module Hypoglykemie

1

Hoofdstuk 7 Hypoglykemie

Uitgangsvraag 1 Welke behandeling heeft de voorkeur bij volwassenen met DM1 of DM2 met ernstige

hypoglykemie?

Inleiding

Ernstige hypoglykemieën zijn hypoglykemieën waarvoor de betrokken patiënt hulp van derden

nodig heeft voor herstel. Hypoglykemieën zijn de meest voorkomende, acute bijwerking van

glucoseverlagende behandeling met insuline en, in mindere mate, van sulfonylureumderivaten,

die mensen met diabetes meestal zelf kunnen oplossen door het innemen van druivensuiker (15-

20 gram) en/of het eten van een koolhydraathoudende snack. Het eten van een snack wordt

vaak aangeraden om herhaling van een hypoglykemie te voorkomen, als er niet snel een maaltijd

wordt gegeten (EADV, 2013). In geval van een ernstige hypoglykemie kan dat dus niet (meer).

Ernstige hypoglykemieën komen jaarlijks bij ongeveer een derde van de mensen met DM1 en 8%

van die met (insulinebehandelde) DM2 voor. Deze hypoglykemieën gaan per definitie gepaard

met cognitieve stoornissen en vormen een potentieel risico op schade, overigens meestal

veroorzaakt door de omstandigheden (bijvoorbeeld in het verkeer). Omdat de patiënt in de regel

niet meer (voldoende) aanspreekbaar is voor orale toediening van koolhydraten, is parenterale

behandeling aangewezen. Hierbij kan gebruik worden gemaakt van plasmaglucoseverhogende

middelen (bijvoorbeeld glucagon intramusculair) of van intraveneus toegediend

glucoseoplossingen. Het doel van de behandeling is zo snel mogelijk de glucosespiegel te

normaliseren zonder een te sterke hyperglykemische respons of herhaling van de hypoglykemie.

De uitgangsvraag is als volgt geformuleerd:

Welke behandeling heeft de voorkeur bij volwassenen met DM1 of DM2 met ernstige

hypoglykemie?

Er is gezocht naar literatuur over de behandelingen ‘glucose 10%’, ‘glucose 50%’, ‘glucagon’ en

‘adrenaline’ bij volwassen DM1 of DM2 diabetes patiënten met ernstige hypoglykemie. De

uitkomstmaten waar naar gekeken is, zijn ‘duur herstel naar normoglykemie’, ‘hyperglykemische

2

reactie’, ‘bloedglucoseconcentratie’ en ‘patiënt weer bij kennis’. Er is gezocht vanaf 1980 op

systematische reviews en RCT’s, in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Uit

het totaal van 135 treffers werden op basis van titel en abstract, zes artikelen geselecteerd.

Samenvatting van de literatuur

Intramuscular glucagon vs intravenous dextrose

Eén RCT (Patrick et al., 1990) vergeleek het effect van de intramusculaire toediening van 1 mg

glucagon (n=15) met intraveneuze toediening van 25 g dextrose (n=14) bij insuline behandelde

mensen met diabetes met een hypoglykemisch coma. Zij vonden dat patiënten die dextrose

kregen toegediend na gemiddeld drie minuten weer het normale bewustzijnsniveau bereikten;

de glucagongroep deed hier gemiddeld negen minuten over (p<0,01). Ook de gemiddelde

stijging van het plasmaglucoseniveau na vijf minuten was hoger in de dextrosegroep dan in de

glucagongroep.

Intraveneus atropinesulfaat

De cross-over studie van Hvidberg et al. (1995) onderzocht het effect van 1 mg intraveneus

atropinesulfaat in vergelijking met placebo direct na toediening en na 80 minuten bij acht

insuline behandelde diabetespatiënten met een hypoglykemie. De toediening van atropine had

geen effect op de plasma glucoseconcentratie of de glucoseproductie.

Intramusculair adrenaline vs. intramusculair glucagon

De cross-over studie van Monsod et al. (2001) onderzocht het effect van 0,3 mg adrenaline

(intramusculair door middel van) in vergelijking met de intramusculaire toediening van 1 mg

glucagon bij 10 kinderen met DM1 en hypoglykemie. Zij vonden dat de plasma

glucoseconcentratie na de toediening van glucagon steeg met 1,7 ± 0,2 mmol/l na 10 minuten en

2,6 ± 0,2 mmol/l na 15 minuten. Na toediening van adrenaline werd geen glucosestijging

gevonden, een significant verschil met de stijging na glucagontoediening (p<0,01).

Intraveneus 10% dextrose vs 50% dextrose

De RCT van Moore & Woollard (2005) vergeleek het effect van intraveneuze toediening van 10%

(5 g, 50 ml) en 50% (5 g, 10 ml) dextrose bij 25 respectievelijk 26 patiënten die zich

presenteerden met een ernstige hypoglykemie. De tijd tot herstel (gemeten met Glascow Coma

3

Scale) was in beide groepen acht minuten (P=NS). De post-treatment bloedglucoseconcentratie

was in de 50% groep hoger dan in de 10% groep (9,4 vs. 6,2 mmol/l, p=0,003).

Subcutaan octreotide vs placebo

Fasano et al. (2008) onderzocht bij patiënten met een hypoglykemie ontstaan tijdens gebruik

van een sulfonylureumderivaat, al of niet in combinatie met insuline, het effect van 75μg

octreotide subcutaan (n=22) versus placebobehandeling (n=18), toegevoegd aan intraveneus

dextrose (1 ampul, 50% dextrose) en orale koolhydraatinname. De glucosespiegel steeg in de

octreotidegroep iets sterker in de eerste drie uur dan in de placebogroep, maar dit verschil was

niet significant; na acht uur was de glucosespiegel 7 mmol/l significant meer gestegen in de

octreotide groep (p<0,001).

Bewijskracht van de literatuur

Het betreft allen kleine onderzoeken, waardoor deze ondanks een prospectieve en

gerandomiseerde onderzoeksopzet, volgens strenge toepassing van de GRADE systematiek als

laag tot zeer laag worden geclassificeerd. Dat betekent echter niet dat de uitkomsten geen

(klinische) waarde hebben.

Intramuscular glucagon vs intravenous dextrose

De bewijskracht voor de uitkomstmaten plasmaglucoseniveau en bewustzijnsniveau is zeer laag,

omdat het aantal studiedeelnemers laag is (imprecisie), de randomisatie niet geblindeerd is

(ernstige beperkingen in de studieopzet) en de loss to follow up niet beschreven is.

Intraveneus atropinesulfaat

De bewijskracht voor de uitkomstmaten plasmaglucoseconcentratie en glucoseproductie is zeer

laag omdat het aantal studiedeelnemers laag is (imprecisie), de randomisatie niet geblindeerd is

(ernstige beperkingen in de studieopzet) en de loss to follow up niet beschreven is.

Intramusculair adrenaline vs intramusculair glucagon

De bewijskracht voor de uitkomstmaat plasmaglucoseconcentratie is zeer laag, omdat het aantal

studiedeelnemers laag is (imprecisie), de studiepopulatie bestond uit kinderen (indirectheid) en

de loss to follow up niet beschreven is.

4

Intraveneus 10% dextrose vs 50% dextrose

De bewijskracht voor de uitkomstenmaten tijd tot herstel en post-behandeling bloedglucose

concentratie was laag, omdat het aantal studiedeelnemers laag is (imprecisie) en de

randomisatie niet goed is verlopen (ernstige beperkingen uitvoer van de studie).

Subcutaan octreotide

De bewijskracht voor de uitkomstenmaat serum glucoseconcentratie is laag, omdat het aantal

studiedeelnemers laag is (imprecisie) en de loss to follow up niet beschreven is.

Conclusies

ZEER LAAG

Bij een door insuline veroorzaakte hypoglykemisch coma leidt intraveneus glucose

tot (zes minuten) sneller herstel van het normale bewustzijn en een sterkere

stijging van de plasmaglucosespiegel dan intramusculair glucagon.

Patrick et al., 1990

ZEER LAAG

De intraveneuze toediening van 1mg atropine heeft geen effect op de

plasmaglucoseconcentratie of de glucoseproductie bij behandeling van een door

insuline veroorzaakte hypoglykemie.

Hvidberg et al., 1995

ZEER LAAG

Adrenalinetoediening heeft geen effect op de plasmaglucoseconcentratie tijdens

een hypoglykemie.

Monsod et al., 2001

LAAG

Dextrose-oplossingen met een concentratie van 10% of 50% zijn even effectief

voor behandeling van ernstige hypoglykemieën. Wel stijgt de post-treatment

bloedglucoseconcentratie mogelijk meer bij gebruik van 50% dextrose.

Moore et al., 2005

5

LAAG

Octreotide subcutaan bovenop intraveneus en oraal glucosebehandeling is

mogelijk van aanvullende waarde bij de behandeling van een door

sulfonylureumderivaat veroorzaakte hypoglykemie.

Fasano et al., 2008

Overwegingen In geval van een ernstige hypoglykemie, waarbij de patiënt afhankelijk is van derden (familielid,

omstanders of medische hulpdiensten), is orale toediening van glucose vaak niet (meer)

mogelijk. Intraveneuze glucosetoediening werkt het snelst, maar kan uiteraard alleen door

medisch gekwalificeerd personeel met de juiste benodigdheden worden toegepast. Traditioneel

worden hoog geconcentreerde glucoseoplossingen gebruikt van 40% of 50%. Deze oplossingen

zijn echter hypertoon en daardoor irriterend voor de vaatwand (flebitis). Een onderzoek onder

51 patiënten met DM1 laat zien dat 50ml van een 10% glucoseoplossing net zo snel tot herstel

van een ernstige hypoglykemie leidt als 10ml van een 50% glucoseoplossing (Moore & Woollard,

2005), terwijl de hyperglykemische stijging minder sterk is bij de 10% glucoseoplossing (6,2 vs.

9,4 mmol/l, p=0,003). Dit onderzoek laat bovendien zien dat 5 gram glucose in eerste instantie

voldoet voor de behandeling van een ernstige hypoglykemie. Glucose 10% is echter vaak niet

standaard op verpleegafdelingen aanwezig en hoewel het aannemelijk is dat met (100 ml)

glucose 5% hetzelfde effect kan worden bereikt, is dat niet onderzocht.

In afwachting van professionele medische hulp (zoals de ambulance) kan 1 mg glucagon

intramusculair worden toegediend. Meestal gebeurt dat door een daartoe geïnstrueerde partner

of ander familielid. Glucagon stimuleert de glycogeenafbraak in de lever. Na injectie duurt het

ongeveer 10 minuten voordat de glucosespiegel voldoende is gestegen. Dit duurt langer dan bij

intraveneus glucose en dient daarom gereserveerd te worden voor situaties waarin (nog) geen

glucose kan worden toegediend, oraal of intraveneus. Herhaling heeft geen zin en glucagon zal

weinig effect hebben als de glycogeenvoorraad laag is (bijvoorbeeld bij ondervoeding).

Alternatieven voor glucagon zijn er eigenlijk niet. Adrenaline toegediend middels een epipen

blijkt niet effectief te zijn (Monsod et al., 2001), waarschijnlijk omdat de adrenalinespiegel

tijdens een hypoglykemie al sterk verhoogd is, ook bij patiënten met diabetes. Ook intraveneus

atropine (Hvidberg et al., 1995) of subcutaan octreotide (Fasano et al., 2008) blijkt voor de

behandeling van (ernstige) hypoglykemie onvoldoende effectief. Tot slot blijkt glucagon dat

6

rectaal of intranasaal (in Nederland niet verkrijgbaar) is toegediend, als alternatief voor

intramusculaire toediening, geen effect op het herstel van een hypoglykemie te hebben (Parker

et al., 2008).

Aanbevelingen

Eerste keus behandeling van ernstige hypoglykemie

Verlies geen tijd met zoeken naar juiste glucoseoplossing.

Start onmiddellijk met 5 gram glucose intraveneus:

- Bij voorkeur in een oplossing van 10% glucose (50 cc);

- Eventueel in een oplossing van 50% (10cc) of 5% (100 cc).

Herhaal behandeling indien de patiënt niet binnen drie minuten bijkomt totdat

glucosespiegel >5 mmol/l is.

Controleer de glucosespiegel na 3 en/of 6 minuten (dus na 5 of 10 g glucose i.v.)

Wees beducht op rebound hypoglykemie.

Laat patiënt langwerkende koolhydraten (zoals een boterham) eten als hij bijkomt uit

hypoglykemie.

Als patiënt niet bijkomt ondanks dat glucosespiegel >5 mmol/l dan glucose boven 5 mmol/l

houden en periodiek controleren.

Overweeg andere oorzaken als patiënt niet bijkomt uit coma ondanks normale

glucosespiegel.

Tweede keus behandeling ernstige hypoglykemie

Geef 1 mg glucagon intramusculair indien er (nog) geen intraveneuze toegang en/of

intraveneuze glucoseoplossing beschikbaar is. Het herhalen hiervan is niet zinvol.

7

Literatuur EADV 2013, via http://www.eadv.nl

Hvidberg, A., & Cryer, P.E. (1995). Muscarinic cholinergic antagonism does not enhance recovery

from hypoglycemia in IDDM. Diabetes Care, 18, 404-7.

Monsod, T.P., Tamborlane, W.V., Coraluzzi, L., Bronson, M., Yong-Zhan, T., & Ahern, J.A. (2001).

Epipen as an alternative to glucagon in the treatment of hypoglycemia in children with diabetes.

Diabetes Care, 24(4), 701-4.

Moore, C., & Woollard M. (2005) Dextrose 10% or 50% in the treatment of hypoglycaemia out of

hospital? A randomised controlled trial. Emergency Medicine Journal, 22(7), 512-5.

Fasano, C.J., O'Malley, G., Dominici, P., Aguilera, E., & Latta, D.R. (2008). Comparison of

octreotide and standard therapy versus standard therapy alone for the treatment of

sulfonylurea-induced hypoglycemia. Annals of Emergency Medicine, 51(4), 400-6.

Parker, D.R., Braatvedt, G.D., Bargiota, A., Newrick, P.G., Brown, S., Gamble, G., & Corrall, R.J.

(2008). Glucagon is absorbed from the rectum but does not hasten recovery from hypoglycaemia

in patients with type 1 diabetes. Br J Clin Pharmacol., 66(1), 43-9.

Patrick, A.W., Collier, A., Hepburn, D.A., Steedman, D.J., Clarke, B.F. & Robertson, C. (1990).

Comparison of intramuscular glucagon and intravenous dextrose in the treatment of

hypoglycaemic coma in an accident and emergency department. Archives of Emergency

Medicine, 7, 73-7.

8

Uitgangsvraag 2

Wat zijn de lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemieën bij patiënten met type

1 of type 2 diabetes?

Inleiding

Hypoglykemieën zijn de meest voorkomende, acute bijwerking van glucoseverlagende

behandeling met insuline, en in mindere mate van sulfonylureumderivaten. Er wordt geschat dat

mensen met DM1 gemiddeld twee-drie maal per week een hypoglykemie hebben, al is de

precieze prevalentie onbekend en is er sterke interindividuele variatie. Ernstige hypoglykemieën,

waarbij hulp van derden nodig is, komen tenminste één maal per jaar voor bij een derde van de

mensen met DM1 en 8% van die met DM2 voor. In uitzonderlijke gevallen ontstaat door deze

ernstige hypoglykemieën hersenschade of hartproblematiek. Bij mensen met DM1 worden

nachtelijke hypoglykemieën in verband gebracht met het zeer zeldzame ‘dead-in-bed’ syndroom,

waarbij tevoren schijnbaar gezonde patiënten met DM1 dood in bed werden aangetroffen.

Aangezien hypoglykemieën kunnen leiden tot QT-tijdverlenging, wordt gedacht dat een fatale

ritmestoornis de verklaring voor dit overlijden vormt. Bij veel patiënten bestaat echter met

name angst dat herhaalde (ernstige) hypoglykemieën op termijn zouden kunnen leiden tot

cognitieve stoornissen of zelfs dementie. Een dergelijke angst kan een belangrijke

belemmerende factor zijn bij het streven naar goede glucoseregulatie. Slechte glucoseregulatie

(chronische hyperglykemie) verhoogt het risico op microvasculaire schade en er zijn steeds meer

aanwijzingen dat hiertoe ook encefalopathie moet worden gerekend.

Er is gezocht naar literatuur over de lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemie

‘cardiovasculaire events’ (myocardinfarct, CVA, overlijden), ‘cognitieve dysfunctie’, ‘dementie’,

‘overlijden algemeen’ (all-cause mortality) bij volwassenen met DM1 of DM2. Er is gezocht vanaf

1998 op systematische reviews, RCT’s en ander vergelijkend onderzoek, in de databases

Medline, Embase en the Cochrane Library. Uit het totaal van 209 treffers werden op basis van

titel en abstract, acht artikelen geselecteerd.

9


Hypoglykemie en cardiovasculaire ziekten of sterfte

Een prospectief cohort van Zoungas et al. (2010) onderzocht de relatie tussen ernstige

hypoglykemie (hulp van derden nodig) en het risico op micro- en macrovasculaire aandoeningen

en mortaliteit bij mensen met DM2 (n=11.140, waarvan 231 met tenminste één ernstige

hypoglykemie). Gedurende een mediane follow-up van vijf jaar bleek een ernstige hypoglykemie

geassocieerd met een significant hogere incidentie van macrovasculaire aandoeningen (HR 2.88;

95% CI 2,01-4,12), microvasculaire aandoeningen (HR 1,81; 95% CI 1,19-2,74), sterfte door een

cardiovasculaire oorzaak (HR 2,68; 95% CI 1,72-4.19) en algehele sterfte (HR 2,69; 95% CI 1,97-

3,67). Ernstige hypoglykemieën bleken ook geassocieerd met tal van niet-vasculaire uitkomsten.

Er was geen verband tussen het aantal ernstige hypoglykemieën en de vasculaire uitkomst of

sterfte.

Een prospectief onderzoek van Gruden et al. (2012) onderzocht de relatie tussen ernstige

hypoglykemie (hulp van derden nodig) en cardiovasculaire ziekte bij mensen met DM1 (n= 2181,

waarvan 686 met ernstige hypoglykemie). Gedurende een follow-up van zeven jaar werd er geen

relatie aangetoond tussen ernstige hypoglykemie en incidentie van fatale of non-fatale

cardiovasculaire ziekte. De gecorrigeerde odds ratio ten aanzien van het risico op

cardiovasculaire ziekten bleek bij één of twee episoden van hypoglykemie 0,87 (95% CI 0,55-

1,37) en bij patiënten met ≥ drie hypoglykemieën 1,09 (95% CI 0,68-1,75).

Een retrospectief cohortonderzoek van Zhao et al. (2012) onderzocht de relatie tussen

hypoglykemie, cardiovasculaire aandoeningen en sterfte bij 44261 mensen met DM2. Uit die

groep werden 761 patiënten met en 761 patiënten zonder hypoglykemieën geselecteerd.

Gedurende een mediane follow-up van 3,9 jaar bleek er in de groep patiënten die tenminste één

hypoglykemie hadden doorgemaakt een significant hogere incidentie van cardiovasculaire

ziekten (HR 2,0; 95% CI 1,63-2,44) en microvasculaire complicaties (HR 1,76; 95% CI 1,46-2,11)

ten opzichte van de controlegroep patiënten. Er werd geen verschil in sterfte gevonden tussen

de twee groepen. Patiënten met ≥2 hypoglykemieën tijdens de follow up periode hadden een

hogere kans op cardiovasculaire ziekten dan patiënten met één hypoglykemie (HR 1,53; CI 1,10-

1,66).

10

In een retrospectief cohortonderzoek van Turchin et al. (2009) werd de relatie tussen

hypoglykemieën (glucose <2,8 mmol/l) en de 1 jaars-mortaliteit na ontslag uit het ziekenhuis

onderzocht bij patiënten met DM1 en DM2 (n= 2582, waarvan 338 met hypoglykemie). De 1

jaarsmortaliteit na ontslag was 27,8% bij patiënten met ≥1 hypoglykemie versus 14,1% bij

patiënten zonder hypoglykemische episoden (p<0,0001). Herhaalde hypoglykemieën gingen

gepaard met een nog hogere mortaliteit.

In een subanalyse van de ACCORD studie (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) van

Bonds et al. (2010) werd de relatie tussen ernstige hypoglykemie (hulp van derden nodig) en

mortaliteit onderzocht (n= 10.251, waarvan 1072 met ernstige hypoglykemie). De ACCORD

studie was een gerandomiseerd onderzoek, opgezet om het effect van strikte glucoseregulatie

(streef HbA1c <6%) van DM2 te onderzoeken op cardiovasculaire ziekte en sterfte. De studie

werd vervroegd afgebroken wegens oversterfte in de groep patiënten die intensief was

behandeld. Ernstige hypoglykemieën kwamen bij de intensief behandelde patiënten drie maal

vaker voor dan in patiënten die de standaardbehandeling kregen. Het doormaken van ≥1

ernstige hypoglykemie was geassocieerd met een verhoogde kans op sterfte. Echter, deze relatie

was minder sterk in de intensief behandelde arm (HR 1,41; 95% CI 1,03-1,93) dan in de

standaard behandelde arm (HR 2,3; 95% CI 1,46-3,65). Ernstige hypoglykemieën leken daarom

de oversterfte in de intensief behandelde groep niet of onvoldoende te verklaren.

Hypoglykemie en cognitief functioneren

In een prospectief onderzoek van Jacobsen et al. (2007) werd de relatie tussen ernstige

hypoglykemieën (insult of coma) en cognitief functioneren (door middel van cognitieve

functietesten) bij mensen met DM1 onderzocht (n= 1.144, waarvan 453 met ernstige

hypoglykemie). De gemiddelde leeftijd aan het einde van deze studie was 45 jaar. Na een

gemiddelde follow-up duur van 18 jaar werd er geen relatie gevonden tussen ernstige

hypoglykemieën en cognitief functioneren.

Ferguson et al. (2003) onderzochten in een cross-sectionele studie bij DM1 patiënten de relatie

tussen ernstige hypoglykemieën (hulp van derden nodig) en cognitieve functie en afwijkingen op

een MRI van de hersenen (n= 74, 51 patiënten met ernstige hypoglykemie). De gemiddelde

leeftijd ten tijde van het onderzoek was 28 jaar. Er werd geen relatie aangetoond tussen ernstige

11

hypoglykemie en neuropsychologische uitkomst of de aanwezigheid van witte stofafwijkingen

en/of cerebrale atrofie op de MRI.

Een retrospectief cohort studie van Whitmer et al. (2009) onderzocht de relatie tussen ernstige

hypoglykemieën (ziekenhuisopname noodzakelijk) en incidentie van dementie bij patiënten ≥ 55

jaar met DM2 (n= 16.667, waarvan 1.465 met ernstige hypoglykemie, gemiddelde leeftijd 65

jaar). Het voor confounders gecorrigeerde risico op dementie bleek na een follow-up van zes jaar

bij patiënten met ernstige hypoglykemieën verhoogd met een HR van 1,26 (95% CI; 1,1-1,49) bij

één episode van hypoglykemie, een HR van 1,8 (95% CI; 1,37-2,36) bij twee hypoglykemieën en

een HR van 1,94 (95% CI; 1,42-2,64) bij drie of meer hypoglykemieën.


