

niet competitief (langzaam reversibel)

➢ macrolide AB (behalve azithromycine)

suicide inhibitie (irreversibel)

➢ grapefruit juice (uitsluitend enteraal)


13 | P a g i n a

o toepassing inhibitie

▪ doelbewust

boosting: inhibitie doelbewust als strategie om blootstelling aan GM te verhogen

➢ bij behandeling HIV-pt’en: ritonavir en cobicistat (potente CYP3A4 inhibitoren)

toevoegen aan anti-retrovirale GM → afbraak GM geremd → ↑ werkzaamheid

disulfiram voor behandeling pt’en die chronisch alcohol misbruiken

➢ disulfiram inhibeert acetaldehyde dehydrogenase → opstapeling acetaldehyde

(toxisch intermediair): vervelende nevenwerkingen → ontradend effect op verder

alcoholgebruik

➢ aantal AB (oa metronidazole, tinidazole, cefalosporines): disulfiram-effect bij

drinken van alcohol → afgeraden alcohol te drinken tijdens AB-behandeling

▪ interacties mogelijk met ernstige consequenties

overdreven sedatie met benzodiazepines

rhabdomyolyse door statines

hypotensie door calciumkanaalblokkers (dihydropyridines en sildenafil)

torsade de pointes (QT-interval ↑) bij terfenadine en cisapride

o auto-inhibitie = GM onderdrukt activiteit van enzym waar het zelf door gemetaboliseerd w

• interindividuele verschillen in metabole activiteit kunnen basis vormen van gewijzigde

biotransformatie en dus gevoeligheid voor geneesmiddelen

o leeftijd: neonatus, geriatrische pt

o geslacht

o ziekte vb. levercirrose

• genetische oorzaken

o mate waarin individu xenobiotica metaboliseert is minstens deels genetisch bepaald

▪ voor meeste GM: metabole capaciteit van populatie vertoont ‘normale verdeling’

(unimodaal)

▪ sommige farmaca: verdeling bi- of trimodaal → wijst op bestaan vss subpopulaties mbt

metabole capaciteit vh specifieke enzym voor dat farmacon

o CYP450 afhankelijk metabolisme

▪ CYP2D6

verantwoordelijk voor debrisoquine (antihypertensivum) / sparteïne (anti-

aritmicum) polymorfisme

➢ 5-10% vd Caucasische populatie is poor metaboliser

➢ 1-3% vd Caucasische populatie is ultra-rapid metaboliser (meerdere kopies vd genen die

coderen voor CYP2D6) → veel snellere omzetting codeïne tot morfine → potentieel toxiciteit

verantwoordelijk voor omzetting zwak opoïd codeïne naar sterk opoïd morfine

β-blokkers zijn substraten vb. metoprolol (β1-blokker) w afgebroken naar inactieve

metaboliet door CYP2D6

tamoxifen = oestrogeen receptor modulator → gebruikt voor behandeling

oestrogeengevoelige borsttumoren

➢ CYP2D6 afhankelijk geneesmiddel: prodrug w geactiveerd door CYP2D6

➢ overleving bij extensive metabolisers > overleving bij poor metabolisers

CYP2D6 inhibitor: quinidine

▪ CYP2C9/19

clodiprogrel inhibeert bloedplaatjesaggregatie (gebruikt na plaatsen coronaire stent)

➢ w in 2 stappen geoxideerd door CYP2C9/19

➢ ook hier poor en fast metabolisers: bij poor metabolisers minder efficiënte

inhibitie van aggregatie in stent → sneller trombose

omeprazole

o N-acetylering (NAT): voor sommige farmaca bimodale distributie

▪ verschil tss snelle en trage metabolisers: gevolg van verschil in hoeveelheid NAT

aanwezig in cytoplasma vd hepatocyt

Caucasisch 50% traag, Japan 20% traag

▪ klinische consequenties van verschillen

frequenter optreden toxiciteit bij trage acetyleerders igv toxisch moedermolecule

sneller vertonen therapeutische respons


14 | P a g i n a

frequenter toxiciteit bij snelle metaboliseerders igv toxische metaboliet

▪ isoniazide, hydralazine, procaïnamide, dapsone en sommige sulfonamiden w

geacetyleerd

trage acetyleerders vereisen lagere dosering van isoniazide en hydralazine voor

behandeling tbc resp. hypertensie

trage acetyleerders doen frequenter lupus erythematosus-like syndrome en perifere

polyneuropathie veroorzaakt door isoniazide

o acetylcholinesterase

▪ trimodale verdeling

▪ abnormale homozygoten bij ong 1/2500 personen → hierdoor: overgevoeligheid voor

succinylcholine als depolariserende neuromusculaire blokker

o combinatie van isosorbide dinitraat en hydralazine: enkel efficiënt bij mensen v zwarte ras

Renale klaring

Nier: ong. 20% vh hartdebiet

• ontvangt 700mL plasma per minuut (1,5L bloed/minuut)

• ideaal voor excretie kleinere farmaca en hun wateroplosbare metabolieten

Renale klaring (ClRenaal) = resultante van vier processen

ClR = (ClGF + ClTS) − (ClTR + ClPD)

• ClGF: glomerulaire filtratie

o passieve filtratie van plasma over glomeruli vd nier

▪ 20% vh plasma w thv glomerulus gefiltreerd

▪ 120 mL/min = 180 L/dag

o vrije fractie farmaca die niet te groot zijn om doorheen poriën vd glomerulus te passeren:

meegevoerd met glomerulair filtraat

▪ concentratie GM in filtraat is gelijk aan ongebonden concentratie in plasma

▪ renale klaring door glomerulaire filtratie: product GFR met vrije fractie GM

ClGF = GFR ∗ fu

• ClPD: passieve terugdiffusie

o meerderheid water vh glomerulair filtraat (99%): gereabsorbeerd → maar 1-2L urine/dag

▪ hierdoor: ↑ concentratie farmacon in filtraat van proximaal naar distaal →

concentratiegradiënt = drijvende kracht voor terugdiffusie vh geneesmiddel

o parameters die rol spelen

▪ pH vs pKa

plasma (pH 7,4) vs urine (pH 4,5-8)

invloed op terugdiffusie kan gebruikt w om bij intoxicaties GM sneller uit lichaam te

verwijderen

▪ urineproductie

kleine diurese → geconcentreerde urine → meer terugdiffusie

igv intoxicaties wil men dit voorkomen: urinedebiet opvoeren = geforceerde diurese

➢ zinloos bij intoxicaties met zeer lipofiele of zeer hydrofiele farmaca

▪ lipofilie: hoe lipofieler, hoe meer terugdiffusie

• ClTS: tubulaire secretie

o thv proximale tubuli: door carrier-gemedieerd transport w xenobiotica actief gesecreteerd

in glomerulair filtraat

o interacties op niveau tubulaire secretie

▪ aanleiding tot accumulatie en toxiciteit

vb. protonpompinhibitoren: ∅ H+/K+ ATPase pomp in nier die verantwoordelijk is

voor actieve excretie methotrexaat → accumulatie methotrexaat → toxiciteit

▪ ‘gebruik’ voor farmaca langer in lichaam te houden

vb. probenecid: competitie met penicilline, amoxicilline en cefalosporine voor

carrier-gemedieerde excretie van anionen

• ClTR: tubulaire reabsorptie


15 | P a g i n a

o carrier-gemedieerde actieve reabsorptie thv proximale tubuli → voedingsstoffen nuttig

voor lichaam kunnen gerecupereerd w vb. glucose en AZ

▪ sommige xenobiotica ook zo heropgenomen vb. cefalosporine antibiotica

o ook via endocytose (verzadigbaar proces): heropname stoffen

▪ vb. aminoglycoside AB → IC accumulatie → mogelijk tubulusnecrose

DUS totale renale klaring van farmacon:

ClR = (ClGF + ClTS) − (ClTR + ClPD)

ClR = urinaireconcentratie ∗ urinedebiet

plasmaconcentratie

• ClR varieert van <1 mL/min tot maximaal 700 mL/min

• w beïnvloed door leeftijd en ziekte → dosisaanpassingen noodzakelijk (tgv ↓ nierfunctie)

Andere excretiewegen

Biliaire excretie

• na biotransformatie: farmaca kunnen via galcanaliculi vd lever dmv carrier-gemedieerd actief

transport in gal geëxcreteerd w → terug in darmen

• enterohepatische recirculatie

o als farmaca na excretie via gal onmiddellijk of na afsplitsen vh conjugaat (vb. β-

glucuronidase enzymen in darm) gereabsorbeerd w vanuit darmen → 2e absorptiepiek

o vb. steroïden, galzouten, hartglycosiden, de pil, …

o ongewenst onderbreken vd enterohepatische cyclus: kan oorzaak zijn van interacties

▪ vb. harsen (als colastyramine) → subtherapeutische plasmaconcentraties van digoxine

ontstaan

o igv cholestase: ↓ biliaire excretie van GM

Pulmonale excretie

• uitsluitend van belang bij vluchtige verbindingen

• vb. anesthetica, ethanol

Excretie via moedermelk

• zelden kwantitatief belangrijk

• kan leiden tot accumulatie zwakke basen in moedermelk → ongewenste effecten voor

pasgeborene

Excretie via speeksel, zweet of haren

• farmaca: in beperkte mate in speeksel aangetroffen

o kwantitatief onbelangrijk

o kan wel van gebruik gemaakt w voor doseren GM

o bucco-enterale recirculatie

▪ speeksel is weinig efficiënte excretieweg: w na excretie in mondholte grotendeels weer

ingeslikt → opnieuw geabsorbeerd

o sommige GM: speekselconcentraties reflecteren ongebonden plasmaconcentraties →

speeksel bruikbaar als alternatief voor plasma bij farmacokinetische studies

▪ interessant: afname speekselstalen veel minder invasief dan afname plasmastalen

• sommige farmaca w in haren opgenomen

o soms tot weken na inname aantoonbaar

o nuttig voor opsporen doping- of druggebruik vb. cocaïne

Farmacokinetiek

Farmacokinetiek = wetmatigheden van concentratieverloop van farmacon in lichaam als functie vd

tijd

→ resultaat van deels gelijktijdig, deels consecutief optreden van ADME:


16 | P a g i n a

AbsorptieDistributieMetabolismeExcretie

• plasmaconcentratieverloop bestuderen

o biologische stalen (urine, bloed, …) moeten afgenomen worden + (bio)analytische

methoden voor GM en/of metabolieten te doseren moeten voorhanden zijn

o onderscheid tss invasieve en niet-invasieve methoden voor staalname

▪ invasief: afname van bloed, cerebrospinaal vocht, synoviaal vocht, weefselbiopsie

