PGO Taak 2

Allergische rhinitis

Allergische rhinitis Allergische rhinitis wordt gekenmerkt door langdurige (>4 weken) of frequent recidiverende klachten met een verstopte neus, een loopneus, niezen of jeuk in de neus en ogen Door pollen van bomen of grassen (seizoensgebonden allergische rhinitis/ hooikoorts) Door huisstofmijt of huisdieren (niet-seizoensgebonden allergische rhinitis) Allergische rhinitis is een type 1 allergie Een allergie wordt omschreven als een schadelijke immunologische reactie op soortvreemd materiaal dia al dan niet leidt tot een (reversibele) beschadiging van de gastheer Met type 1 allergie wordt IgE afhankelijke allergie bedoeld, waarbij mestceldegranulatie een centrale rol speelt. Meestal speelt een erfelijke achtergrond ook een grote rol. Bepaalde antigenen en antigeenpresentatie leiden tot de productie van IgE, wat wordt aangedreven door CD4 Th2-cellen. De meeste allergien ontstaan door een klein aantal genhaleerde eiwitten die zorgen voor IgE productie bij bepaalde individuen. Deze eiwitten zijn meestal kleine, goed oplosbare moleculen, die worden vervoerd op droge deeltjes zoals pollen, granen en huisstofmijt. De allergenen komen voornamelijk in kleine hoeveelheden voor. Door de lage dosering kan het evenwicht tussen de Th1-cellen (die zorgen voor de inhibitie van IgE productie) en Th2-cellen (zorgen voor IgE productie, door afgifte IL-4 en IL-13) worden verstoord, waardoor de Th2-cel activatie wordt vergunstigd. Het allergeen gaat de mucosa door Het allergeen komt in contact met een dendritische cel die het antigeen opneemt en daardoor geactiveerd wordt Door antigeenpresentatie aan naeve T-cellen kunnen deze differentiren naar Th2-cellen Een naeve CD4 T-cel kan worden omgezet in een Th1 of Th2-cel; dit ligt aan de omgeving waarin de dendritische cel het antigeen presenteert aan de naeve T-cel Aanwezigheid IL-4, IL-5, IL-9 en/of IL-13 Th2-cel o Door de afgifte van IL-4 en IL-13 door de Th2-cel wordt de B-cel gestimuleerd tot klasseswitching naar IgE tweede signaal: costimulatie CD40 en CD40L Aanwezigheid IFN- en IL-12 Th1-cel Th1 en Th2-cellen produceren deze cytokines ook zelf, waardoor ze hun eigen differentiatie en proliferatie bevorderen De IgE respons kan vergroot worden door mestcellen en basofielen. Op deze cellen bevinden zich FcRI, waaraan IgE kan binden. Door middel van crosslinking van de IgE moleculen met het antigeen kan de mestcel een CD40 ligand tot expressie brengen op het celmembraan en IL-4 afgeven. Deze kunnen binden met een B-cel die zorgt voor de productie van IgE. Door hoge IgE levels komen er veel FcRI receptoren, deze zorgen ervoor dat er zelfs bij lage concentraties van het antigeen er een sterke reactie optreedt. Herhaalde blootstelling van het allergeen op IgE leidt tot crosslinking, waardoor er degranulatie plaatsvindt van de mestcel, en er vooraf gevormde mediatoren vrijkomen. De mediatoren die direct vrijkomen , bv. tryptase en TNF-, zorgen voor een acute reactie. Mediatoren die na activatie worden aangemaakt zorgen voor de late fase-reactie: bv. leuketrinen en prostaglandines.

Enzymen Toxische mediatoren

Chymase, tryptase en serine esterasen Histamine

Zorgen voor weefselschade Vasculaire permeabiliteit (zwellingen), contractie glad spierweefsel, binding aan zenuw-uiteinden (niezen of pijn) Stimuleert en vergroot de Th2-respons Activatie endotheel, verhoogde expressie van adhesiemoleculen, hierdoor bevordering influx leukocyten en lymfocyten Contractie glad spierweefsel, verhoogde vasculaire permeabiliteit, stimulatie mucusafgifte Aantrekking leukocyten, vergroten productie lipidmediatoren, activatie neutrofielen, eosinofielen en plaatjes

Cytokinen

IL-4 en IL-13 TNF-

Lipidmediatoren

Prostaglandinen en leukotrinen

Plaatjes-activerende factor (PAF)

De enzymen en toxische mediatoren worden vooraf geproduceerd; de cytokinen en lipid mediatoren worden na activatie geproduceerd.

