15/03/2017

1

De motore ontwikkeling en het klinisch neurologisch onderzoek

Dr Ann OostraKinderneurologeUZ Gent-RCPCOS Gent-RCA

Hoe gaan we klinisch te werk ?Welke hersengebieden screenen we ?Linken naar het klinisch beeld van DCDLinken naar leer-en gedragsprofielen

∗ Motorische ontwikkeling is de evolutie van bewegen in totaalpatronen naar steeds meer onafhankelijke, gedissocieerde bewegingen van hoofd ,romp en ledematen

∗ Het bewegen in totaalpatronen wordt sterk beïnvloed door vroege neonatale reflexen waaronder vnl ATNR-MORO-TLR

Algemene concepten betreffende de motoriek

∗ Een normale neurologische en motorische ontwikkeling geeft aanleiding tot het bereiken van motorische mijlpalen maar ook tot het maken van gevarieerde houdingstransferten en het verwerven van een goed kinesthetisch gevoel

∗ Alles onder invloed van een goede cognitieve sturing

∗ Kinesthetische, visuele, proprioceptieve, auditieve en tactiele prikkels worden centraal verwerkt en geven aanleiding tot de opbouw van een juiste spierspanning, een adequate posturale controle en adequaat evenwicht en coördinatie

Algemene concepten betreffende de motoriek

∗ Wanneer we een kind zien met motore problemen∗ dan zal de diagnostiek altijd geleid worden door

∗ de anamnese∗ het somatisch onderzoek∗ het klinisch neurologisch onderzoek

∗ Het geeft ons de leidraad in welke richting we moeten zoeken naar een onderliggende oorzaak

∗ De kennis van de embryologie en het situeren van de problematiek in bepaalde hersensystemen door het klinisch neurologisch onderzoek geeft ons belangrijke handvaten tot oorzakelijke diagnostiek

Het kind met motore problemen

∗ Anamnese :∗ Zwangerschap : hypertensie, pre-eclampsie,

zwangerschapsdiabetes, tweelingzwangerschap, premature contracties, ernstige hypotensie

∗ Partus : peripartale asfyxie, nood aan reanimatie …∗ Motorische ontwikkeling : mijlpalen maar ook

houdingstransferten : omrollen, komen tot zit, kruipen, komen tot stand, aanleren van fietsen , zwemmen, aankleden

∗ Spraak-en taalontwikkeling∗ Sociale ontwikkeling∗ Cognitieve ontwikkeling∗ Familiale anamnese

Het kind met motore problemen

Belang van multidisciplinariteit !

Belang van evolutie in de tijd

15/03/2017

2

Anamnese persoonlijk

zwangerschappartusmijlpalen

motoorspraak-taal

cognitief profielsocialisatiestabiel of progressief

familiale anamnesecontextfactoren

Klinisch somatisch onderzoekdysmorfiefysiek : vb pigmentatie

stoornissenvb cardiaal, nefrologisch

Neurologisch onderzoekpyramidaalextra-pyramidaalcerebellairhypotonieneuromusculair

Multidisciplinair ontwikkelingsprofiel

Aard van de gedragsproblemen

Verklarende diagnostiek :

Beeldvorming hersenenGenetisch onderzoekMetabool onderzoekEEG

Kind context

Vraag naar Verklarende diagnostiek Het type van de ontwikkelingsstoornis is gecorreleerd aan het

specifieke ogenblik in de tijd waarop de ontwikkeling van de hersenen werd verstoord

Conceptie 6w 20w 30w 40w

Primaire neurulatie

Prosencephale ontwikkeling

proliferatie migratie organisatievan corticale neuronen

Corticale neurogenese

Synaps formatie , dendrieten groei , start van myelinisatie

Aanlegstoornis van de hersenen

9%

Predominantwitte stof schade

24-37w56%

Predominant grijze stof schade

38w18%

exogene oorzaakVb congenitale CMV

Genetische oorzaakVb del/dup/karyo

Exogeen pre-perinataal

Metabool

Krägeloh-Mann, 2007

∗ Klinisch somatisch onderzoek ∗ Dysmorfieën∗ Neurocutane aandoeningen

∗ Klinisch neurologisch onderzoek∗ Het basis klinisch neurologisch onderzoek omvat :

5 klinische clusters :

1. Evaluatie van tonus2. Evaluatie van posturale controle en evenwichtsreacties3. Kwaliteit van willekeurige bewegingen (observatie motore patronen)

1. Dissociatie2. Coördinatie3. Variabiliteit4. Romprotatie

4. Perifere reflexen5. Primitieve reflexen

Het kind met motore problemen

∗ Welke neurologische systemen kunnen we ‘screenen’ met het klinisch neurologisch onderzoek ?