▪ niet-invasief: collecteren excreta zoals speeksel, urine, stoelgang, uitgeademde lucht

of eender welk staal zonder dat interventie noodzakelijk is

• theoretisch: meest relevant om GM-concentratie te kennen thv plaats van werking

o praktisch zelden mogelijk

o veronderstelling: concentratie in bloed is weerspiegeling van weefselconcentratie → in

praktijk is plasma meest courante “weefsel” waarin GM-concentraties bepaald w

▪ met concentratie in bloed w meestal plasmaconcentratie vh GM bedoeld

bloed afgenomen in aanwezigheid anticoagulans (vb. heparine) → GM gedoseerd in

plasma dat afgepipetterd w na centrifuge vh bloed

omvat zowel eiwitgebonden fractie als vrije fractie GM

▪ kan verschillend zijn van concentratie in ‘vol’ bloed of serum

vol bloed: ook GM in bloedcellen in rekening genomen → van belang voor GM die

sterke verdeling naar BC vertonen

serum: door stolling zijn stollingseiwitten niet meer aanwezig → deel vh GM

gebonden aan eiwitten kan verwijderd zijn

Doel van elke farmacotherapie: bekomen van therapeutisch effect

• daarvoor: GM moet voldoende lange tijd in voldoende hoge concentratie aanwezig zijn thv

plaats van werking

• hiertoe: farmacon w toegediend in welbepaalde dosis onder welbepaalde toedieningsvorm die

resulteert in reproduceerbare plasmaconcentratie en effect

o studie van farmacokinetiek ve GM vormt basis van therapeutisch doseringsschema → laat

toe minimaal effectieve (MEC/MED) en maximaal getolereerde (MTC/MTD)

concentratie/dosis te bepalen

o verschil tss MED en MTD = therapeutisch venster: gebied waarbinnen dosis veilig kan

variëren

Kennis plasmaconcentratie vs tijdverloop van geneesmiddel → kinetische karakteristieken

berekenen en verwerking door lichaam nauwkeurig bestuderen

• obv gemeten concentratieverloop ifv tijd: mathematische functie die dispositie vh GM

beschrijft

• farmacokinetische parameters (klaring, Vd, …) berekenen

→ mbv farmacokinetisch model: concentratie ifv tijd voorspellen na toediening vooropgestelde

gekende dosis

Eenmalige intraveneuze toediening

Lichaam = aaneenschakeling één of meerdere compartimenten waartussen GM op reversibele wijze

kan diffunderen

• compartiment is geen anatomisch of fysiologisch omschreven regio maar weefsel of groep

van weefsels met vergelijkbare doorbloeding en affiniteit voor GM

o binnen elk compartiment: GM uniform verdeeld

• mathematisch: vergelijking waarvan aantal termen overeenkomt met aantal compartimenten

nodig om concentratieverloop GM nauwkeurig te kunnen beschrijven

Eén compartiment model

• meest eenvoudige situatie: éénmalig IV dosis D van GM in bolus toedienen (dus snelle IV

toediening) → geen absorptiefase en distributie ogenblikkelijk

• concentratie-tijd verloop in dit soort situaties exponentieel dalend → 1-compartiment model


17 | P a g i n a

C(t) = C0 ∗ e−ke∗t

ln C(t) = ln C0 − ke ∗ t

log C(t) = log C0 −ke2,303

∗ t

o log C(t) ifv tijd: lineair verband met rico –ke/2,303 en snijpunt met y-as log C0

o C0 = plasmaconcentratie op tijdstip t = 0 (onmiddellijk na injectie) ; C(t) is concentratie

op tijdstip t na injectie

o eliminatieconstante ke

▪ afhankelijk van biotransformatie en excretie van farmacon

▪ geeft fractie GM aan die per tijdseenheid geëlimineerd w

• berekening parameters in 1-compartiment model

o distributievolume

Vd =D

C0

o verband tss ke, Vd en klaring

▪ hoeveelheid GM die per tijdseenheid uit lichaam geëlimineerd w: product van

lichaamsklaring met plasmaconcentratie

Cllichaam ∗ Cp

▪ totale hoeveelheid GM die op ieder moment in lichaam aanwezig is

Vd ∗ Cp

▪ fractie GM die per tijdseenheid verwijderd w (ke) is dan

ke =Cllichaam ∗ Cp

Vd ∗ Cp

ke =CllichaamVd

dus lichaamsklaring

Cllichaam = ke ∗ Vd

▪ gezien ke en Vd voor ieder GM gekend zijn: klaring kan berekend w

▪ ‘primaire farmacokinetische parameters’: klaring en distributievolume

zijn onafhankelijk

bepalend voor eliminatieconstante

o halfwaardetijd (t1/2) = tijd nodig om plasmaconcentratie C(t) op om even welk moment te

doen dalen tot C(t)/2

ln C0/2 = ln C0 − ke ∗ t1/2

t1/2 = 0,693/ke

▪ parameter die indicatie geeft over duur van eliminatieproces of lichaamsklaring vh GM

▪ verband tss t1/2, klaring en distributievolume

t1/2 = 0,693 ∗Vd

Cllichaam

▪ halfwaardetijd is constante

onafhankelijk van dosis of van nog resterende hoeveelheid GM in lichaam

vuistregel: na 4 – 5 halfwaardetijden kan eliminatie van farmacon als volledig

beschouwd w

➢ er rest nog 6,25% resp. 3,125% van initiële hoeveelheid

➢ theroretisch gezien: eliminatie nooit volledig

▪ praktisch w t1/2 berekend of grafisch bepaald uit helling van semilogaritmische

concentratie-tijd curve na lineaire regressieanalyse vd gemeten plasmaconcentraties

▪ begrip t1/2: enkel betekenis onder normale omstandigheden (eerste orde kinetiek) →

niet zinvol bij intoxicaties want dan kan niet-lineaire kinetiek optreden

o oppervlakte onder curve (Area Under the Curve (AUC)) = maat voor hoeveelheid

farmacon die opgenomen w in lichaam en maat voor algemene blootstelling lichaam aan

GM


18 | P a g i n a

▪ na IV toediening: AUC maximaal want GM komt rechtstreeks in bloedbaan terecht

▪ elke andere dan IV toediening: kleinere AUC afhankelijk van efficiëntie absorptie en

first pass effecten

Twee compartiment model

• eenmalige IV toediening met rekening te houden met distributie van GM

o meestal w eliminiatiefase vooraf gegaan door snellere concentratiedaling die gevolg is van

distributie GM over weefsels

o plasmaconcentratie van GM: geen eenvoudig exponentieel dalend verloop maar 2-fasische

concentratiedaling

▪ α-fase voor distributie

▪ β-fase voor eliminatie

• wiskundig: gebruik 2 compartimenten: centraal (bloedbaan) en perifeer (weefsel)

compartiment

C(t) = C1 ∗ e−α∗t ∗ C2 ∗ e

−β∗t

• hoe vindt men hierbij parameters? → in terminale delen: nog enkel eliminatie

o van deze laatste punten: logaritme nemen → weer gewoon rechte

o t1/2 w berekend obv terminale stuk: “terminale eliminatie t1/2” = t1/2,z → w gedaan want

▪ eenvoudig

▪ enkel deze t1/2 is bepalend voor hoe lang medicatie in pt blijft

• Cl en t1/2 bepalen dosisinterval

Eenmalige extravasculaire toediening

Orale inname van GM (of intramusculair, subcutaan, …): distributie en eliminatie voorafgegaan

door absorptie → concentratieverloop meestal (minstens) trifasisch

• mathematische beschrijving: complexer want rekening houden met evt tijdsverloop tss

inname/toediening en absorptie

• aantal bijkomende parameters

o Tmax: tijdsinterval tss inname/toediening GM en bereiken maximale plasmaconcentratie

o Cmax (of Cpeak): plasmaconcentratie die bereikt w op Tmax

o latentietijd (lag time): tijd tussen inname farmacon en verschijnen in plasma

• plasmaconcentratieverloop na orale inname: in belangrijke mate beïnvloed door

farmaceutische toedieningsvorm

o vloeibaar, vast of preparaat met vertraagde vrijstelling

o resp. w latentietijd, Tmax en werkingsduur groter en Cmax kleiner

• biologische beschikbaarheid vh GM (fractie of F): hoeveelheid vd toegediende dosis vh

farmacon die (uitgedrukt in procenten of fractie) de systeemcirculatie bereikt

o per definitie: F = 1 of 100% na IV toediening

o alle andere toedieningswegen: F is waarde tss 0 en 1

o F is afhankelijk van mate van absorptie en pre-systemische eliminatie (darm en lever)

o onderscheid tss absolute en relatieve biologische beschikbaarheid

▪ absolute biologische beschikbaarheid (Fabsoluut): biologische beschikbaarheid van

eender welke toedieningsvorm ivm IV toediening als referentie

voor berekening: gebruik AUC als maat voor opname vh GM

na orale inname

Foraal =AUCoraalAUCIV

∗DIVDoraal

∗ 100%

als orale en IV dosis zelfde zijn: vereenvoudiging formule

Foraal =AUCoraalAUCIV

∗ 100%

GM met hoge F (>0,9 – 1) kunnen perfect peroraal gebruikt w ipv IV

➢ voorwaarde: geen contra-indicaties bij pt vb. braken, diarree,

absorptieproblematiek, …

➢ voordelen peroraal ipv IV


19 | P a g i n a

✓ goedkoper

✓ veneuze katheter kan verwijderd w → ↓ infectierisico + ↑ mobiliteit patiënt

➢ typische GM met bijna volledige biologische beschikbaarheid: levofloxacine,

moxifloxacine, fluconazole, rifampicine, protonpompinhibitoren, linezolid

▪ relatieve biologische beschikbaarheid (Frelatief): biologische beschikbaarheid eender

welke toedieningsvorm vergeleken met andere dan IV toediening

gebruik van AUC vd te vergelijken toedieningsvormen

vb. vergelijken biologische beschikbaarheid generisch product met origineel product

Frelatief =AUCgenerisch

AUCorigineel∗Dorigineel

Dgenerisch∗ 100%

Foraal =AUCgenerisch

AUCorigineel∗ 100%

Gelijkwaardigheid van preparaten

• vereisten voor verkoop van generisch product

• chemische gelijkwaardigheid: dezelfde dosis van zelfde actieve stof bevatten vb. 500mg

paracetamol

• farmaceutische gelijkwaardigheid: vergelijkbare farmaceutische eigenschappen

o hardheid, oplosbaarheid, …

o vb. zelfde toedieningsvorm

• biologische gelijkwaardigheid

o beide preparaten bezitten vergelijkbare snelheid en mate van opname in termen van

F, Cmax en Tmax

o aantonen bio-equivalentie (BB moet vergelijkbaar zijn met originele product)

▪ vnl belangrijk bij GM met steile dosis-effect curve → kleine verandering opgenomen

dosis kan resulteren in klinisch relevante verandering vh therapeutisch effect

▪ GM met ruime therapeutische marge: F moet 80-125% zijn van die van origineel

▪ GM met nauwe therapeutische marge: F moet 90-110% zijn van die van origineel

• therapeutische gelijkwaardigheid

o bij zelfde effect moet generiek vergelijkbaar therapeutisch effect veroorzaken

o hieraan moeten ze bij wet niet voldoen! → discussie of ze wel als gelijkwaardig kunnen

beschouwd w

• NO SWITCH categorie: voor GM met nauwe therapeutische marge wordt aangeraden om niet

om te schakelen (en indien toch gedaan: goed opvolgen)

o want mogelijk toch verschil in therapeutisch effect en vooral bijwerkingen

o alle vitamine K antagonisten, anti-epileptica, aminoglycosiden, meeste anti-aritmica,

clozapine, colchicine, digoxine, levothyroxine, lithium, theofylline, meeste

immuunsuppressiva (azathioprine, ciclosporine, everolimus, mycofenolaat, sirolimus,

tacrolimus)