1. Hoe ziet de behandeling van allergische rhinitis eruit? Niet-medicamenteuze adviezen Vermijd zo mogelijk prikkels die klachten veroorzaken en streef naar een rookvrije woonomgeving; Huisstofmijtallergie: streef naar een reductie van huisstofmijt door vochtbestrijding in huis; wassen van het beddengoed (1x/2 weken op 60C); een glad vloeroppervlak slaapkamer, aangepast schoonmaken. Overweeg allergeenwerende matrashoezen bij ernstige klachten ondanks huisstofmijtwerende maatregelen en gebruik van medicatie, of indien er ook sprake is van astma (zie NHG-Standaarden over astma); Huisdierallergie: wegdoen van het huisdier is het meest effectief; Pollenallergie: houd bij buitenactiviteiten rekening met de weersomstandigheden. Medicamenteuze adviezen bij allergische rhinitis: Incidentele klachten: lokaal of oraal antihistaminicum (eventueel zo nodig), decongestiva (oxymetazoline of xylometazoline) o Kortdurend gebruik reactieve hyperemie opzwelling slijmvloes o Sympaticamimetica ( en ) hartkloppingen! Intermitterende en milde klachten: corticosterodneusspray of antihistaminicum (oraal of neusspray); de behoefte al of niet zo nodig te kunnen behandelen en de toedieningsvorm bepalen de keuze. Bij klachten van een verstopte neus werkt een corticosterodneusspray beter; Persisterende en matige tot ernstige rhinitis (huisstofmijt): corticosterodneusspray. Soms treden lokale irritatie en bloederige afscheiding op (adviseer dan enkele dagen te stoppen). Adviseer van het septum af te sprayen; Zwangerschap of lactatie: neusspray met beclometason, budesonide of cromoglicinezuur (minder werkzaam); Kinderen: bij een corticosterodneusspray alleen kans op groeiremming bij >400 g per dag; Cromoglicinezuur: zeer beperkte indicatie: alleen bij bijwerkingen van corticosterodneusspray en antihistaminicum, of bij goede ervaringen in het verleden. 2. Lokaal toegepaste glucocorticosteroden: waar grijpen deze farmaca aan en wat is het werkingsmechanisme? Glucocorticosteroden diffuseren passief de cel in, waar de corticosteroden binden aan een specifieke receptor in het cytoplasma, namelijk GR of GR. GR heeft een zeer hoge affiniteit voor glucocorticosteroden en komt voor in bijna alle lichaamsweefsels. Wanneer het ligand bindt op de receptor, dissocieert de receptor van zijn HSPs en ondergaat een conformatieverandering. Hierdoor gaan de receptoren dimeriseren, en migreren vervolgens naar de celkern. Hier wordt een positief of negatief glucocorticosterod respons element gebonden in de promotors van de targetgenen, wat verandering in de gentranscriptie, inductie van de synthese van sommige eiwitten en inhibitie van de synthese van andere eiwitten teweeg brengt. Inhibitie van de transcriptie van de genen voor cyclooxygenase-2, cytokines en interleukines, celadhesie moleculen en de induceerbare vorm van nitro oxide synthase Verlaagde vorming van cytokines, vooral de Th2 cytokines die eosinofielen aantrekken en activeren en verantwoordelijk zijn voor de productie van IgE en de expressie van IgE receptoren Inhibitie van de synthese van de vasodilatoren PGE2 en PGI2 door de inhibitie van COX-2 o Prostaglandinesynthese geremd prikkelgeleiding geremd o Verminderde gevoeligheid zenuwen minder niezen o Permeabiliteit vaatwanden vermindert

Verhoogde synthese en afgifte van annexine-1, welke potentieel anti-inflammatoire effecten heeft op cellen en mediatorafgifte (leukotrinen en plaatjesactiverende factor), en waarschijnlijk ook een negatieve feedback medieert op de hypothalamus en hypofyse.