Hypoglykemie en cardiovasculaire ziekten of sterfte

De bewijskracht voor de uitkomstmaten sterfte of cardiovasculaire ziekte bij ernstige

hypoglykemie is matig. Er zijn drie prospectieve studies verricht met voldoende omvang, follow-

up en correctie voor confounders (Gruden et al., 2012; Zoungas et al., 2010).

In de post-hoc analyses van de ADVANCE en de ACCORD onderzoeken wordt een duidelijke

relatie gevonden tussen ernstige hypoglykemie en het frequenter voorkomen van

cardiovasculaire ziekte of sterfte bij goed gekarakteriseerde DM2 populatie, ook na correctie

voor confounders. Bij een vergelijkbare cohortstudie van Gruden et al. (2012) wordt deze relatie

niet gevonden bij jongere mensen met DM1.

In de retrospectieve studie van Zhao et al. (2012) wordt eveneens een relatie gevonden tussen

hypoglykemie en verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten bij mensen met DM2, maar niet

tussen hypoglykemie en sterfte. In deze studie is er echter geen eenduidige definitie van

hypoglykemie en tevens is er voor aantal belangrijke confounders, zoals de duur van de diabetes

en insulinegebruik, niet gecorrigeerd. De onderzochte patiënten waren voornamelijk oudere

mannen (veteranen).

In de retrospectieve studie van Turchin et al. (2009) werd er een relatie gevonden tussen

hypoglykemie gedurende opname en de 1-jaars mortaliteit na ontslag. In deze studie is de

symptomatologie bij de hypoglykemie (<2.8 mmol/l) niet beschreven.

Geen van de onderzoeken kan een causaal verband tussen (ernstige) hypoglykemieën en

cardiovasculaire uitkomsten of sterfte aantonen. Het is dus niet mogelijk te onderscheiden of

12

hypoglykemie alleen een marker voor kwetsbaarheid of van een onderliggende ziekte is, of

rechtstreeks bijdraagt aan cardiovasculaire ziekte en mortaliteit. Bij patiënten met DM1, bij wie

(ernstige) hypoglykemieën in de regel vaker voorkomen, is zelfs geen verband tussen ernstige

hypoglykemieën en cardiovasculaire uitkomsten of sterfte aangetoond.

Hypoglykemie en cognitief functioneren

De bewijskracht voor de uitkomstmaten cognitief functioneren bij ernstige hypoglykemie is

matig. Twee onderzoeken betreffen mensen met DM1. In de prospectieve studie van Jacobsen

et al. (2007) werd geen relatie gevonden tussen ernstige hypoglykemie en cognitieve functie.

Deze prospectieve studie heeft voldoende omvang en follow-up. De gemiddelde leeftijd aan het

einde van deze studie is 45 jaar en hiermee wellicht te jong voor eventuele cognitief stoornissen.

De cross sectionele studie van Ferguson et al. (2003) toonde ook geen relatie tussen ernstige

hypoglykemie en cognitief functioneren of afwijkingen bij MRI onderzoek. De follow-up duur

tussen de hypoglykemische episoden en diagnostiek middels MRI en neuropsychologisch

onderzoek wordt echter niet beschreven en de gemiddelde leeftijd van de onderzochte

personen (28 jaar) is wellicht te jong om eventuele cognitieve stoornissen vast te stellen. Er is

tevens niet gecorrigeerd voor belangrijke confounders omdat data hierover ontbraken.

De retrospectieve studie van Whitmer et al. (2009) laat een relatie zien tussen ernstige

hypoglykemiën en dementie. Gezien de retrospectieve opzet van de studie is niet uit te sluiten

dat hypoglykemiëen vaker voorkomen bij patiënten met reeds milde cognitieve stoornissen en

dat hypoglykemie eerder een uiting is van cognitieve stoornissen dan een risicofactor voor

dementie.

Conclusies

HOOG

Bij mensen met type 2 diabetes zijn ernstige hypoglykemieën geassocieerd met

een verhoogde kans op cardiovasculaire ziekten, dementie en sterfte.

A2 Zoungas et al., 2010; Bonds et al,. 2010

B Zhao et al., 2012; Turchin et al., 2009; Whitmer et al., 2009

LAAG Bij mensen met type 1 diabetes zijn er geen aanwijzingen dat ernstige

hypoglykemieën geassocieerd zijn met een verhoogde kans op cardiovasculaire

13

ziekte en/of sterfte.

B Gruden et al., 2012

LAAG

Bij mensen met type 1 diabetes zijn er geen aanwijzingen dat ernstige

hypoglykemieën geassocieerd zijn met een verhoogde kans op cognitieve

stoornissen.

B Jacobsen et al., 2007

C Ferguson et al., 2003

Overwegingen

Ernstige hypoglykemieën zijn relatief zeldzame acute complicaties van met name

insulinebehandeling. Bij (overwegend oudere) patiënten met DM2 bestaat er een duidelijke

relatie tussen een ernstige hypoglykemie en het later optreden van cardiovasculaire uitkomsten,

cognitieve achteruitgang en sterfte. Het is niet duidelijk of een ernstige hypoglykemie

rechtstreeks bijdraagt aan dergelijke uitkomsten of ‘slechts’ als marker voor een verhoogd risico

daarop moet worden gezien. De mogelijke relatie met niet-cardiovasculaire uitkomsten zoals

kanker of longziekten is een argument voor het laatste. Een ernstige hypoglykemie bij patiënten

met DM2 moet daarom in elk geval worden aangemerkt als een indicator voor een verhoogd

risico op ernstige uitkomsten en kan een uiting zijn van een (nog onbekende) onderliggende

kwetsbaarheid. Het lijkt daarom zinnig om in geval van een ernstige onbegrepen hypoglykemie

een uitgebreide anamnese en lichamelijk onderzoek te doen, gericht op een dergelijke

onderliggende oorzaak of kwetsbaarheid, hoewel bewijs hiervoor ontbreekt. Het wordt niet

aangeraden om zondermeer over te gaan op (uitgebreide) beeldvormende diagnostiek. Het is

niet onaannemelijk dat een (ernstige) hypoglykemie rechtstreeks bijdraagt aan (cardiovasculaire)

schade bij kwetsbare patiëntgroepen, zoals patiënten met vergevorderde atherosclerose of

ouderen (denk aan fracturen door vallen). Met name in deze groepen dient te worden

overwogen de glucoseregulatie dusdanig te versoepelen dat toekomstige (ernstige)

hypoglykemieën kunnen worden voorkomen.

14

Ernstige hypoglykemieën treden bij patiënten met DM1 in de regel vaker op dan bij patiënten

met DM2. Langdurige diepe hypoglykemieën kunnen weliswaar leiden tot cognitieve schade,

maar dit is zeer zeldzaam. In prospectief en dwarsdoorsnedeonderzoek is echter geen duidelijk

verband gevonden tussen ernstige hypoglykemieën en later optreden van cardiovasculaire

uitkomsten, mortaliteit of cognitieve dysfunctie. Er zijn echter minder onderzoeken beschikbaar

en de onderzoeken die er zijn hebben een relatief beperkte observatieduur gezien de leeftijd van

de onderzochte populatie. Of regelmatige episodes van (ernstige) hypoglykemieën na tientallen

jaren structurele schade kunnen veroorzaken zal toekomstig onderzoek moeten uitwijzen. Het

lijkt er op dat een ernstige hypoglykemie bij patiënten met DM1 meer moet worden gezien als

‘slechts’ een, weliswaar excessieve, bijwerking van insulinebehandeling dan als een indicator

voor toekomstige of onderliggende schade.

Aanbevelingen

Heroverweeg bij een ernstige hypoglykemie het glucosebehandelingsdoel (optimale

glucoseregulatie) en/of de gekozen strategie om dat doel te bereiken.

Houd bij de heroverweging van het behandelingsdoel rekening met de individuele

omstandigheden van de patiënt.

Wees alert op mogelijke onderliggende pathologie of kwetsbaarheid bij patiënten met type 2

diabetes die een ernstige hypoglykemie doormaken.

15

Literatuur

Bonds, D.E., Miller, M.E., Bergenstal, R.M., Buse, J.B., Byington, R.P., Cutler, J.A., Dudl, R.J.,

Ismail-Beigi, F.,….(2010). The association between symptomatic severe hypoglycaemia and

mortality in type 2 diabetes: ”retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study.

BMJ, 8, 340, b4909.

Ferguson, S.C., Blane, A., Perros, P., McCrimmon, R.J., Best, J.J.K., Wardlaw, J., Dearye, I.J., &

Frier, B.M. (2003). Cognitive ability and brain structure in type 1 diabetes. Diabetes, 52, 149-156.

Gruden, G., Barutta, F., Chaturvedi, N., Schalkwijk, C., Stehouwer, C.D., Witte, D.R., Fuller, J.H.,

Cavallo, P., & Bruno, G. (2012). Severe hypoglycaemia and cardiovascular disease incidence in

type 1 diabetes. Diabetes Care, 1511-1531.

Jacobson, A.M., Mussen, G., Ryan, C.M., Silvers, N., Clearly, P.M.S., Waberski, B., Weinger, K.,

Joslin, E.D., Dahms, W., & Harth, J. (2007). Long-term effect of diabetes and its treatment on

cognitive function. N Engl J Med., 356, 1842-1852.

Turchin, A., Matheny, M.E., Shubina, M., Scanlon, J.V., Greenwood, B., & Pendergrass, M.L.

(2009). Hypoglycemia and clinical outcomes in patients with diabetes hospitalized in the general

ward. Diabetes care, 32, 1153-1157.

Whitmer, R.A., Karter, A.J. Yaffe, K., Quesenberry, C.P., & Selby, J.V. (2009). Hypoglycemic

Episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. Jama, 301(15),

1565-1572.

Zhao, Y., Campbell, C.R., Fonseca, V., Shi, L. (2012). Impact of hypoglycemia associates with

antihyperglycemic medications on vascular risk in veterans with type 2 diabetes. Diabetes care,

35, 1126-1132.

Zoungas, S., Patel, A., Chalmers, J., de Galan, B.E, Li, Q., Biostat, M., Billot, L., Woodward, M., et

al (2010). Severe Hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med., 363, 1410-

8.

16

Uitgangsvraag 3

Welke behandeling heeft de voorkeur bij volwassen patiënten met DM1 om (ernstige)

hypoglykemie te voorkomen (preventie)? Daarbij worden de volgende twee

behandelingen bekeken:

o Educatie;

o Continu glucose monitoren.

Inleiding

Intensieve insulinetherapie is de behandeling van keuze voor zowel DM1 als vergevorderde

insulinedeficiënte DM2 om glucoseregulatie te optimaliseren. Bij het streven naar een zo

normaal mogelijk HbA1c vormen hypoglykemieën in het algemeen en ernstige hypoglykemieën

(hulp van derden noodzakelijk) in het bijzonder de voornaamste beperking van intensieve

insulinetherapie. Ernstige hypoglykemieën worden vanwege de potentiële schadelijkheid

(bepaald wordt door de omstandigheden waaronder een dergelijke hypoglykemie plaatsvindt,

bijvoorbeeld het verkeer) gezien als een indicatie om de glucoseregulatie te versoepelen. Dit

geldt in mindere mate ook voor herhaalde ‘milde’ hypoglykemieën, maar dan vooral wegens het

sociaal ontwrichtende karakter. Soms streven mensen met diabetes zelf doelbewust hogere

glucosespiegels na om hypoglykemieën te vermijden. In al deze gevallen verslechtert de

gemiddelde glucoseregulatie (in de vorm van HbA1c), hetgeen uit het oogpunt van

microvasculair complicatierisico uiteraard niet de voorkeur verdient. Hier bevindt zich een

spanningsveld tussen het streven naar zo scherp mogelijke glucoseregulatie en het risico op

hypoglykemieën dat hier het gevolg van is. Er dient gezocht te worden naar behandelingen en

behandelstrategieën met een zo gunstig mogelijke verhouding tussen deze twee factoren.

Daarbij geldt immers ook dat hoe lager het risico op hypoglykemieën van een bepaalde

behandeling, hoe meer er naar scherpe glucoseregulatie kan worden gestreefd. Het is dus om

meerdere redenen van belang strategieën van (insuline-) behandeling te vinden die het risico op

(ernstige) hypoglykemieën zoveel mogelijk beperken.

Er is gezocht naar literatuur over de behandelingen ‘glucose sensor’, ‘educatie’, ‘cafeïne’,

‘glucose monitoring’ en ‘insulin pomp’ bij volwassen DM1 patiënten met ernstige hypoglykemie.

De uitkomstmaat waar naar gekeken is, is ‘(ernstige) hypoglykemie’. Er is gezocht vanaf 1998 op

17

systematische reviews en RCT’s, in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library.

Hieruit kwamen 270 referenties naar voren. Vanwege overlap met andere onderwerpen uit de

richtlijn is gekozen om alleen artikelen te includeren over ‘educatie’ en ‘continue

glucosemonitoring’. Hiervoor zijn zes artikelen geïncludeerd. Voor de resultaten van behandeling

met de insulinepomp of met insulineanalogen op de uitkomstmaat hypoglykemie wordt

verwezen naar de hoofdstukken ‘insulinepomp’ en ‘behandeling type 1 diabetes’.


Educatie

In een gerandomiseerd gecontroleerde studie van George et al. (2008) werd de effectiviteit van

het educatie programma BITES (Brief Intervention in Type 1 diabetes, Education for Self-efficacy

trial) op de incidentie van ernstige hypoglykemie onderzocht bij 114 mensen met DM1. Het

educatieprogramma bestond uit een 2,5 daags programma gedurende een periode van zes

weken met uitleg over koolhydraten, dieet en insulinedosisaanpassingen (n= 54). De

controlegroep (n = 60) had alleen toegang tot uitleg van een diabetesverpleegkundige en

diëtiste. Na een follow-up van 12 maanden bleek er geen significant verschil in de incidentie van

ernstige hypoglykemie tussen interventie- en controlegroep (0,41 versus 0,48 events per patiënt

per jaar, verschil -0,05 events; 95% CI -0,61 tot 0,50, p= 0,85).

Een gerandomiseerd prospectieve studie van Hermanns et al. (2006) onderzocht bij mensen met

DM1 de effectiviteit van een wekelijks educatieprogramma (HyPOS) op de incidentie van

hypoglykemieën en ‘verminderde hypoglycaemia awareness’ (vanaf hier hypoglykemie

unawareness genoemd), geclassificeerd aan de hand van een hypoglykemie awareness

questionnaire (HAQ) en een visual analoque scale (VAS). Het educatieprogramma bestond uit vijf

wekelijkse lessen van 90 minuten, gericht op vermindering van hypoglykemieën en verbetering

van hypoglykemie unawareness. De interventiegroep (n= 84) werd vergeleken met de

controlegroep (n= 80) die standaard voorlichting kreeg bestaande uit in totaal vier lessen van 90

minuten over insulinebehandeling ten aanzien van vermijding van hypoglykemieën. In beide

groepen was er een duidelijke verbetering in hypoglykemie awareness, met een significant

sterkere toename bij de interventiegroep dan bij de controlegroep: ∆ HAQ 0,7 (95% CI 0,1-1,2,

p= 0,024) en ∆ VAS 0,8 (95% CI 0,2-1,2, p= 0,015). Het aantal ernstige hypoglykemieën en zeer

ernstige hypoglykemieën (intraveneus glucose of glucagon nodig) daalde in beide groepen, maar

18

met 0,3 episodes (95% CI -0,04 tot 1,0, p= 0,37) respectievelijk 0,3 episodes (95% CI 0,1 tot 0,7,

p= 0,09) per patiënt per jaar meer in de interventie dan in de controlegroep. Deze verschillen

waren echter niet significant.

Kubiak et al. (2005) onderzochten de effectiviteit van een nieuw educatieprogramma gericht op

de preventie van hypoglykemie geassocieerde problemen bij mensen met DM1. Het nieuwe

educatieprogramma bestond uit zes lessen van 45 minuten gericht op onder andere de omgang

met hypoglykemie, hypoglykemieperceptie en oorzaken van hypoglykemie unawareness. In

totaal deden 105 patiënten mee aan dit programma. De resultaten werden vergeleken met 102

historische controlepatiënten die het oude voorlichtingprogramma, bestaande uit twee lessen

van 45 minuten gericht op oorzaak en behandeling van hypoglykemie, hadden gekregen. Na een

gemiddelde follow-up duur van 6,6 maanden was er een daling in het aantal ernstige

hypoglykemische events in de interventiegroep van 1,1 naar 0,1 events per patiënt per jaar,

terwijl de eerdere controlebehandeling had geresulteerd in een daling van 1,3 naar 0,9 events

per patiënt per jaar. De daling in de interventiegroep was statistisch significant, die in de

controlegroep niet, maar bij onderlinge vergelijking was er geen statistisch significant verschil

tussen beide groepen (p=0,26). De interventie had geen significant effect op de mate van

hypoglykemie unawareness. Wanneer deze uitkomsten werden gecombineerd als ‘hypoglykemie

geassocieerde problemen’, bleek de nieuwe interventie beter in het verminderen van deze

problemen dan de oude behandeling (odds ratio na logistische regressie voor hypoglykemie

geassocieerde problemen in interventie- versus controlegroep 0,44 (95%CI 0,228-0,838; p=

0,0013).

Een observationele studie van Sämann et al. (2005) onderzocht de effectiviteit van een 5-daags

educatieprogramma van in totaal 20 uur (Dusseldorf Diabetes Treatment and teaching

Programm) gericht op insuline aanpassing aan dieet ter verbetering van glucoseregulatie en het

verminderen van het risico op hypoglykemieën bij mensen met DM1 (n= 9583). Na een

gemiddelde follow-up van één jaar daalde het HbA1c van 8,1% naar 7,3% (-0,7%, 95% CI -0,9 tot

-0,6, p=0,0001). Na correctie voor confounders bleek de incidentie van ernstige hypoglykemieën

met 0,21 events per patiëntjaar (95% CI -0,32 tot -0,11, p = 0,00001) te zijn afgenomen.

Continuous glucose monitoring

19

Een Cochrane review van Langendam et al. (2012) onderzocht het effect van Continue Glucose

Monitoring (CGM) op de incidentie van hypoglykemieën bij mensen met DM1.

Twee RCT's onderzochten het effect van de gecombineerde insulinepomp met CGM op de

glucoseregulatie, waarvan één ook het effect op ernstige hypoglykemie onderzocht. Na zes

maanden follow-up daalde het HbA1c -0,7% (95% CI -0,8% tot -0,5%) meer in de groep met de

CGM/pomp-combinatie dan in de groep met multipele insuline injecties en de gebruikelijke

zelfcontrole. Het relatief risico op een ernstige hypoglykemie in dezelfde periode bedroeg 3,26

(95% CI 0,38-27,82) met de CGM/pomp-combinatie in vergelijking met de gebruikelijke

zelfcontrole. Door het geringe aantal ernstige hypoglykemieën was er een zeer wijd

betrouwbaarheidsinterval, zodat het verschil niet significant was.

In zes RCT’s werd het effect van CGM toegevoegd aan intensieve insulinetherapie (niet

noodzakelijkerwijs met een pomp) op de glucoseregulatie en de incidentie van ernstige

hypoglykemie onderzocht. Na 6 maanden follow-up was er een significant sterkere daling van

het HbA1c in de RT-CGM groep: -0,2% (95% CI -0,4% tot -0,1%), maar er was geen significant

verschil in de incidentie van ernstige hypoglykemie: relatief risico 1,05 CGM versus zelfcontrole

(95% CI 0,63-1,77). Een studie met een follow-up van 12 maanden toonde een relatief risico van

0,11 (95% CI 0,01-2,08) op ernstige hypoglykemie in de CGM- versus controlegroep, maar dit was

evenmin significant.

Eén RCT onderzocht het intermitterende gebruik van CGM op de glucoseregulatie en de

incidentie van ernstige hypoglykemieën. De daling in HbA1c was alleen de eerste drie maanden

significant in de CGM-groep ten opzichte van de zelfcontrolegroep. Er was een niet significante

reductie van de incidentie van hypoglykemieën in de CGM–groep: relatief risico 0,74 (95% CI

0,25-2,19).

Eén RCT onderzocht het effect van retrospectieve continu glucose monitoring op de

glucoseregulatie en de incidentie van hypoglykemieën. Na een follow-up van drie maanden was

er geen significant verschil in HbA1c. Na een follow-up van drie maanden was het relatief risico

op ernstige hypoglykemie in de groep met retrospectieve CGM 1,14 met een wijd

betrouwbaarheidsinterval (95% CI 0,07-17,72).


Educatie

De bewijskracht voor educatie op de uitkomstmaten ernstige hypoglykemie en hypoglykemie

unawareness is matig.

20

In de studie van George et al. (2008) wordt er geen significante verschillen gevonden in de

incidentie van hypoglykemieën tussen de educatiegroep ten opzichte van de controlegroep,

hetgeen mogelijk samenhangt met het feit dat dezelfde zorgverleners de beide

educatieprogramma’s leiden.

In de studie van Hermanns et al. (2006) is er in beide educatieprogramma's sprake van een

significante afname in hypoglykemie unawareness en in ernstige hypoglykemieën. In de HyPOS

groep was er een significant sterkere daling in hypoglykemie unawareness.

In de studie van Kubiak et al. (2005) blijkt het educatieprogramma te leiden tot een

vermindering in het relatief risico op ‘hypoglykemie geassocieerde problemen’. Hierbij zijn de

uitkomsten hypoglykemie unawareness en ernstige hypoglykemieën bij elkaar genomen om tot

een significant resultaat te komen. Echter in beide groepen is er een daling van het aantal

ernstige hypoglykemieën. Het voornaamste bezwaar is dat het hier een observationele studie

betreft naar de invoering van een nieuw educatieprogramma. Er is dus belangrijke confounding

ontstaan doordat er niet werd gerandomiseerd, patiënten wisten dat zij het nieuwe programma

ontvingen en er niet gecontroleerd kon worden voor andere wijzigingen in de

diabetesbehandeling. Dezelfde bezwaren gelden voor het observationele onderzoek van Sämann

et al. (2005).

Continue glucose monitoring

De review van Langendam et al. (2012) toonde geen significant verschil in de incidentie van

hypoglykemieën bij het gebruik van continue glucose monitoring. Echter in de onderzochte RCT's

was sprake van imprecisie door een zeer laag aantal ernstige hypoglykemieën (9% van de

patiënten gedurende zes maanden), mede doordat patiënten met frequente hypoglykemieën en

hypoglykemie unawareness vaak van deelname aan de studies werden uitgesloten. In sommige

studies zijn tevens kinderen geïncludeerd.

Conclusies

MATIG

Er zijn aanwijzingen dat gerichte educatieprogramma’s leidt tot vermindering van

het aantal ernstige hypoglykemieën en verbetering van hypoglykemie unawareness.

Hoewel dit effect op lange termijn (12 maanden) niet werd gevonden.

