Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – NR 4 – DECEMBER 2013 115

ON

VE

RZ

AD

IGD

E V

ET

ZU

RE

N E

N S

CH

IZO

FR

EN

IE

Samenvatting

De onverzadigde vetzuren, vooral omega-3,

staan in het middelpunt van de belangstelling

vanwege hun veronderstelde gezondheidsbe-

vorderende kwaliteiten. Dat geldt niet alleen

voor cardiovasculaire aandoeningen, maar ook

voor een aantal psychiatrische ziektebeelden. In

dit artikel bespreken we het onderzoek van

omega-3 vetzuren als additie bij de behandeling

van schizofrenie. De gecontroleerde onderzoe-

ken met eicosapentanoëenzuur (EPA) blijken

geen duidelijk effect te hebben op de sympto-

men van schizofrenie, maar er zijn nog enkele

lichtpuntjes.

Inleiding

De meervoudig onverzadigde vetzuren (poly unsa-turated fatty acids, PUFA) zijn inmiddels opgerukt tot in de margarine. Zij hebben de naam gezond te zijn en hart- en vaatziekten te voorkomen. Zowel linolzuur (omega-6) als alfa-linoleenzuur (omega-3) zijn essentiële vetzuren die niet door het lichaam zelf aangemaakt worden. Linolzuur komt voor in plantaardige oliën, terwijl alfa-lino-leenzuur vrijwel alleen voorkomt in vette vis en krill. Aanvankelijk werd alleen linolzuur aan de margarine toegevoegd, maar sinds kort ook alfa-linoleenzuur. Vooral omega-3 zou van invloed zijn op het voorkomen van cardiovasculaire aan-doeningen, zoals Wang e.a.1 suggereren in een sys-tematische review, maar een rigoureuze meta-analyse2 vond geen effect op de mortaliteit of andere cardiovasculaire parameters en even-min op het voorkomen van kanker.

Niet alleen voor hartziekten wordt omega-3 aan-geraden, maar ook voor auto-immuunziekten en psychiatrische aandoeningen, waaronder depres-sie, de bipolaire stoornis, adhd en schizofrenie3,4. In dit artikel beperken we ons tot omega-3 en schizofrenie.Het gebruik van omega-3 vetzuren is overigens niet zonder nadelen. Een overmaat aan deze vet-zuren kan een verhoogde remming van de bloed-stolling geven, verhoogt de kans op prostaatkan-ker, remt de glycemische controle bij diabetici en onderdrukt het immuunsysteem. Omega-3 is om laatstgenoemde reden ook wel gebruikt bij trans-plantatiepatiënten om de afstoting te remmen.

Omega’s in de hersenen

We kennen twee groepen PUFA’s, de omega-3 en de omega-6-familie. De nummers verwijzen naar de plaats waar de eerste dubbele binding is ten opzichte van het einde van het molecuul. De omega-3-familie bestaat uit het stamzuur alfa-li-noleenzuur (ALA), dat omgezet kan worden in eicosapentanoëenzuur (EPA) en vervolgens in docosahexaeenzuur (DHA). De omega-6-familie bestaat uit het stamzuur linolzuur (LA), dat omgezet kan worden in gammalinoleenzuur (GLA), vervolgens in dihomogammalinoleen-zuur (DGLA), en vervolgens in arachidonzuur (AA). Zowel ALA als LA moet vanuit voedsel worden opgenomen, want het kan niet door ons-zelf gesynthetiseerd worden. Het kan vervolgens wel in het lichaam door elongase en desaturatie in langere ketens van onverzadigde vetzuren omgezet worden. Deze omzetting in EPA en DHA is echter niet efficiënt; het eten van krill of vette vis is een veel betere manier om voldoende

Prof. dr. J.E. Hovens, psychiater, Delta Psychiatrisch Centrum, Poortugaal en bijzonder hoogleraar Psychopathologie, Erasmus Universiteit, Faculteit Sociale Wetenschappen, Psychologie.