Een lage dosering leidt tot de remming van inflammatoire cytokines en mediatoren. Een hoge dosering leidt tot de productie van lipocortine 2, waardoor anti-inflammatoire eiwitten worden aangemaakt en er remming plaatsvindt van de arachidonzuuromzetting in allerlei mediatoren. Bijwerkingen Osteoporose Groeiremming Schimmelinfecties Maagzweren Hypertensie Veranderde vetdistributie 3. Waar grijpt lokaal toegepast cromoglicinezuur aan en hoe werkt het bij allergische rhinitis? Cromoglicinaat is een mestcel stabilisator (versterking van de wand) en voorkomt daarmee de afgifte van histamine door mestcellen. Cromoglicinaat onderdrukt de overdreven neuronale reflexen die worden getriggerd door de stimulatie van irriterende receptoren: het onderdrukt de respons van sensorische C vezels (niezen) door capsaicine ( prikkeling neusslijmvlies) en zou ook de afgifte van T-cel cytokines kunnen onderdrukken. Cromoglicinezuur heeft dus een profylactische werking en heeft geen direct effect op de symptomen. Hierdoor wordt er meer voor corticosteroden gekozen. Wel bij positieve ervaringen in het verleden, zwangerschap of bijwerkingen anti-histaminica of glucocorticosteroden Geen direct effect, 4-6x daags profylaxe geringe therapietrouw 4. Voor de behandeling van acute symptomen van allergische rhinitis worden antihistaminica gebruikt: leg de werking uit. Antihistamine grijpen aan op H1, H2 en H3 receptoren. H1 receptoren zorgen voor de toename van de vasculaire permeabiliteit (roodheid, zwelling en jeuk), contractie van glad spierweefsel (bronchin), verandering in hartslag en stimulatie van C-vezels (=jeuk!). H2 receptoren bevinden zich in de maag (maagzuurproductie) en H3 receptoren zijn presynaptische autoreceptoren (neurotransmitter). Voorbeelden zijn cetirizine, levocabastine, claritine, xyzal en zirtec Bijwerkingen: dufheid er bevinden zich ook H1 receptoren in de hersenen (bewaren alertheid) Antihistaminica grijpen aan op de H1 receptor, waardoor klachten zoals niezen afnemen (gaat vasodilatie tegen, maar geen vasoconstrictie) 5. Waar grijpen antileukotrinen aan en wat benvloeden deze geneesmiddelen van allergische reactie die plaatsvindt bij een hooikoortsaanval? Cystenylleukotrinen (SRSAs) C4, D4 en E4 komen vrij uit mestcellen en eosinofielen of worden gevormd vanuit arachidonzuur (vaatwanden). Deze binden aan de cystenylleuktrotrieenreceptor 1 (CysLT1) in de luchtwegen en veroorzaken bronchoconstricite, slijmsecretie, vasopermeabiliteit en mobilisatie van eosinofielen. Antileukotrinen, zoals Montelukast, binden met een hoge affiniteit aan de CysLT1-receptor, waardoor er bronchodilatatie plaatsvindt en de hoeveelheid eosinofielen in het perifere bloed afneemt. De behandeling geeft een remming van zowel de vroege als de late reactie.

Montelukast werkt alleen bij seizoensgebonden rhinitis, omdat het een oraal middel is en dus geen direct effect heeft. 6. Hoe werken anti-IgE monoklonale antilichamen bij allergische rhinitis? Anti-IgE monoklonale antilichamen, zoals omalizumab, binden aan het C3 domein van IgE. Dit domein bindt normaal een de FcR1. Door de binding van omalizumab wordt het rondcirculerend IgE geneutraliseerd. Hierdoor kan het niet meer aan de mestcel binden. Omdat de hoeveelheid IgE hierdoor dus afneemt, neemt ook de hoeveelheid FcR1 receptoren af (dit zorgt dus voor een verminderde reactie als er wel een antigeen aan de mestcel bindt). De IgE productie houdt zichzelf in stand d.m.v. cytokines; dit wordt nu doorbroken! Het middel werkt pas na enkele weken Omalizumab valt onder de biologicals, waardoor het erg duur is Allerlaatste keuze! 7. Hoe werkt immuuntherapie bij allergische rhinitis? Er wordt bij immuuntherapie steeds een klein beetje allergeen toegediend, waardoor er gewenning plaatsvindt. Dit kan door middel van SCIT (subcutane injectie) en SLIT (sublinguaal). Het zorgt ervoor dat het evenwicht tussen Th2 en Th1 verschoven wordt, waarbij de hoeveelheid Th2 daalt en Th1 stijgt. Ook wordt de Treg respons genduceerd, waardoor de Th2 cellen niet meer onderdrukt worden. Het gevolg hiervan is dat de hoeveelheid effectorcellen (mestcellen, basofielen en eosinofielen) afneemt in de targetorganen, zoals de neusmucosa. Th2-cellen IL-4 en IL-5 klasseswitch naar IgE eosinofielen weefselschade Werking pas na 3-5 jaar Specifiek voor allergeen Te hoge dosering of te snel shock