Femke Besemer

Aios interne geneeskunde, io klinisch farmacoloog

Lipide infusie

• Oorsprong

• Theorie

• Praktijk

• Discussie

Oorsprong lipide infusie Praktijk: - Pt met carnitine deficientie - Gevoelig voor aritmieen door bupivacaine

Theorie: - Carnitine belangrijk voor transport vetzuren - Intracellulaire vetzuren opstapeling bij cardiale ischemie

Hypothese: - Bupivacaine induceert aritmien door remming van carnitine-gemedieerde mitochondriele vetzuuropname - Door lipide infusie verhoogde kans op aritmieen

Intralipid

• Emulsie in water van sojabonenolie, voornamelijk neutrale triglyceriden, isotoon gemaakt met glycerine

• Emulsifierende stof= eigeelfosfolipiden

Studie opzet • 4 groepen met 6 ratten

• Placebo, 10/20/30 % intralipid 5 min

• Erna 0.75 % bupivacaine 10/mg/kg/min

• Tot 10 sec asystolie

Weinberg et al. Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology 1998; 88: 1071-5

Resultaten

Groep Mediane letale dosis

25-75 %

Placebo 17.8 13.2-20.3

10 % intralipid 27.6 22.2-31.7

20 % intralipid 49.8 41.3-57.8

30 % intralipid 82.0 71.3-101

Tabel: Mediane letale dosis van bupivacaine in mg/kg bij ratten , in 4 verschillende groepen. P < 0.001

Hypothese

- Bupivacaine induceert aritmien door remming van carnitine-gemedieerde mitochondriele vetzuuropname

- Voorbehandeling met lipide infusen zal deze aritmieen verergeren

Hypothese

Hypothese:

- Bupivacaine induceert aritmien door remming van carnitine-gemedieerde mitochondriele vetzuuropname

- Voorbehandeling met lipide infusen zal deze aritmieen verergeren.

Lipide emulsie beschermt juist!

Theorie lipide infusie

• Metabole theorie

• Directe inotrope theorie

• Energiebron hart

• Lipid sink

In vitro studie

• In vitro intralipid bij medicatie

• Intralipid verwijderd

• Medicatie concentratie bepaald

French et al. Partition constant and volume of distribution as predictors of clinical efficacy of lipid rescue for toxicological emergencies. Clinical toxicology 2011; 49:801-809

Vervolg studie French

• Afname in medicatiespiegel door intralipid bepaald door:

- 75 % partition constante

- 13 % verdelingsvolume

• Kanttekeningen:

- In vitro

- Geen polyfarmacie

- Alleen als lipid sink de theorie is

Praktijk: Indicatie bij lipofiele medicatie?

• Lokale anesthetica

• Verapamil

• Beta blockers

• Sommige tricyclische antidepressiva

• Chlorpromazine

Casus verapamil intoxicatie 32-jarige man

Intoxicatie 22:00 u : - sustained release verapamil 13.44 gram - levothyroxine 1.125 mg - bupropion 4.8 gram - zolpidem CR 200 mg - clonazepam 22 mg - benazepril - quetiapine

Bron: Young et al. Resuscitation 2009; 80: 591-593

Intoxicatie calciumantagonist - Neg. chronotroop: sinusbradycardie, sinus- en 1e, 2e of 3e

graads AV-blokkade, verlenging PR interval - Neg. inotroop: hypotensie, hartfalen of cardiogene shock • Overige symptomen : - Misselijkheid en braken - Longoedeem - Obstipatie, ileus - Verwardheid, lethargie en coma - Hyperglycemie - Insulten - Metabole lactaatacidose

Behandeling Absorptievermindering - Evt maagspoeling en actieve kool

- Vertraagde afgifte: volledige darmirrigatie icm actieve kool

Symptoombestrijding

- Calcium na uitsluiten digoxine intoxicatie

- Aritmieen: atropine 0,5 mg i.v.

- Hypotensie: vochttoediening/ vasoconstrictiva/inotropica

- Acidose: natriumbicarbonaat

- Glucagon

- Hyperinsulinemie-euglycemie

- Overweeg ….

Casus verapamil intoxicatie 32-jarige man

Intoxicatie 22:00 u : - sustained release verapamil 13.44 gram - levothyroxine 1.125 mg - bupropion 4.8 gram - zolpidem CR 200 mg - clonazepam 22 mg - benazepril - quetiapine

Bron: Young et al. Resuscitation 2009; 80: 591-593

Casus verapamil intoxicatie

10:00 geen respons

11: 58 intubatie, 6 L NaCl 0.9 % toch RR 69/26 P 55/min

3 L NaCl 0.9 %, noradrenaline, calciumgluconaat iv, glucagon

17:23 RR 96/42 P 77/min lab: creat 221, lactaat 5.4 pH 7.09

17:40 100 ml 20 % intralipid in 20 min en erna 0.5 ml/kg/uur

Bron: Young et al. Resuscitation 2009; 80: 591-593

Casus verapamil intoxicatie

18:40 nor gehalveerd

19:30 glucagon gestaakt

Dag 2:

3:00 nor gestaakt. Detubatie

Conclusie:

Ernstige intoxicatie met verapamil, herstel obv lipide infuus

Intoxicatie tricyclisch antidepressivum

• Observatie vitale functies en evt ondersteuning

• ECG controle

• Maagspoelen evt 1-2 uur na inname

• Herhaald actief kool en natriumsulfaat

• Alkaliniseren urine tot pH 7.45-7.55

• Evt benzodiazepines

Intoxicatie dosulepine (TCA)

22

Dosis lipide

• bolus 100 ml 20 % intralipid

• dan 400 ml in 20 minuten

• zn: 2x bolus herhalen, infuus continueren

• maximaal 12 ml/kg

• Zie ook www.lipidrescue.com

Casus • 71-jarige vrouw

• VG: hypertensie, emfyseem

• Intoxicatie: 27 x 5 mg amlodipine

• Overig: aspirine, albuterol, fexofenadine, hydrocodon/acetaminophen, ferrosulfaat, lisinopril, senna, simvastatine, tiotropium, trazodone

Bron: West et al. Clinical toxicology 2010; 48: 393-396

Vervolg casus

• Lo/RR 85/44 p79/min AH freq 20/min Helder

• Lab: hyponatriemie, anemie

• ECG: SR 65/min, nl geleidingstijden, geen st deviaties

• Beloop: hypotensie en verminderde urine output

• Beleid: crystalloid, packed cells, calcium gluconaat, fenylefrine, vasopressine, insuline

Vervolg: intralipid toediening

• Intralipid 20%: 100 ml in 1 minuut

• Erna rest vd zak= 400 ml in 25 minuten

Bron: West et al. Clinical toxicology 2010; 48: 393-396

Echter

• Wisseling dienst

• Totaal 4.5 uur intralipid doorgegeven

• Totaal 2 liter intralipid 20 % toegediend

!! 4x boven maximale dosis !!

Bron: West et al. Clinical toxicology 2010; 48: 393-396

Gevolgen • Perifere saturaties onbetrouwbaar

• Electrolyten pas na 3 uur, na centrifugatie

• Leucocyten na 22 uur te bepalen

• Hb, ht na > 24 uur te bepalen

Bron: West et al. Clinical toxicology 2010; 48: 393-396

Discussie

• Review Cave

• Review Jamaty

• Verdere discussie

Review Cave

• 42 case reports: 19 lokale anesthetica en 23 andere

• Case causality door 3 bepaald:

- 1 zeker herstel door lipide

- 10 positieve respons op lipide

Verder : varieteit, andere intox?, niet allen snel herstel

• Bijw: 1 hyperamylasemie, 1 acute longschade

Systematic review Lipide infusie • Exclusie: abstracts, comments, narrative review, invitro

• Geincludeerd:

23 trials (dieren)

19 published case reports en 32 unpublished

• Heterogeen

• Kwaliteit slecht

Bron: Jamaty et al. Lipid emulsions in the treatment of acute poisoning: a systematic review

of human and animal studies. Clinical toxicology 2010: 48:1-27

Bewijs lipide infusie Lokale anesthetica:

herstel spontane circulatie bij:

16 published 23 unpublished cases co-interventie?

5 case reports; insult weg na lipide emulsie

Verapamil:

Dierenstudies; effect niet beter dan insuline

2 case reports geen spiegel

Nifedipine: geen effect

Jamaty et al. Clinical toxicology 2010

Bewijs lipide infusie

B-blokker: geen goede studies met bewijs

Antidepressiva:

Dierenstudies bij clomipramine, chlorpromazine effect. Bij amitryptilline niet.

Case reports onduidelijk; polyingestie, cointerventie

Jamaty et al. Clinical toxicology 2010

Overige punten

• Dosis & duur intralipid niet bekend

• Bijwerkingen?

• Interactie andere antidota?

Discussie tav lipide infusie

• Mn intralipid getest

• Geen RCT /blindering

• Publicatie bias

• Wanneer toepassen?

American College of Medical Toxicology: Given the uncertainty of its beneficial effect in human

poisonings, there are no standard of care requirements to

use, or to choose not to use, LRT. However in circumstances

where there is serious hemodynamic, or other, instability

from a xenobiotic with a high degree of lipid solubility, LRT is

viewed as reasonable consideration for therapy, even is the patient is not in cardiac arrest.

Take home message

• Denk aan lipide infusie bij ernstige intoxicatie met lipofiele medicatie

• Gebruik intralipid volgens geadviseerde doseringen

• Cave publicatie bias

Bronnen - www. toxicologie.org

- Weinberg et al. Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology 1998; 88: 1071-5

- Cave et al. Review article: Intravenous lipid emulsion as

antidote: A summary of published human experience. Emergency Medicine Australasia 2011; 23: 123-141

- Jamaty et al. Lipid emulsions in the treatment of acute poisoning: a systematic review of human and animal studies. Clinical toxicology 2010: 48:1-27

- French et al. Partition constant and volume of distribution as predictors of clinical efficacy of lipid rescue for toxicological emergencies. Clinical toxicology 2011; 49:801-809

- Young et al. Intravenous fat emulsion therapy for intentional sustained-release verapamil overdose. Resuscitation 2009; 80: 591-593

- Blaber et al. “Lipid rescue” for tricyclic antidepressant cardiotoxicity. Journal of Emergency Medicine 2012; Vol. 43: 465–467

- West et al. Iatrogenic lipid emulsion overdose in a case of amlodipine poisoning. Clinical toxicology 2010; 48: 393-396

- www.lipidrescue.org