Het is op basis van de evidence niet mogelijk een bepaald educatieprogramma aan

te bevelen.

21

B Hermanns et al., 2006; Kubiak et al., 2005; George et al., 2008

C Sämann et al., 2005

MATIG

Het gebruik van continue glucose monitoring ter preventie van (ernstige)

hypoglykemieën bij de behandeling van type 1 diabetes is onvoldoende onderzocht.

A2 Langendam et al., 2012

Overwegingen

Hypoglykemieën zijn bijwerkingen van behandeling met bepaalde glucoseverlagende medicatie,

met name insuline. Bij ernstige hypoglykemieën is er vrijwel altijd ook een gestoorde hormonale

tegenregulatie (verminderde reactie van glucagon en adrenaline) en een onvoldoende optreden

van hypoglykemieverschijnselen (hypoglykemie unawareness). Hypoglykemieën zijn zelf de

oorzaak van deze stoornissen, zodat er een vicieuze cirkel kan ontstaan van herhaalde

hypoglykemieën en progressieve stoornissen in de glucosetegenregulatie en ‘awareness’ die

daartegen bescherming zouden moeten bieden. Dit probleem treft vooral patiënten met DM1 of

ernstig insulinedeficiënte DM2 die streven naar optimale glucoseregulatie. Immers, hoe lager het

HbA1c, hoe groter het risico op een hypoglykemie. Een ernstige hypoglykemie noopt tot het

heroverwegen van de streefwaarde van scherpe glucoseregulatie en/of van de strategie om die

streefwaarde te bereiken. Goede educatie vormt de hoeksteen van optimale glucoseregulatie.

Een educatieprogramma gericht op voedingkennis, omstandigheden die het risico op

hypoglykemieën verhogen (tijdens en na inspanning, slapen, bij vasten, en dergelijke), en inzicht

in insulinewerking kan zowel de glucoseregulatie verbeteren als het hypoglykemierisico

verminderen. Strikt vermijden van hypoglykemieën gedurende tenminste drie weken kan het

vicieuze proces dat ten grondslag ligt aan stoornissen in de glucosetegenregulatie en

hypoglykemie unawareness doorbreken en zo bescherming bieden tegen een toekomstige

ernstige hypoglykemie. Deze hypoglykemievermijding leidt vaak tot verslechtering van de

glucoseregulatie (HbA1c). Na een aantal weken kan dan worden geprobeerd de glucoseregulatie

geleidelijk weer te verbeteren, bij voorkeur in combinatie met goede (re)educatie.

22

Naast educatieverbetering kan gezocht worden naar insulinebehandeling die het risico op

hypoglykemieën beperkt. Behandeling met kortwerkende en langwerkende insuline-analogen in

een basaal bolus insulineschema is bij patiënten met DM1 geassocieerd met een iets lager risico

op ernstige hypoglykemieën dan behandeling met regulaire insulineproducten.

Insulinepompbehandeling (met kortwerkende insuline-analogen) is eveneens geassocieerd met

een iets lager hypoglykemierisico dan behandeling met insuline-injecties, al lopen de resultaten

van de verschillende onderzoeken nogal uiteen. De rol van continue glucosemeting

(glucosesensor) ter preventie van (ernstige) hypoglykemieën is nog niet geheel duidelijk.

Behandeling met een glucosesensor verbetert de glucoseregulatie (gemeten aan het HbA1c)

licht zonder dat het hypoglykemierisico toeneemt. Het is daarom te verwachten dat behandeling

met een glucosesensor omgekeerd het risico op (ernstige) hypoglykemieën kan verlagen bij een

onveranderd HbA1c. Echter, patiënten die kampen met ernstige hypoglykemieën of

hypoglykemie unawareness zijn (nog) onvoldoende onderzocht. Het is belangrijk om op te

merken dat de voornaamste voorspeller van het succes van CGM (op HbA1c) de mate van CGM-

gebruik was: patiënten die minder dan 80% van de tijd gebruik maakten van CGM ondervonden

hier geen voordeel van. Dit geeft aan dat de motivatie van en gedegen uitleg aan de patiënt

essentieel zijn om zo goed mogelijk te kunnen profiteren van CGM.

Het spreekt voor zich dat in de afweging voor bepaalde nieuwe insulinebehandeling, zoals

insulinepompbehandeling en continue glucose monitoring, vele factoren moeten worden

meegenomen, waaronder motivatie van de patiënt, ervaring van de behandelaar,

beschikbaarheid van de voorzieningen, etcetera.

Aanbevelingen

Een ernstige hypoglykemie noopt tot heroverwegen streefwaarde glucoseregulatie en/of

strategie om deze streefwaarde te bereiken.

Preventie van (ernstige) hypoglykemieën omvat het volgende stappenplan:

1. Specifieke educatie (en re-educatie) vormt de hoeksteen van optimale glucoseregulatie

om risico op (ernstige) hypoglykemieën te beperken. Deze educatie dient gericht te zijn

op insulineaanpassing aan voeding, hypoglykemie unawareness en de preventie van

hypoglykemieën.

2. Insuline-analogen en insulinepompbehandeling zijn te overwegen om risico op ernstige

23

hypoglykemieën te beperken.

3. Continue Glucose Monitoring (CGM) is een mogelijk aanvullende optie om risico op

ernstige hypoglykemieën te beperken, die nog onvoldoende is onderzocht.

Literatuur

George, J.T., Valdovinos, A.P., Russell, I., Dromgoole, P., Lomax, S., Torgerson, D.J., Welss, T., &

Thow, J.C. (2008). Clinical effectiveness of a brief educational intervention in type 1 diabetes:

results from the BITES (Brief Inteventon in Type 1 diabetes, Education for Sefl-efficacy) trial.

Diabetic medicine, 25, 1447-1453.

Hermanss, N., Kulzer, B., Kubiak, T., Krichbaum, M., & Haak, T. (2007). The effect of an education

programme (HyPOS) to treat hypoglycaemia problems in patients with type 1 diabetes. Diabetes

metabolism research and reviews, 23, 528-538.

Kubiak, T., Hermanns, N., Schreckling, H.J., Kulzer, B., & Haak, T. (2006). Evaluation of self-

management-bases patient education program for the treatment and prevention of

hypoglycemia-related problems in type 1 diabetes. Patient education and counselling, 60, 228-

234.

Langendam, M., Luijf, Y.M., Hoofd, L., DeVries, J.H, Mudde, A.H., & Scholten, R.J.P.M. (2012).

Continous glucose monitoring system for type 1 diabetes mellitus (Conchrane review). The

Cochrane Library, Issue 2.

Sämann, A., Mühlhauser, I., Bender, R., Kloos, C., & Müller, A. (2005). Glycaemic control and

severe hypoglycaemia following training in flexible, intensive insulin therapy to enable dietary

freedom in people with type 1 diabetes: a prospective implementation study. Diabetologia, 48,

1965-1970.

24

Uitgangsvraag 4

Wat zijn risicofactoren voor ernstige hypoglykemieën bij volwassen patiënten met

DM1 of DM2?

Wat zijn risicofactoren voor hypoglykemie unawareness bij volwassenen met DM1 of

DM2?

Inleiding

Hypoglykemieën zijn de meest voorkomende, acute bijwerking van glucoseverlagende

behandeling met insuline, en in mindere mate van behandeling met sulfonylureumderivaten.

Hypoglykemieën vormen de voornaamste beperking voor optimale glucoseregulatie bij

patiënten met DM1 of DM2 die met intensieve insulinetherapie worden behandeld.

Bij mensen zonder diabetes verloopt de respons van het lichaam op een hypoglykemie volgens

een vast, hiërarchisch patroon, waarbij bij een plasmaglucose van 4,2 mmol/l de endogene

insulineproductie stopt, bij een plasmaglucose van 3,8 mmol/l de hormonale tegenregulatie op

gang komt, bij 3,4 mmol/l adrenerge symptomen worden ervaren, er bij 3,0 mmol/l

neuroglycopene symptomen komen, bij 2,4 mmol/l cognitieve functiestoornissen en bij een

plasmaglucose van 1,8 mmol/l er bewustzijnsverlies optreedt. Dit patroon kan bij patiënten met

diabetes verstoord worden. Enerzijds kunnen alle genoemde drempelwaarden lager worden

door een adaptatiemechanisme dat al kan plaatsvinden bij één enkele (nachtelijke)

hypoglykemie. Anderzijds kan (autonome) neuropathie dit hiërarchische patroon eveneens

verstoren. In beide gevallen dalen de drempelwaarden voor het optreden van symptomen

sneller dan die van cognitieve functiestoornissen en bewustzijnsverlies, waardoor de tijdsduur

om adequaat te reageren vermindert (‘verminderde hypoglykemie awareness’) of zelfs verdwijnt

als de cognitieve functiestoornissen eerder optreden dan de symptomen (‘hypoglykemie

unawareness’). Het gedurende enkele weken vermijden van hypoglykemieën kan het

adaptatiemechanisme omkeren en zo de tegenregulatie verbeteren of zelfs herstellen. De

(autonome) neuropathie is niet omkeerbaar.

Ongeveer 25-30% van de patiënten met DM1 en 8-10% van de patiënten met

insulinebehandelde DM2 kampt met sterk verminderde hypoglykemie awareness of

hypoglykemie unawareness. Deze patiënten lopen vanzelfsprekend het grootste risico op met

name ernstige hypoglykemieën. Een ernstige hypoglykemie wordt gedefinieerd als een

hypoglykemie waarbij hulp van anderen nodig is om deze te bestrijden. Meestal is er dan sprake

25

van bewustzijnsverlies of convulsies. Soms wordt er onderscheid gemaakt tussen hulp van

omstanders en medisch professionele hulp. Kennis van de risicofactoren van hypoglykemie

unawareness kan behulpzaam zijn om het risico op (ernstige) hypoglykemieën bij (individuele)

patiënten met diabetes in te schatten. Met deze kennis kunnen maatregelen worden getroffen

het risico op deze hypoglykemieën te verminderen, geassocieerde schade te voorkomen en de

mate waarin gestreefd dient te worden naar scherpe glucoseregulatie aan te passen.


1. Risicofactoren ernstige hypoglykemie

Allen et al. (2001) verrichten een prospectief onderzoek onder 415 patiënten met DM1 in cohort

uit de algemene bevolking. Zij vonden dat hypoglykemieën frequent voorkwamen, en dat ze bij

ongeveer 35% van de patiënten twee-vier keer per week voorkwamen. Ernstige hypoglykemie

kwam veel minder vaak voor. Ernstige hypoglykemieën waren geassocieerd met een lager HbA1c

(odds ratio 1,5 per 2% lager HbA1c) en met hogere leeftijd.

Akram et al. (2006) verrichtten een retrospectieve enquête onder 401 opeenvolgende patiënten

met DM2 over het optreden van hypoglykemie in het verleden, hypoglykemie awareness en

sociaal-demografische factoren. Ernstige hypoglykemieën traden op bij 16,5% met een incidentie

van 0,44 episodes per persoon jaar. Risicofactor bleek het bestaan van perifere neuropathie,

terwijl het gebruik van ace-remmers of AT-2 antagonisten juist beschermden, en het HbA1c niet

geassocieerd was met het risico op een ernstige hypoglykemie.

In de studie van Ter Braak et al. (2000) was de incidentie van ernstige hypoglykemie hoog met

150 episodes per 100 patiëntjaren. Negentien procent had een ernstige hypoglykemie die

gecompliceerd werd door coma, een insult of behandeling met glucagon of intraveneus glucose.

Een prospectieve cohortstudie van Donnelly et al (2004) onder 267 willekeurig gekozen

patiënten met DM1 of met insulinebehandelde DM2 onderzocht de risicofactoren voor ernstige

hypoglykemie gedurende één maand. Naast demografische parameters en het HbA1c werd

gekeken naar sociale deprevatie met de Carstairs score en naar hypoglykemie awareness met

behulp van de Hypoglycaemia Awarenes Assessment vragenlijst. Bij DM1 waren eerdere ernstige

hypoglykemieën in de maand tevoren (odds ratio 4,6; p=0,006) en co-medicatie (odds ratio 3,5;

p=0,048) geassocieerd met het optreden van ernstige hypoglykemie. Er was geen relatie met

hypoglykemie awareness, HbA1c, intensieve insulinetherapie of de duur van het insulinegebruik.

Bij DM2 bleek ook eerdere ernstige hypoglykemie in de maand tevoren (odds ratio 12,1;

26

p<0,0001) en de duur van het insulinegebruik (odds ratio 1,1; p=0,01) een risicofactor voor

ernstige hypoglykemie. Dit gold niet voor de overige parameters, waaronder hypoglykemie

awareness en sociale deprevatie.

In Denemarken en het Verenigd Koninkrijk is een grote, vrij goed uitgevoerde, maar

retrospectieve studie verricht door Pedersen-Bjergaard et al. (2004) bij 1183 poliklinische

patiënten met DM1 naar het optreden van ernstige hypoglykemie in het jaar tevoren. In deze

studie bleek dat een klein aantal patiënten (5%) verantwoordelijk was voor een groot deel van

de ernstige hypoglykemieën (54%). Risicofactoren waren een gestoorde hypoglykemie

awareness (OR 6,2; p<0,0001) of hypoglykemie unawareness (OR 10; p<0,0001). Daarnaast bleek

ook roken een risicofactor, zij het met een zwakke voorspellende waarde (OR 1,47; p=0,0038).

Alle overige factoren, waaronder leeftijd, duur van diabetes, behandeling met RAAS-remmers,

overige diabetische complicaties, opleiding en sociale omstandigheden hadden geen significante

correlatie.

Een cross-sectionele analyse van 537 patiënten met DM1 van een cohortstudie uit de algemene

populatie van Wisconsin, Verenigde Staten (Hirai et al., 2007), vond ook een relatie tussen roken

en het risico op ernstige hypoglykemie (OR 2,65; p<0,05). Daarnaast was er een beschermend

effect van waist-to-hip-ratio (OR 0,60; p<0,05); er was geen relatie met onder andere HbA1c,

intensieve insulinetherapie, complicaties en ernstige hypoglykemie in het verleden.

Naar serum ACE-activiteit als risicofactor voor ernstige hypoglykemie is een aantal onderzoeken

verricht, allen bij patiënten met DM1. In verschillende Deense onderzoeken is een relatie

gevonden tussen de hoogte van de serum ACE-spiegel en de incidentie van ernstige

hypoglykemieën, met een relatief risico van 1,34 (p=0,0003) voor iedere 10 E/l hogere spiegel

(onder andere Faerch et al., 2011). Bij volwassenen met DM1 die geen ACE-remmer gebruikten

was het relatief risico in het hoogste kwartiel van ACE-activiteit 3,2 ten opzichte van de overige

patiënten. Één van de onderzoeken laat ook een verhoogd relatief risico op hypoglykemie

unawareness zien (3,9; p=0,002) (Faerch et al., 2011), maar andere niet (Pedersen-Bjergaard et

al., 2001). Ook het DD genotype dat codeert voor hoge ACE-activiteit is in Deens onderzoek

gerelateerd aan risico op ernstige hypoglykemieën (RR versus II genotype 3,2; p=0,05)

(Pedersen-Bjergaard et al., 2001). In een onderzoek onder Deense kinderen <15 jaar met DM1

bleek het serum ACE hoger bij kinderen die in 10 jaar één of meer ernstige hypoglykemieën

hadden doorgemaakt (59,5 vs 57,8 E/l; p=0,0497). Verder was de diabetesduur langer (5,9 vs 4,8

jaar; p<0,0001) en de insulinedosering hoger (0,99 vs 0,94 E/kg, niet significant bij jongens, wel

bij meisjes (p=0,03)). In een Schots onderzoek (Zammitt et al., 2007) onder 300 mensen met

27

DM1 werd een hele zwakke relatie gevonden tussen ACE-activiteit en ernstige hypoglykemieën

(R=0,115, p=0,047). Bulsara et al. (2007) vonden bij 585 Australische kinderen <18 jaar geen

relatie tussen ACE genotype en risico op hypoglykemieën. Wel waren de duur van diabetes (OR

1,11; p<0,0001) en het HbA1c (OR 0,78; p<0,0001) geassocieerd met ernstige hypoglykemieën.

Ook bij patiënten met DM2 werd geen relatie gevonden tussen ACE genotype en risico op

ernstige hypoglykemieën (Freathy et al., 2006). Opvallend is dat er geen goede mechanistische

verklaring is voor de associatie tussen ACE en ernstige hypoglykemieën. De relatie is alleen

onderzocht bij patiënten die geen ACE-remmer gebruikten; of behandeling met een ACE-remmer

dit risico veranderd is niet bekend.

Derijks et al. (2008) onderzochten in een database van 1 miljoen patiënten het gebruik van

antidepressiva bij 549 patiënten die orale glucoseverlagende middelen of insuline gebruikten

(niet gedifferentieerd naar DM1 of DM2) en opgenomen waren in het ziekenhuis vanwege een

hypoglykemie, in vergelijking met 1897 controles. Als antidepressiva >drie jaar gebruikt werden

dan was er een significante odds ratio van 2,75; korter, recent of eerder gebruik van

antidepressiva was niet geassocieerd met een verhoogd hypoglykemierisico (OR 1,36, 1,08 en

1,13; allen niet significant). Het ging hier alleen om hypoglykemieën waarvoor

ziekenhuisopname noodzakelijk was. Mogelijke vertekening door een achtergrond van depressie

bij de antidepressivagebruikers is niet uitgesloten. Bovendien is er niet gecorrigeerd voor

autonome neuropathie, een risicofactor voor hypoglykemie unawareness en daardoor voor

ernstige hypoglykemieën, waarvoor het antidepressivum amitriptyline vaak wordt

voorgeschreven.

In een post-hoc analyse van de ADVANCE studie (de Galan et al., 2009) werd onder ruim 11000

patiënten met DM2 gevonden dat een verminderde cognitieve functie, gemeten met de minimal

mental state examination (MMSE), predisponeerde voor een verhoogd risico op ernstige

hypoglykemieën. Punthakee et al. (2012) vonden bij 2977 oudere patiënten (55-79 jaar) met

DM2 ook dat een verminderde cognitieve functie de kans op een ernstige hypoglykemie, al dan

niet medische zorg vereisend, verhoogde. Per vijf punten afname van de Digital Symbol

Substitution Test (DSST) nam de kans op een ernstige hypoglykemie met 13% (zonder medische

zorg) respectievelijk 10% (met medische zorg) toe. Voor meerdere hypoglykemische episodes

was dat respectievelijk 18% en 13%. Deze resultaten zijn bekeken in meerdere modellen met

vergelijkbare uitkomsten.

28


In de meeste onderzoeken is hypoglykemie unawareness een risicofactor voor ernstige

hypoglykemieën. Bij nadere beschouwing is in het onderzoek waar de sterkste relatie werd

gevonden de mate van hypoglykemie awareness vastgesteld aan de hand van één enkele vraag

(voel je hypoglykemieën goed, matig of niet) (Pedersen-Bjergaard et al., 2004). Deze vraag geeft

over het algemeen een overschatting van de prevalentie van hypoglykemie unawareness en

correleert matig met gevalideerde vragenlijsten van Gold et al. (1994) en Clarke et al. (1995) om

hypoglykemie awareness te classiferen (Geddes et al., 2007). Onderzoeken die gebruik maakten

van de methode volgens Gold (Donnelly et al., 2004) of Clarke (Ter Braak et al., 2000) vonden

een veel minder sterke of geen significante relatie tussen ernstige hypoglykemieën en

verminderde hypoglykemie awareness. Wel rapporteert Ter Braak et al. (2000) een verhoogd

risico op ernstige hypoglykemieën indien hypoglykemische symptomen pas bij een bloedglucose

<3,0 mmol/l worden opgemerkt, ook een vorm van verminderde awareness. De relatie tussen

unawareness en ernstige hypoglykemieën is biologisch zeer plausibel, maar de

wetenschappelijke bewijskracht voor met name de grootte van het effect is slechts matig tot

redelijk.

De bewijskracht voor de scherpte van diabetesregulatie (HbA1c) als onafhankelijke risicofactor

voor ernstige hypoglykemieën is beperkt. In het onderzoek van Allen et al. (2001) bleek een odds

ratio van 1,5 per 2% lager HbA1c. In het onderzoek van Faerch et al. (2011) was een lager HbA1c

alleen een risicofactor in univariate, maar niet in multivariate analyse. Geen van de andere

onderzoeken vond een relatie tussen het HbA1c en de kans op een ernstige hypoglykemie.

De bewijskracht voor een relatie tussen de duur van diabetes of de leeftijd en ernstige

hypoglykemie is eveneens matig. Slechts een deel van de onderzoeken vindt een significante

relatie met diabetesduur, maar geen van de onderzoeken rapporteert een significante relatie

met de leeftijd. Bij mensen met DM2 is er een relatie gevonden tussen de duur van

insulinegebruik en ernstige hypoglykemieën (Donnelly et al., 2004). Er zijn geen aanwijzingen dat

socio-demografische factoren het risico op ernstige hypoglykemie beïnvloeden.

Bij de meeste, zij het niet alle, onderzoeken waarin complicaties werden onderzocht als

risicofactor voor ernstige hypoglykemie werd alleen voor perifere neuropathie een significant

verband gevonden. De bewijskracht hiervoor is vrij groot.

Derijks et al. (2008) vonden in een goed uitgevoerde studie bij een vrij groot cohort over een

langere periode een verband tussen gebruik van antidepressiva en ernstige hypoglykemieën,

maar alleen bij gebruik langer dan drie jaar. In een ander onderzoek werd geen verband

29

gevonden (Akram et al., 2006). Bovendien is niet gecorrigeerd voor autonome neuropathie. De

bewijskracht is derhalve matig.

Naar het verband tussen roken en ernstige hypoglykemie zijn een grote en een relatief kleine

studie verricht, die beide een verband tonen (odds ratio respectievelijk 2,65 en 1,47). Deze

studies zijn goed uitgevoerd en de uitkomsten zijn consistent. Echter, omdat een duidelijke

biologische verklaring ontbreekt en niet gecorrigeerd is voor levensstijl en geassocieerde

risicofactoren, is de bewijskracht voor een rechtstreeks causaal verband matig.

De bewijskracht voor ACE-genotype en serum ACE-activiteit als risicofactor voor ernstige

hypoglykemieën is matig tot gering. Er zijn twee onderzoeken verricht bij kinderen en één

(kleiner) onderzoek bij volwassenen met DM1, die geen ACE-remmers gebruikten. Het optreden

van ernstige hypoglykemie werd onderzocht middels een retrospectieve enquête. De relatie is

eigenlijk alleen gevonden in Scandinavië (met name Denemarken), terwijl in Schotland het

verband zwak was en in een Australisch cohort afwezig. Uit nog ongepubliceerde Nederlandse

data wordt evenmin een relatie tussen ACE-genotype en ernstige hypoglykemieën of

hypoglykemie unawareness bij DM1 gevonden. Een goed verklarend mechanisme is niet bekend.

