Inleiding psychofarmaca

Anton J.M. Loonen

Farmacotherapie bij psychiatrische patiënten

De eerste moderne psychofarmaca

• 1875: cocaïne (Freud)

• 1931: Rauwolfia serpentina (Sen & Bose)

• 1935: amfetamine (Prinzmetal & Bloomberg)

• 1943: LSD (Hofmann)

• 1949: lithium (Cade)

• 1952: chloorpromazine (Delay & Deniker)

• 1952: isoniazide (Delay)

• 1953: reserpine

• 1954: meprobamaat (Berger)

• 1957: iproniazide (Kline, Crane)

• 1957: chloordiazepoxide (Sternbach)

• 1958: imipramine (Kuhn)

De eerste moderne psychofarmaca

• 1958: haloperidol (Janssen)

• 1969: clozapine

• 1971: carbamazepine bij manie (Japan)

• 1978: carbamazepine bij manie (Ballenger & Post)

• 1981: zimeldine (SSRI)

• 1988: herontdekking clozapine

• 1991: moclobemide (RIMA)

• 1993: R 64766 (risperidon)

• 1994: mirtazapine, venlafaxine (dual action antidepressant)

• 1996: olanzapine

• 1996: sertindole

• 1998: quetiapine

• 2005: duloxetine

Indelingen van psychofarmaca

• Oude indeling naar klinisch effect

– Psycholeptica, psychoanaleptica, psychodysleptica

• Indeling naar farmacodynamische effect

– MAOI, SSRI, Calcium-antagonist

• Indeling naar klinische werking

– Stemmingsstabilisatoren, hypnotica

• Indeling naar chemische structuur

– Fenothiazinen, benzodiazepinen

• Indeling naar toepassingsgebied

– Antipsychotica, antidepressiva

Gekozen indeling

• Antipsychotica

– Structuur, potentie, (a)typisch, werkingsduur

• Antidepressiva

– Cyclische (klassiek, modern), MAOI, overige

• Stemmingsstabilisatoren

– Lithium, anticonvulsiva

• Antipanica

• Anxiolytica/sedativa

– Hypnosedativa, neurovegetatief actieve sedativa

• Restgroep

– Stimulantia, psychodelica, drugs, etc

Anxiolytica

• Anxiolytica

– Hypnosedativa

– Neurovegetatief actieve sedativa

– Overige sedativa

• Antipanica

– Antidepressiva

– MAO-remmers

– Overige

Hypnosedativa

• Alcoholen

• Anticonvulsiva

• Benzodiazepine en Bz-achtige middelen

• Overige (obsoleet)

– bromiden

– meprobamaat

Indicaties benzodiazepinen (1)

• (In)slaapstoornissen (door … )

• Bij opwindingstoestanden

• Symptomatische behandeling van angst

– Situationeel bepaalde angst of vrees

– Gegeneraliseerde angststoornis

– Paniekstoornis

– Andere angststoornissen

– Angst bij stoornissen of ziekten

Indicaties benzodiazepinen (2)

• Bipolaire stoornis

• Epileptische of epileptiforme ontregelingen

• Alcohol-onthouding

• Delirium (?)

• Bij bewegingsstoornissen

• Diverse indicaties op somatisch gebied

Bijwerkingen benzodiazepinen

• Ongewenste eigen werking

– Sedatie

– Cognitieve functiestoornissen

– Geheugenstoornissen

– Spierverslapping

• Inhibitie van neurotransmittersystemen

– anticholinerge effecten

– antiadrenerge effecten

– Ontremmingseffecten

Bijwerkingen benzodiazepinen

• Afhankelijkheidspotentieel

– misbruik

– tolerantie-ontwikkeling

– rebound effecten

– onttrekkingsfenomenen

• Beïnvloeding slaap

– Architectuur

– Hypoventilatie

– Slaap-apneu

Staken van het gebruik

• Tolerantie (gewenning aan het effect)

• Afhankelijkheid (middelzoekend gedrag)