Correspondentie: hovens@fsw.eur.nl

Onverzadigde vetzuren en schizofrenie

Hans Hovens*

116 Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – NR 4 – DECEMBER 2013

ON

VE

RZ

AD

IGD

E V

ET

ZU

RE

N E

N S

CH

IZO

FR

EN

IE

EPA en DHA binnen te krijgen.De PUFA’s zijn essentiële en structurele compo-nenten van de fosfolipidenmembranen in het centraal zenuwstelsel. De verhouding tussen omega-3 en omega-6 regelt het cholesterolniveau van de celmembraan en daarmee de plooibaar-heid. Bovendien spelen deze PUFA’s een rol in de membraamenzymen, de ion-kanalen, het aan-tal en de affiniteit van de receptoren, de produc-tie en activiteit van de neurotransmitters (zoals dopamine, serotonine en glutamaat) en de sig-naaltransductie, waardoor zij onder meer de cel-groei beïnvloeden.5

Fosfolipase-A2 bevrijdt de lange PUFA’s, vooral AA en DHA, uit de celmembraan en deze vor-men op zich weer de precursors voor vele stoffen, zoals de tromboxanen, de leukotrinen en de prostaglandinen, die op hun beurt weer een rol spelen bij ontstekingsreacties. De omega-3-fami-lie lijkt vooral de activiteit van de pro-inflamma-toire cytokine Il-1, Il-6 en TNF-α te remmen. Voor omega-6 lijkt het omgekeerde te gelden.5

Omega-3 en schizofrenie

Het oorspronkelijke idee dat de omega-vetzuren een rol spelen bij schizofrenie, komt van Horo-bin6, die veronderstelde dat een overactiviteit van fosfolipase-A-2 te veel DGLA, AA, EPA en DHA vrijmaakt uit de membraam, wat ook meetbaar is in de erytrocytenmembraam. In twee recente meta-analyses werd dit ook overtuigend aange-toond.7,8 Een andere wijze waarop omega-vetzu-ren een rol zouden kunnen spelen, is bij inflam-matoire processen, die verstoord lijken te zijn bij schizofrenie.

Inmiddels zijn er zes gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies met schizofrenie patiën-ten9-14 en een studie met personen die een ultra-hoog risico hadden om een psychose te ontwikkelen, gepubliceerd15. In deze onderzoe-ken wordt gebruik gemaakt van EPA. De reden daarvoor is dat al eerder bleek dat bij gebruik van AA de positieve symptomen verergerden11 en dat DHA nauwelijks effect had.10 De hoeveelheid EPA die toegediend werd, varieerde tussen de 2 en 3 gram per dag, gedurende 12 tot 16 weken, terwijl Peet, Horrobin12 1 tot 4 gram per dag gedurende 12 weken toedienden. Emsley e.a.16 toonden aan dat twee gram per dag goed verdra-gen werd, maar dat de BMI en de bloedingstijd iets stegen, een stijging die statistisch significant was. Beperken we ons verder tot de resultaten, dan zien we dat de helft van de onderzoeken een