De bewijskracht dat verminderde cognitieve functie een risicofactor is voor een ernstige

hypoglykemie bij oudere patiënten (>55 jaar) met DM2 is redelijk. Het verband is onderzocht in

twee grote, goed uitgevoerde prospectieve studies met een follow-up van ongeveer vijf jaar en

er zijn verschillende methoden toegepast voor het meten van cognitieve functie. De resultaten

zijn biologisch plausibel.

2. Risicofactoren hypoglykemie unawareness

In het onderzoek van Pedersen-Bjergaard et al. (2001) werd bij 207 patiënten met DM1 het

verband onderzocht tussen ernstige hypoglykemieën en de serum ACE-spiegel en het ACE-

genotype dat een hoge ACE-spiegel veroorzaakt. Tevens werd bij alle patiënten een inschatting

gemaakt van de mate van hypoglykemie awareness. Hypoglykemie unawareness was bij iets

minder dan de helft van de patiënten aanwezig en bleek sterk geassocieerd met incidentie van

ernstige hypoglykemieën (RR 5,2), maar niet met een bepaald ACE-genotype.

Holstein et al. (2005) verrichtten een cohortstudie bij 217 patiënten met DM1 (of LADA) naar de

rol van het Glu23Lys polymorfisme in het KCNJ11-gen, hetgeen codeert voor een subunit van het

KATP kanaal, dat weer van belang is voor de centrale glucosesensor in de hypothalamus.

Hypoglykemie awareness werd vastgesteld volgens de methodes van Clarke en Gold, en er werd

30

tevens gekeken naar diverse factoren, waaronder eerdere ernstige hypoglykemieën, huidige

gezondheidstoestand, co-medicatie, voorgeschiedenis, microvasculaire complicaties, dieet,

alcoholgebruik, roken, lichamelijke inspanning en de psychosociale toestand. Er werd geen

verschil gevonden in het Glu23Lys polymorfisme (p=0,57). Wel werden in multivariate analyse

andere determinanten van hypoglykemie unawareness gevonden: gemeten aan het relatief

risico bedroeg dit voor HbA1c 0,61 (p=0,002), oftewel 1,6 voor elke 1% lager HbA1c,

diabetesduur 2,94 (p=0,025) en afwezigheid van C-peptide 5,56 (p=0,004). De overige factoren

waren niet significant gerelateerd aan hypoglykemie unawareness.

In het onderzoek van Broers et al. (2002) werd bij 98 mensen met DM1 een verband gevonden

tussen hypoglykemie unawareness, gemeten aan de hand van een gestandaardiseerde

vragenlijst en percentage van correct herkende hypoglykemieën gedurende vier-zes weken, en

duur van de diabetes, voorafgaande hypoglykemieën, leeftijd en geslacht (mannen meer dan

vrouwen). Daarnaast bleek het hebben van een gevarieerd leven, gebruik van een insulinepomp

en een juiste inschatting van (individuele) symptomen die duiden op hypoglykemieën (‘symptom

beliefs’) geassocieerd met betere awareness. In multivariate analyse, die slechts 60 patiënten

met volledige datasets betrof, bleken alleen diabetesduur, insulinepompgebruik en ‘symptom

beliefs’ nog geassocieerd met mate van symptoomherkenning. Echter, deze variabelen konden

slechts 17% van de variatie in hypoglykemie awareness verklaren.

Schouwenberg et al. (2008) deed onderzoek naar de aanwezigheid van een polymorfisme van de

beta-2-adrenerge receptor bij 85 patiënten met DM1. Homozygotie voor de glycine-16 (Gly16)

variant is geassocieerd met verminderde gevoeligheid van de deze receptor na herhaalde

expositie aan catecholaminen. Gly16 homozygotie van deze receptor bleek in vergelijking met

homozygotie van arginine of heterozygotie op deze positie onafhankelijk verband te houden met

aanwezigheid van unawareness, geclassificeerd aan de hand van de Clarke vragenlijst (odds ratio

3,4, p=0,014). In een nog niet gepubliceerde, maar wel in abstractvorm aanwezige, analyse van

485 patiënten met DM1 blijkt dit verband echter minder sterk (odds ratio 1,4, p=0,04) en

verdwijnt het verband in multivariate analyse. In dit laatste onderzoek zijn diabetesduur, lager

HbA1c, neuropathie en gebruik van antidepressiva wel onafhankelijk geassocieerd met

unawareness (A’Campo et al., 2010).

Rogers et al. (2011) verrichtten een onderzoek onder 17 patiënten met op klinische gronden

vastgestelde hypoglykemie unawareness. In semi-gestructureerde interviews werd gevraagd

naar de ervaringen, zorgen, kennis en cognities rondom hypoglykemie unawareness. Er konden

twee groepen patiënten worden geïdentificeerd: zij die zich veel zorgen maakten over

31

hypoglykemie unawareness en zij die zich hierover weinig of geen zorgen maakten. De tweede

groep viel uiteen in vier categorieën: A. patiënten die de aanwezigheid van hypoglykemie

unawareness zagen als normaal onderdeel van diabetes; B. patiënten die de gevaren van

hypoglykemieën onderschatten; C. patiënten die de ‘ziekterol’ wilden vermijden en daarom

asymptomatische hypoglykemieën niet behandelden; en D. patiënten die de effecten van

hyperglykemie overschatten. Alleen de patiënten in de eerste groep waren gemotiveerd om van

hypoglykemie unawareness af te komen. Ook met behulp van een (achteraf afgeleide) verkorte

vragenlijst konden de patiënten ingedeeld worden in de juiste categorie. Deze vragenlijst kan

wellicht in de dagelijkse praktijk worden toegepast.

In een prospectief observationeel onderzoek van Murata et al. (2004) werd aan 344

Amerikaanse patiënten met DM2 gevraagd aantal hypoglykemieën en de mate waarin deze

gepaard gingen met symptomen gedurende 52 weken te noteren. Hypoglykemieën, gedefinieerd

als een glucosespiegel ≤3.3 mmol/l, werden geclassificeerd aan de hand van een

symptoomscore: “0” bij afwezigheid van symptomen, “1” bij typische symptomen en “2” indien

er sprake was van verminderd bewustzijn of er hulp van buitenaf nodig was. De hoogte van de

score was gerelateerd aan de ernst van de hypoglykemie. Hoger HbA1c, aanwezigheid van

microvasculaire complicaties en betere diabeteskennis (gemeten aan de hand van een

zogenaamde diabeteskennistest) waren geassocieerd met hogere symptoomscores, een hogere

leeftijd was geassocieerd met een lagere score.

Bremer et al. (2009) vergeleken de reactie op een experimentele hypoglykemie met behulp van

een hyperinsulinemische glucose clamp tussen 13 oudere patiënten met DM2 en 13 patiënten

van middelbare leeftijd. Ongeveer de helft van de patiënten gebruikten insuline. De hormonale

reacties van ondermeer glucagon en adrenaline tijdens de hypoglykemie verschilden niet tussen

de twee groepen, maar oudere patiënten bleken duidelijk minder en minder sterke symptomen

te ontwikkelen dan patiënten van middelbare leeftijd. Ook bleek maar één van de oudere

patiënten door te hebben dat er sprake was van hypoglykemie tegen zeven van de middelbare

patiënten (p=0.011).


De meeste onderzoeken op het terrein van hypoglykemie unawareness zijn betrekkelijk klein of

experimenteel van opzet. Dit heeft onmiskenbaar gevolgen voor de zeggingskracht van bepaalde

associaties en met name het ontbreken daarvan.

In de kwantitatief grootste onderzoeken is diabetesduur bij DM1 een onafhankelijke risicofactor

32

voor hypoglykemie unawareness (Boers et al., 2002; Holstein et al., 2005; A’Campo et al., 2010),

terwijl dit in kleinere studies (Schouwenberg et al., 2008) niet het geval is. Bij DM2 vonden

Murata et al. (2004) evenmin een verband tussen diabetesduur en hypoglykemie unawareness.

Dit kan samenhangen met het feit dat hypoglykemieën en dus hypoglykemie unawareness bij

DM2 veel minder vaak voorkomen, maar heeft ook te maken met de atypische wijze waarop de

ernst van unawareness werd ingeschat. Immers, het asymptomatisch verlopen van een

hypoglykemie kan duiden op unawareness, maar werd in dit onderzoek met 0 punten op een

schaal van 2 niet als zodanig gescoord. Derhalve kan sterk getwijfeld worden aan de validiteit

van deze studie. De bewijskracht voor diabetesduur als risicofactor voor hypoglykemie

unawareness is voor DM1 redelijk en voor DM2 onvoldoende onderzocht; de mate van het

effect is onduidelijk.

Leeftijd bleek, in vrijwel alle onderzoeken waarin naar deze factor is gekeken, bij DM1 geen

onafhankelijke risicofactor voor hypoglykemie unawareness (Broers et al., 2002; Holstein et al.,

2005; Murata et al., 2004; Schouwenburg et al., 2008). De patiënten in deze studies waren

echter gemiddeld 40-50 jaar en zelden ouder dan 60 jaar. Het in omvang beperkte onderzoek

van Bremer et al. (2009) suggereert wel verminderde awareness bij patiënten ≥65 jaar met DM2.

Echter, aangezien deze patiënten langer diabetes hadden dan de controlegroep, is niet

aangetoond dat dit effect onafhankelijk is van de diabetesduur. Het onderzoek van Murata et al.

(2004) kan om methodologische tekortkomingen (zie boven) op dit punt niet worden

beoordeeld. De bewijskracht van de literatuur dat er geen verband is tussen leeftijd en

hypoglykemie unawareness is dus vrij groot voor DM1 onder de 65 jaar. Bij oudere patiënten

(met DM2) is een verband niet uitgesloten, noch aangetoond.

Verschillende onderzoeken hebben naar het verband gekeken tussen microvasculaire

complicaties en hypoglykemie unawareness (Broers et al., 2002; Holstein et al., 2005; Murata et

al., 2004; A’Campo et al., 2010). In het nog niet gepubliceerde onderzoek van A’ Campo et al.

(2010) was autonome neuropathie onafhankelijk geassocieerd met unawareness, gemeten met

een gestandaardiseerde vragenlijst. Gezien de rol van het autonome zenuwstelsel bij het

ontstaan van bepaalde hypoglykemiesymptomen lijkt dit plausibel. Toch vonden twee andere

studies niet dat hypoglykemie unawareness gerelateerd was aan neuropathie (Broers et al.,

2002) of aan microvasculaire complicaties in het algemeen (Holstein et al., 2005). Dit kan liggen

aan het geringe patiëntenaantal en de lage prevalentie van neuropathie (Broers et al., 2002) of

aan het samenvoegen van alle complicaties, waardoor een mogelijke relatie met één daarvan

wordt gemaskeerd (Holstein et al., 2005). Het onderzoek van Murata et al. (2004) kan om

33

methodologische tekortkomingen (zie boven) op dit punt niet worden beoordeeld. De

bewijskracht van de literatuur voor een verband tussen neuropathie en hypoglykemie

unawareness is daarom matig.

Broers et al. (2002) vonden bij patiënten met DM1 een onafhankelijk verband tussen

insulinepomptherapie en betere hypoglykemie awareness in vergelijking met injecties. Het

verband was gebaseerd op slechts acht (van de 98) patiënten en zou ook verklaard kunnen

worden door confounding by indication (bijvoorbeeld door meer zelfcontrole en bewuster

omgaan met diabetes). Murata et al. (2004) vonden geen verband tussen insulinetherapie versus

orale glucoseverlagende middelen met hypoglykemie unawareness bij DM2, maar de validiteit

van deze studie is al in twijfel getrokken.

Twee onderzoeken hebben zich gericht op psychosociale factoren in relatie tot hypoglykemie

unawareness. Broers et al. (2002) vonden uit een hele reeks aan psychologische factoren dat

alleen de mate waarin hypoglykemieverschijnselen werden vertrouwd zwak gerelateerd was met

betere awareness. Het onderzoek van Rogers et al. (2012) laat zien dat er bij patiënten

verschillende cognities kunnen bestaan die hypoglykemie unawareness in stand houden. De

prevalentie van deze factoren en de grootte van het effect zijn onbekend. Al met al is de

bewijskracht dat psychosociale factoren invloed hebben op hypoglykemie unawareness matig

tot zwak te noemen.

Omdat klinische en psychologische factoren slechts een deel van hypoglykemie unawareness bij

DM1 verklaren, zouden er genetische invloeden kunnen zijn. Hier is slechts beperkt onderzoek

naar gedaan. Het onderzoek van Pedersen-Bjergaard et al. (2001) vond geen verband tussen

hypoglykemie unawareness en het ACE-genotype, terwijl er wel een verband was tussen deze

factoren met incidentie van ernstige hypoglykemieën. Het onderzoek van Holstein et al. (2005)

toonde ook geen verband tussen hypoglykemie unawareness en het Glu23Lys polymorfisme in

een gen dat codeert voor het KATP-kanaal. Het onderzoek van Schouwenberg et al. (2008) vond

wel een relatie met homozygotie voor de Gly16 variant van de beta-2-adrenerge receptor (OR

3,4), maar een later onderzoek in een ander, groter, cohort vond een veel minder sterk verband.

De bewijskracht voor een bijdrage van dit polymorfisme van de beta-2-adrenerge receptor aan

hypoglykemie unawareness is dus matig.

34

Conclusies

HOOG

Het is aannemelijk dat hypoglykemie unawareness een risicofactor is voor het

optreden van ernstige hypoglykemie.

A2 Donnelly et al., 2004; Faerch et al., 2011

B Akram et al., 2006; Pedersen-Bjergaard et al., 2004; ter Braak et al., 2000

HOOG

Het is aannemelijk dat de scherpte van de diabetesregulatie (HbA1c) geen grote

risicofactor is voor het optreden van ernstige hypoglykemie.

A2 Allen et al., 2001; Donnelly et al., 2004; Faerch et al., 2011; Punthakee et al.,

2012

B Akram et al., 2006; Hirai et al., 2007; Pedersen-Bjergaard et al., 2004; ter Braak et

al., 2000

HOOG

Het is waarschijnlijk dat er geen relatie is tussen leeftijd en het optreden van

ernstige hypoglykemie.

A2 Allen et al., 2001; Donnelly et al., 2004; Punthakee et al., 2012

B Akram et al., 2006; Bulsara et al., 2007; Hirai et al, 2007; Pedersen-Bjergaard et

al., 2004

HOOG

Het is aannemelijk dat er geen relatie is tussen socio-demografische factoren en het

optreden van ernstige hypoglykemie.

A2 Donnelly et al., 2004; Punthakee et al., 2012

B Akram et al., 2006; Pedersen-Bjergaard et al., 2004; ter Braak et al., 2000

MATIG

Het is aannemelijk dat het hebben van microvasculaire complicaties een risicofactor

is voor het optreden van ernstige hypoglykemie.

A2 Punthakee et al., 2012

B Akram et al., 2006; Hirai et al., 2007; Pedersen-Bjergaard et al., 2004

35

MATIG

Het is mogelijk dat slechte cognitieve functie een risicofactor is voor het optreden

van ernstige hypoglykemie.

A2 Punthakee et al., 2012

LAAG

Onder de 65 jaar is het aannemelijk dat leeftijd geen risicofactor is voor

hypoglykemie unawareness. Daarboven is de invloed van leeftijd niet uitgesloten.

B Murata et al., 2004

C Holstein et al., 2005; Schouwenburg et al., 2008

D Bremer et al., 2009; Broers et al., 2002

LAAG

Het is aannemelijk dat neuropathie een risicofactor is voor hypoglykemie

unawareness.


C Holstein et al., 2005

D Broers et al., 2002

LAAG

Het is aannemelijk dat Gly23Lys polymorfisme van het KCNJ11 gen (coderend voor

het KATP-kanaal van de glucosesensor in de hypothalamus) geen risicofactor is voor

hypoglykemie unawareness.

C Holstein et al., 2005

LAAG

Het is mogelijk dat homozygotie van de Gly16 variant van het ß2 adrenerge

receptor gen een risicofactor is voor hypoglykemie unawareness.

C Schouwenberg et al., 2008

36

MATIG

Er zijn aanwijzingen dat het ACE-genotype en de hoogte van de ACE-spiegel

gecorreleerd zijn met het risico op ernstige hypoglykemie, maar niet met

hypoglykemie unawareness.

A2 Faerch et al., 2011

B Bulsare et al., 2007

LAAG

Er zijn aanwijzingen dat roken een risicofactor is voor het optreden van ernstige

hypoglykemie.

B Pedersen-Bjergaard et al., 2004; Hirai et al., 2007

LAAG

Er zijn aanwijzingen dat diabetesduur een geringe risicofactor is voor hypoglykemie

unawareness.


C Holstein et al., 2005; Schouwenburg et al., 2008


LAAG

Er zijn aanwijzingen dat hypoglykemie unawareness minder vaak optreedt bij CSII

dan bij insuline injecties.


LAAG

Het is onwaarschijnlijk dat psychosociale factoren significante invloed hebben op

ontstaan van hypoglykemie unawareness; wel zijn er waarschijnlijk bepaalde

afwijkende cognities die unawareness in stand houden.


D Broers et al., 2002; Rogers et al., 2001

37

Overwegingen

Een ernstige hypoglykemie is voor veel patiënten met diabetes en hun naaste omgeving een

traumatische gebeurtenis. Hoewel de kans op ernstige directe schade in het algemeen beperkt

is, wordt dit wel gevreesd en leidt het verlies van controle tot onzekerheid, vaak leidend tot

defensief eet- en spuitgedrag. De incidentie van ernstige hypoglykemieën is scheef verdeeld.

Ongeveer 30% van de patiënten met DM1 heeft tenminste één maal per jaar een ernstige

hypoglykemie, een kleiner percentage heeft dit zelfs veel vaker, maar het merendeel heeft hier

zelden of nooit mee te maken. De voornaamste risicofactor voor ernstige hypoglykemieën

betreft verminderde hypoglykemie awareness of hypoglykemie unawareness, waarbij de

glucosespiegel ongehinderd kan dalen tot de insuline is uitgewerkt, alsmede condities die leiden

tot verminderde of afwezige awareness. De condities die het risico op verminderde

hypoglykemie awareness verhogen en daarmee het risico op ernstige hypoglykemieën hangen

op hun beurt grotendeels samen met de a priori kans op herhaalde hypoglykemieën. Immers,

verminderde awareness wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door gewenning aan

herhaalde voorafgaande (milde) hypoglykemieën. Naast zelfgemeten hypoglykemieën gaat het

dan om een laag HbA1c (‘goede’ glykemische controle), duur van diabetes en afwezigheid van

C-peptide. Bij DM2 speelt de duur van insulinegebruik waarschijnlijk ook een rol, al komt dat er

in het beperkt voorradige onderzoek niet uit. Een zo precies mogelijke afstemming van

insulinetoediening op insulinebehoefte is, buiten diabetesgenezende behandelingen als

eilandjes- of pancreastransplantatie, de enige manier om (ernstige) hypoglykemieën te

voorkómen en hypoglykemie unawareness te verminderen. Dit kan waarschijnlijk beter met een

insulinepomp dan met injectietherapie.

De leeftijd is onder de 65 jaar, bij DM1, geen onafhankelijke risicofactor voor ernstige

hypoglykemieën of hypoglykemie unawareness. Boven de 65 jaar is een dergelijke invloed (met

name bij DM2) niet uitgesloten. Autonome neuropathie is een relatief zeldzame, maar niet-

reversibele, oorzaak van verminderde awareness en een verhoogd risico op ernstige

hypoglykemieën. In geval van bijkomende gestoorde maaglediging speelt mogelijk ook

onvoorspelbare koolhydraatopname een rol bij het risico op ernstige hypoglykemieën. De

klinische relevantie van andere risicofactoren, zoals roken, gebruik van antidepressiva, serum

ACE-spiegel en genetische factoren als ACE- of beta-2-receptorpolymorfisme, is twijfelachtig. Het

advies niet te roken staat natuurlijk buiten kijf, maar het is niet te verwachten dat dit veel effect

zal hebben op het risico op ernstige hypoglykemieën. Van antidepressiva is een dempend effect

op hypoglykemieverschijnselen voorstelbaar, maar het is niet bekend of dit een risicofactor is die

38

onafhankelijk is van (autonome) neuropathie. Dit is belangrijk, aangezien bepaalde

antidepressiva vaak worden voorgeschreven bij neuropathie. Het wordt niet aangeraden om bij

patiënten de serum ACE-spiegel te bepalen of om af te zien van RAAS-middelen, temeer daar

onduidelijk is of de ACE-spiegel wel een universele risicofactor is en een pathofysiologisch

substraat ontbreekt. Er zijn geen aanwijzingen dat gebruik van bètablokkers het risico op

ernstige hypoglykemieën verhoogt. Van met name selectieve bètablokkers is dat, anders dan

vaak wordt verondersteld, ook niet te verwachten, omdat noch symptoomperceptie noch de

glucoseverhogende effecten van adrenaline via de bèta-1 receptor verloopt.

Sociaal demografische factoren zijn niet gerelateerd aan het risico op ernstige hypoglykemieën

of hypoglykemie unawareness. In hoeverre psychosociale factoren hierbij een rol spelen is nog

niet duidelijk. Psychologische testen laten geen specifieke risicoverhogende factoren zien. Wel

toont recent kleinschalig onderzoek dat er afwijkende cognities kunnen bestaan ten aanzien van

hypoglykemieën en hypoglykemie unawareness, waardoor interventies om unawareness en het

risico op ernstige hypoglykemieën te verminderen waarschijnlijk niet of minder effectief zullen

zijn. Een opvallende recente bevinding is dat (sterk) verminderd cognitief functioneren met

name bij (oudere) patiënten met DM2 is geassocieerd met een later risico op een ernstige

hypoglykemie. Dit zou verband kunnen houden met de complexiteit van glucoseregulatie en de,

in geval van insulinebehandeling, noodzaak voor zelfcontrole en zelfregulatie. Bij deze patiënten

kan dus beter niet worden gestreefd naar te scherpe glucoseregulatie en dient aan vermijden

van hypoglykemieën een groter gewicht worden gehangen.

Aanbevelingen

Evalueer de volgende zaken bij het optreden van een ernstige hypoglykemie:

De mate van hypoglykemie awareness;

De cognitieve functie;

De aanwezigheid van (autonome) neuropathie;

Langdurig gebruik (>drie jaar) van antidepressiva (en stop deze zo mogelijk);

Roken (en adviseer te stoppen).

39

Evalueer of onderzoek de volgende zaken in geval van hypoglykemie unawareness:

De aanwezigheid van (autonome) neuropathie;

De aanwezigheid van unawareness-in stand houdende afwijkende cognities ten aanzien

van hypoglykemieën.

Bij het optreden van een ernstige hypoglykemie of hypoglykemie unawareness wordt afgeraden:

Het serum ACE of ACE-genotype te bepalen;

Het genotype van de beta-2-adrenerge receptor te bepalen;

Selectieve bètablokkers, ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers te vervangen;

Onderzoek te doen naar microvasculaire complicaties (behoudens neuropathie) in geval

van hypoglykemie unawareness.

Vervang zo nodig insuline injecties door een insulinepomp (CSII) in geval van hypoglykemie

unawareness of ernstige hypoglykemieën.