Herhaalde toediening

GM herhaald toedienen in dosis D → 2 mogelijkheden:

1. doseringsinterval (τ, tijd tss 2 toedieningen) > 4 – 5x t1/2: bij elke volgende dosis is vorige

vrijwel volledig geëlimineerd → = opeenvolgende eenmalige doseringen

2. τ < 4 – 5x t1/2: GM nog niet volledig uit lichaam verdwenen op ogenblik volgende dosis

• accumulatie tot evenwichtsconcentratie (Css, steady state concentratie)

• bij evenwicht: tijdens doseringsinterval evenveel farmacon geëlimineerd als per dosis w

toegediend

• evenwichtsconcentratie: formule

CSS = F ∗D

τ∗1

Cl

→ evenwichtsconcentratie kan gewijzigd w door verandering D of τ


20 | P a g i n a

• elke dosis w gevolgd door piek-en dalconcentratie

o hoe kleiner piek-dal verschil, hoe groter kans dat plasmaconcentratie continu binnen

therapeutisch venster blijft

o te hoge piekwaarden (>MTD): gevaar voor toxiciteit

o te lage dalwaarden (<MED): risico op insufficiëntie

• igv vast doseringsschema: na 4 – 5 halfwaardetijden w evenwichtstoestand bereikt voor GM

met lineaire kinetiek

o GM met lange t1/2 in situatie waar snel effect noodzakelijk is: periode overbruggen door

toediening oplaaddosis DL

▪ bedoeling: met eenmalige dosis bij aanvang van chronische therapie

plasmaconcentratie meteen binnen therapeutisch venster te brengen

▪ dosis stemt overeen met hoeveelheid GM aanwezig in lichaam bij bereiken

evenwichtsconcentratie

DL =Vd ∗ CSSF

niet afhankelijk van klaring → geen reductie nodig igv verminderde nierfunctie

▪ GM waarvoor soms gebruik gemaakt w van DL: vancomycine, aminoglycosiden,

digoxine, heparine, theofylline en vitamine K antagonisten

Continu intraveneus infuus

= herhaalde dosering waarbij tijdsinterval tss doseringen oneindig klein is

Evenwichtsconcentratie in plasma

• afhankelijk van infusiesnelheid (Rinf, infusion rate): na bepaalde tijd situatie waarbij

hoeveelheid farmacon die per tijdseenheid toegediend w in evenwicht met hoeveelheid die

per tijdseenheid geëlimineerd w (input = output)

CSS =RinfCl

• oplaaddosis bij IV toediening

DL = Vd ∗ CSS

o sommige GM: berekende oplaaddosis niet in één klap maar vb. in 2 dosissen splitsen om

potentieel toxische piekconcentraties te vermijden

▪ vb. digoxine: 2x 0,5 mg IV met interval van 3 – 4 uur

▪ vb. voriconazole: 2x 6mg/kg met interval van 12 uur

Als onderhoudsbehandeling (per os of IV) gestopt w: plasmaconcentratie neemt exponentieel af

zoals na eenmalige toediening bij GM met lineaire kinetiek

Doseringsschema en therapeutisch venster

Effectief doseringsschema: plasmaconcentratie van GM komt binnen therapeutisch venster

• makkelijk met standaard doseringsschema van bijsluiter bij gemiddelde patiënt

o standaard doseringsschema: dosis, toedieningsvorm en dosisinterval

o voor vastleggen standaard doseringsschema: uitgangspunt is dat plasmaconcentratie vh

GM zich bij evenwicht continu binnen grenzen van therapeutisch venster moet bewegen

▪ uitzonderingen

sommige cytostatica en bacteriostatica die in bepaalde fase van celdeling actief zijn

GM die tolerantie of tachyfylaxis vertonen → medicijnvrij interval om werkzaamheid

ervan te behouden (vb. nitraten)

• indien zich aanpassing van standaarddoseringsschema opdringt: kan door wijzigen van dosis,

dosisinterval of beide

o dagdosis: ∆ gemiddelde plasmaconcentratie

▪ dosis per toediening

▪ dosisinterval: ∆ fluctuaties in plasmaconcentratieverloop (piek- en dalwaarden)

↑ dosisinterval → grotere piek-dal verschillen al is dagdosis en dus CSS onveranderd


21 | P a g i n a

o keuze om plasmaspiegel te wijzigen door dosis of innamefrequentie: hangt af van breedte

therapeutisch venster

▪ vermindering dagdosis: meestal eenvoudig

aantal tabletten verminderen of dosis per tablet verminderen

bij GM met nauw therapeutisch venster: we willen plasmaspiegel zo constant

mogelijk houden → dosis per inname verlagen

igv AB: soms hoge piekconcentraties noodzakelijk om effectief te zijn → beter

innamefrequentie verminderen

▪ verhogen dagdosis: meer voorzichtigheid vereist

verdubbelen van dosis terwijl dosisinterval ongewijzigd is

➢ verdubbeling CSS

➢ verdubbeling verschil tss piek- en dalwaarden → igv smal therapeutisch venster:

kan leiden tot fluctuaties buiten therapeutisch venster

beter: innamefrequentie verhogen (maar gaat ten koste van therapietrouw)

Plasmaspiegelbepalingen

Na inname zelfde dosis GM: plasmaspiegel kan ∆ zijn tss pt’en en variabel binnen zelfde patiënt

• gemiddelde plasmaspiegel bij evenwicht w bepaald door

o therapietrouw

o farmacokinetiek vh GM: ADME is variabel (al dan niet tgv comorbiditeit) en kan bovendien

beïnvloed w door comedicatie

• meten van plasmaconcentraties: slechts zinvol als

o verband bestaat tss plasmaconcentratie GM en effecten ervan (therapeutisch/toxisch)

o effecten moeilijk te evalueren zijn ahv klinisch onderzoek of andere eenvoudig te meten

parameters (vb. BD)

Plasmaconcentratiebepalingen = Therapeutic Drug Monitoring (TDM): nuttig bij

• profylactische behandelingen vb. anti-epileptica, anti-aritmica

• GM met

o smal therapeutisch venster vb. digoxine, theofylline

o niet-lineaire kinetiek vb. fenytoïne

• gewijzigde kinetiek door lever- en of nierinsufficiëntie en comorbiditeit

• vermoeden van tolerantie, interacties of intoxicatie (vb. digoxine)

• controle van therapietrouw

o opgelet voor white-coat compliance: ten onrechte tot goede therapietrouw besluiten

o onverklaarbaar lage plasmaconcentraties: meestal gevolg van therapie-ontrouw

▪ voor deze reden: TDM bij hele dure orale oncolytica (vb. tyrosine-kinase inhibitoren)

Plasmaconcentratiebepalingen noodzakelijk bij gebruik

• fenytoïne en lithium: toxische spiegels voorkomen als GM niet effectief zijn en men dosis wil

verhogen

• aminoglycoside AB

o minimale piekspiegel moet bereikt w voor werkzaamheid maar dalspiegel bepalend voor

toxiciteit (nefrotoxiciteit en ototoxiciteit)

o spiegelbepalingen aanbevolen bij meerdaagse toediening vb. bij endocarditis

Referentiewaarden die voor plasmaconcentratiemonitoring of TDM w opgegeven

• gaan uit van evenwichtssituatie (anders zeer moeilijk te interpreteren)

• stemmen overeen met therapeutische breedte vh GM bij gemiddelde pt

o afhankelijk van leeftijd en indicatie kunnen referentiewaarden variëren

• voor correcte interpretatie: tijdstip bloedafname tov laatst ingenomen dosis belangrijk

o meestal is dalspiegelbepaling (bloedafname juist voor volgende inname/toediening) meest

informatief en praktisch


22 | P a g i n a

o igv IV toediening: onmiddellijk na beëindigen toediening: bloed afnemen voor

piekspiegelbepaling

▪ orale inname: precieze piekconcentratie moeilijk te bepalen → tijdstip voor

bloedafname bepaald door theoretische tmax waarde

Plasmaspiegel: steeds interpreteren met klinische gegevens

• klinische informatie primeert boven plasmaspiegelbepaling

o vb. gebruik van cardiale medicatie en anti-epileptica: dosisverhoging enkel als

plasmaspiegel onder therapeutisch venster gelegen is én middel obv

klinisch/anamnetische gegevens niet effectief blijkt te zijn

• plasmaspiegelbepalingen zijn vnl aangewezen als dosisverhoging overwogen w en toxiciteit

moet voorkomen w

Voor aantal GM: geen monitoring van plasmaconcentratie maar andere parameters die maat zijn

voor therapeutisch effect (vb. INR bij coumarines)

Niet-lineaire kinetiek

Meeste GM: lineaire of eerste-orde kinetiek

• evenredig verband tss toegediende dosis en gemiddelde plasmaconcentratie

• te danken aan feit dat per tijdseenheid (onafgezien van toegediende dosis) constante

fractie/percentage van GM geëlimineerd w

GM met nulde-orde kinetiek: niet-lineair verband tss toegediende dosis en gemiddelde

plasmaconcentratie → kan te wijten zijn aan

• saturatie van absorptie: toenemende dosissen resulteren niet in toename plasmaconcentratie

o vnl bij absorptie door tussenkomst van dragereiwitten

o vb. posaconazole (potent oraal antifungaal middel): verzadigbare GI oplosbaarheid

• saturatie van eliminatie: toenemende dagdosis resulteert in exponentieel toenemende

plasmaconcentratie

o te wijten aan feit dat er per tijdseenheid constante hoeveelheid vh GM geëlimineerd w ipv

constante fractie

▪ gevolg van betrokkenheid verzadigbare enzymsystemen bij verwerking medicijn (dus

vnl GM die door lever geklaard w)

o begrip halfwaardetijd: niet langer zinvol

▪ eliminatie t1/2 neemt hier meestal toe met dosis (vb. bij fenytoïne variatie tss 10 en

60u) behalve als er sprake is van auto-inductie (vb. carbamazepine)

o AUC en CSS nemen exponentieel toe met dosis → ‘dosis-afhankelijke kinetiek’

o vb. fenytoïne, voriconazole en igv intoxicatie ethanol en acetylsalicylzuur

Stereoselectieve farmacokinetiek

Aanwezigheid ≥ 1 asymmetrische koolstofatomen (AKA) in farmacon → bestaan enantiomeren