• Onthoudingsverschijnselen

– Lichamelijk

– psychisch

• Rebound-verschijnselen

• Terugval of recidief

– Morbiditeit

– Co-morbiditeit

Staken van het gebruik

• Hypnotica

– Op rustige dagen gebruik dag overslaan

– Sederende medicatie ‘s avonds nemen

– Vervangen door melatonine, pipamperon

• Anxiolytica

– Vervangen door langwerkend middel

– Langzaam dosering verminderen

Staken van het gebruik

• Cave: borderline persoonlijkheid

• Cave: destabilisatie

• Cave: verschuiving afhankelijkheid

– Afhankelijk van alcohol

– Afhankelijk van therapeut

Antipanica

• Antidepressiva

– Tricyclische antidepressiva

• imipramine (Tofranil®)

• clomipramine (Anafranil®)

– Serotonine heropname remmers

• SSRIs en dergelijke

– Overige antidepressiva

• Nefazodone (Dutonin®)

• Mirtazepine (Remeron®)

Indeling MAO-remmers

• Irreversibele MAO-remmers

– Fenelzine (Nardil®)

• Reversibele MAO-remmers

– Moclobemide (Aurorix®)

Indicaties antipanica

• Paniekstoornis (met hyperventilatie):

– Imipramine, clomipramine, mogelijk ook

desipramine, nortriptyline en amitriptyline

– Fluvoxamine, paroxetine (en andere)

– Nieuwe antidepressiva: nefazodon,

mirtazepine, venlafaxine (?)

– MAO-remmers: fenelzine, tranylcypromine,

mogelijk ook RIMAs

• Paniekstoornis (zonder hyperventilatie):

– Alprazolam

Indicaties antipanica

• Obsessieve-compulsieve stoornis

– Clomipramine wel, maar nortriptyline en

desipramine niet

– SSRIs

– Buspirone, trazodone ?

– Clonazepam ?

Indicaties antipanica

• Fobische stoornissen (m.n. sociale fobie)

– SSRIs: fluoxetine, sertraline, fluvoxamine,

paroxetine.

– Alprazolam, clonazepam

– Fenelzine, moclobemide

– Buspirone ?

Indicaties antipanica

• Posttraumatische stress-stoornis

– Fluoxetine (en pimozide)

– TCA en MAO-remmer zeer dubieus

– Nefazodon ?

Indicaties antipanica

• Gegeneraliseerde angststoornis

– Alprazolam (en andere benzodiazepinen)

– Buspirone

– Clomipramine, imipramine

– SSRIs

– venlafaxine ?

Antidepressiva

• Cyclische antidepressiva

– Tricyclische antidepressiva (TCA’s)

– SSRI’s en dergelijke

– Overige moderne antidepressiva

• Monoamine oxidase remmers

– Irreversibele MAO-remmers

– RIMA

• Overige antidepressiva

Voordelen TCA’s

• Effectiviteit

– Goed onderzocht

– Breed onderzocht

– Klinische indruk

– Gouden standaard

• Bezwaren zijn goed bekend

• Relatief goedkoop

• Plasmaspiegelmetingen zinvol

Nadelen TCA’s

• Nogal veel bijwerkingen

– Doch stoppen TCA vs. SSRI = 19% vs. 15%

• Kwetsbare farmacokinetiek

– Doch TDM goed mogelijk

• Toxisch bij overdosering

– Doch slechts weinig suïcides door middelen

• Fabels doen de ronde

– Doxepine werkt goed bij verhuizingsdepressie

Bijwerkingen van TCA’s

• Centrale zenuwstelsel

• Cardiovasculaire systeem

• Gastro-intestinale systeem

• Uro-genitale systeem

• Immunologische systeem

• Metabolisme

Selective Serotonin Re-uptake

Inhibitors (SSRI’s) • Citalopram (Cipramil®)

• Duloxetine (Cymbalta®) -- niet juist

• Escitalopram (Lexapro®)

• Fluoxetine (Prozac®)

• Fluvoxamine (Fevarin®)

• Moclobemide (Aurorix®) -- niet juist

• Sertraline (Zoloft®)