40

Literatuur

A’Campo, T., Schouwenberg, B., Veldman, B., Tack, C.J., & de Galan, B.E. (2010). Prevalence and

risk factors of hypoglycaemia unawareness and severe hypoglycaemia in patients with type 1

diabetes. Diabetologia, 53(1), S239.

Akram, K., Pedersen-Bjergaard, U., Carstensen, B., Borch-Johnsen, K., & Thorsteinsson, B. (2006).

Frequency and risk factors of severe hypoglycaemia in insulin-treated Type 2 diabetes: a cross-

sectional survey. Diabetes.Med., 23, 750-6.

Allen, C., LeCaire, T., Palta, M., Daniels, K., Meredith, M., D'Alessio, D.J., & Wisconsin Diabetes

Registry Project. (2001). Risk factors for frequent and severe hypoglycemia in type 1 diabetes.

Diabetes Care, 24, 1878-81.

ter Braak, E.W., Appelman, A.M., Van de Laak, M.F., Stolk, R.P., van Haeften, T.W., & Erkelens,

D.W. (2000). Clinical characteristics of type 1 diabetic patients without without severe

hypoglycemia. Diabetes Care, 23(10), 1467-71.

Bremer, J.P., Jauch-Chara, K., Hallschmid, M., Schmid, S., & Schultes, B. (2009). Hypoglycemia

unawareness in older compared with middle-aged patients with type 2 diabetes. Diabetes Care,

32, 1513-7.

Broers, S., Van Vliet, K.P., Everaerd, W., Le Cessie, S., & Radder, J.K. (2002). Modest contribution

of psychosocial variables to hypoglycaemic awareness in Type 1 diabetes. J Psychosom Res., 52,

97-106.

Bulsara, M.K., Holman, C.D., Van Bockxmeer, F.M. Davis, E.A., Gallego, P.H., Beilby, J.P., Palmer,

L.J., Choong, C,… (2007). The relationship between ACE genotype and risk of severe

hypoglycaemia in a large population-based cohort of children and adolescents with type 1

diabetes. Diabetologia, 50, 965-71.

Clarke WL, Cox DJ, Gonder-Frederick LA, Julian D, Schlundt D, Polonsky W. (1995) Reduced

awareness of hypoglycemia in adults with IDDM. A prospective study of hypoglycemic frequency

and associated symptoms. Diabetes Care. 18(4):517-22.

Derijks HJ, Heerdink ER, De Koning FH, Janknegt R, Klungel OH, Egberts AC. (2008)

The association between antidepressant use and hypoglycaemia in diabetic patients: a nested

case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 17(4):336-44.

Donnelly, L.A., Morris, A.D., Frier, B.M., Ellis, J.D., Donnan, P.T., Durrant, R., Band, M.M., Reekie,

G.,…. (2004). Freqency and predictors of hypoglycaemia in Type 1 and insulin-treated Type 2

diabetes: a population-based study. Diabet. Med., 22, 749-55.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Borch-Johnsen%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16842479

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Thorsteinsson%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16842479

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Meredith%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11679450

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=D'Alessio%20DJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11679450

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wisconsin%20Diabetes%20Registry%20Project%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wisconsin%20Diabetes%20Registry%20Project%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Stolk%20RP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11023138

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=van%20Haeften%20TW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11023138

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Erkelens%20DW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11023138

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Erkelens%20DW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11023138

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Schmid%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19487634

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Schultes%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19487634

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Le%20Cessie%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11832255

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Radder%20JK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11832255

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Davis%20EA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17333108

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gallego%20PH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17333108

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Beilby%20JP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17333108

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Palmer%20LJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17333108

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Palmer%20LJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17333108

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Choong%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17333108

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ellis%20JD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15910627

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Donnan%20PT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15910627

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Durrant%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15910627

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Band%20MM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15910627

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Reekie%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15910627

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Reekie%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15910627

41

Gold AE, MacLeod KM, Frier BM. (1994) Frequency of severe hypoglycemia in patients with type

I diabetes with impaired awareness of hypoglycemia. Diabetes Care 17(7):697-703.

Faerch, L., Pedersen-Bjergaard, U., & Thorensteinsson, B. (2011). High serum ACE activity

predicts severe hypoglycaemia over time in patients with type 1 diabetes. J Clin Lab Invest., 71,

620-4.

Freathy RM, Lonnen KF, Steele AM, Minton JA, Frayling TM, Hattersley AT, Macleod KM. (2006)

The impact of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism on severe

hypoglycemia in Type 2 diabetes. Rev Diabet Stud. 3(2):76-81.

de Galan, B.E., Zoungas, S., Chalmers, J., Anderson, C., Dufouil, C., Pillai, A.,. Cooper, M.,

Grobbee, D.E.,…(2009). Cognitive function and risks of cardiovascular disease and hypoglycaemia

in patients with type 2 diabetes: the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and

Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Diabetologia, 52, 2328-36.

Geddes, J., Wright, R.J., Zammitt, N.N., Deary, I.J., & Frier, B.M. (2007). An evaluation of methods

of assessing impaired awareness of hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care, 30, 1868-9.

Hirai, F.E., Moss, S.E., Klein, B.E., & Klein, R. (2007). Severe hypoglycemia and smoking in a long-

term type 1 diabetic population. Diabetes Care, 30, 1437-41.

Holstein, A., Plaschke, A., Stumvoll, M., & Kovacs, P. (2005). The Glu23Lys polymorphism in

KCNJ11 and impaired hypoglycaemia awareness in patients with type 1 diabetes. J Hum Genet.,

50, 530-3.

Murata, G.H., Duckworth, W.C., Shah, J.H., Wendel, C.S., Hoffman, R.M., & Diabetes Outcomes in

Veterans Study. (2004). Factors affecting hypoglycemia awareness in insulin-treated type 2

diabetes. The Diabetes Outcomes in Veterans Study (DOVES). Diabetes Res Clin Pract., 65, 61-7.

Pedersen-Bjergaard, U., Agerholm-Larsen, B., Pramming, S., Hougaard, P., & Thorsteinsson, B.

(2001). Activity of angiotensin-converting enzyme and risk of severe hypoglycaemia in type 1

diabetes mellitus. Lancet, 357, 1248-53.

Pedersen-Bjergaard, U., Pramming, S., Heller, S.R., Wallace, T.M., Rasmussen, A.K., Jørgensen,

H.V., Matthews, D.R., Hougaard, P.,… (2004). Severe hypoglycaemia in 1076 adult patients with

type 1 diabetes: influence of risk markers and selection. Diabetes Metab Res Rev., 20, 479-86.

Punthakee, Z., Miller, M.E., Launer, L.J., Williamson, J.D., Lazar, R.M., Cukierman-Yaffee, T.,

Seaquist, E.R., Ismail-Beigi, F.,…. (2012). Poor cognitive function and risk of severe hypoglycemia

in type 2 diabetes. Diabetes Care, 35, 787-93.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Deary%20IJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17416785

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Frier%20BM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17416785

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Klein%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17372156

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kovacs%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16142506

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wendel%20CS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15163479

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hoffman%20RM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15163479

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Diabetes%20Outcomes%20in%20Veterans%20Study%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Diabetes%20Outcomes%20in%20Veterans%20Study%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wallace%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15386817

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rasmussen%20AK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15386817

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=J%C3%B8rgensen%20HV%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15386817

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=J%C3%B8rgensen%20HV%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15386817

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Matthews%20DR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15386817

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hougaard%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15386817

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Williamson%20JD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22374637

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lazar%20RM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22374637

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cukierman-Yaffee%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22374637

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Seaquist%20ER%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22374637

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ismail-Beigi%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22374637

42

Rogers, H.A., De Zoysa, N., & Amiel, S.A. (2012). Patient experience of hypoglycaemia

unawareness in Type 1 diabetes: are patients appropriately concerned? Diabet Med., 29, 321-7.

Schouwenberg, B.J., Veldman, B.A., Spiering, W., Coenen, M.J., Franke, B., Tack, C.J., de Galan,

B.E., & Smits, P. (2008). The Arg16Gly variant of the ß2-adrenergic receptor predisposes to

hypoglycemia unawareness in type 1 diabetes mellitus. Pharmacogenet Genomics., 18, 369-72.

Zammitt NN, Geddes J, Warren RE, Marioni R, Ashby JP, Frier BM. (2007) Serum angiotensin-

converting enzyme and frequency of severe hypoglycaemia in Type 1 diabetes: does a

relationship exist? Diabet Med. 24(12):1449-54.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Coenen%20MJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18334922

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Franke%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18334922

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Tack%20CJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18334922

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=de%20Galan%20BE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18334922

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=de%20Galan%20BE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18334922

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Smits%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18334922

43

BIJLAGEN

44

Evidence table for intervention studies

Uitgangsvraag 1: Behandeling ernstige hypoglykemie bij volwassen patiënten met type 1 diabetes en type 2 diabetes 5

Research question:

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I) Comparison / control (C)

Follow-up Outcome measures and effect size

Comments

Patrick, 1990

Type of study: RCT Setting: Accident and emergency department Country: UK Source of funding: Not stated

Inclusion criteria: Insulin treated diabetic patients Hypoglycaemic coma Exclusion criteria: Not stated N=29 Intervention group (Glucagon): N=15 Mean age ± SD:47 years Sex: 80% M / 20% F Other important characteristics: Duration of diabetes: 19 (2-33) years Control group (Dextrose): N=14 Mean age ± SD: 48 years Sex:71 % M / 29% F Other important characteristics:

1 mg glucagon intramuscular in right thigh. 12.5 g dextrose intravenously if satisfactory clinical recovery had not occurred 15 min after treatment

50ml 50% dextrose intravenous. 12.5 g dextrose intravenously if satisfactory clinical recovery had not occurred 15 min after treatment

Endpoint of follow-up: Time to normal conscious level

For how many participants were no complete outcome data available? Not stated Intervention group: N (%): Control group: N (%): Reasons for incomplete outcome data described? No Significant differences between groups? Unknown

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Venous blood prior to treatment, 5, 10, 15 and 30 minutes: plasma glucose, alcohol, glycated haemoglobin. Time to recover normal contious level. Duration of hypoglycaemia. Normal conscious level: I: 9 min (5-30) C: 3 min (2-15) p<0.01 Plasma glucose after 5 min: I: 2 mmol/l C: 12 mmol/l Two glucagon treated patients required additional intravenous dextrose because failure to show recovery after 15 min treatment. None of the patients who received dextrose.

45

Study reference





Comments

Duration of diabetes: 20 (3-31) years Groups comparable at baseline? Yes, not significantly different in terms of age, duration diabetes, initial plasma glucose, glycated haemoglobin or estimated duration of coma.

Hvidberg, 1995

Type of study: Cross-over study Setting: Country: USA Source of funding: U.S. Public Health Service Grants DK-27085, DK-44235, RR-00036, DK-20579 and American Diabetes Association

Inclusion criteria: Insulin-dependent diabetes mellitus Exclusion criteria: Not stated N=8 Mean age ± SD: 32.3 ± 6.3 years Sex: 37.5 % M /62.5 % F Other important characteristics: BMI: 24.3 ± 1.5 Diabetes duration: 19 ± 7 years

Induction of hypoglycaemia by infusion of regular insulin. 1. 1.0 mg atropine

sulphate intravenously at 0 and 80 min

2. Placebo at 0 min and atropine at 80 min

3. Control: placebo at 0 and 80 min

See intervention Endpoint of follow-up: 240 min.

For how many participants were no complete outcome data available? Not described Intervention group: N (%): Control group: N (%): Reasons for incomplete outcome data described? Not described Significant differences between groups? Not described

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Arterialized venous blood samples for plasma glucose drawn every 10 min. Blood samples determination of tritium disintegrations per minute in glucose and those for plasma free insulin, glucagon, epinephrine, norepinephrine, cortisol and pancreatic polypeptide, serum growth hormone, nonesterified fatty acids, and blood alanine, j3-hydroxybutyrate, and lactate drawn every 20 through 240 min. Atropine had no effect on plasma glucose concentration, rates of glucose production or utilization.

Monsod, 2001

Type of study: Cross-over study Setting: Yale Children’s Clinical Research Centre Country:

Inclusion criteria: Children with type 1 diabetes Exclusion criteria: Not stated N=10

When blood glucose concentration was 2.8 mmol/L: 0.3 mg epinephrine (via Epipen) administered intramuscular

When blood glucose concentration was 2.8 mmol/L: 1.0 mg glucagon administered intramuscular

Endpoint of follow-up: Not stated

For how many participants were no complete outcome data available? Not stated

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Blood samples taken 20-to 30-min intervals during prehypoglycemic and 5- to 10-min intervals during hypoglycemia period for measurement insulin, glucagon,

Population of children, not adults

46

Study reference





Comments

USA Source of funding: Not stated

Mean age ± SD: 11.7 ± 2.4 years Sex: 30 % M /70 % F Other important characteristics: Duration of diabetes: 46 ± 22 months Groups comparable at baseline? Baseline plasma glucose levels were slightly higher during epinephrine study than during glucagon study.

Intervention group: N (%): Control group: N (%): Reasons for incomplete outcome data described? Not stated Significant differences between groups? Not stated

epinephrine, and norepinephrine levels. Blood glucose levels measured bedside at 5- to 10-min intervals throughout study. Symptoms of hypoglycaemia assessed 15-min intervals with questionnaire in which subjects asked to rate symptoms on scale of 0 (nonexistent) to 6 (extreme). The symptoms were: difficulty concentrating, headache, thinking slow, sweaty, anxious, shaky, and pounding heart (possible range 0 –36). Injection of glucagon resulted in rapid and marked increase in plasma glucagon concentration (3032 ±420 ng/l) in contrast no change in plasma glucagon values observed after epinephrine (P<0.01). Hypoglycemic symptoms scores higher in patients receiving epinephrine injection (peak score 10 ± 5 vs. 6 ± 3, p < 0.001) than in glucagon group.

Moore, 2005

Type of study: RCT Setting: Out of hospital patients attended by paramedics Country: UK Source of funding: Wales Office of Research and Development

Inclusion criteria: Hypoglycaemic patients aged 18 years or over. Level of consciousness and ability to cooperate did not allow administration of oral carbohydrates Blood sugar ≤4 mmol/L Intravenous access gained in three or fewer attempts.

5 g (50ml) intravenous aliquots of 10% dextrose to maximum of 25 g

5 g (10 ml) intravenous aliquots of 50% dextrose to maximum of 25 g

Endpoint of follow-up: 24 hours

For how many participants were no complete outcome data available? Intervention group: N (%): 5 (20%) Control group: N (%):6 (23%) Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): key outcome: intergroup comparison of time taken to regain a Glasgow Coma Scale (GCS) score of 15. Secondary outcome measures: post-treatment blood glucose levels, total dose of dextrose given, and time required to achieve capillary blood sugar level of >4.5 mmol/l, No significant differences: Time to recovery maximum

47

Study reference





Comments

Exclusion criteria: Conscious, cooperative patients, able to take oral carbohydrate. Administered dextrose, glucagon or Hypostop before arrival of paramedics N= 51 Intervention group (10% dextrose): N= 25 Mean age ± SD: 56 years Sex: 60% M /40 % F Other important characteristics: Control group (50% dextrose): N= 26 Mean age ± SD: 54 years Sex: 62% M /38 % F Other important characteristics: Groups comparable at baseline? Yes, not significant differences between groups in age, sex or insulin dependent.

Yes, missing data. Significant differences between groups? Yes.

consciousness (minutes to GCS=15), both groups had mean time of 8 minutes (P=0.733) Proportion of subjects with further hypoglycaemic episode within 24h (18% in both groups, p=1).

Fasano, Type of study: Inclusion criteria: 1 ampule of 50% dextrose 1 ampule of 50% dextrose Endpoint of follow-up: Outcome measures and effect

48

Study reference





Comments

2007 Prospective double-blind placebo controlled trial Setting: Emergency department Country: USA Source of funding: Not stated

> 18 years and older Nonpregnant Hypoglycaemia (serum glucose < 60 mg/dL) Oral sulfonylurea, sulfonylurea combination product or combination of insulin and sulfonylurea. Exclusion criteria: Only insulin or nonsulfonylurea oral agent. Or not taking any diabetes medication. N=40 Intervention group: N=22 Mean age ± SD: 66 years Sex: 32% M / 68% F Other important characteristics: 96% black participants Control group: N=18 Mean age ± SD: 70 years Sex: 61% M / 39% F Other important characteristics:

intravenously, carbohydrates orally + 1 dose octreotide 75μg subcutaneously

intravenously, carbohydrates orally + placebo (1 mL 0.9% normal saline solution) subcutaneously

24 hours

For how many participants were no complete outcome data available? Not stated Intervention group: N (%): Control group: N (%): Reasons for incomplete outcome data described? Not stated Significant differences between groups? Not stated

size (include 95%CI and p-value if available): CBC count, electrolytes, glucose, renal function and estimated body mass index, Serum creatinine. Bedside glucose determinations were collected hourly for 4 hours and then every 2 hours for 24 hours. Mean serum glucose values for octreotide patients were compared to control group higher during first 8 hours, but no difference in subsequent hours (p<0.0001).

49

Study reference





Comments

78% black participants Groups comparable at baseline? No, disproportionate representation of male patients between groups (32% vs. 61%)

Methodology checklist – intervention studies (The criteria used in this checklist are adapted from GRADE) 10

Uitgangsvraag 1: Behandeling ernstige hypoglykemie bij volwassen patiënten met type 1 diabetes en type 2 diabetes

Research question:

Study reference (first author, year of publication)

There was adequate concealment of allocation (yes/no/unclear)

Participants receiving care were kept ‘blind’ to treatment allocation (yes/no/unclear)

Care providers were kept ‘blind’ to treatment allocation (yes/no/unclear)

Outcome assessors were kept ‘blind’ to participants’ exposure to the intervention (yes/no/unclear)

Use of unvalidated or intermediate outcomes (yes/no/unclear)

Selective outcome reporting on basis of the results (yes/no/unclear)

Loss to follow-up/incomplete outcome data described and acceptable (yes/no/unclear)

Analysis by intention to treat (yes/no/unclear)

Other limitations (yes/no/unclear)

Patrick, 1990 No No No No No No Unclear No Randomization method not described

Hvidberg, 1995

No Yes No No No No Unclear No

Monsod, 2001 Yes Yes Yes Yes No No Unclear No

Moore, 2005 Yes No No No No No Yes Yes 4 randomization envelopes opened out of sequence. Protocol violation: one participant in 10% group had total dose of 30 g rather than 25g.

Fasano, 2007 Yes Yes Yes No No No Unclear No

15

50

Evidence table for prognostic studies

Uitgangsvraag 2: Wat zijn lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemieën bij volwassen patiënten met type 1 en/of type 2 diabetes?

20

Research question:

Study reference


Patient characteristics Prognostic factor(s) Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Zoungas, 2010

Type of study: Prospective cohort Setting: ADVANCE Country: 20 countries Source of funding: Source of funding: Supported by grants from Servier and the National Health and Medical Research Council of Australia

Inclusion criteria:

≥ 55 yrs old

Diagnosis dm 2 after age > 30 yrs

History of major macro- or microvascular disease or at least one other cardiovascular risk factor

Exclusion criteria: Patients with a clear indication for long term insulin use at baseline. N= 11140 (231 pt with severe hypoglycaemia) Mean age ± SD: >55 yrs, ? Sex: % M / % F: ? Other important characteristics:

Describe prognostic factor(s) and method of measurement: Hypoglycaemia: Blood glucose level of less than <2.8 mmol/L, or the presence of typical symptoms and signs of hypoglycaemia without other apparent cause. Severe hypoglycaemia: Patients with transient dysfunction of the central nervous system who were unable to treat themselves (requiring help from another person) were considered to have severe hypoglycaemia. Minor hypoglycaemia: patient with transient

Endpoint of follow-up: First major macrovascular event First major microvascular event Secondary outcome: death from any cause and death from a cardiovascular event.

For how many participants were no complete outcome data available? N (%): <0.1% Median follow-up 5 yrs Reasons for incomplete outcome data described? ?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): 15.9 % (33/231) of pt with severe hypoglycaemia had a major macrovascular event vs. 10.2% (1114/10909) of pt without severe hypoglycaemia. Corrected HR 3.53 (CI 2.41-5.17) 11.5% (24/231) of pt with severe hypoglycaemia had a major microvascular event vs. 10.1% (1107/10909) of pt without severe hypoglycaemia. Corrected HR 2.19 (CI 1.40-3.45) 19.5% (45/231) of pt with a severe hypoglycaemia died (all cause mortality) vs 9% (986/10909) of pt

How relevant are minor hypoglycemic events?

51

dysfunction of the central nervous system who were able to treat themselves.

without severe hypoglycaemia. Corrected HR 3.27 (CI 2.29-4.65) 9.5% (22/231) of pt with severe hypoglycaemia died of cardiovascular disease vs. 4.8% (520/10909) of pt without severe hypoglycaemia. Corrected HR 3.79 (CI 2.36-6.08) There was no evidence of dose response relationship between repeated episodes of severe hypoglycemia and vascular outcome or death. The adjusted OR for death from any cause was 1.57 (CI 1.02-2.41) with a single severe hypoglycemic episode vs 1.24 (CI 0.58-2.68) for pt with two or more episodes. Patient with minor hypoglycemia had an increased risk of major microvascular events adjusted OR 1.29 (CI 1.13-1.48)

Zhao, 2012

Type of study: Retrospectief cohort study, matched sample Setting: Veterans Integrated Service Network

Inclusion criteria: Pt with dm 2, ≥ 18 yrs (identified by ICD codes) Exclusion criteria: Pt with records (1 year preindex) of hypoglycaemia, cardiovascular and

Describe prognostic factor(s) and method of measurement: Diagnose hypoglycaemia (ICD code)

Endpoint of follow-up:

For how many participants were no complete outcome data available? N (%): ?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Outcome: Cardiovascular disease Controlling for

Important confounders unknown (duration diabetes), no diagnosis of hypoglycemia.

52

Country: VS Source of funding: No funding reported

microvascular disease N= 44261 (2187 pt with at least 1 hypoglycaemia) Mean age ± SD: 62.58 (SD 1.099) Sex: 96.1% M /3.9 % F Other important characteristics: Veterans

Reasons for incomplete outcome data described? Median follow up 3.93

counfounding variables pt in the hypoglycemia group had a significant higher risk on CV events HR 2.0, (CI 1.63-2.44) and microvascular complications HR 1.76 (CI 1.46-2.11) vs patient without hypoglycemia. No statistic difference between mortality

Turchin, 2009

Type of study: Retrospective cohort Setting: hospitalized in general ward Country: VS Source of funding: Grants from diabetes Action Research and Education Foundation and the National Library of Medicine

Inclusion criteria: pt with diabetes type 1/2 (based on notes physician, billing and laboratory data) Exclusion criteria: pregnants, newborns, ICU submission, TPV, not available blood glucose results N= 2582 Mean age ± SD: 63.6 (SD 15.1) Sex: 49.7% M / 51.3% F Other important characteristics: hospitalized pt

Describe prognostic factor(s) and method of measurement: Hypoglycemia defined as blood glucose ≤ 50 mg/dl (point of care glucose levels) without symptoms.