• 2n enantiomeren bij AKA = n

• farmacologische activiteit enantiomeren meestal verschillend

o eutomeer (vb. S-omeprazol): meest actieve enantiomeer met beoogde farmacologische

activiteit

o distomeer (vb. R-omeprazol): andere enantiomeer met minder of geen activiteit of

mogelijk ongewenste activiteit

• GM bestaan meestal uit mengsel enantiomeren: moeilijk te scheiden en soms niet bekend

welke enantiomeer verantwoordelijk is voor beoogde farmacologische effect

• tgv bestaan van enantiomeren kan ook farmacokinetiek stereoselectief zijn: enantiomeren

hebben verschillend farmacokinetisch gedrag → ook vss farmacodynamisch gedrag

o vb. orale anticoagulantia


23 | P a g i n a

Farmacodynamiek

Farmacodynamiek bestudeert farmacon-effecten

• dwz biochemische en fysiologische effecten die GM veroorzaakt in organisme waaraan het

toegediend w

• “wat GM doet met lichaam?”

interactie tss farmacon en organisme: op drie niveaus

Farmacologische effecten op moleculair niveau

Werking GM

• GM gaat meestal interactie aan met macromoleculen die regulerende rol spelen in

celhomeostase en zich bevinden thv celmembraan → vss macromoleculen kunnen target zijn

o receptoren: membraangebonden eiwitten die interacties aangaan met endogene liganden

▪ farmaca kunnen effecten bewerkstelligen door imitatie endogeen ligand → activatie,

inactivatie of block receptor

▪ vb. β-blokkers als analoog van catecholamines

▪ veruit belangrijkste manier waarop GM (zeer selectief) effecten teweegbrengen

menselijk genoom: codeert voor 300-400 receptoren die ieder via ligandbinding

resulteren in respons

o ionenkanalen: al dan niet rechtstreeks blokkerend of stimulerend effect op kanaal

▪ hierdoor: potentiaalveranderingen → signaaloverdracht beter of minder goed

▪ vb. lokale anesthetica

▪ onderscheid tss receptor- (ROC) en voltage-geregelde ionenkanalen (VOC)

o transporteiwitten: inhibitie of stimulatie transport van neurotransmitters is vaak doelwit

van farmaca

▪ vb. selectieve serotonine re-uptake inhibitoren, indirect werkende sympathomimetica

o enzymen: resulteert in

▪ inhibitie van omzetting van inactief voorlopereiwit in actief eiwit vb. ACE inhibitoren

▪ of remming van afbraak van actief ligand vb. mono-amino-oxidase inhibitoren

• effecten van GM via interactie met IC structuren

o trage werking op celtranscriptie en translatie

o vb. corticosteroïden, cytostatica

• effecten GM zonder interactie met specifieke celstructuren → berusten louter op EC effecten

o vb. osmotisch laxatium, antacida

Afh. van ruimtelijke structuur GM: min of meer goede bindingsneiging met receptor = affiniteit

• affiniteit berust op

o ionbinding

o waterstofbrugvorming

o vanderwaalskrachten

o zelden: covalente binding tss GM en receptor → binding irreversibel en effect kan

langdurig aanhouden vb. irreversibele cholinesterase inhibitoren

• meestal is interactie tss geneesmiddel (D, drug) en effectorsysteem (R, receptor) reversibel

Dvrij + Rvrij ↔ DR

o op basis van interactie: associatieconstante KA

KA =[DR]

[Dvrij] ∗ [Rvrij]

▪ grotere KA = grotere affiniteit van GM voor effectorsysteem

o KD is bijhorende dissociatieconstante

KD =[Dvrij] ∗ [Rvrij]

[DR]

▪ grotere KD = snellere dissociatie DR en dus kleinere affiniteit


24 | P a g i n a

▪ KD = concentratie GM waarbij 50% vd receptoren bezet is

o fractie (fR) vh totaal aantal receptoren bezet door GM = fractionele receptorbezetting

fR =[DR]

[R]totaal

fR =[DR]

[Rvrij] + [DR]

met KD = [Dvrij] ∗ [Rvrij]/[DR] volgt

fR =[Dvrij]

KD + [Dvrij]

▪ dus verband tss fR en vrije cncentratie GM beschrijft hyperbool

▪ als fractionele receptorbezetting semilogaritmisch uitgezet w vs log[Dvrij]: sigmoïdaal

verband dat voor fR tss 0,2 en 0,8 quasi lineair is

Farmacologische effecten op orgaanniveau: concentratie-effect curve

Op orgaan of organisme niveau: farmacon-receptor interactie leidt tot farmacologisch effect dat

kan beschreven w ahv concentratie-effect curve

• klassieke bezettingstheorie: lineair verband tss receptorbezetting en effect met maximaal

effect bij volledige (100%) bezetting van alle receptoren

o dus verband tss fractionele respons (R) en concentratie GM ([Dvrij]) kan op zelfde manier

beschreven w als verband tss fR en concentratie GM

R =E

Emax=

[Dvrij]

EC50 + [Dvrij]

▪ E is gemeten effect bij concentratie [Dvrij]

▪ Emax is maximale effect bij 100% receptorbezetting

o ook concentratie-effect curve beschrijft hyperbool die sigmoïdaal w bij semilogaritmische

voorstelling (R vs log [D])

• maat voor werkingssterkte of potentie: concentratie nodig om helft van maximale effect te

bekomen = EC50

o kleinere EC50 = kleinere concentratie nodig om halfmaximaal effect te bekomen =

potentere stof

o EC50 vaak kleiner dan KD → er zijn ‘spare receptors’

• steilheid van concentratie-effectcurve: concentratiegebied waarbinnen totale effect zich

voltrekt

o liganden die via zelfde receptortype zelfde respons uitlokken met vss affiniteit of potentie

vertonen parallelle concentratie-werkingscurven

• effectiviteit ve GM: maximaal effect dat kan bekomen worden

o verschil in potentie betekent niet noodzakelijk verschil in effectiviteit: bij voldoende hoge

concentratie kan minder potente farmacon even effectief zijn

Gevolgen van farmacon-receptor interactie → agonisme vs antagonisme

• agonist: farmacon dat endogene verbinding imiteert in interactie met effectorsysteem

o vb. salbutamol of isoprenaline vs adrenaline

o full agonist: GM dat bij maximale receptorbezetting aanleiding geeft tot maximaal effect

o partiële agonist: submaximaal effect bij volledige receptorbezetting

▪ dan verloopt interactie tss farmacon en effectorsysteem minder efficiënt

o intrinsieke activiteit (α) van farmacon bepaalt mate waarin farmacon-receptorcomplex

effect uitlokt

▪ full agonist: α = 1

▪ partieel agonist: 0 < α < 1

▪ antagonist: α = 0

o als maximaal effect al bereikt w voor alle receptoren bezet zijn: receptorreserve of ‘spare

receptors’ → gedeeltelijke receptorbezetting zorgt al voor maximaal effect


25 | P a g i n a

• antagonist / blokker: remt effect vd agonist en bezet receptor zonder zelf effect te

veroorzaken

o werking berust op volledige of gedeeltelijke belemmering van binding vd agonist met

receptor vb. naloxone als morfineantagonist

o onderscheid tss

▪ competitief antagonisme: remming door antagonist kan overwonnen w door

toenemende concentratie agonist

meestal tgv reversibele interactie met receptor

grafisch: dosis-effectcurve van agonist verschuift naar R, maximaal effect blijft

behouden

vb. sartanen (AII-receptor antagonisten): beletten werking AII thv AT-1 receptor

▪ niet-competitief antagonisme: antagonisme kan niet meer overwonnen w door

toenemende concentratie agonist

kan berusten op irreversibele binding antagonist met receptor

maximale effect (effectiviteit) van agonist w kleiner

▪ partieel antagonisme: in aanwezigheid van full agonist gedraagt partieel agonist zich

als antagonist → fysiologische betekenis van partieel antagonisme is afhankelijk van

concentratie agonist

lage concentratie full agonist: overwegend agonistische effecten vd partieel

antagonist

hoge concentratie full agonist: partieel antagonist werkt antagonistisch

▪ functioneel antagonisme: als 2 vss agonisten via vss receptorsysteem op zelfde orgaan

tegengestelde effecten uitoefenen

vb. sympathische en parasympathische effecten van NA en Ach via resp. β- en

muscarinereceptoren op hart

▪ omgekeerd agonisme = invers agonisme = negatief antagonisme =

superantagonisme: onderdrukking constitutieve basisactiviteit receptor door farmacon

• allosterische modulatie: GM bindt met receptor op andere plaats dan die van endogeen

ligand → verandering affiniteit van endogeen ligand voor receptor gunstig of ongunstig

o gunstige beïnvloeding = positieve allosterische modulatie vb. benzodiazepines op GABAA

receptor

o ongunstige beïnvloeding = negatieve allosterische modulatie

o onrechtstreeks / indirect effect: potentie van endogeen ligand neemt toe/af → parallelle

links resp. rechts verschuiving van concentratie-effect curve

Variatie in antwoord op GM: receptoren zijn onderhevig aan regulatie → kunnen aanpassen aan

veranderde omstandigheden → activiteit R en aantal R kan wijzigen ifv omgevingsfactoren

• desensitisatie: verminderde gevoeligheid receptoren tgv langdurige blootstelling aan agonist

(kan berusten op receptor downregulatie)

o vb. β2-agonisten, nitraten, opiaten, benzodiazepines

o klinisch: tolerantie of verminderen effectiviteit van GM → steeds hogere dosis moet

toegediend w om zelfde effect te bekomen

o kan soms voorkomen w door inlassen therapievrij interval

o als tolerantie heel snel optreedt: “tachyfylaxis”

• toename gevoeligheid receptorsysteem door langdurige blootstelling aan antagonist (kan

berusten op receptor up-regulatie)

o daarom: GM langzaam onttrekken (‘uitsluipen’) ipv plots te stoppen om geen over-

stimulatie van effectorsysteem te bekomen door endogene agonist (rebound effect)

o vb. chronische behandeling met β-blokkers of antidepressiva

Farmacologische effecten in organisme of populatie: dosis-effect curve

Intacte organisme: grootte ve effect afhankelijk van concentratie farmacon thv effectorsysteem

• ipv deze concentratie: meestal w plasmaconcentratie gehanteerd die igv lineaire kinetiek

recht evenredig is met dosis D → meestal dosis-effect curve


26 | P a g i n a

• verband tss dosis en effect: sigmoïdaal verloop

• op groepsniveau in populatie: vss begrippen gedefinieerd

o ED50: dosis farmacon nodig om bij 50% vd populatie vooropgesteld effect te bekomen

o TD50: dosis nodig om bij 50% vd populatie toxisch effect te hebben

o LD50: dosis waarbij 50% ve populatie overlijdt

Therapeutische breedte en –index

• potentiële risico op bijwerkingen door farmacon: afhankelijk van verschil tss therapeutische

en toxische dosis

o TD50 – ED50 = therapeutische breedte: groter verschil is veiliger GM

o TD50/ED50 = therapeutische index: groter is veiliger GM

• dosis-effect curven voor therapeutische en toxische effecten kunnen overlappen → er w ook

gebruik gemaakt van andere veiligheidsindices

o vb. TD10/ED90: verhouding tss dosis die bij 10% vd populatie toxische effecten

veroorzaakt vs die bij 90% therapeutische effecten vertoont

• therapeutische meerwaarde van GM w bepaald door balans tss werkzaamheid en

schadelijkheid → beslissing voor GM al dan niet voor te schrijven: keuze tss minst erge van

aandoening of medicijn

o uiteindelijke keuze: afh van ernst ziekte, prognose vd pt en veiligheid vh GM

o voor behandeling banale aandoening (vb. verkoudheid): vrijwel geen ongewenste effecten

w getolereerd

o voor behandeling fatale aandoeningen (vb. maligniteit): veel kleinere veiligheidsmarge

aanvaardbaar

Werking en bijwerkingen

• bijwerkingen kunnen resultaat zijn van overdreven beoogde effecten (voorspelbaar) en/of

van niet beoogde (vaak onvoorspelbare) effecten

• classificatie van bijwerkingen

o type A reacties: gevolg van te verwachten farmacodynamisch effect van geneesmiddel