negatief en de andere helft een positief resultaat meldt. Fenton e.a.9 onderzochten de effecten van EPA bij 44 patiënten ten opzichte van 43 patiën-ten in de placebogroep. Hun gemiddelde leeftijd was 40 jaar en de gemiddelde leeftijd bij de eer-ste episode was 20 jaar. Op een na gebruikten alle patiënten een neurolepticum, waarvan 19% twee antipsychotica, 39% een modern antipsy-choticum en 24% clozapine. Op geen van de subschalen van de PANSS, cognitieve maten, bij-werkingen of de CGI werd bij deze chronische psychotische patiënten een verbetering gevonden bij het gebruik van EPA. Ook Emsley e.a.13 moesten concluderen dat EPA geen effect had op dyskinesieën, PANSS-scores of CGI bij chro-nisch psychotische patiënten, waarvan er 38 EPA gebruikten tegen 39 in de placebogroep. Deze patiënten waren iets ouder dan 40 jaar en al 16 jaar bekend met de diagnose schizofrenie. Des-ondanks blijven Emsley e.a. optimistisch als zij concluderen dat de dosis EPA (2 gram) mis-schien iets te laag was en dat het onderzoek mis-schien niet genoeg proefpersonen kende om een klein effect te onderkennen. Maar ook Berger e.a.14, die 35 eerste-episodepatiënten vergeleken met 34 eerste-episodepatiënten op placebo, moesten overwegend negatieve resultaten rap-porteren bij deze patiënten, die pas kort een anti-psychoticum kregen en in alle gevallen was dat een modern middel. De belangrijkste maten in dit onderzoek waren de BPRS, de SANS en de CHI. Wel leek de experimentele groep wat sneller te reageren op het antipsychoticum en hadden zij in het begin minder extrapiramidale bijwerkin-gen en vooral minder constipatie.Hier tegenover staan drie publicaties met posi-tieve resultaten. Peet e.a.10 vergeleken eerst drie groepen chronisch psychotische patiënten, alle iets ouder dan 40 jaar, waarvan er 15 EPA kre-gen, 16 DHA en 14 placebo. Na 12 weken had de EPA-groep een significant lagere score op de positieve items van de PANSS. In hun tweede studie vergeleken zij 14 eerste-episodepatiënten met een leeftijd van ongeveer 33 jaar op EPA met 12 patiënten met een leeftijd van 36 jaar op placebo. Ook nu leek EPA het beter te doen op de PANSS, vooral op de positieve symptomen. Tevens werd als uitkomstmaat gebruikt of pati-ënten antipsychotische medicatie nodig hadden. In de placebogroep bleek dat voor alle patiënten zo te zijn, terwijl slechts de helft van de EPA-pa-tiënten aan het einde van de studie een antipsy-choticum gebruikte. Na deze pilot voerden Peet en Horrobin11 een groter onderzoek uit, waarbij drie doseringen EPA vergeleken werden met placebo. Honderdvijftien patiënten in de leeftijd

Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – NR 4 – DECEMBER 2013 117

ON

VE

RZ

AD

IGD

E V

ET

ZU

RE

N E

N S

CH

IZO

FR

EN

IE

tussen 20 en 62 jaar, waarvan tweederde man-nen, werden geïncludeerd. Eenendertig patiënten gebruikten clozapine, 48 een atypisch antipsy-choticum en 36 een klassiek antipsychoticum. Als uitkomstmaat werden de PANSS en de sub-schalen gebruikt. De auteurs concluderen dat in de groep die 2 gram EPA per dag gebruikte, er een duidelijke verbetering was op de PANSS, maar dat er in deze groep ook sprake was van een aanzienlijk placebo-effect. Het placebo-effect trad niet op bij de clozapine-groep, wat te verkla-ren is doordat deze patiënten al veel aandacht kregen vanwege de bloedcontroles die zij moes-ten ondergaan. In deze groep werd ook bij 2 gram EPA het grootste effect gezien. Emsley e.a.12 vergeleken twee groepen van 20 chronisch psychotische patiënten met een gemiddelde leef-tijd rond de 45 jaar, die gemiddeld 1011 mg chloorpromazine-equivalenten gebruikten. De EPA-groep deed het, ook na controle op wat er in hun gebruikelijke dieet aan EPA zat, signifi-cant beter dan de placebogroep, maar vooral op de algemene schaal van de PANSS. In tegenstel-ling tot wat Peet en Horrobin11 vonden, deden vooral de patiënten met een klassiek antipsycho-ticum het beter dan de patiënten op clozapine.Na het bovenstaande zal het geen verwondering wekken dat twee recente meta-analyses17,18 con-cluderen dat de additie van EPA bij de behande-ling van schizofrenie geen effect heeft.

Ook als de omega-3 vetzuren weinig effect heb-ben op het herstel van schizofrenie-symptomen, kunnen zij mogelijk wel de overgang naar een psychose voorkomen. In elk geval is dat de hypo-these van Amminger e.a.15, die 41 personen met een hoog risico op een psychose 700 mg EPA gaven, in combinatie met 480 mg DHA 220 mg andere omega-3 vetzuren, en voorts 7,6 mg Vita-mine E; dit alles gedurende 12 weken. De fol-low-up vond plaats na 4 en 12 maanden. Deze personen werden vergeleken met een controle-groep van 40 personen. Een hoog risico werd gedefinieerd als: behorend tot de groep met een ‘attenuated’ psychose of een ‘transient’ psychose – beide volgens de gebruikelijke normen voor deze syndromen. Voorts werd uitgegaan van een verhoogd risico in het geval van een schizotypi-sche persoonlijkheidsstoornis of wanneer er een familielid met een psychose was. In beide geval-len moest de persoon zelf dan een vermindering hebben van de GAF-score van 30%. Slechts zes van de onderzochten behoorden tot de laatste categorie. Alle onderzochte mensen waren wel op zoek naar hulp voor hun klachten. Zij waren gemiddeld 16 jaar. De primaire uitkomstmaat is