Endpoint of follow-up: 1 yr after discharge

For how many participants were no complete outcome data available? N (%): Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Outcome : Inpatient mortality & 1 yrs mortality Pt with hypoglycemic event had a inward mortality of 2.96% vs 0.82% mortality of pt without episodes of hypoglycemia. (p 0.0013) Mortality 1 yr after discharge was 27.8% for patients who had at least one hypoglycemic episode vs. 14.1% for patients who had no hypoglycemic episodes (p< 0.0001)

No information about symptomology of hypoglycemia. No differences described between type 1 /2 diabetes. Is hypoglycemia an indication for severity of underlying disease or risk factor?

Gruden, 2012

Type of study: Prospective Setting:

Inclusion criteria: Pt with type 1 diabetes (dm >36 jaar, insulin use < 1 yr after diagnosis), 15-60 yr

Describe prognostic factor(s) and method of measurement: Severe hypoglycemia:

Endpoint of follow-up: 6-8 yrs later

For how many

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Outcome:

53

Country: 16 European countries Source of funding: Not reported

Exclusion criteria: Pregnant women, duration diabetes < 1 jaar. N= 2181 (531 pt with at least 1 severe hypoglycemia) Mean age ± SD: 31.7 (SD 9.4) pt without hypoglycemia, 31.6 (SD 9.6) pt with 1-2 severe hypoglycemia, 35.6 (SD 10.5) pt with 3+ severe hypoglycemia Sex:47-53.8 % M /46.2-53 % F Other important characteristics:

based on information obtained from questionnaires (hypoglycemic attacks seriows enough to require help of another person Nonsevere hypoglycemie: Hypoglycemic episodes not requiring help of another person.

participants were no complete outcome data available? N (%): 718 (25%) Reasons for incomplete outcome data described? Yes, centers did not participatie, missing morbidity and mortality data, unknown vitalstatus, not fulfill inclusion criteria. Median follow up 7.3 yrs.

Cardiovascular disease 7.2% (30/418) of pt with 1-2 severe hypoglycemic event and 10.8% (29/268) of pt with ≥ 3 severe hypoglycemic events had a nonfatal cardiovascular disease at follow up vs. 6.8% (102/1495) of pt without hypoglycemic events (p 0.05) 7.9% (33/418) of pt with 1-2 severe hypoglycemic events and 10.8% (29/268) of pt with ≥ 3 severe hypoglycemic events had a fatal or nonfatal cardiovascular disease vs. 7.5% (114/1495) of pt without hypoglycemic events (p 0.18) However after logistic regression analysis, people with severe hypoglycemic episodes at follow up had a 53% (OR 0.47 CI 0.23-0.93) lower risk of CVD after adjustment for age, sex and independently of main confounders. After adjustment for HbA1c the association was no longer significant.

Withmer, 2009

Type of study: Retrospective cohort

Inclusion criteria: ≥55 yrs Dm type 2

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:


For how many

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Retrospective, is hypoglycemia effect of

54

Setting: Country: VS Source of funding: National Institutes of Health grants

Without prior diagnosis of dementia, mild cognitive impairment or general symptoms of memory loss. Exclusion criteria: diagnosis of dementia, mild cognitive impairment, memory loss before 2003 N= 16667 (1465 pt ≥ 1 hypoglycemic events) Mean age ± SD: 64.9 (SD 7) Sex:55 % M /45 % F Other important characteristics:

Hypoglycemie vlg ICD codering (dus ernstig genoeg om opgenomen te worden of de emergency department te bezoeken)

participants were no complete outcome data available? N (%): Reasons for incomplete outcome data described? Follow up 6 yrs

Outcome Dementia (ICD code) In the Cox proportional hazard model adjusted for age, BMI, race/ethinicitye, sex and diabetes duration pt with ≥ 1 hypoglycemic events had a significant higher risk of dementia; HR 1.68 (CI 1.47-1.936) vs pt without hypoglycemic events. Further adjustment for diabetes related comorbidities (HbA1c, diabetes treatment, yrs of insulin use) modestly attenuated the effect although it remained statistically significant 1 episode HR 1.26 (CI 1.1-1.49), 2 episodes HR 1.8 (CI 1.37-2.36, 3 episodes HR 1.94 (CI 1.42-2.64)

already existence of cognitive impairment or risk factor for dementia?

Jacobsen, 2007

Type of study: Cohort (prospective?) Setting: DCCT Country: Appendix missing Source of funding: Grant Division of

Inclusion criteria: Dm type 1 Diagnosis 1-5 yrs previously Exclusion criteria: N= 1428 Mean age ± SD: 27 (SD 7), end of study 45.5 (SD 7) Sex: 53% M /47 % F

Describe prognostic factor(s) and method of measurement: Severe hypoglycemia: Any event that required the assistance of another person and in which the blood glucose level was less than 2.8 mmol per liter or the symptoms were subsequently reversed


For how many participants were no complete outcome data available? N (%): 284/1428 ( 20%) Reasons for incomplete outcome data described? No

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Outcome: cognitive function No significant difference in z score (cognitive function test) in patient without vs with hypoglycemic events. . Test included problem

Young age at end of study.

55

diabetes, endocrinology and metabolic Disease of the national institute of diabetes and digestive and kidney diseases and by the general clinical research centers program, national center for research sources, fees from GlaxoSmithKline, Aylyn, Eli Lellly, advisory boards for Pfizer and Amylin

Other important characteristics:

by oral carbohydrate, injected glucagon or IV glucose

solving, learning, immediate memory, delayed recall, spatial information, attention, psychomotor efficiency, motor speed.

Ferguson, 2003

Type of study: cross sectional Setting: Country: UK Source of funding: Eli Lilly, the Robertson Trust, Royal infirmary of Edinburgh NHS Trust

Inclusion criteria:

Long duration of diabetes type 1 (> 10 yrs),

Diagnosis of dm 1 < 18 yrs

full intellectual development (>20 yrs)

Exclusion criteria:

> 45 yrs old

Evidence of diabetic microvascular complication

Advanced degree retinopathy (Airlie House grading ≥2

Clinical neurpathy

Describe prognostic factor(s) and method of measurement: Severe hypoglycaemia: defined as an episode that required external assistance for recovery (using a validated hypoglycaemia questionnaire) Lifetime episodes


For how many participants were no complete outcome data available? N (%): 3/74 (4%) Reasons for incomplete outcome data described? Yes

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Outcome: neuropsychological performance , MRI neuroimaging abnormalities No measure of preceding severe hypoglycaemia correlated with neuropsychological performance. No relationship between the presence of high intensity lesions in the cerebral white matter (p

Relationship between neuroimaging abnormalities and function?

56

Microalbuminuria

Hypertension

CNS pathology

Alcohol or drugs misuse

N= 74 Mean age ± SD: No retinopathy 26.4 (SD 4.6) Background retinopathy 31.5 (6.0) Sex:52 % M / 48% F Other important characteristics:

0.018) or cerebral atrophy (p = -0.026)

Bonds, 2010

Type of study: analysis from ACCORD Setting: diabetes clinics, research clinics, primary care clinics Country: USA Source of funding: Grants from National Heart, Lung and Blood institute, national institutes of health, centers for disease control and prevention, general clinical

Inclusion criteria: (ACCORD)

Dm type 2

HbA1c 7.5 - 11%

40-79 yrs. with established cardiovascular disease

55-79 with evidence of subclinical disease or two additional cardiovascular risk factors

At least one assessment for hypoglycaemia during follow up

Exclusion criteria:

History of frequent or recent serious hypoglycaemic events

Unwillingness to do

Describe prognostic factor(s) and method of measurement: Symptomatic severe hypoglycaemia: blood glucose concentration of less than 2.8 mmol/l or symptoms that resolved with treatment and that required either the assistance of another person or medical assistance

Endpoint of follow-up: End of study, mean follow up 3.5 yrs.

For how many participants were no complete outcome data available? N (%): Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Unadjusted annual mortality among patients in the intensive glucose control arm was 2.8% in those who had one or more episodes of hypoglycaemia requiring any assistance compared with 1.2% for those with no episodes, adjusted HR 1.41 (CI 1.0.-1.93) Unadjusted annual mortality among patients in the standard glucose control was 3.7% in those who had one or more episodes of hypoglycaemia

57

research centers home glucose monitoring or insulin

BMI > 45

Creatinine concentration > 133 µmol/l

N= 10 251 (1072 hypoglycaemic event) Mean age ± SD: ? Sex: % M / % F ? Other important characteristics:

requiring any assistance compared with 1.0% for those with no episodes, adjusted HR 2.3 (CI 1.46-3.65) Among participants with at least one hypoglycaemic episode requiring assistance a non-significantly lower risk of death was seen in those in the intensive arm competed with those in de standard arm adjusted HR 0.74 (CI 0.46-1.23). A significantly lower risk of death was observed in the intensive arm compared with the standard arm in participants who had experienced at least one hypoglycaemic episode requiring medical assistance, adjusted HR 0.55 (CI 0.31-0.99)

Methodology checklist – prognostic studies Uitgangsvraag 2: Wat zijn lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemieën bij volwassen patiënten met type 1 en/of type 2 diabetes? 25

Research question:


Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease? (yes/no/unclear)

Was follow-up sufficiently long and complete? (yes/no/unclear)

Was the outcome of interest defined and adequately measured? (yes/no/unclear)

Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured? (yes/no/unclear)

Was loss to follow-up / incomplete outcome data described and acceptable? (yes/no/unclear)

Was there statistical adjustment for all important prognostic factors? (yes/no/unclear)

Level of evidence A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2 A2: Prospective inception cohort (patients enrolled at same point in disease course), adequate study size and follow-up (≥80%), adequate

58

control for confounding and no selective loss to follow-up B: Retrospective study or untreated controls from a RCT or lesser-quality prospective study C: Case-control study D: Case series or cross-sectional study

Zoungas 2010

Yes Yes Yes Yes Unclear Yes A2

Zhao 2012

No Yes Yes No Unclear Unclear B

Turchin 2009

No Yes Yes No Unclear Yes B

Gruden 2012

Yes Yes Yes Yes Yes No B

Withmer 2009

Yes Yes Yes Yes Unclear Yes B

Jacobsen 2007

Yes Yes Yes Yes No Yes B

Ferguson 2003

Yes - Yes Yes - Unclear D

Bonds 2010

Yes Yes Yes Yes Unclear B

(The criteria used in this checklist are adapted from: Altman DG (2001). Systematic reviews of evaluations of prognostic variables. In: Egger M, Smith GD, Altman DG (eds.). Systematic reviews in health care. London: BMJ Books; Laupacis A, Wells G, Richardson WS, Tugwell P (1994). Users' guides to the medical literature. How to use an article about prognosis. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA,272:234-7) 30

Evidence table for intervention studies

This table is also suitable for diagnostic studies that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used. 35 Uitgangsvraag 3: Welke behandeling heeft de voorkeur om (ernstige) hypoglykemieën bij volwassen patiënten met type 1 diabetes te voorkómen? Research question:

Study reference





Comments

Kubiak 2005

Type of study: observational

Inclusion criteria: long standing

Describe intervention

Describe control


Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-

Validity (specialised hospital for dm with high

59

EDUCATION controlled pre-post study Setting: inpatient care setting (specialised hospital for diabetes mellitus) Country: Germany Source of funding: -

diabetes type 1, continuous insulin therapy, high risk group of developing hypoglycemia related problems Exclusion criteria: Severely impaired vision, significant cognitive impairment, psychiatric comorbidity N= 207 Intervention group: N= 105 Mean age ± SD: IG 34.3 yrs (12.9) Sex: 41% M /59 % F Other important characteristics: Control group: N= 102 Mean age ± SD: 37.0 yrs (14.1) Sex: 41% M /59 % F Other important characteristics: Groups comparable at baseline? No significant differences

Intervention/treatment program - self management oriented treatment program - 6 lessons, 45 minutes - focused on coping with hypoglycemia, mechanism of hypoglycemia perception, causes of hypoglycemia unawareness, individual health beliefs, self care behaviour.

Conventional patient education on hypoglycemia - 2 lessons, 45 minutes - focused on basic hypoglycemia relates knowledge (cause & treatment of hypoglycemia)

Hypoglycaemia related problems: - number of hypoglycemic episodes (coma, requiring iv glucose or intramuscular glucagon) assessed by interview 12 months before treatment and prospectively by questionnaire and verification via telephone interview - hypoglycaemia awareness via patients self-report using visual analogue scale Secondary endpoint psychological well-being, fear of hypoglycemia and late complications, diabetes specific control beliefs For how many participants were no complete outcome data available? Intervention group: N (%): 13/105 (19%) Control group: N (%): 10/102 (9.8%) Mean follow up period: IG: 6.51 months CG 6.75 months Reasons for incomplete outcome data described? no Significant differences between groups? selective analysis dropout suggested no selective dropout

value if available): At t1 (6 months follow up) 24/85 IG patients (28.2%) who suffered from hypoglycemia related problems at t0 ceased to have problems vs. 15/92 (16.3%) in the CG. 3 IG patients (3.5%) developed new hypoglycaemia related problems during follow-up vs. 15 (16.3%) in the CG. Logistic regression: significant relative risk reduction to suffer from hypoglycemia problems at 6 months for IG OR = 0.437 (CI 0.228-0.838 p = 0.0013) No significant differences in number of severe hypoglycaemia between groups. Hypoglycemia awareness remained constant in IG, deterioration in CG (no significant differences between groups) .

hypoglycaemia associated problems. Both groups major change in insulin therapy (transferral to insulin pump treatment), major confounding Differences due to intervention’s intensity, duration? Endpoint hypoglycaemia related problems chosen because of significant differences (taken together) ? No randomization No blinding No intention to treat

60

George 2008 EDUCATION

Type of study: Randomized controlled trial Setting: Clinical, outpatient (patients attending specialist diabetes in hospital ) Country: United Kingdom Source of funding: Nothing to declare

Inclusion criteria: - Type 1 diabetes > 12 months - multiple injection therapy ≥ 2 months - minimum age 18 - ability to read and write Exclusion criteria: N= 117 (232 invited by post) Intervention group: N= 54 Mean age ± SD: 41 (± 10) Sex: 50% M /50% F Other important characteristics: Control group: N= 60 Mean age ± SD: 51 (±12) Sex:40 % M /60% F Other important characteristics: Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention Intervention/treatment program (BITES intervention) - 2.5 day course over a 6 week period - themes; understanding carbohydrates and diet, understanding insulin adjustment and giving skills and confidence to self manage diabetes

Describe control Control - access to diabetes specialist nurses and specialist diabetes dietician, clinical health psychologist Received full course 12 months later

Endpoint of follow-up: Primary endpoint: HbA1c and severe hypoglycaemia (defined as recorded episode in which the patient required assistance with treatment and either documented blood glucose <2.7 mmol/l or detected clinical signs that required oral carbohydrated administered by a third party, sc glucagon or iv glucose) Secondary endpoint Blood pressure, weight, heigth, BMI, lipid, number of dialy insulin injection, psychosocial aspects. For how many participants were no complete outcome data available? Intervention group: N (%): 4/54 (7%) 12 months Control group: N (%): 8/60 (13%) 12 months Mean follow up period: 89% 12 months Reasons for incomplete outcome data described? no Significant differences between groups? ?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): No significant differences in HbA1c decline between groups at 12 months. There were 0.41 episodes of severe hypoglycaemia (per patient per yr) in the intervention group and 0.48 episodes in the control group with no statistical difference at 12 months. (-0.05 95% CI -0.61 to 0.50) p = 0.85

Blinded randomization No blinding persons No description loss to follow up Principles of BITES course may have spilled over into the groups by healthcare providers, which can underestimate the outcome. Selection bias of patients by motivation of patients attending (however clinical practice) Intervention program

promoting dietary freedom suitable for question?

Hermanns 2006 EDUCATION

Type of study: Randomized, prospective multi centre trial Setting: outpatient

Inclusion criteria: - type 1 diabetes - multiple injection therapy or CSII - 18-70 yrs - at least one episode of severe

Describe intervention HyPOS - 5 lessons, weekly, 90 minutes - purpose of treatment of impaired hypoglycaemia

Describe control : Standard - 4 lessons of 90 minutes, weekly - standards of insulin therapy with regard to

Endpoint of follow-up: 6 months follow up Primary endpoint - hypoglycaemia awareness(hypoglycaemia awareness questionnaire, VAS)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): Hypoglycaemia awareness significantly improves in HYPOS compared to the CG

Power to detect a significant difference in incidence of severe hypoglycaemia was rather low, 35 patient yrs of follow up. Randomized

61

Country: Germany Source of funding: Berlin Chemie AG

hypoglycaemia in the past 12 months or high risk of severe hypoglycaemia defined as : impaired hypoglycaemia awareness and tight glycaemic control (HbA1c<6%) and duration of diabetes >10 yrs Exclusion criteria: Cancer diagnosis, dementia, pregnancy, current psychiatric disease N= 164 (206 eligible patients) Intervention group: N= 84 Mean age ± SD: 46 ± 11.7 Sex:50 % M /50 % F Other important characteristics: Control group: N= 80 Mean age ± SD: 45.9 ± 13.3 Sex: 50% M /50 % F Other important characteristics: Groups

awareness

hypoglycaemia avoicance.

Secondary endpoint Occurrence of mild(measured by memory blood glucose meter/percentage of blood glucose values <3.9 and 3.4 mmol/L) , severe and very severe hypoglycaemic (treatment with glucose or glucagon) episodes, detection of blood glucose, hypoglycaemic warning symptoms, quality of life. Measurements: 4 wks prior to randomization and prior to the final assessment at the 6 month follow-up For how many participants were no complete outcome data available? 18/164 (10.97%) Intervention group: N (%): 10/84 (8.75%) Control group: N (%): 8/80 (13.1%) Reasons for incomplete outcome data described? yes Significant differences between groups? Dropout analysis no significant differences between patients who remained in the study and those who dropped out with regard to baseline characteristics.

(∆HAQ 0.7 95%CI 0.1-1.2) p -=0.024, ∆ VAS 0.8 95% CI 0.2-1.4, p =0.015 The rate of mild hypoglycaemia dropped significantly in HyPOS (∆ 2.1% 95% CI 0.5-5.3, p =0.015) The number of severe events per year ∆ 0.3 95% CI -0.04 to-1.0, p =0.037) and very severe hypoglycaemic episodes (∆ 0.3 events per patient per year 95% CI -0.1 to -0.7, p =0.09 The incidence of severe and very severe hypoglycaemic episodes declined considerably in both groups. NNT 17.8 patient to avoid one of these very severe events during the next 6 months.

Insulin regimen changed during study period (internal validity)

62

comparable at baseline? No significant differences

Samann 2005 EDUCATION

Type of study: Observational study Setting: inpatient Country: Germany Source of funding: Fee from novonordisk, lilly, Sanovi-aventis, Roche, Bayer

Inclusion criteria: type 1 diabetes Exclusion criteria: - N= 9583 Mean age ± SD: 38 ± 14 yrs Sex: % M /% F Other important characteristics: Other important characteristics:

Describe intervention DTTP (dusseldorf diabetes treatment and teaching programme) - 5 days inpatiant course of 20 hours - training for dietary flexibility and insulin adjustment - goals: improve glycaemic control, decrease risk of hypoglycemia, enable dietary and lifestyle freedom

Describe control No control group

Endpoint of follow-up: Primary endpoint - HbA1c - episodes of severe hypoglycaemia defined as a condition treated by iv glucose or glucagon injection (interview) For how many participants were no complete outcome data available? 0-19% lost to follow up Mean follow up period: 1 year Reasons for incomplete outcome data described? no Significant differences between groups? -

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): 15% of patients reported at least one severe hypoglycaemia the year before the DTTP (incidence 0.37 events per patient per year) whereas the year after the DTTP 7.7& reported at least one severe hypoglycemia (incidence 0.14 events per patient per year) Corrected (age, duration diabetes) difference between follow up and intervention was -0.21 events per patient per year , 95%CI -0.32 to -0.11, p =0.00001) for the incidence of severe hypoglycaemia. Considering only evaluation samples with a maximum drop out rate of 10% the mean difference for severe hypoglycaemia was -0.29 events per patient per year (95% CI -0.41 to -0.16, p <0.0001)

No control group: phenomenon of regression to the mean. Overestimation of benefits from a biased =data collection. Follow up bias (however sub analyses including only samples <10% loss to follow up showed similar effect on severe hypoglycaemia.

Langendam 2012 CGM

Type of study: Cochrane review (search till 8-6-11) Setting: Outpatient (21/22 studies) Country: Dutch cochrane

Inclusion criteria: - RCT's comparing retrospective or real time CGM with conventional SMBG or with another type of CGM system in patients with dm type 1 Exclusion criteria:

Describe intervention Any form of continuous glucose monitoring

Describe control Use of self measurement of blood glucose sample at least once a day

Endpoint of follow-up: Duration of follow up 3-18 months Primary endpoint: -HbA1c - Number of severe hypoglycaemia (a event requiring assistance of another person; documented or undocumented by plasma glucose level - Number of episodes with

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available): CGM augmented insulin therapy: The risk of hypoglycemia was (not significantly) increased for CGM users (follow-up 6 months) RR 3.26, 95% CI 0.38 - 27.82 vs. RR 1.24, 95% CI 0.67-2.2 GRADE very low (1 study)

CI were wide and included unity Severe hypoglycaemia occurred infrequent (9% of patients, over 6 months) Not specified for adults only.

63

centre Source of funding: -

No control group, no RCT N= 2883 22 RCT's 8/22 studies in meta-anlysis Intervention group: N= Mean age ± SD: 11/22 studies adults Sex: % M /% F Other important characteristics: Control group: N= Mean age ± SD: Sex: % M /% F Other important characteristics: children/adults Groups comparable at baseline

mild hypoglycaemia (symptoms easily controlled by the person) - Number of ketoacidotic events. For how many participants were no complete outcome data available? Intervention group: N (%): Control group: N (%): Mean follow up period: Reasons for incomplete outcome data described? Significant differences between groups?

CI wide and included a decreases as well as an increased risk of hypoglycemia in the CGM users. ADULTS Continuous use of real time CGM Severe hypoglycemia in CGM (vs SMBG) RR 1.05, 95% CI 0.63-1.77 (5 studies) at 6 months, RR 0.11, 95% CI 0.01-2.08 at 12 months (1 study) Grade low; imprecision because of low number of events) CHILDREN/ADULTS Real time CGM Occurrence of severe hypoglycaemia after six months of follow up was lower in the CGM study arm 7% (5 events) vs 12% (7 events), RR 0.74, 95% CI 0.25 -2.19, one RCT) Two studies measured the occurrence of severe hypoglycaemia at 12 months with inconsistent results and wide confidence intervals. CHILDREN CGM derived hypoglycaemia Real time CGM At 6 months mean difference in percentage of time -16.60 CI

-25.06 to -8.14, at 12 months mean difference -0.04 CI -0.15,

0.07 ADULTS Retrospective CGM Severe hypoglycaemia was reported in one study, in both the CGM and the SMBG group 2% of patients (1 event in each group) had an episode of hypoglycemia at 3 months.