▪ frequent (80% vd bijwerkingen), dosis-afhankelijk, voorspelbaar en meestal niet

ernstig

▪ vnl te verwachten bij extreme leeftijden (kinderen en ouderen), comedicatie,

comorbiditeit, lever- en nierinsufficiëntie of genetische predispositie (poor

metabolisers)

▪ meestal door eenvoudige dosisverlaging te verhelpen

▪ vb. sedatie door benzodiazepines, bradycardie met β-blokker

o type B reacties: overgevoeligheidsreacties en idiosyncrasie

▪ zeldzaam, niet-dosisafhankelijk, onvoorspelbaar en potentieel gevaarlijk

▪ overgevoeligheidsreacties

immunologisch gemedieerd → treden op bij hernieuwd contact

vb. penicilline allergie en kruisallergie met cefalosporines

▪ individuele idiosyncrasie

mechanisme niet begrepen → kan optreden bij eerste contact

vb. anafylaxis bij inductie algemene narcose, maligne hyperthermie, agranulocytose

o type C reacties: na langdurig gebruik GM

▪ fenomen als verslaving en afhankelijkheid

▪ vb. opioïden en benzodiazepines

o type D reacties: teratogene en cancerinogene effecten van GM

o type E reacties: klachten tgv plots onderbreken behandeling → onttrekkingsverschijnselen

▪ vb. antidepressiva, β-blokkers, opiaten

o type F reacties: falen van behandeling tgv slechte therapietrouw

Oorzaken van variabiliteit in GM-respons

• toediening zelfde dosis GM: interindividuele verschillen en variaties binnen patiënt in respons


27 | P a g i n a

o kennis oorzaken → optimale keuze GM, vermijden over- of onderdosering en dus

voorkomen ineffectieve therapie of bijwerkingen en toxiciteit

• variabiliteit in GM-respons: te herleiden tot PK en PD oorzaken

o toediening

▪ therapietrouw: bewust of onbewust niet of te veel innemen van GM (heel frequent)

therapietrouw (patient-compliance) begint bij goede voorlichting door arts aan pt

(doctor-compliance) over reden van behandeling, verwachtingen, bijwerkingen en

instructies over wijze van gebruik van GM

belangrijke taak voor apotheker die GM aflevert aan pt

▪ chronofarmacologie: moment van inname GM kan van belang zijn

optimale effectiviteit: in doseringsschema rekening houden met fysiologische

circadiane ritmes

vb. preventieve behandeling astma: gericht om vnl ’s nachts en tegen ochtenduren

hoge concentraties GM in lichaam te bereiken dmv slow-release preparaten, hogere

avonddosering of langwerkende preparaten

vb. avonddosering van statines en calciumsupplementen

vb. ochtenddosering van corticosteroïden

o demografische factoren

▪ leeftijd: farmacokinetiek van farmaca (vnl distributie en eliminatie) sterk leeftijdsafh.

▪ gewicht

adipositas: ↑ aandeel lichaamsvet → gevolgen voor distributie lipofiele farmaca

enkel bij extreem overgewicht klinische implicaties

▪ geslacht

vrouwen

➢ hogere metabole capaciteit van CYP450 systeem

➢ kleinere lichaamsoppervlakte

➢ gemiddeld groter aandeel lichaamsvet

verschillen onvoldoende om in praktijk dosisaanpassingen noodzakelijk te maken

▪ genetische factoren: farmacogenetica beschrijft invloed van erfelijkheid mbt

verschillen in therapeutische respons tgv verschillen in farmacokinetiek (metabolisme)

en farmacodynamiek

o ziekte/comorbiditeit: lever- en nierlijden kunnen gevolgen hebben voor farmacokinetische

en farmacodynamische processen

o interacties

▪ interactie tss 2 GM = combinatie v 2 (of meer) GM leidt tot gewijzigde effecten

(versterking of verzwakking) van één van beiden

▪ vnl farmaca met klein therapeutisch venster: tgv interacties sneller ineffectiviteit of

toxiciteit

▪ interacties met voedsel: kunnen door eenvoudige voorlichting vd pt voorkomen w

fysiochemische interactie: op niveau farmaceutische fase vb. precipitatie

tetracyclines met calcium (melk) of ijzer

farmacokinetische interactie: gevolg van gewijzigde absorptie, distributie en/of

eliminatie vb. pompelmoessap inhibeert CYP3A4

enzyminductie: chronische blootstelling aan inductor kan resulteren in snellere

eliminatie metabool geklaarde farmaca

➢ inductoren vb. barbituraten, rifampicine, anti-epileptica, Sint Janskruid, alcohol,

roken

➢ metabool geklaarde farmaca vb. anticoagulantia, orale contraceptiva, theofylline

enzyminhibitie van CYP3A4 vb. door macrolide AB en azolen → langzamer

metabolisme en hogere plasmaspiegels

farmacodynamische interactie: op niveau van werking vh GM vb. versterking

sedatief effect psychofarmaca door alcohol, kaliumsparend diureticum met ACE-I

o bijzondere oorzaken: idiosyncrasie, allergie, tolerantie of gewenning, tachyfylaxie en

onttrekkingsverschijnselen


28 | P a g i n a

Toedieningsvormen

Afhankelijk van toediening: opnamesnelheid en plasmaspiegels van zelfde GM verschillen

• meest gebruikte toedieningswijze: orale weg

• keuze van wijze en vorm waaronder GM w toegediend: bepaald door

o aard en ernst te behandelen aandoening vb. corticosteroïden

▪ atopisch eczeem: topische toediening

▪ astma: inhalatie

▪ reumatoïde artritis: systemisch

o geschiktheid voor pt

o GM zelf vb. heroïne heeft lage biologische beschikbaarheid → inspuiten

Enterale inname = inname via GI stelsel

Oraal

• verdient voorkeur als systemische effecten beoogd worden want patiëntvriendelijk

• mogelijk probleem: optreden lokale ongewenste effecten

o vb. slokdarmulceraties (doxycycline, alendronaat)

o vb. irritatie maagmucosa (NSAIDs)

• tabletten

o meest gebruikte toedieningsvorm

o kunnen beschermlaag hebben

▪ tabletten met gereguleerde afgifte (sustained of slow release preparaten)

voordelen

➢ minder piek-dal fluctuaties bij chronisch gebruik → minder kans op

subtherapeutische/toxische spiegels

➢ moeten minder frequent genomen w → betere therapietrouw

sommige producten: slow release om actief product pas te laten vrijkomen distaal

in dundarm of colon

➢ vb. budesonide (corticosteroïd)

➢ vb. mesalazine derivaten → ziekte van Crohn of colitis ulcerosa

verschillende mogelijkheden om gereguleerde afgifte te bekomen

➢ reservoir vorm

➢ matrix vorm

➢ osmotische systemen

als pt’en dit pletten (vb. ikv slikproblemen of maagsonde): “dose dumping” =

volledige dosis w in 1 keer toegediend aan pt

➢ dosis is meestal bedoeld voor 24u

➢ zeer hoge piekconcentraties, sterk verhoogde blootstelling vd pt en potentieel

toxiciteit

▪ maagsapresistent (enteric coated) tabletten

coating lost pas op in hogere pH vd dundarm: resistent aan zure pH vd maag

2 redenen

➢ zuurlabiele actieve ingrediënten beschermen tegen zuur maagmilieu

➢ maagwand beschermen tegen potentieel etsend effect van actieve ingrediënt vb.

aspirine

als dit type tabletten geplet w: maagsapresistent karakter verloren

➢ verlies actieve ingrediënt of potentieel etsend effect

➢ geen probleem bij pt’en met nasojejunale sonde of percutaan geplaatste

jejunostomie want geen passage door maag dan

▪ voor toediening via maagsonde of aan pt’en met slikproblemen: alternatief zoeken vb.

immediate release preparaten (mogen zonder probleem geplet worden) → volledige

dagdosis verdelen over meerdere giften

• capsules: bezitten gelatine-omhulsel dat oplosbaar is in (lauw) water en al dan niet gevuld is

met poeder/granules


29 | P a g i n a

o capsules kunnen omhuld zijn met maagsapresistente laag

o granules zelf kunnen ook maagsapresistent geformuleerd w vb. pancreasenzymen en vss

protonpompinhibitoren

• vloeibare toedieningsvorm

o drank / emulsie (olie in water) / suspensie (vaste deeltjes in vloeistof) / bruistablet

o voordeel: snellere opname en vaak hogere maximale plasmaconcentratie want geen

probleem van dissolutie

▪ voor iedere vorm (behalve suspensie): farmaceutische fase niet meer nodig → ↓ Tmax

• sublinguale toediening: tablet die oplost in speeksel en absorbeert onder tong

o voordelen

▪ omzeiling first pass metabolisme

▪ snel effectieve plasmaspiegels

o niet voor veel moleculen mogelijk: klein, goed oplosbaar in speeksel maar ook lipofiel

karakter om geabsorbeerd te w via mondmucosa

o vb. nitroglycerine en isosorbide bij angor

• buccale toediening (smelt in wangzak) en smelttablet (smelt op tong): orale

toedieningsvormen die zonder water kunnen ingenomen w

o farmacokinetisch: geen verschil met vloeibare toedieningsvormen

o lossen op in speeksel (dus farmaceutische fase overgeslagen) → iets sneller bereiking

effect

o w niet sublinguaal geabsorbeerd!