dan de overgang naar een volledige psychose na 12 maanden. De resultaten waren bemoedigend: slechts 2 van de 41 patiënten in de experimentele groep ontwikkelden een volledige psychose ten opzichte van 11 in de placebogroep. Eenzelfde resultaat werd gevonden op de drie subschalen van de PANSS. Geen van de proefpersonen gebruikte een antipsychoticum ten tijde van de studie, terwijl het gebruik van antidepressiva en benzodiazepinen in beide groepen gelijk was. Zoals te verwachten was, steeg in de erythrocy-tenmembraan het gehalte aan EPA.

Conclusie

Het valt moeilijk vol te houden dat omega-3-vet-zuren, met name EPA, een gunstig effect hebben op de symptomen van schizofrenie, anders dan een duidelijke vermindering van de cholesterol- en triglyceridenspiegel – wat niet ongunstig is bij patiënten met een hoog risico op het metabool syndroom. Waarom die resultaten zo tegenvallen, kan liggen aan de gebruikte dosering van EPA, maar het kan ook zijn dat er toch een mengsel van verschillende omega-3 of misschien een combinatie van omega-3 en omega-6 nodig is. Daarnaast is het mogelijk dat eetgewoonten hier meespelen (welke en hoeveel vetten er worden geconsumeerd), of – en dat is waarschijnlijker – de stagering van de ziekte een rol speelt. Het laatste zou ook kunnen verklaren waarom het onderzoek van Amminger e.a.15 zoveel succesvol-ler was, maar hier dient men zich wel te realise-ren dat een zwaluw nog geen zomer maakt. Tevens kunnen we op basis van de hier bespro-ken literatuur vaststellen dat de oorzaak van schi-zofrenie niet een tekort aan omega-3-vetzuren is. Zij kunnen wellicht een rol spelen in het com-plexe mechanisme van de celmembraanfysiologie en ontstekingsreacties. Maar daarin vormen zij slechts een van de vele schakels in het geheel van het lipidenmetabolisme en het immuunsysteem, die nauw met elkaar verweven zijn in niet gemak-kelijk te ontsluieren processen.

Tot slot: als we niet de suggestie wekken dat omega-3-vetzuren de symptomen van schizo-frenie verhelpen, is het gebruik van deze vetzuren zeker niet af te raden, en bij patiënten met een veel te hoog vetgehalte in het bloed is dit zeker ook gezondheidsbevorderend.

118 Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – NR 4 – DECEMBER 2013

ON

VE

RZ

AD

IGD

E V

ET

ZU

RE

N E

N S

CH

IZO

FR

EN

IE

Literatuur

1. Wang C, Harris WS, Chung M, Lichtenstein AH,

Balk EM, Kupelnick B, Jordan H, Lau, J. n−3

Fatty acids from fish or fish-oil supplements, but

not α-linolenic acid, benefit cardiovascular disease

outcomes in primary- and secondary-prevention

studies: a systematic review. Am J Clin Nutr 2006;

84:5-17.

2. Hooper L, Thompson RL, Harrison RA, Summer-

bell, CD, Ness AR, Moore HJ, Worthington HV,

Durrington PN, Higgins JPT, Capps NE, Rie-

mersma RA, Ebrahim SBJ, Smith GD. Risks and

benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascu-

lar disease, and cancer: systematic review. BMJ

2006; 332:752-760.

3. Ross,B.M, Seguin J, Sieswerda L.E. Omega-3 fatty

acids as treatment for mental illness: which disor-

der and which fatty acid. Lipids in Health and

Disease 2007; 6:21-39.