64

RR 1.14, 95% CI 0.07-17.72. ADULTS CGM derived hypglycemia (retrospective CGM) At 3 months follow up: RR -0.30 events/day 95% CI -0.73 to 0.13 ADULTS Intermittent (retrospective) CGM use Two studies reported occurrence of severe hypoglycaemia. The number of events was very low. CHILDREN

40 Methodology checklist – intervention studies (The criteria used in this checklist are adapted from GRADE) Uitgangsvraag 3: Welke behandeling heeft de voorkeur om (ernstige) hypoglykemieën bij volwassen patiënten met type 1 diabetes te voorkómen? 45

Research question:

Research question:


There was adequate concealment of allocation (selection bias) (yes/no/unclear)

Participants receiving care were kept ‘blind’ to treatment allocation (yes/no/unclear)

Care providers were kept ‘blind’ to treatment allocation (yes/no/unclear)

Outcome assessors were kept ‘blind’ to participants’ exposure to the intervention (yes/no/unclear)

Use of unvalidated or intermediate outcomes (yes/no/unclear)

Selective outcome reporting on basis of the results (yes/no/unclear)

Loss to follow-up/incomplete outcome data described and acceptable (yes/no/unclear)

Analysis by intention to treat (yes/no/unclear)

Other limitations

Kubiak, 2005 yes No (impossible) No no No no yes no Validity? Confounding by change in insulin therapy, endpoint massage?

George 2008 Yes No (impossible) no no no no Yes no Selection bias

Hermanns 2006

Yes (16 pt refused participation)

no (impossible) no no no No yes yes Power low, internal validity

Samann 2005 Observational study

- - - no no yes no Observational study, follow-up bias?

Langendam no (impossible) - - no no - - Imprecise due to

65

2012 low events of hypoglycemia

50


Uitgangsvraag 4a: Wat zijn risicofactoren voor hypoglycaemie bij volwassen patiënten met type 1 diabetes en type 2 diabetes?

Research question: 55

Study reference


Patient characteristics Prognostic factor(s) Follow-up

Outcome measures and effect size Comments

Allen, 2001. Prospective survey Patients identified when hospitalized at diagnosis of type 1 diabetes. Wisconsin, USA. National Institutes of Health Research Grant

Incident cohort of individuals hospitalized at diagnosis of type 1 diabetes. Missing HbA1c and other values. N=415. 10.6(6.6) Male 51,3%

Severe hypoglycaemia (loss of consciousness during an insulin reaction). Frequent hypoglycaemia (>2-4 times/week). Age. HbA1c. Insulin treatment.

N=65. Missing HbA1c or other variables.

33 and 35% of participants reported frequent hypoglycaemia at 4 and 6,5 years, respectively. Severe hypoglycaemia was reported by 7 and 4%, respectively. OR of frequent hypoglycaemia 1,3(1,1-1,5) per 2% better HbA1c; Intensive insulin therapy at 25 years 3,2(1,8-5,7); Self measurement of blood glucose 1,5(1,3-1,7) per blood glucose check; Age NS; Sex NS; Race NS; Health insurance NS; Mother’s education NS; Occupation NS. OR of severe hypoglycaemia 1,5(1,2-2,0) per 2% HbA1c; age 25 years 6,0 (1,4-26,0); intensive insulin therapy NS; Self measurement of blood glucose NS; Age NS; Sex NS; Race NS; Health insurance NS; Mother’s education NS; Occupation NS.

Severe hypoglycaemia defined as loss of consciousness, not outside help. Frequent hypoglycaemia was not defined exactly (>2-4 times/week). Study largely in children, not adults, only type 1 diabetes. Hypoglycaemia awareness not measured.

Akram, 2006. Cross-sectional survey Consecutive patients at a specialised diabetes centre. Denmark Grant from the Danish Medical

Consecutive patients with Type 2 diabetes at the outpatient clinic of a specialised diabetes centre. Treatment <1 year, use of sulfonylureas, dialysis, concomitant

Hypoglycaemia, severe hypoglycaemia (need for assistance from another person), hypoglycaemia in the past, hypoglycaemia awareness (single question, validated), retinopathy, nephropathy, peripheral neuropathy, autonomic

N=270 16 excluded because of incomplete information, for others reasons not stated. Non-participants were older, more frequently female, had more frequent insulin injections and more diabetic complications.

Incidence of severe hypoglycaemia 0,44 episodes/person year. 16,5% had one or more severe hypoglycaemias. OR of severe hypoglycaemia with impaired hypoglycaemia awareness 3; with longer duration of diabetes 2 (per 10 years); with being married 2;

Non-selective cohort (non-participants were different from participants), with recall-based questionnaire. Detailed information obtained. For multi-variate analysis zero-inflated negative binominal model was used, for with OR’s were not given.

66

Research Council and grant from Novo Nordisk, Denmark.

malignant disease, pregnancy or inability to complete the questionnaire. N=671. 66(39-89) Male 58%

neuropathy, microvascular complications, HbA1c, age, hypertension, anti-hypertensive treatment, smoking, exercise, alcohol consumption, lipid-lowering treatment, use of tranquilisers, marital status.

other parameters NS. OR of repeated severe hypoglycaemia with peripheral neuropathy 3; with longer duration of diabetes 3 (per 10 years); with RAAS-blocker 0,5; other parameters NS.

Donnelly, 2004.

Prospective cohortstudy. Validated community-based diabetes registry. Scotland Unattributed educational grant Aventis

Random selection from validated community-based diabetes registry, type 1 diabetes or insulin-treated type 2 diabetes, positive answer on invitation letter. Indication by GP that patient should not be invited (e.g. serious illness; 31 of 691). N=267. Mean 40 (16-74) years. Male 49%. Type 1 94 patients, type 2 173 patients, duration diabetes 18.1 (0.6-58.8) and 13.3 (2.5-49.6) years resp.

Sex, age, diabetes duration, HbA1c, insulin type, social deprevation (Carstairs score), hypoglycaemia awareness (Hypoglycaemia Awareness Assessment)

One month of every-day life. 267 of 301 (88.7%). Did not appear at second visit.

Type 1 Events previous month OR 4,6(1,5-13,7) p=0,006 Co-prescribing OR 3,5(1,0-12,4) p=0,048 Hypoglycaemia awareness score OR 1,2(0,9-1,6) p=0,19 HbA1c OR 1,8(0,6-1,1) p=0,25 Insulin/day OR 1,1(1,1-1,2) p=0,35 Insulin duration OR 1,0(0,95-1,1) p=0,69 Sex OR 1,2(0,4-3,5) p=0,71 Age OR 0,99(0,9-1,1) p=0,79 Type 2 Events previous month OR 12,1(5,2-27,8) p<0,0001 Insulin duration OR 1,1(1,0-1,1) p=0,01 Sex OR 0,5(0,2-1,1) p=0,099 HbA1c OR 0,8(0,6-1,0) p=0,099 Hypoglycaemia awareness score OR 1,2(0,9-1,5) p=0,15 Total daily insulin OR 1,0(1,0-1,0) p=0,57 p=0,57 Co-prescribing OR 1,2(0,5-3,1) p=0,73 Social deprivation OR 1,0(0,9-1,1) p=0,85 Age OR 1,0(0,97-1,0) p=0,866

Mainly unselected cohort. Many factors taken into account, including hypoglycaemia unawareness (measured with a validated survey, but not with a clamp). Objectively assessed hypoglycaemia (SMBG). Sufficient, non-deviant frequency of hypoglycaemia. Patients with hypoglycaemia unawareness naturally report lower frequencies of hypoglycaemia. There was no identification of the co-prescribed drugs that may cause higher incidence of hypoglycaemia. History of hypoglycaemia may have a recall-bias.

Faerch, 2011. Follow-up study. Single hospital. Denmark. EFSD/JDRF/Novo Nordisk Programme for Research in Type 1 Diabetes, several other independent foundations and a hospital research grand.

Type 1 diabetic outpatients at Hilerød hospital, participated in earlier paper. Death (1) and use of ACE-inhibitor. N=171. 48(12) Male 56% Did not use ACE-inhibitors in previous year.

ACE activity; gender, C-peptide status, hypoglycaemia awareness (validated questionnaire), HbA1c, duration of diabetes.

N=128 Death (1), use of ACE-inhibitor (11), did not complete questionnaire (31).

RR 3,2 in highest quartile of ACE-activity, exponential increase. Multivariate analysis RR 1,34(1,1-2,9) per 10 U/l ACE-activity (p=0.0003) Multivariate analysis impaired hypoglycaemia awareness RR 2,5(1,2-5,4) p=0.002 Multivariate analysis hypoglycaemia unawareness RR 3,9(1,6-9,4) p=0.002 Univariate analysis HbA1c associated with severe

Clear study in relatively small sample. Severe hypoglycaemia assessed by recall. Other risk factors and incidence of hypoglycaemia similar to other studies. Stable over time. However: only type 1 diabetes; mechanism unknown; maybe difference between men and women; only validated when no ACE-inhibitor is used. Role of ACE-inhibitor is not known.

67

hypoglycaemia (p=0,037)

Bulsara, 2007.

Prospective cohortstudy. Single referral center. Australia. The Juvenile Diabetes Research Foundation, National Health and Medical Research Council and the School of Pediatrics Telethon Grant, University of Western Australia.

Type 1 diabetic children <18 years attending referral clinic. N=585 11.9(4) years. >90% white of European descent.

ACE-genotype, sex, age, duration of diabetes.

585 patients. 99% of cases in region was patient at referral center. Drop out <4%, reasons not stated.

Outcome measure severe hypoglycaemia, leading to coma or seizure. No significant differences in genotype between patients without or with 1 or more episodes of severe hypoglycaemia. In multivariate analysis, corrected for age, sex, and duration of diabetes, no significant differences RR age 0,96(0,91-1,01) p=0,21; male sex 1,28(0,93-1,77; duration of diabetes 1,11(1,06-1,17) p<0,0001; HbA1c 0,78(0,71-0,86) p<0,0001; ACE II 1,0; ACE ID 1,11(0,77-1,60) p=0,57; ACE DD 0,97(0,61-1,55) p=0,91; ACE II vs ID+DD 1,07 (0,76-1,50) p=0,72; ACE DDvsID+II 1,10(0,73-1,65) p=0,65. Analogous results with proportional hazard model for first episode over severe hypoglycaemia.

Well performed study in children with almost all children in the region included, and long follow-up. However, no serum ACE-activity was measured, there was no information of hypoglycaemia awareness, and severe hypoglycaemia was defined as causing coma of seizure. Unclear if this has influenced results.

Hirai, 2007 Cross-sectional analysis of population-based cohortstudy. Ongoing prospective population-based cohort. 11 Counties in Wisconsin, United States. Research Grant from the National Insitutes of Health and postdoctoral fellowship award from ADA.

Participants of Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retnopathy with type 1 diabetes. Incomplete data. N=652. 45.3(9.9) Male 50,1% 20.5% Used CSII, 44.8 took insulin >2 times/day. 57.7 Were never smokers, 27.0% were past smokers, 15.3% were current smokers.

Smoking status, age, sex, HbA1c, alcohol consumption, waist-to-hip ratio, orthostatic hypotension, intensive insulin treatment, history of severe hypoglycaemia.

N=537. Incomplete date for 115 patients. Patients with incomplete data had lower HbA1c, lower waist-to-hip-ratio and tested bloodglucose more frequently. Most common reason of exclusion: death.

Outcome measure severe hypoglycaemia, leading to coma or hospitalization. In multivariate analysis, corrected for age, sex, HbA1c, alcohol consumption, waist-to-hip ratio, orthostatic hypotension, intensive insulin treatment, history of severe hypoglycaemia, current vs never smoker OR 2,65(1,20-5,82) for model including nephropathy. Similar results in models including neuropathy en retinopathy. Past vs. never smoker 1,02(0,50-2,41). OR Sex 1,64(0,75-3,58) NS; age 1,01(0,97-1,04) NS; HbA1c 0,86(0,62-1,20) NS; waist-to-hip- ratio 0,60(0,40-0,90) p<0,05; orthostatic hypotension 0,80(0,32-199) NS; alcohol consumption 0,99(0,71-1,41) NS; intensive insulin treatment 1,21(0,60-2,43) NS; past severe hypoglycaemia 2,76(0,87-8,74) NS; nephropathy 1,86(0,91-3,79) NS; neuropathy 1,88(0,98-3,60) NS; proliferative retinopathy 0,99 (0,44-2,25) NS;

Relatively large study, with slightly altered characteristics of study population to basic entrance due to death between enrolment and study period; therefore effect size may have been underestimated. Severe hypoglycaemia defined as causing coma or hospitalization. History of severe hypoglycaemia only of recall of hospitalization.

68

moderate to severe retinopathy 0,70(0,25-1,99) NS.

Pedersen-Bjergaard, 2004.

Retrospective cross-sectional survey. Danish general hospital, one Danish university hospital, two British teaching hospitals. Denmark and United Kingdom. Grants from The Foundation of Harald Jensen and wife, The Foundation of Olga Bryde Nielsen, The Foundation of Region 3. One author was supported by a grant from Novo Nordisk.

Consecutive outpatients, >18 years, type 1 diabetes >2 years. End-stage renal disease (haemodialysis), concomitant malignant disease, pregnancy or an inability to complete the questionnaire. N=1183. 40(18-81) Male 55,5%

Age, duration of diabetes, age at onset, female sex, HbA1c, Insulin regimen, weight adjusted insulin dose, anti-hypertensive treatment ACE-inhibitor, anti-hypertensive treatment ATIIr-antagonist alone, anti-hypertensive treatment Ace-inhibitor of ATIIr-antagonist in combination with other class, anti-hypertensive treatment other class alone, retinopathy background, retinopathy laser treated, nephropathy microalbuminuria, nephropathy overt, nephropathy elevated serum creatinine, peripheral neuropathy asymptomatic, peripheral neuropathy clinical, autonomic neuropathy asymptomatic, autonomic neuropathy clinical, myocardial infarction, impaired awareness, unawareness, rate of mild hypoglycaemia, high school education, university education, single status, divorced status, widowed status, exercise 1-2 times per week, exercise 3 or more times per week, alcohol consumption, smoking.

N=107 (9%) No reasons stated.

Outcome measure severe hypoglycaemic events, defined as episodes where assistance from others was needed.

In multivariate analysis, impaired awareness 6,2(4,6-8,4) p<0,0001; unawareness 10(13-31) p<0,0001; peripheral neuropathy asymptomatic 1,51(1,06-2,2) p=0,023; peripheral neuropathy symptomatic 2,2(1,46-3,3) p<0,0001; smoking 1,47(1,13-1,91) p=0,0038. Age NS, duration of diabetes NS, age at onset NS, female sex NS, HbA1c NS, Insulin regimen NS, weight adjusted insulin dose NS, anti-hypertensive treatment ACE-inhibitor NS, anti-hypertensive treatment ATIIr-antagonist alone NS, anti-hypertensive treatment Ace-inhibitor of ATIIr-antagonist in combination with other class NS, anti-hypertensive treatment other class alone NS, retinopathy background NS, retinopathy laser treated NS, nephropathy microalbuminuria NS, nephropathy overt NS, nephropathy elevated serum creatinine NS, autonomic neuropathy asymptomatic NS, autonomic neuropathy clinical NS, myocardial infarction NS, impaired awareness NS, unawareness NS, rate of mild hypoglycaemia NS, high school education NS, university education NS, single status NS, divorced status NS, widowed status NS, exercise 1-2 times per week NS, exercise 3 or more times per week NS, alcohol consumption NS.

Reasonably well performed study in unselected population. Information on hypoglycaemia collected by memory of past 2 years. Hypoglycaemia defined as outside help needed. Hypoglycaemia awareness assessed with one single question. Distribution of hypoglycaemia highly skewed with 5% of subjects accounting for 54% of severe hypoglycaemic episodes. Smoking identified as risk factor for severe hypoglycaemia for first time.

Punthakee, 2012

Prospective cohort study. 77 Centres USA and Canada. sponsored by the

Participants of ACCORD-MIND-study, 55-79 years, type 2 diabetes, HbA1c>7,5, high risk of

Hypoglycaemia requiring medical assistance (HMA) and hypoglycaemia requiring any assistance (HAA). Sex, age, education, langeage of test

N=21. 20 Did not complete baseline cognitive assessments, one experienced severe hypoglycaemia between randomisation and

Outcome measure severe hypoglycaemia requiring medical assistance (HMA), defined as plasmaglucose <2,8 mmol/l or symptoms that promptly resolved

Large prospective cohort study, with comprehensive cognitive function tests. However, patients all >55 years, HbA1c>7,5. Similar results in different models.

69

National Heart, Lung, and Blood In- stitute (NHLBI), and ACCORD-MIND was sponsored by NHLBI, the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, the National Eye Institute, the National Institute on Aging (NIA) and the Intramural Research Program at NIA, and the Centers for Disease Control and Prevention.

cardiovascular disease, fluent in English or Spanish. Frequent or serious hypoglycaemia in previous year, unwilling to perform SMBG. N=2977. 62,5(5,82) Male 53,4%

administration, depression, diabetes duration, prior stroke, baseline HbA1c, ethnicity, BMI, history of peripheral neuropathy, urine albumin-to-creatinine ratio, baseline insulin use.

baseline cognitive assessment. with oral carbohydrates, intravenous glucose of parenteral glucagon, requiring hospitalisation or care in an emergency department or from emergeny personnel; and hypoglycaemia requiring any assistance (HAA), defined as plasmaglucose <2,8 mmol/l or symptoms that promptly resolved with oral carbohydrates, intravenous glucose of parenteral glucagon, requiring any third-party assistance from a medical or nonmedical person. Time to first and second episodes of HMA and HAA. HR for first episode of HMA per 5-point-worse score on baseline Digital Symbol Substitution Test (DSST) 1,13(1,07-1,20). HR for recurrent HMA per 5-point-worse score baseline DSST 1,18(1,04-1,33). HR for first episode of HAA per 5-point-worse score baseline DSST 1,10(1,05-1,16). HR for recurrent HAA per 5-point-worse score baseline DSST 1,13(1,03-1,24). Cognitive decline over 20 months increased the risk of subsequent hypoglycemia to a greater extent in those with lower baseline cognitive function (Pinteraction = 0.037).

Biologically plausible. Not clear weather cognitive dysfunction provokes severe hypoglycaemia or severe hypoglycaemia provokes cognitive dysfunction. Results different from DCCT, however, those patients with type 1 diabetes were much younger and with lower duration of diabetes.

Ter Braak, 2000.

Retrospective survey Outpatient diabetes clinic of University Hospital The Netherlands Funding not known

Consecutive type 1 diabetic patients of diabetes clinic. Insulin <18 months, inability to complete the questionnaire. N=224. 41(14) Male 45%

Severe hypoglycaemia (help from others was required) and complicated severe hypoglycaemia (complicated by coma, seizure, or treatment with glucagon or intravenous dextrose). Alcohol use (2 or more beverage/week), hypoglycaemia awareness (according to Clarke; normal and inconclusive or reduced), hypoglycaemia-related fear.

N=29(12,9%) 13(5,8%) excluded, 16(7,1%) did not give consent.

40,5% of patients had at least 1 episode of severe hypoglycaemia (150 episodes/100 patient years). 19% had complicated severe hypoglycaemia (40 episodes/100 patient years). OR of severe hypoglycaemia in patients with nephropathy 4,8(1,5-15,1); threshold for glycaemic symptoms <3 mmo/l 4,8(1,8-12,0); insulin >0,1U/kg. OR of complicated severe hypoglycaemia in patients with

Retrospective study in selected cohort (university clinic). Hypoglycaemia assessment based on recall. Only type 1 diabetic patients. Strikingly high incidence of severe hypoglycaemia, higher than DCCT, and complicated severe hypoglycaemia.

70

neuropathy 3,9(1,5-10,4); nonselective beta-blocker 14,9(2,1-107,4); alcohol use 3,5(1,3-9,1). Increased fear of hypoglycaemia in patients with severe hypoglycaemia ( p=0,04).


Uitgangsvraag 4b: Wat zijn risicofactoren voor hypoglycemia unawareness bij volwassen patiënten met type 1 diabetes en type 2 diabetes? 60

Research question:

Study reference



Prognostic factor(s) Follow-up

Outcome measures and effect size Comments

Bremer, 2009 Experimental study. Not known. Germany A grant from the Germany Diabetes Society (Deutsche Diabetes- Gesellschaft) to one author.

Type 2 diabetes, Any form of diabetic complication, episode of severe hypoglycaemia in previous year. Middle aged patients N=13, older patients N=13. Middle aged patients: 51(2) years; older patients 70(1) years. Middle aged patients 87,5% male; older patients 62,5% male. Matched for HbA1c, BMI and diabetes therapy. Diabetes duration middle aged patients 5(1) years, older patients 12(2) years.

Age, counter regulatory hormones, counter regulatory symptoms, reaction time at baseline, at beginning of 30 minute hypoglycaemic plateau (glucose 2,8 mmol/l), at end of hypoglycaemic plateau and after recovery.

N/a During euglycaemia and hypoglycaemia no significant differences in epinephrine, norepinephrine, ACTH, cortisol, growth hormone and glucagon. At baseline, scores of self-rated autonomic (3.1(1.1) vs. 1.8 (0.8); P=0.36) and neuroglycopenic (0.8(0.5) vs. 0.7 (0.6); P=0.67) symptoms did not differ. At the beginning of the hypoglycaemic plateau symptoms were comparable (autonomic symptoms, 3.2(1.4) vs. 1.9(0.9); P=0.42;neuroglycopenic symptoms, 2.0(1.2) vs. 1.5(1.0); P=0.61). At the end of the hypoglycemic interval, scores of autonomic and neuroglycopenic symptoms markedly increased in middle-aged patients, whereas symptom scores in the older patients remained almost at baseline level (P=0.009 and P=0.007 for the respective group x hypo interaction terms). Older patients overall tended to show longer reaction time than middle-aged patients (P=0.06 for the group main effect). The prolongation

Older patients perceived less neuroglycopenic and autonomic hypoglycaemic symptoms (with comparable neuroendocrine counter regulation), even with comparable increase in reaction time. Age seems to be a risk factor for hypoglycaemia unawareness.

71

of reaction time induced by hypoglycemia (P <0.001 for the hypo main effect) did not differ between the two patient groups (P=0.26 for the group x hypo interaction term).

Broers, 2002. Cohort study. University Medical Centre. The Netherlands. Research funding by Dutch Diabetes Foundation.

Patients with type 1 diabetes who attended outpatient clinic of a University Medical Centre. Attending outpatient clinic between 1994 and 1996., returning questionnaire. N=123 41,5(10,5) years. 55,1% Male.

HbA1c, antecedent hypoglycaemia (during study period, registrated on hand-held computer), neuropathy (method of assessment not mentioned), bustle of daily life (single question, 5-point answer), variety of daily life (single question, 5-point answer), somatic awareness (SAQ questionnaire), negative affectivity (PANAS-scale), belief of own hypoglycaemic symptoms, disease duration, gender, educational level, hypoglycaemic awareness (% of recognised hypoglycaemic episodes), number of hypoglycaemic events (<3,9 mmol/l on SMBG), senisivity and specificity of symptom beliefs (three-step procedure for every patient).