▪ pt moet goed kunnen slikken

▪ producten w in proximale dundarm geabsorbeerd

o vb. paracetamol, loperamide, ondansetron, domperidon, …

• specifieke vorm van orale toediening: maagsonde of jejunale sonde

o diameter sondes nogal klein → spoelen voor en na toediening belangrijk om voorstopping

te voorkomen

o igv langdurige/permanente nood: percutaan geplaatst (percutane gastrostomie of

jejunostomie) → hebben grotere diameter en minder gevoelig aan verstopping

o bij pletten GM: steeds nadenken over type formulering

o potentiële interacties voorkomen met oa meerwaardige kationen in sondevoeding (vb.

calcium, magnesium): sondevoeding 2u voor tot minstens 1u na toediening stopzetten

Rectaal

• lokale of systemische effecten

• toedieningsvormen: clysma’s of zetpillen (suppo’s)

• bij systemische effecten

o voordelen

▪ beperkt first pass effect: enkel meest proximale deel gaat via v. portae, rest

rechtstreeks naar VCI

▪ hoge lokale concentratie

▪ bruikbaar bij kinderen, slikproblemen, nausea/braken en bewusteloze pt’en

o nadelen

▪ optreden van defaecatiereflex → onvolledige opname

▪ kleine oppervlakte vh rectum

▪ rectitis / anitis mogelijk

▪ zeer variabele absorptie vb. aangetoond bij paracetamol ovv zetpil bij kinderen

o nadelen hebben ervoor gezorgd dat rectale toediening min of meer verlaten is (naar

alternatief zoeken in meeste situaties) → gebruik enkel nog bij

▪ kinderen: paracetamol en ibuprofen (koortswerend), choralhydraat (procedurale

sedatie vb. endoscopie)

▪ acute behandeling pt met epileptische aanval (diazepam rectiole)

▪ palliatieve setting bij pt’en die niet meer kunnen slikken

• vloeibaar: ‘clysma’ voor lokale effecten


30 | P a g i n a

Parenteraal = andere toedieningsweg dan via maagdarmstelsel

Injectie

• subcutaan, intramusculair en intraveneus (bolus of infuus): invasieve toedieningsvormen →

gekozen obv kinetische overwegingen en ifv eigenschappen toe te dienen GM

• IV toediening

o dosis goed regelbaar

o voor sommige GM enige mogelijke toedieningsweg vb. bij erg lage biologische

beschikbaarheid (vb. aminoglycosiden, vancomycine, carbapenem, …)

• IM toediening: gebruikt van depotpreparaten mogelijk

o vb. medroxyprogesteronacetaat (Depo-Provera®) of “prikpil”

o vb. depotpreparaten van antipsychotica (vb. olanzapine)

• SC toediening

o SC absorptie daalt naar meer perifeer → niet te veel afwisselen van plaats bij toedienen

want dan andere opname

o veelvuldig gebruikt voor vb. insuline of laag moleculair gewicht heparines

o ook off label SC toediening veel GM in palliatieve setting als slikken niet meer mogelijk is

Dermaal: toediening via huid → lokale of systemische effecten

• als systemische effecten beoogd w

o voordelen

▪ zeer stabiele plasmaspiegels en heel kleine piek-dal verschillen

▪ gebruiksgemak

▪ geen first pass effect

o nadelen

▪ enkel lipofiele stoffen w voldoende transdermaal geabsorbeerd

▪ optreden van lokale irritatie

▪ na verwijderen: nog subcutaan depot → nog opname

• vaak: gebruik Transdermaal Therapeutisch Systeem (TSS) vb. nitroglycerine (Nitroderm®),

fentanyl (Durogesic®), nicotine (NiQuitin®) en scopolamine (reisziekte en speekselvloed)

• actuele transdermale systemen: allen geformuleerd als matrixpatches

o actieve stof uniform verdeeld in matrix

o hierdoor: patch mag diagonaal geknipt w als slechts helft dosis w voorgeschreven

Nasaal → lokale of systemische effecten

• voordelen

o snelle opname

o hoge biologische beschikbaarheid

o omzeilen van first-pass effect

• nadelen

o mogelijk toxische effecten op neusslijmvlies (vb. tussenschotpenetratie)

o kleine absorberende oppervlakte (vb. peptiden)

• maar weinig GM voor systemische behandeling vb. desmopressine en sumatriptan

Pulmonaal → lokale (meestal) of systemische effecten

• frequent: bronchodilatantia (β2-mimetica), corticosteroïden en anticholinergica bij chronische

longziekten

o voordeel: weinig ongewenste systemische effecten

o nadeel: efficiëntie geïnhaleerde farmaca erg patiëntafhankelijk

• voor pulmonale toediening GM kan gebruik gemaakt w van

o droge poeder inhalatie (DPI): meest effectief

o spray inhalatie (puffs of Metered Dose Inhaler, MDI)

o verneveling (aërosol)


31 | P a g i n a

Farmacotherapie bij risicopopulaties

Risicopopulaties = groepen pt’en die grotere kans hebben op bijwerkingen (toxiciteit) of falen van

therapie omdat ze op zekere manier afwijken van “normale populatie” (gezond, 18-65j)

Extreme leeftijden

Jonge leeftijd: neonaten en kinderen

• kinderen zijn geen kleine volwassenen! → PK en PD grote verschillen

• neonaten

o veranderde distributie

▪ grotere hoeveelheid lichaamswater (75% bij voldragen neonaat, 85% bij prematuur)

▪ verminderde proteïnebinding

o langere halfwaardetijden en verminderde klaring van meeste GM

▪ lage metabole capaciteit van lever

▪ beperkte glomerulaire filtratie (30-40% vd volwassene)

o gevoeligheid voor veel medicijnen (uitgedrukt in mg/kg of per lichaamsoppervlak (BSA,

body surface area, m²): groter dan bij volwassenen

• jonge kinderen

o renale excretie rond leeftijd 6m vglbaar met die van volwassene

o metabole capaciteit vd lever vaak toegenomen → kinderen soms grotere dosissen (mg/kg)

nodig dan volwassenen vb. digoxine

o gevoeligheid voor toxische effecten voor antihistaminica en benzodiazepines verhoogd →

paradoxale agressiviteit

• tot leeftijd 5 jaar: vloeibare toedieningsvorm voorkeur

o indien niet beschikbaar: tabletten met normale afgifte kunnen geplet w → poeder

toedienen met water of andere drank

o GM met vieze maak: met lekkere drank toedienen (geen voedsel)

o mag niet bedoeling zijn toxische farmaca té aantrekkelijk te maken

• mbt therapietrouw: rol van ouders neemt af en die van kind toe naarmate ze ouder w

• weinig GM-onderzoek bij kinderen owv ethische redenen → juiste dosering geen

gemakkelijke opdracht → 3 mogelijkheden

o kinderdosering bekend (standaard tekstboeken voor pediatrie): dosis ifv leeftijd

o medicijn formeel tegenaangewezen bij kinderen

▪ vb. tetracyclines → tandverkleuring en interferentie met kraakbeenontwikkeling

▪ vb. quinolonen → risico op peesrupturen en impact op groeikraakbeenschijven

o informatie over gebruik bij kinderen niet beschikbaar en er bestaat geen formele contra-

indicatie

▪ dosering per lichaamsoppervlake is beste maat (goede maat voor metabolisme)

▪ itt vroeger: lichaamsgewicht werd als maat genomen → te lage dosering

• tegenwoordig bij nieuwe GM: “pediatric investigation plan” (PIP) nodig

Bejaarden

• grotere verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tss pt’en onderling

• comorbiditeit en polyfarmacie → risico op interacties en bijwerkingen neemt toe

• andere problemen

o langdurige behandelingen voor chronische aandoeningen

o therapietrouw (oa vergeetachtigheid en visusvermindering)

o mogelijkheid dat bijwerkingen verward w met ouderdomsverschijnselen vb. incontinentie,

vallen, verwardheid

• ‘prescribing cascade’: vaak w bijkomende GM voorgeschreven om bijwerking eerder

voorgeschreven GM te verminderen

• klaring van GM (zowel hepatisch als renaal): afgenomen waardoor vaak dosisverlaging nodig

is (vb. digoxine)

• meerdere klassen GM: gevoeligheid bij ouderen toegenomen


32 | P a g i n a

o farmaca met centraal deprimerende effecten, anticholinerge effecten, antihypertensiva

o vnl zo voor middelen die aangrijpen op CZS en cardiovasculair systeem (vb.

benzodiazepinen en antihypertensiva owv ↓ reflex- en homeostasemechanismen)

• algemene raadgevingen bij voorschrijven GM aan ouderen

o start met lage dosis (helft van normale volwassen dosis) en verhoog dosis langzaam op

geleid vh klinisch beeld

= “start low, go slow” (insluipen)

o gebruik eenvoudige behandeling met zo klein mogelijk aantal vss medicijnen → vermijd

over- en onderbehandeling

o schenk extra aandacht aan informatie voor pt en/of omgeving

• verminderen of stoppen GM bij bejaarden: soms wonderbaarlijke effecten en snelle opklaring

“onverklaarbare ziektebeelden”

Conceptie, zwangerschap en borstvoeding

Voor conceptie: rekening houden met potentieel nadelige gevolgen farmaca bij man en vrouw

• irreversibele beschadiging eicellen en/of zaadcellen tgv blootstelling aan cytostatica

• reversibele ongewenste effecten vb. verminderde spermatogenese tijdens inname

salazopyrine (w gegeven ikv chronische inflammatoire darm)

Tijdens zwangerschap en lactatie: 3 essentiële vragen

• wat is effect van GM op foetus?

• wat zijn gevolgen van GM op neonaat?

• wat zijn gevolgen voor productie moedermelk?

Zwangerschap

• als moeder tijdens zws GM gebruikt: GM bereiken in min of meerdere mate foetus

o vanaf aanleg placenta dienen GM enkel lipidenmembraan te passeren

o inzicht in pathogenese v door GM veroorzaakte aangeboren afwijkingen of beïnvloeding

foetale functies: nog erg gering

o effecten op foetus w bepaald door

▪ aard vh middel

▪ tijdstip van inname tijdens zwangerschap

▪ concentratie van GM in foetale weefsels

• blastogenese (week 1-2): virtueel geen contact tss moeder en kind → geen probleem

• embryogenese of organogenese (week 2-12, eerste trimester): embryo heel gevoelig voor

teratogene effecten van GM

o teratogene effecten van

▪ GM

▪ alcohol, drugs, roken

▪ virussen, bacteriën

o jaren ’60: vss misvormde kinderen geboren na gebruik thalidomide → besef voor gevaar

teratogeniciteit van GM

o voorspellen via dierexperimenteel onderzoek: vrijwel onmogelijk

▪ niet te extrapoleren naar mensen (en omgekeerd)

▪ teratogene effecten soms pas tot uiting jaren na blootstelling vb. diethylstilboestrol

(DES, werd genomen om miskraam te voorkomen) → dochters die uit deze moeders

kwamen kregen op 18-20j cervixkanker

o GM enkel op strikte indicatie tijdens zws en bij potentieel zwangere vrouwen

o indien nut voor moeder > gevaar voor foetus

▪ gebruik GM waarvan klinische ervaring geleerd heeft dat ze veilig kunnen beschouwd

w tijdens zws

▪ indien echt gevaar voor moeder: moeder behandelen (heeft al bewezen dat ze kan

leven, vrucht nog niet)


33 | P a g i n a

o obv klinische ervaringsgegevens (+ dierexperimenteel onderzoek): classificaties om

verantwoorde therapiekeuze te maken tijdens zwangerschap

▪ Zweede classificatie: 4 zwangerschapscategorieën (A tot D)

categorie A: verondersteld veilig

categorie D: met zekerheid schadelijk

➢ maar niet noodzakelijk absoluut gecontraïndiceerd tijdens zws als er geen

alternatieven zijn (vb. anti-epileptica)