• Paroxetine (Seroxat®)

• Venlafaxine (Efexor®) -- niet juist

Voordelen van de SSRI’s

• Veel voorgeschreven middelen

– Vaak in de ambulante praktijk

– Vaak bij minder ernstige depressie

• Goede profylactische werking

• Andere bijwerkingen dan TCA’s

• Betere farmacokinetische eigenschappen

• Veilig bij overdosering

Nadelen van de SSRI’s

• Minder werkzaam bij ernstige (psychotische) depressie

• Onthouding van TCA bij omschakeling

• Kans op onthoudingssyndroom

• Kans op serotonerg syndroom

• Veel seksuele bijwerkingen

• Veel geneesmiddeleninteracties

• Plasmaspiegelmeting minder zinvol

De farmacologische basis voor

de bijwerkingen van SSRI’s • Serotonerge werking

(5-HT-transporter)

• Misselijkheid

• Maagdarm-klachten

• Hoofdpijn/migraine

• Tremor

• Slaapstoornissen

• Eetlustverlies

• Seksuele stoornissen

• Agitatie

• Slaperigheid

De farmacologische basis voor

bijwerkingen van SSRI’s • Serotonerge werking

(5-HT-transporter)

• Anticholinerg effect

(AChM-antagonisme)

• Overige effecten

• Parkinsonisme

• Bloedingsneiging

• Serotonerg syndroom

• Onthouding

• Onthouding

• zweten

• SIADHS

Overige cyclische

antidepressiva • Nefazodon (Dutonin®) -- uit de handel

• Mianserine (Tolvon®) -- obsoleet

• Mirtazapine (Remeron®)

• Trazodon (Trazolan®)

Bijwerkingen van mirtazapine

• Eetlust-toename

• Gewichtstoename

• Sedering

• Hypotensie

• Tremor

• Myoclonieën

• Oedeem

• Allergie

– Uitslag

– Witte bloedbeeld

Bijwerkingen van trazodon

• Slaperigheid

• Maagdarmklachten

• Hongergevoel

• Orthostat. hypotensie

• Anticholinerg

• Leverfunctie

• Bloedbeeld

• Priapisme (zelden)

Stemmingsstabilisatoren

• Lithiumzouten

– Lithiumcarbonaat

– Lithiumcitraat

• Anticonvulsiva

– Carbamazepine

– Natriumvalproaat

– Lamotrigine

• Antipsychotica

• Overige

Blijvende bijwerkingen

• Hypothyreoïdie en

struma, soms

hyperthyreoïdie

• Polydipsie en polyurie

• Gewichtstoename

• Geheugen- en

concentratiestoornissen

• ECG veranderingen

(repolarisatie)

* Psoriasis, acne en

haaruitval

* Leucocytose

* Hyperparathyroïdie en

hypercalciëmie

* Neurotoxische

effecten

* Nefrotoxische effecten

INDELINGEN ANTIPSYCHOTICA

(CHEMISCHE STRUCTUUR)

fenothiazinen/thioxanthenen/diarodiazepinen/TCA’s

thioridazine, zuclopentixol, clozapine, olanzapine,

quetiapine, clomipramine

butyrofenonen/diarylbutylpiperidinen/benzamiden/overige

haloperidol, pimozide, sulpiride, amisulpride, sertindole,

ziprasidone, risperidone, aripiprazol

KLINISCH RELEVANTE INDELINGEN

(POTENTIE)

potente antipsychotica (<20 mg/dag)

flupentixol, haloperidol, risperidone

weinig potente antipsychotica (>50 mg/dag)

thioridazine, clozapine, pipamperon

KLINISCH RELEVANTE INDELINGEN

(WERKINGSDUUR)

acuut werkende antipsychotica (tenminste dagelijks)

waterige injectie

dragees, tabletten, druppels

middellang werkend (1- tot 3-dagelijks)

zuclopentixolacetaat

pimozide

langwerkende antipsychotica (1- tot 4-wekelijks)