Performance of up to 70 glucose measurements during 4-6 weeks. N=98(79,7%). 10 Did not perform measurements on hand-held computer, 11 performed too few measurements, 4 measured <2 hypoglycaemic episodes.

Multivariate analysis: Age (p=0,68), gender (p=0,85), antecedent hypoglycaemia (p=0,51), somatic awareness (p=0,72), variety of daily life (p=0,91), duration of diabetes (p=0,04; increase R2=0,044), CSII vs injections (p=0,04; increase in R2=0,082), sensitivity of symptom beliefs (p=0,07; increase in R2=0,044). 17% of Variance in hypoglycaemic awareness explained.

Very complicated study, large portion of invited patients did not participate, mainly due to time consuming nature. Unconventional (but previously used) method of assessment of hypoglycaemia awareness) used. In medical world unconventional measures and questionnaires used. Meaningful in indicating that psychosocial factors have only limited contribution to hypoglycaemia (un)awareness. Particularly of note is the fact that variety and bustle of daily life and somatic awareness (the latter was significant in univariate analysis) did not contribute to hypoglycaemia awareness.

Holstein, 2005. Cohort study. Patients with type 1 diabetes or LADA, treated at a university hospital. Germany. No funding mentioned.

Type 1 diabetes or LADA. None mentioned. N=217. 41(17) years. 52,5% Male.

Hypoglycaemia awareness (both according to Clarke and according to Gold), previous severe hypoglycaemia, current health, co-medication, medical history, diabetic complications. Dietary habits, physical activity, smoking, alcohol consumption, psychosocial conditions, Glu23Lys polymorphism in the KCNJ11 gene.

N/a No difference in Glu23Lys polymorphism (P=0,57). In multivariate analysis the following factors were determinants of hypoglycaemia awareness: HbA1c relative risk 0,61 (p=0,002); duration of diabetes 2,94(p=0,025); c-petide negativity 5,56 (p=0,004). Other factors NS.

Medium-sized study, Glu23Lys seems to have no influence on hypoglycaemia awareness, even in multivariate analysis, and in separate analyses of LADA patients and patients who filled out questionnaires in presence of relatives. Some additional evidence of known risk factors.

Murata, 2004. Prospective observational study. Veterans with type 2 diabetes in New Mexico or Southern Arizona. United States of America Grant from the Health Services Research &

Veterans with type 2 diabetes, present in computer pharmacy records. None mentioned. N=344. Not mentioned (66,5(8,7) years in patients with hypoglycaemia). Not mentioned.

Hypoglycaemia, hypoglycaemic symptoms during hypoglycaemia (none, mild-moderate of diminished consciousness or assistance required). HbA1, diabetes knowledge score, complications, disabilities, dietary habits, lifestyle, number of oral hypoglycaemic preparations, insulin therapy, disease history, psychological factors.

Up to 1 year follow-up Not mentioned.

176 subjects (51,2%) experienced hypoglycaemia, median 4,5 episodes per subject. Mean symptom score 0,85(0,32), mean glucose 2,81(0,32) mmol/l. In multivariate analysis, a higher knowledge score, a higher entry HbA1c, and the presence of microvascular complications increased the level of symptoms.

Authors claim to show that less diabetes knowledge, low HbA1c and abcense of micorvascular complications are riskfactors for hypoglycaemia unawareness. However, in the 3-point scale of hypoglycaemic symptoms during hypoglycaemia, both absence of hypoglycaemic symptoms (score 0) and decreased consciousness or outside help required (score 2) are

72

Development Service and Veterans Integrated Service Network 18, Department of Veterans Affairs.

signs of reduced hypoglycaemia awareness. Thus, results do not answer research questions.

Rogers, 2011. Semi-structured interviewing and questionnaire. Secondary and tertiary diabetes centre. United Kingdom National Institute of Health Research

Diagnosed with hypoglycaemia unawareness by physician and single question. None mentioned. N=17. 53(10) years 41,2% Male.

Response to semi-structured interview about hypoglycaemia unawareness, experiences, concerns, beliefs and knowledge. Subsequently, for 6 subjects, the response to a questionnaire devised from the interview was analysed. Firstly, understanding of hypoglycaemia unawareness and motivation to regain awareness, and secondly agreement with unhelpful health beliefs regarding hypoglycaemia unawareness were assessed

N/a Two groups of patients were identified: high concern and low concern regarding hypoglycaemia unawareness. Those in the first group described severe hypoglycaemia as aversive and wanted to regain awareness. The second group included three patients in whom unawareness was not associated with severe hypoglycaemia, nevertheless unhelpful attitudes which inhibited hypoglycaemia avoidance were expressed. Responses from this group fell into categories: (1) normalizing the presence of unawareness; (2) underestimating its consequences; (3) wanting to avoiding the ‘sick role’; and (4) overestimating the consequences of hyperglycaemia. A subsequently devised questionnaire identified patients in the same category as the interview, and three patients were identified as needing psychological intervention.

Small study, using validated semi-structured interviewing. Aimed at identifying beliefs, attitudes towards and psychological factors influencing hypoglycaemia awareness and its treatment. Helpful for understanding patients’ view of hypoglycaemia unawareness and directing its treatment. However, all except 2 participants had already received structured awareness training, and diabetic neuropathy, which (besides hypoglycaemia induced unawareness) can also lead to hypoglycaemia unawareness, was not mentioned. The subsequent questionnaire helps assessing factors in individual patient.

Schouwenberg, 2008.

Cohort study. University Medical Centre and affiliated hospitals. The Netherlands. Two authors funded by the Dutch Diabetes Foundation and a Clinical Research Fellowship of the Dutch Diabetes Foundation, respectively.

Onset of diabetes <40 years of age, insulin treatment <1 year after diagnosis, duration of diabetes 5-12 years, age 18-40 years, blood pressure <140/90 mmHg, no anti-hypertensive medication, and absence of micro- or macrovascular complications. See inclusion criteria. N=92. 38,8 years.

Genotype of the ß2-adrenergic receptor (ADRB2), duration of diabetes, age, HbA1c.

N/a 45 Patients (53%) were homozygous for ADRB2 Gly16, 32 patients (38%) were heterozygous and eight patients (9%) were homozygous for ADRB2 Arg16. Hypoglycemia unawareness was 3.4-fold more common among patients homozygous for Gly16 than among patients with other variants of the Arg16Gly polymorphism (P = 0.014). In multiple regression analysis, Gly 16 homozygosity was independently (and solely) associated with hypoglycaemia unawareness, OR 5,21(1,45-18,64; p=0,011).

Relatively small study, indicating that patients with the heterozygous Gly16 variant of the ADRB2 may be more susceptible for hypoglycaemia awareness, which may guide treatment and treatment goals. Needs confirmation in larger cohorts. Hypoglycaemia awareness assessed according to Clarke.

73

51,8% Male.

Methodology checklist – prognostic studies (The criteria used in this checklist are adapted from: Altman DG (2001). Systematic reviews of evaluations of prognostic variables. In: Egger M, Smith GD, Altman DG (eds.). Systematic reviews in health care. London: BMJ Books; Laupacis A, Wells G, 65 Richardson WS, Tugwell P (1994). Users' guides to the medical literature. How to use an article about prognosis. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA,272:234-7)

Research question: 4a en 4b Wat zijn risicofactoren voor hypoglykemie en hypoglycemia unawareness bij volwassen patiënten met type 1 diabetes en type 2 diabetes?


Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease? (yes/no/unclear)

Was follow-up sufficiently long and complete? (yes/no/unclear)

Was the outcome of interest defined and adequately measured? (yes/no/unclear)

Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured? (yes/no/unclear)

Was loss to follow-up / incomplete outcome data described and acceptable? (yes/no/unclear)

Was there statistical adjustment for all important prognostic factors? (yes/no/unclear)

Level of evidence A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2 A2: Prospective inception cohort (patients enrolled at same point in disease course), adequate study size and follow-up (≥80%), adequate control for confounding and no selective loss to follow-up B: Retrospective study or untreated controls from a RCT or lesser-quality prospective study C: Case-control study D: Case series or cross-sectional study

Akram, 2006 Unclear Yes Yes Yes Unclear Yes/unclear B

Allen, 2001 Yes Yes Yes Unclear Yes Yes A2

Bremer, 2009 Yes Unclear Yes Yes Unclear Yes D

Broers, 2002 Unclear Yes Unclear Unclear Unclear Yes D

Bulsara, 2007 Yes Yes Yes Unclear Yes Yes B

Donnelly, 2004 Yes Yes Yes Yes Unclear Yes A2

Faerch, 2011 Unclear Yes Yes Yes Yes Yes A2

Hirai, 2007 Unclear Yes Yes Unclear Unclear Yes B

Holstein, 2005 Yes Unclear Yes Yes Unclear Yes C

Johannesen, 2011

Yes Yes Yes Yes Yes Yes A2

Murata, 2004 Yes Unclear No No Unclear No B

Pedersen-Biergaard, 2004

Yes Yes Yes Unclear Unclear Yes B

Punthakee, 2012 Yes Yes Yes Yes Yes Yes A2

Rogers, 2011 Unclear Yes Yes/unclear Yes Yes Yes D

Schouwenberg, 2008

Unclear Yes Yes Yes Yes Yes C

Ter Braak, 2000 Yes Yes Yes Yes Yes Yes B

70

74

Zoekverantwoording hoofdstuk DM hypoglykemie

Onderwerp: Database Zoekstrategie Aantal ref.

Welke behandeling heeft de voorkeur bij volwassenen met diabetes type 1 of type 2 met ernstige hypoglykemie?

Medline (OVID), 1980-mei 2012 Engels

Cochrane Library (Wiley)

1 *diabetes mellitus/ or exp *diabetes complications/ or exp *diabetes mellitus, type 1/ or exp *diabetes mellitus, type 2/ (197619) 2 (diabet* or DM1 or DM2).ti. (206192) 3 1 or 2 (240132) 4 exp INSULIN/ (147442) 5 insulin$.tw. (244792) 6 INSULIN INFUSION SYSTEMS/ (3473) 7 (CSII or "Continuous Subcutaneous Insulin Infusion").ti. (643) 8 4 or 5 or 6 or 7 (276079) 9 3 or 8 (436659) 10 (Hypoglyce* or "hypo- and hyperglyc?emia").ti. (10540) 11 hypoglycemia/ or insulin coma/ (19748) 12 10 or 11 (22768) 13 9 and 12 (13683) 14 limit 13 to (english language and yr="1980 -Current") (8792) 17 "Hyperglycemic Hyperosmolar Nonketotic Coma"/ (610) 18 hypoglycemia/ or exp diabetic coma/ (21683) 19 (Hypoglyc* or "hypo- and hyperglyc?emia").ti. (14055) 20 "severe hypoglyc?emia".ti,ab. (2067) 21 17 or 18 or 19 or 20 (26434) 23 Glucose/ad [Administration & Dosage] (8091) 24 Glucagon/ad (1084) 25 ((glucose or glucagon or dextrose) adj2 (IV or intravenous* or intramuscular)).ti,ab. (6229) 26 Epinephrine/ad (4484) 27 ((adrenaline or epinefrine) adj2 (IV or intravenous* or intramuscular)).ti,ab. (203) 28 Adrenergic beta-Agonists.af. (15909) 29 Adrenergic alpha-Agonists.af. (10575) 30 23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 (44125) 31 9 and 21 and 30 (624) 32 limit 31 to (english language and yr="1980 -Current") (439) 33 zoekfiiter SR (2) 62 zoekfilter RCT (71)

#3 MeSH descriptor Glucose explode all trees with qualifier: AD #4 MeSH descriptor Glucagon explode all trees with qualifier: AD #5 ((glucose or glucagon or dextrose) and (IV or intravenous* or intramuscular)):ti,ab,kw #6 MeSH descriptor Epinephrine explode all trees with qualifier: AD #7 ((adrenaline or epinefrine) and (IV or intravenous* or intramuscular)):ti,ab,kw #8 (Adrenergic beta-Agonists):ti,ab,kw

135

75

Embase (Elsevier)

#13 (diabet*):ti #14 MeSH descriptor Diabetes Mellitus, Type 1 explode all trees #15 MeSH descriptor Diabetes Mellitus, Type 2 explode all trees #16 (#13 OR #14 OR #15) #17 (Hypoglyc*):ti or (hypo- and hyperglyc?emia"):ti,ab,kw #18 (severe and hypoglyc?emia):ti,ab,kw #19 MeSH descriptor Hypoglycemia explode all trees #20 (#17 OR #18 OR #19) #21 (#3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8) #22 (#16 AND #20 AND #21) #23 (#22), from 1980 to 2012 2 Dare-reviews, 83 Trials, 58 uniek 'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj OR 'insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj OR 'diabetes mellitus'/mj OR diabet*:ti AND ('hypoglycemia'/exp/mj OR (hypo- AND hyperglyc?emia:ti) OR (severe NEAR/2 (hypoglycem* OR hypoglycaem*)):ab,ti) AND (((glucose OR glucagon OR dextrose) NEAR/2 (iv OR intravenous* OR intramuscular)):ab,ti OR ((adrenaline OR epinefrine) NEAR/2 (iv OR intravenous* OR intramuscular)):ab,ti OR 'glucose'/exp/mj/dd_do,dd_ad OR 'glucagon'/exp/mj/dd_do,dd_ad OR 'adrenalin'/exp/mj/dd_do,dd_ad OR (adrenergic AND 'beta agonists')) AND [english]/lim AND [embase]/lim AND [1980-2012]/py SR en RCTs 14 referenties, 4 uniek

Wat zijn de lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemieën bij patiënten met type 1 of type 2 diabetes?

Medline (OVID), 1998-mei 2012 Engels

1 *diabetes mellitus/ or exp *diabetes complications/ or exp *diabetes mellitus, type 1/ or exp *diabetes mellitus, type 2/ (197619) 2 (diabet* or DM1 or DM2).ti. (206114) 3 1 or 2 (240054) 4 exp INSULIN/ (147442) 5 insulin$.tw. (244709) 6 INSULIN INFUSION SYSTEMS/ (3473) 7 (CSII or "Continuous Subcutaneous Insulin Infusion").ti. (643) 8 4 or 5 or 6 or 7 (275996) 9 3 or 8 (436518) 12 "Hypoglycemia"/co [Complications] (2084) 15 Hypoglyc*.ti. (14029) 16 complications.fs. (1461711) 17 12 or 15 (14909) 18 9 and 17 (8591) 19 complications.ti. (67735) 23 (follow-up or long-term).ti,ab. (881799) 24 Follow-Up Studies/ (443191) 25 23 or 24 (1118252) 61 morbidity/ or mortality/ (50656) 62 (morbidity or mortality).ti,ab. (480502)

209

76

63 cognitive.af. (185942) 67 "severe hypoglyc?emia".ti,ab. (2067) 71 exp Cardiovascular Diseases/ (1712238) 77 adverse effects.fs. (1228991) 81 16 or 19 or 61 or 62 or 63 or 67 or 71 or 77 (4131105) 82 18 and 81 (3864) 83 limit 82 to (english language and yr="1998 -Current") (1603) 84 25 and 83 (213) 85 54 and 83 (43) – SR (Zoekfilter) 86 limit 84 to "all child (0 to 18 years)" (54) 87 limit 86 to "all adult (19 plus years)" (17) 88 84 not (86 not 87) (176) 89 limit 85 to "all child (0 to 18 years)" (5) 90 limit 89 to "all adult (19 plus years)" (2) 91 85 not (89 not 90) (40) 92 88 not 91 (169)

Welke behandeling heeft de voorkeur bij volwassen patiënten met diabetes type 1 om (ernstige) hypoglykemie te voorkomen (preventie)? Daarbij worden de volgende twee behandelingen bekeken: -Educatie -Continu glucose monitoren

Medline (OVID), 2000-juni 2012 Engels Embase (Elsevier)

5 *diabetes mellitus/ or exp *diabetes complications/ or exp *diabetes mellitus, type 1/ or (diabet* or DM1 or (diabet* adj2 "type 1")).ti. (234526) 6 hypoglycemia/ or insulin coma/ or "Hyperglycemic Hyperosmolar Nonketotic Coma"/ or hypoglycemia/ or Hypoglyc*.ti. or "severe hypoglyc?emia".ti,ab. (25190) 7 5 and 6 (7754) 8 exp diabetic coma/ (2338) 9 7 or 8 (9329) 10 INSULIN INFUSION SYSTEMS/ or (CSII or "Continuous Subcutaneous Insulin Infusion" or pump*).ti,ab. (86796) 11 "Caffeine"/ or (Caffeine* or coffee or decaf*).ti,ab. (31358) 12 Blood Glucose Self-Monitoring/ or ((Self adj2 Monitor*) or (glucose adj2 sensor*) or (glucose adj2 monitor*)).ti,ab. (10804) 13 health education/ or consumer health information/ or patient education as topic/ or education.fs. or education.ti,ab. (478302) 14 10 or 11 or 12 or 13 (603099) 15 9 and 14 (1539) 71 randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as topic/ or random*.ti,ab. (730331) 72 randomized controlled trial.pt. (330340) 73 71 or 72 (730331) 78 limit 15 to (english language and yr="2000 -Current") (933) 79 44 and 78 (30) – zoekfilter SR 80 73 and 78 (247) – RCT – 243 uniek 'insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj OR (diabetes NEAR/1 'type 1'):ti OR iddm:ab,ti OR 'insulin dependent diabetes mellitus':ab,ti OR dm1:ab,ti AND ('hypoglycemia'/exp/mj OR hypoglyc*:ti OR 'severe hypoglyc?emia':ab,ti) OR

270

77

'nonketotic diabetic coma'/exp/mj OR 'diabetic coma'/exp/mj OR (diabetic NEAR/1 coma):ab,ti AND ('insulin infusion'/exp/mj OR csii:ab,ti OR 'continuous subcutaneous insulin infusion':ab,ti OR pump*:ab,ti OR 'caffeine'/exp OR caffein*:ab,ti OR coffee:ab,ti OR decaf*:ab,ti OR 'blood glucose monitoring'/exp/mj OR (self NEAR/2 monitor*):ab,ti OR (glucose NEAR/2 sensor*):ab,ti OR (glucose NEAR/2 monitor*):ab,ti OR 'health education'/exp/mj OR education:ab,ti) AND [english]/lim AND [2000-2012]/py AND ('clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it AND 'major clinical study'/exp OR zoekfilter SR 27 uniek

-Wat zijn risicofactoren voor ernstige hypoglykemieën bij volwassen patiënten met type 1 of type 2 diabetes?

Medline (OVID), 2000-aug. 2012 Engels

1 hypoglyc?emi*.ti,ab. (35661) 2 "Hypoglycemia"/et [Etiology] (4721) 3 "Hypoglycemia"/me [Metabolism] (2073) 4 1 or 2 or 3 (37352) 5 sever*.ti,ab. (1705287) 6 4 and 5 (7062) 7 (hypoglyc?em* adj6 sever*).ti,ab. (3552) 8 6 or 7 (7062) 11 limit 8 to (english language and yr="1990 -Current") (5051) 12 exp risk/ (734172) 13 morbidity/ or incidence/ or prevalence/ (324927) 14 Age Factors/ (348239) 15 Time Factors/ (939808) 16 (risk or age or prevalence or time or duration).ti,ab. (3819958) 17 exp Insulins/ae [Adverse Effects] (3502) 18 Insulin/aa [Analogs & Derivatives] (3306) 19 exp Hypoglycemic Agents/ae, ct [Adverse Effects, Contraindications] (8556) 20 (NPH or insulin* or glargin or "glucagon-like peptide-1" or GLP-1 or exenatide or liraglutide or metformin).af. (305026) 21 Insulin Infusion Systems/ae, ct [Adverse Effects, Contraindications] (346) 22 CSII.ti,ab. (873) 23 ((glucose or glyc?emic) adj3 control).ti,ab. (23710) 24 14 or 15 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 (4762625) 25 11 and 24 (4060)

172 + 118

78

-Wat zijn risicofactoren voor hypoglycemia unawareness bij volwassenen met type 1 of type 2 diabetes?

Medline (OVID), 2000-aug. 2012 Engels

26 exp risk/ (734172) 27 morbidity/ or incidence/ or prevalence/ or Hypoglycemia/ep [Epidemiology] (325647) 28 risk*.ti. (251882) 29 26 or 27 or 28 (1012874) 30 25 and 29 (777) 31 diabetes mellitus/ or exp diabetes complications/ or exp diabetes mellitus, type 1/ or exp diabetes mellitus, type 2/ or (diabet* or DM1 or DM2 or IDDM).ti. (298193) 32 30 and 31 (566) 33 limit 32 to (english language and yr="2000 -Current") (420) 34 exp epidemiologic studies/ (1449485) 35 33 and 34 (182) – 172 uniek 1 hypoglyc?emi*.ti,ab. (35661) 2 "Hypoglycemia"/et [Etiology] (4721) 3 "Hypoglycemia"/me [Metabolism] (2073) 4 1 or 2 or 3 (37352) 5 *Awareness/ (5760) 6 4 and 5 (115) 7 (hypoglyc?em* adj6 (unawareness or awareness)).ti,ab. (551) 8 6 or 7 (573) 11 limit 8 to (english language and yr="1990 -Current") (499) 12 exp risk/ (734172) 13 morbidity/ or incidence/ or prevalence/ (324927) 14 Age Factors/ (348239) 15 Time Factors/ (939808) 16 (risk or age or prevalence or time or duration).ti,ab. (3819958) 17 or/12-16 (4838356) 18 8 and 17 (346) 86 diabetes mellitus/ or exp diabetes complications/ or exp diabetes mellitus, type 1/ or exp diabetes mellitus, type 2/ or (diabet* or DM1 or DM2 or IDDM).ti. (298193) 93 18 and 86 (298) 94 limit 93 to (english language and yr="2000 -Current") (164) 95 exp epidemiologic studies/ (1449485) 96 94 and 95 (41) 98 94 and 97 (38) zoekfilter RCT 99 96 or 98 (68) 100 Zoekfilter SR and 94 (7) 101 limit 94 to (government publications or "research support, american recovery and reinvestment act" or research support, nih, extramural or research support, nih, intramural or research support, non us gov't or research support, us gov't, non phs or research support, us gov't, phs) (104)

79

Embase (Elsevier)

102 99 or 100 or 101 (102) – 97 uniek ('diabetes mellitus'/exp/mj OR 'insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj OR 'non insulin dependent diabetes mellitus'/exp/mj OR diabet*:ti OR dm1:ti OR dm2:ti OR iddm:ti) AND unawareness:ab,ti AND ('risk factor'/exp OR risk*:ab,ti) AND [embase]/lim AND [2000-2013]/py 2 SR- dubbel, 26 RCT( Zoekfilter)-MCS –( major clinical study – emtree-term) (26), 14 uniek Totaal: 118 referenties

Zoekfilters voor systematische reviews en gerandomiseerd klinisch onderzoek zijn gebaseerd op de zoekfilters van het Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) - http://www.sign.ac.uk/

http://www.sign.ac.uk/

module Hypoglykemie

Documents

Transcript of module Hypoglykemie