▪ alternatieve classificatie door FDA

• foetogenese (derde zwangerschapstrimester)

o gevoelig voor farmacodynamische effecten want GM komen via placenta bij kind

o aantal GM gevaarlijk voor moeder en neonaat

▪ vb. NSAIDs: gevaar voor

verlengen zws en partus

optreden bloedingen bij moeder, foetus en neonaat

premature sluiting vd ductus arteriosus bij kind

▪ vb. ACE-inhibitoren → ↓ nierfunctie foetus → ↓ vruchtwater dus te weinig plaats voor

foetus → functionele teratogene effecten

Borstvoeding

• meeste GM die door moeder w ingenomen bereiken via passieve diffusie in min of meerdere

mate moedermelk

o hoeveelheid die uiteindelijk bij baby terecht komt: meestal klinisch niet relevant

o maar beperkt aantal GM: in voldoende hoge concentraties in moedermelk én voldoende

potent om bij kind ongunstige gevolgen te veroorzaken

• mate waarin GM in moedermelk w teruggevonden: Zweeds classificatiesysteem →

lactatiecategorieën (I tot III)

o categorie I: geen overdracht in moedermelk

o categorie III: overdracht in moedermelk met mogelijk effect op kind

o voor categorie IV ontbreekt nodige informatie

• sommige GM: vermijden tijdens lactatie owv remmend effect op melkproductie

o oestrogenen, bromocryptine en diuretica

o daarom: exclusief progestagenen bevattende minipil als contraceptie tijdens

lactatieperiode

Praktische tips voor gebruik GM tijdens zwangerschap en lactatie

• uitsluitend als nut voor moeder > risico voor foetus/neonaat

• behandel zo mogelijk lokaal

• als systemische behandeling noodzakelijk is: bij voorkeur erkend veilige middelen voor

foetus en neonaat (classificatiesystemen)

Co-morbiditeit

Nierinsufficiëntie

• afgenomen renale klaring van farmaca

o belangrijke daling creatinineklaring (<60mL/min) → probleem voor GM en actieve

metabolieten die voor >50% renaal geklaard w

▪ groepen GM: ACE-inhibitoren, aminoglycoside AB, diuretica, H2-antagonisten

▪ afzonderlijke GM: allopurinol, atenolol, digoxine, lithium

o GM met smal therapeutisch venster: al sneller problemen

o ahv percentage GM dat onveranderd in urine w uitgescheiden enerzijds en

creatinineklaring anderzijds: mbv tabellen aanpassing van onderhoudsdosis berekenen

• geen gevolgen voor oplaaddosis maar wel voor onderhoudsdosis die samen met klaring

bepalend is voor evenwichtsconcentratie

• ernstige nierinsufficiëntie → verminderde plasmaproteïnebinding

o voorzichtig omspringen met interpretatie van plasmaspiegelbepalingen


34 | P a g i n a

o therapeutisch venster eiwitgebonden GM (vb. fenytoïne) ligt lager igv ernstige

nierinsufficiëntie want bij lagere dosis reeds even hoge vrije fractie GM

• verandering in gevoeligheid voor GM: vnl GM met sedatieve en antihypertensieve effecten

• kiezen voor GM die zo min mogelijk

o nefrotoxisch zijn (vb. aminoglycoside AB)

o vochtretentie veroorzaken (vb. NSAID)

o verhoogde kans hebben op bijwerkingen (vb. kaliumsparende diuretica)

Leverinsufficiëntie

• leverfunctie kan gestoord zijn door

o primair leverlijden vb. cirrose, hepatitis

o secundair leverlijden vb. decompensatio cordis

• daling metabole capaciteit (vnl fase I reacties)

o biologische beschikbaarheid van GM die onderhevig zijn aan belangrijk first pass effect

neemt toe

▪ toegediende GM actieve stof → plasmaspiegel stijgt vb. paracetamol, propranolol

▪ als actieve stof pas gevormd w na metabolisatie door lever: plasmaspiegel actieve stof

neemt af vb. codeïne

o gezien eliminatie lipofiele farmaca afhankelijk is van fase I metabolisme

▪ bij voorkeur gebruik hydrofiele GM

▪ als toch GM moeten w gebruikt waarvan klaring afhankelijk is van fase I metabolisme:

starten met dosis 50% van standaarddosis

• veranderingen in plasma-eiwitgehalte en lichaamswater (vb. ascites) → bijkomende

veranderingen in kinetiek

o afgenomen plasmaproteïnebinding, gewijzigd distributievolume en hepatische klaring

o eindresultaat onvoorspelbaar → steeds met nodige voorzichtigheid GM gebruiken

o aanvangsdosis: slechts 25% vd standaarddosis als leverlijden gepaard gaat met icterus,

ascites of hypoalbuminemie

• vaak toegenomen gevoeligheid voor aantal medicijnen

o sedatieve middelen (narcotische analgetica, psychofarmaca) kunnen hepatische

encephalopathie uitlokken

o orale antidiabetica kunnen hypoglycemie uitlokken

o ↑ gevoeligheid voor orale anticoagulantia tgv ↓ productie vitamine K afhankelijke

stollingsfactoren (II, VII, IX en X) → moeilijk in te stellen

• hepatotoxische medicijnen en volume-overbelasting vermijden


35 | P a g i n a

Acute intoxicaties

“Treat the patient, not the poison”

Paracelsus: “All substances are poisons; there is none that is not a poison. The right dose

differentiates a poison and a remedy.”

→ hoeveelheid die van (genees)middel w ingenomen is bepalend voor het feit of effecten ervan

toxisch zijn

• onmogelijk om lichaamsvreemde stoffen zwart-wit te klasseren als veilig of toxisch

o enkel sprake van risico op ongewenste effecten dat geassocieerd is met inname van

bepaalde hoeveelheid van bepaalde stof

o voor stoffen die we als toxisch klasseren: risico algemeen groot en dosis voor optreden

ongewenste effecten eerder klein

• gegevens van Antigifcentrum

o 15% vd intoxicaties vrijwillig (homocide / (para)suïcide) – 85% accidenteel

o 45% volwassenen (bijna helft ikv zelfmoordpoging: benzodiazepines, antidepressiva,

analgetica)

o 35% kinderen tss 1 – 4 jaar: accidentele inname toxische stoffen of therapeutische

vergissingen (preventie!)

• aantal toxische stoffen dat kan ingenomen w is enorm groot

o GM, producten voor huishoudelijk-, landbouw- en industrieel gebruik, stoffen van dierlijke

en plantaardige herkomst

o stoffen die meest frequent betrokken zijn: schoonmaakproducten, analgetica, cosmetica,

planten en producten voor behandeling hoest en verkoudheden

o GM met grootste risico op fatale afloop na overdosering

▪ illegale drugs

▪ antidepressiva, cardiovasculaire GM en sedativa (gelukkig: mortaliteit tgv deze

intoxicaties <1%)

Algemene principes

Toxiciteit van (genees)middel kan op vss manieren tot uiting komen

• overdreven (te verwachten) therapeutisch effect vb. insuline → hypoglycemisch coma

• secundair farmacologisch effect

o vb. morfine (analgeticum) → coma

o vb. antidepressivum → anticholinerg syndroom

• medicijnspecifieke orgaantoxiciteit vb. paracetamol → levernecrose

• enzyminhibitie vb. organofosfaten in insecticiden → cholinesterase inhibitie

Gevolgen van intoxicatie kunnen variëren van banaal tot levensbedreigend

• grote interindividuele verschillen in gevoeligheid voor toxische effecten van eenzelfde stof

• bij behandeling intoxicaties: onderscheid tss stoffen

o waarvoor specifieke behandeling (evt. antidotum) bestaat

o waarvoor dit niet bestaat

▪ meeste stoffen behoren hiertoe

▪ onmogelijk om toxische effecten ervan a priori te voorspellen → symptomatische

aanpak met nadruk op intensieve supportieve therapie = pijler van elke behandeling

→ zelfs als specifiek antidotum voorhanden is: principe “patiënt behandelen, niet het gif”

blijft gelden

o beleid in eerste instantie gericht op ondersteunende maatregelen en niet op toxine

• over algemeen: effecten van intoxicatie reversibel en afhankelijk van ingenomen stof

o duur van ongewenste effecten: afhankelijk van lichaamsklaring

o daarom: secundaire doel van behandeling is concentratie van toxine thv gevoelige

weefsel laag houden door

▪ verwijderen van nog niet geabsorbeerde stof


36 | P a g i n a

▪ versnellen van eliminatie van wat reeds opgenomen werd

▪ ongewenste effecten te wijten aan reeds opgenomen toxine bestrijden

specifieke antidota

plasmaspiegelbepalingen om beleid bij te sturen

Ondersteunende therapie

Doel ondersteunende behandeling: levensnoodzakelijke functies onderhouden terwijl toxische stof

(al dan niet spontaan) geëlimineerd w en herstel kan plaatsvinden

• AH en luchtwegen

o meeste overlijdens na intoxicaties: te wijten aan depressie vh CZS met

luchtwegobstructie en/of ademhalingsdepressie → vrijhouden van luchtwegen essentieel!

o intubatie en kunstmatige beademing kunnen noodzakelijk zijn

• ondersteuning vh CV stelsel (BD, ECG monitoring)

• corrigeren van metabole afwijkingen (vb. acidose, hypoglycemie)

• corrigeren van elektrolytstoornissen (vb. hypo- of hyperkaliëmie)

Ondersteunende therapie heel belangrijk maar onnodige medische interventies steeds vermijden!