4. Sinn N, Milte C, Howe P.R.C. Oiling the brain: A

review of randomized controlled trial of omega-3

fatty acids in psychopathology across the lifespan.

Nutrients 2010; 2:128-170.

5. Yehuda S, Rabinovitz S, Carasso RL, Mostofsky,

DI. The role of polyunsaturated fatty acids in

restoring the aging neuronal membrane. Neurobiol

Aging 2002; 23:843-853.

6. Horrobin, DF. The membrane phospholipid hypo-

thesis as a biochemical basis for the neurodevlop-

mental concept of schizophrenia. Schizophr Res

1998; 30:193-208.

7. van der Kemp WJM, Klomp DWJ, Kahn RS, Luij-

ten PR, Hulshoff Pol HEA. meta-analysis of the

polyunsaturated fatty acid composition of erythro-

cyte membranes in schizophrenia. Schizophr Res

2012; 141:153-161.

8. Hoen W.P, Lijmer JG, Duran M, Wanders JA, van

Beveren NJM, de Haan L. Red blood cell polyun-

saturated fatty acids measured in red blood cells

and schizophrenia: A meta-analysis. Psychiatr Res

2013; 207:1-12.

9. Fenton WS, Dickerson F, Boronow J, Hibbeln JR,

Knable M. A placebo-controlled trial of omega-3

fatty acid (ethyl eicosapentaenoic acid) supplemen-

tation for residual symptoms and cognitive impair-

ment in schizophrenia. Am J Psychiatry 2001;

158:2071-2074.

10. Peet M, Brind J, Ramchand, CN, Shah S, Vankar

GK. Two double-blind placebo-controlled pilot

studies of eicosapentaenoic acid in the treatment of

schizophrenia. Schizophr Res 2001; 49:243-251.

11. Peet M, Horrobin DF. A dose-ranging exploratory

study of the effects of ethyl-eicosapentaenoate in

patients with persistent schizophrenic symptoms. J

Psychiatr Res 2002; 36:7-18.

12. Emsley R, Myburgh C, Oosthuizen P, van Rens-

burg SJ. Randomized, placebo-controlled study of

ethyl-eicosapentaenoic acid as supplemental treat-

ment in schizophrenia. Am J Psychiatry 2002;

159:1596-1598.

13. Emsley R, Niehaus, DJH, Koen L, Oosthuizen PP,

Turner HJ, Carey P, van Rensburg SJ, Maritz JS,

Murck H. The effects of eicosapentaenoic acid in

tardive dyskinesia: A randomized, placebo-control-

led trial. Schizophr Res 2006; 84:112-120.

14. Berge, GE, Profitt TM, McConchie M, Yuen H,

Wood SJ, Amminger GP, Brewer W, McGorry PD.

Ethyl-eicosapentaenoic acid in first episode psy-

chosis: A randomized, placebo-controlled study. J

Clin Psychiatry 2007; 68:1867-1875.

15. Amminger GP, Schäfer MR, Papageorgiou K,

Klier CM, Cotton SM, Harrigan SM, Mackinnon

A, McGorry PD, Berger GE. Long-chain ω-3 fatty

acids for indicated prevention of psychotic disor-

ders: A randomized, placebo-controlled trial. Arch

Gen Psychiatry 2010; 67:146-154.

16. Emsley R, Niehaus DJH, Oosthuizen PP, Koen L,

Ascott B, Chiliza B, van Rensburg SJ, Smit RM.

Safety of omega-3 fatty acid, eicosapentaenoic acid

(EPA) in psychiatric patients: Results from a

randomized, placebo-controlled trial. Psychiatr

Res; 161:284-291.

17. Fusar-Poli P, Berger G. Eicosapentaenoic acid

intervention in schizophrenia. J Clin Psychophar-

macol 2012; 32:179-185.

18. Sommer IE, van Westrhenen R, Begemann, MJH,

de Witte LD, Leucht S, Kahn RS. Efficacy of

anti-inflammatory agents to improve symptoms in

patients with schizophrenia: An update. Schizophr

Bull 2013; doi:10.1093/schbul/sbt139.