penfluridol

depot-antipsychotica

KLINISCH RELEVANTE INDELINGEN

(ATYPISCH KARAKTER)

klassieke antipsychotica

chloorpromazine, haloperidol

atypische antipsychotica

clozapine

nieuwe antipsychotica

aripiprazol, sulpiride, thioridazine

olanzapine, quetiapine

remoxipride, amisulpride

risperidone, sertindole, ziprasidone

Gewenste effecten

• Anti-agitatie effect

• Anti-delusioneel effect

• Anti-hallucinatoir effect

• Psycholeptisch effect

Atypische effecten

• Anti-agressief effect

• Anti-defectief effect

• Cognitie-verbeterend effect

• Werkzaam bij refractaire psychosen

Ongewenste effecten

• Hypnosedatief effect

• Psychotomimetisch effect (o.a. delirium)

• Proconvulsief effect

• Perifere ongewenste effecten

– Hartvaatstelsel

– Autonome zenuwstelsel

– Metabole en endocriene effecten

Klassieke antipsychotica:

• Depressief/Dysfoor effect

• Extrapiramidaal effect

Bewegingsstoornissen

• Acuut: acathisie, dystonie, parkinsonisme

• Tardief: dyskinesie, dystonie

Acathisie

• Acathisie en pseudoacathisie

• Aversie tegen stilzitten/staan, toename van

beweeglijkheid, kleverig gedrag

• Behandeling met b-blokkers, sedativa en

anticholinergica

Parkinsonisme

• akinetisch syndroom en akinetisch hypertoon syndroom

• bewegingsarmoede, hypertonie, autonome

verschijnselen, rusttremor

• Anticholinergica

Dystonie

• aanhoudende spiercontracties, actie-specifiek, met

sensory tricks

• Acuut: anticholinergica

• Tardief: clozapine, anticholinergica

Dyskinesie

• BLM-syndroom en perifeer syndroom

• Ongelijkmatige kortdurende trekkingen in gezicht, hoofd,

romp, extremiteiten; toename bij activiteit en spanning

• Clozapine, (vitamine E), propranolol

Metabole en endocriene bijwerkingen

• Gewichtstoename

• Metabool syndroom

• Hyperprolactinemie

• Diabetes mellitus

Gewichtstoename

• Oorzaken:

– Eetlusttoename

– Verminderde lichaamsbeweging

– Veranderd voedingspatroon

• Clozapine = Olanzapine > Sertindol = Risperidon =

Quetiapine > Aripiprazol = Haloperidol

Diabetes mellitus

• Oorzaken:

– Medicatie via obesitas

– Medicatie bij predispositie

– Schizofrenie onafhankelijk van medicatie (1,5-2,0 x)

• Clozapine (?) = olanzapine >> quetiapine (?) =

risperidon = haloperidol

Metabool syndroom

• Componenten:

– Obesitas

– Hyperglycemie, dyslipidemie, hypertensie

• Gevolgen:

– Hartvaatziekten

– Diabetes mellitus type II

– Ketoacidose

– Orgaanschade

Hyperprolactinemie

• Gynaecomastie (borstgroei)

• Galactorrhoe (melkvloed)

• Amenorrhoe

• Libidoverlies

• Impotentie

• Osteoporose

• Klassieke middelen, risperidon > sertindol, olanzapine,

quetiapine > clozapine, aripiprazol

Cardiovasculaire effecten

• ECG – veranderingen

– PQ, QRS, QTc, T-top

– AV – geleidingsstoornissen

– Torsades de Pointes ventrikelfibrilleren dood

• Doorbloedingsproblemen

– Orthostatische hypotensie

– angina pectoris

• Contractiliteitsproblemen

– Decompensatio cordis

Neurovegetatieve effecten

• ACh: cycloplegie (wazig zien), xerostomie (droge mond),

dysphagie (slikproblemen), nausea (misselijkheid),

tachycardie (snelle pols), obstipatie (verstopping),

incontinentie voor urine

• a1-NE: orthostatische hypotensie, ejaculatiestoornissen,

oedeem

Vragen ?