→ toedienen overbodige GM aan reeds geïntoxiceerde pt kan fataal zijn

Verwijderen van nog niet geabsorbeerde stof = decontaminatie

→ belangrijker naarmate overdosis groter is en stof giftiger

Bij huid- of oogcontact met toxische stof: overvloedig en langdurig spoelen met water

vb. organofosfaten kunnen aanzienlijke systemische toxiciteit veroorzaken na absorptie via huid

Na inname via mond: niet-geabsorbeerde fractie verwijderen door

• opwekken van braken of maagspoeling

o niet duidelijk of dit meest efficiënte manier is om maag te ledigen

▪ beiden zinloos als toxische stof reeds uit maag verdwenen is

▪ igv vertraagde maaglediging (vb. door narcotische analgetica): procedures nuttig tot

12u na inname)

o bij kleine kinderen: opwekken van braken voorkeur boven maagspoeling

▪ want niet mogelijk om voldoende grote tube in te brengen waarlangs tabletten kunnen

verwijderd w

▪ emeticum in pediatrie: bij voorkeur ipecasiroop

snel werkend middel (70% effectiviteit na 15-30 minuten)

behalve sufheid zelden bijwerkingen gemeld

posologie ipecasiroop

➢ 20g siroop voor volwassenen, 1g siroop/kg lichaamsgewicht voor kinderen tot 15j, 10g

siroop voor kinderen van 12-30 maanden

➢ w toegediend met 150-200mL water aan volwassenen en 50-100mL water aan kinderen

➢ indien niet effectief: zelfde dosis eenmaal herhalen

✓ als dan nog niet effectief: maagspoeling

▪ cave: aspiratie en persisterend braken met syndroom van Mallory-Weiss mogelijk

(bloeden uit scheuren in mucosa aan junctie vd maag en slokdarm, meestal veroorzaakt door

ernstig alcoholisme, hoesten, kokhalzen of braken)

▪ absolute contra-indicaties voor induceren van braken

verminderd bewustzijn (actueel / te verwachten)

intoxicatie met caustische stoffen (sterke zuren of basen) en koolwaterstoffen

(solventen of detergenten)

intoxicatie met centrale stimulantia (cave: convulsies)

▪ opwekken van braakreflex door lokale irritatie van hypofarynx: vaak onwerkzaam

▪ apomorfine: efficiënt emeticum maar gebruik afgeraden owv gevaar voor respiratoire

depressie

o bij volwassenen w meestal voorkeur gegeven aan maagspoeling


37 | P a g i n a

▪ cave: slokdarmruptuur

▪ tijdspanne nut en contra-indicaties: idem als opwekken van braken

▪ evt. ter preventie van aspiratie (zeker bij verminderd bewustzijn): endotracheale tube

inbrengen

▪ maagspoeling w uitgevoerd in linker laterale decubitus

mbv voldende grote tube: maag gespoeld met porties van 300mL lauw kraanwater

na elke portie: inhoud geaspireerd

procedure herhalen tot aspiraat helder is

• adsorptie aan actieve kool (Norit Carbomix®)

o actieve kool heeft zeer groot adsorberend oppervlak → GI absorptie van tal van

verbindingen w beperkt

o vnl effectief bij voldoende snelle toediening in grote hoeveelheid (gewichtsverhouding

actieve kool/GM 10/1)

o nut bij laattijdige toediening

▪ onderbreking enterohepatische cyclus vb. theofylline, tricyclische antidepressiva,

carbamazepine

▪ bewerkstelliging diffusie toxische stoffen uit lichaam naar GI stelsel (“gastro-intestinale

dialyse”) vb. toegenomen klaring salicylaten, barbituraten, fenytoïne en hartglycosiden

o dosis

▪ 1 mg/kg lichaamsgewicht of 50-100 mg initiële dosis actieve kool w met water in suspensie

gebracht (1 deel actieve kool met 4 delen water)

▪ dan om 4 – 6u 50 mg toedienen zolang dat nodig w geacht

o actieve kool adsorbeert geen metalen, cyaniden, methanol en ethanol

o tegenaangewezen bij

▪ verminderd bewustzijn want kan braken uitlokken

▪ intoxicaties met etsende stoffen (sterke zuren en basen) want maakt endoscopisch

onderzoek vrijwel onmogelijk

• versnellen van GI transit: toedienen laxativum → versnelling darmtransit en ↓ absorptie

o vroeger werd dit aanbevolen maar nu zelden indicatie voor

o enige situatie waarin gunstig effect mogelijk is: intoxicaties met preparaten met

gereguleerde (langzame) vrijstelling

▪ GI lavage doen door toedienen van fysiologische zoutoplossing via nasogastrische

sonde (zelfde procedure als wat men doet voor endoscopisch onderzoek)

▪ effectiviteit maatregel w betwist

Versnellen van eliminatie

Dialyse methoden

• hemodialyse, peritoneaal dialyse, hemoperfusie, wisseltransfusies en geforceerde diurese:

methoden die beschreven w om toxische stoffen sneller uit lichaam te verwijderen

• indicaties voor gebruik deze drastische maatregelen: beperkt

o geen plaats voor deze technieken igv

▪ stoffen waarvoor goede specifieke antidota bestaan

▪ zeer snel werkende stoffen (vb. cyaniden)

▪ irreversiebel of “hit and run” werkende stoffen (vb. organofosfaten)

o oplossing bij ernstige intoxicaties met kleine goed wateroplosbare moleculen die kleine Vd

hebben en zich in beperkte mate binden aan plasmaproteïnen

▪ vb. salicylaten, ethyleenglycol, methanol

▪ helpt voor verwijderen toxische stof

▪ ook correctie zuur-base en elektrolytstoornissen

Geforceerde diurese

• doel: renale (passieve) reabsorptie van toxische stof verminderen

o ↑ diurese → ↓ urinaire concentratie van stof → ↓ drijvende kracht voor reabsorptie

(concentratiegradiënt urine-plasma) → ↓ diffusie van lumen naar tubulair epitheel


38 | P a g i n a

o voor verhogen diurese

▪ voldoende vochtinname

▪ diuretica: meestal gebruik furosemide

• geen effect op renale klaring van stoffen die niet gereabsorbeerd worden

• zwakke basen en zuren: combinatie van geforceerde diurese + resp. aanzuren of

alkalinizeren vd urine → ↑↑ renale klaring

o verandering vd urinaire pH met 1 eenheid kan 10-voudige toename geven van renale

klaring → combinatie diurese met pH-wijziging is zeer effectief

o geforceerde alkalische diurese

▪ mbv NaHCO3: streefdoel urinaire pH 7,5 – 8

▪ gunstig effect op mortaliteit en morbiditeit bij intoxicaties met salicylaten en

barbituraten (zwakke zuren)

▪ salicylaat intoxicaties: bijzondere situatie want eliminatie ervan is dosisafhankelijk

na inname normale therapeutische dosis acetylsalicylzuur: t1/2 bedraagt ong 3u

➢ onafhankelijk van diurese want 90% gemetaboliseerd tot salicyluraat

intoxicatie: metabolisme satureert → niet-lineaire kinetiek: t1/2 loopt op tot 20–30u

➢ eliminatie neemt in belangrijke mate toe door alkaliniseren urine

o geforceerde zure diurese

▪ mbv ascorbinezuur, vitamine C

▪ kan toegepast w bij intoxicaties met amfetaminen (zwakke basen)

▪ minder duidelijk bewezen nut

Identificatie van oorzakelijke toxine

Hulp bij identificatie

• vaststellingen op plaats waar slachtoffer gevonden w en informatie van vrienden, huisarts en

apotheker

• informatie via anamnese van (para)suïcidaal slachtoffer: vaak onbetrouwbaar

• grondig klinisch onderzoek kan helpen om tot diagnose te komen van toxisch syndroom te

wijten aan overdosering met specifiek toxine

Toxicologische screening van plasma en/of urine

• kan leiden tot onverwachte identificatie GM maar kennis zal zelden beleid wijzigen

• plasmaspiegelbepalingen

o slechts in minderheid vd gevallen bepalend voor aanpak ve intoxicatie

o correcte interpretatie enkel mogelijk als tijdstip inname bekend is of als seriële bepalingen

w uitgevoerd die toelaten concentratieverloop in tijd te evalueren

• spiegelbepalingen: nuttig na overdosering met stoffen

o waarvoor specifieke antidota bestaan (paracetamol, digoxine, ethyleenglycol, methanol)

o die actief verwijderd w met specifieke technieken (vb. hemodialyse van salicylaten,

alcoholen, barbituraten, theofylline)

Specifieke antidota

Specifieke antidota → spectaculaire resultaten

• maar supportieve therapie primeert altijd

• bewust zijn dat gunstige effecten van antidotum vaak tijdelijk zijn → houden minder lang aan

dan ongewenste effecten van oorzakelijk toxine

o wegens korte t1/2 vb. naloxone en flumazenil

o pt na toedienen steeds verder observeren en antidotum soms meermaals of via continu

infuus toedienen

Soorten specifieke antidota

• GM-receptor interacties


39 | P a g i n a

o als toxiciteit GM gevolg is van stimulatie/blokkade van specifieke receptor: ongewenst

effect omkeren door toedienen geschikte antagonist/agonist

o vb. naloxone (Narcan®, morfine antagonist), flumazenil (Anexate®, benzodiazepine-

antagonist), isoprenaline (Isuprel®, β1/2-agonist)

• toxiciteit tgv enzyminhibitie

o vb. organofosfaten gaan irreversibele binding aan met cholinesterase

▪ Ach w niet meer afgebroken → cholinerg toxisch syndroom

▪ effecten kunnen met atropine (Atropine®, competitief antagonist Ach thv muscarine

receptor) geantagoniseerd w

• toxische metabolieten

o voor veel verbindingen: schadelijke gevolgen zijn resultaat van vorming toxische

metabolieten

o toxiciteit vermijden door belemmering biotransformatie of inactivatie toxische

metabolieten

▪ vb. methanol en ethyleenglycol w gemetaboliseerd tot mierenzuur en oxalaat →

vertraging biotransformatie door toediening ethanol dat in competitie treedt met

enzymen betrokken bij metabolisme

▪ vb. paracetamol: hepatotoxiciteit gevolg van vorming alkylerend (intermediaire)

metaboliet die normaal geïnactiveerd w door gereduceerd glutathion

igv overdosering: gereduceerde glutathion snel uitgeput → leverbeschadiging en

necrose

IV toediening N-acetylcysteïne (indien toegediend binnen 10u na intoxicatie):

versnelde regeneratie glutathion → orgaanschade w voorkomen

duidelijk verband tss plasmaconcentratie, tijd na inname en risico op ontwikkelen

hepatotoxiciteit

• chelaatvorming: intoxicaties met metalen behandelen door toediening chelatoren die opname

vh metaal id weefsels voorkomen

• immunotherapie: gebruik anti-geneesmiddel antistoffen

o voor behandeling intoxicaties met hartglycosiden heel efficiënt: Fab-fragmenten van

schapen digoxine-antistoffen (Digitalis Antidot®)

De comateuze patiënt

Bewusteloze pt’en die vermoedelijk slachtoffer zijn van intoxicatie mogen op kritische moment

volgende behandelingen krijgen

• zuurstof ad libitum (met masker)

• hypertone glucose (50%) IV

o want hypoglycemie mogelijke oorzaak van coma

o cave: acute Wernicke Korsakov encephalopathie bij alcoholverslaafden

▪ R/ preventief thiamine IV of IM

• naloxone IV

o want opioïd-intoxicatie is mogelijke oorzaak

o titreren om acute dervingsverschijnselen te voorkomen

o cave: morfinomanie (~prikletsels)

• overweging gebruik flumazenil: bolus IV inspuiten

o want benzodiazepine-intoxicatie is mogelijkheid

o indien geen respons na 1 – 3 mg: benzodiazepine intoxicatie onwaarschijnlijk

o cave: convulsies bij intoxicatie met tricyclische antidepressiva of benzodiazepine-

afhankelijkheid

Als geen IV toedieningsweg kan gevonden w

• aantal medicijnen via endotracheale weg toedienen vb. adrenaline, atropine, naloxone en

lidocaïne

• diazepam (voor controle convulsies) kan evt. rectaal w toegediend

Ine Bollen Farmacologie | 2014 - 2015wikimedica.medica.be/wiki/images/b/b5/Farmaco_Deel_1.pdf ·...

Documents

Transcript of Ine Bollen Farmacologie | 2014 - 2015wikimedica.medica.be/wiki/images/b/b5/Farmaco_Deel_1.pdf ·...