∗ Terminologie

Het kind met motore problemen

3 centraal motore systemen kunnen we screenen met hetneurologisch onderzoek :

1. Het pyramidaal systeem : De motorische schors en banen van schors naar ruggenmerg ~ spiertonus

2. Het extra-pyramidaal systeem : Centrale kernen ~ coördinatie en precisie van beweging - spiertonus

3. De hersenschors (cortex) en subcortex : ∗ Voorste delen ( (pre)-frontaal) : motivatie – sturing – aandachtsfuncties∗ Achterste delen ( parieto-occipitaal) : binnenkomen van alle signalen

∗ lichaamsgevoel – somatosensorisch∗ Visueel

∗ Middendeel : ∗ Boven (Parietaal) : motore handelingsplan – dorsale strroom –Waar? -weg∗ Onder (Temporaal) : spraak en taal – interpretatie van gesproken en geschreven taal,

gehoor en geheugen met hippocampus, visuele perceptie (ventrale stroom, wat ?- weg) 4. Het middenplan

1. Corpus callosum en septum pellucidum2. Limbisch systeem3. Hypofyse

5. Het cerebellum of kleine hersenen1. Vermis2. Cerebellaire hemisferen

Anatomie …

15/03/2017

3

Essentiele hersenstructuren :

∗ 1. Het pyramidaal systeem :

de motorische schors en corticospinale banen (tractus pyramidalis- corticospinalis ) ~ beweging – spiertonus

∗ 2.Het extra-pyramidale systeem:

basale ganglia : thalamus, globus pallidum en putamen ~

coördinatie van beweging – besturing van houding –precisiein beweging - spiertonus

Het pyramidaal systeemT2 gewogen beelden

De periventriculaire witte stof

Hersenkamers of ventrikels

Periventrikulaire zone

Parasagittale zone

Witte stof

∗ Wijzen op mogelijke problemen in de witte stof of op de corticospinale banen

∗ Pyramidale tekenen:

∗ Vb spastische cerebrale parese, metabole witte stofaantasting (vb adrenoleukodystrofie), prematuriteit met milde witte stof atrofie of gliose, ruggenmerglijden vb spastische paraparese of bij tethered cord

Pyramidale tekenen

- Verhoogde tonus in de ledematen- Pathologische reflexen :

- Hyperreflexie- Extensie Reflectogene zone- Polycinetisme- Teken van Babinski- Positief Rossolimo reflex- Voetzoolreflex in extensie

Essentiele hersenstructuren :

∗ 1. Het pyramidaal systeem :

de motorische schors en corticospinale banen (tractus pyramidalis- corticospinalis ) ~ beweging – spiertonus

∗ 2.Het extra-pyramidale systeem:

basale ganglia : thalamus, globus pallidum en putamen ~

coördinatie van beweging – besturing van houding –precisiein beweging - spiertonus

15/03/2017

4

putamen

thalamus

Nucleus caudatus

Extra-pyramidale kernen

Globus pallidus

∗ ongecoördineerde bewegingendysmetrieonwillekeurige bewegingenwisselende spierspanning bij dystoniechorea

∗ Typische voorbeelden :∗ Dyskinetische cerebrale parese na asfyxie∗ Metabole aandoeningen met aantasting van de basale kernen vb

ziekte van Hallervorden-Spatz∗ Genetische aandoeningen met aanlegstoornis van basale kernen

: vb semilobaire holoprosencephalie

Extra-pyramidale tekenen

Het basis klinisch neurologisch en neuromotoor onderzoek

∗ Het basis klinisch neurologisch en neuromotoor onderzoek omvat :

5 klinische clusters :

1. Evaluatie van tonus2. Evaluatie van posturale controle en evenwichtsreacties3. Kwaliteit van willekeurige bewegingen (observatie motore patronen)

1. Dissociatie2. Coördinatie3. Variabiliteit4. Adaptatie aan omgeving5. Romprotatie

4. Perifere reflexen5. Primitieve reflexen

Het neurologisch en neuromotoor onderzoek

Zowel mineure als majeure neuromotoreproblematieken kan je op die manier vroegtijdig ontdekken !

15/03/2017

5

Klinisch neurologisch onderzoek5 basiselementen :∗ 1.Tonusonderzoek :

∗ Axiale tonus∗ Perifere tonus:heupabductie-popliteahoek-voetdorsiflexie

∗ Hypertoon ∗ Hypotoon∗ Dystoon

∗ 2.primitieve reflexen∗ ATNR

∗ 3.oprichtingsreacties – posturale tonus∗ 4.kwaliteit van de willekeurige bewegingen

∗ Dissociatie∗ Romprotaties

∗ 5.perifere reflexen

Het neurologisch en neuromotoor onderzoek

4.Perifere reflexen :

Kniepeesreflexen

Achillespeesreflexen

Voetzoolreflexen

Rossolimo

Voetclonus

Teken van Babinski

Biceps-en tricepspeesreflexen

Tonusonderzoek en reflexen

∗ Normaal bewegingspatroon

∗ Varianten van het normale

∗ Immatuur –typisch prematuriteitsgebonden-bewegingspatroon

∗ Benigne hypotonie

∗ DCD beeld

∗ Cerebrale parese

∗ Spierlijden – perifeer zenuwstelsel

Evaluatie 5 clusters leidt tot diagnose : Klinische beelden

15/03/2017

6

Het type van de ontwikkelingsstoornis is gecorreleerd aan hetspecifieke ogenblik in de tijd waarop de ontwikkeling van de hersenen werd

verstoord

Conceptie 6w 20w 30w 40w

Primaire neurulatie

Prosencephale ontwikkeling

proliferatie migratie organisatievan corticale neuronen

Corticale neurogenese

Synaps formatie , dendrieten groei , start van myelinisatie

Aanlegstoornis van de hersenen

9%

Predominantwitte stof schade

24-37w56%

Predominant grijze stof schade

38w18%

exogene oorzaakVb congenitale CMV

Genetische oorzaakVb del/dup/karyo

Exogeen pre-perinataal

Metabool

Krägeloh-Mann, 2007

Het kind met motore problemenAnamnese

persoonlijkzwangerschappartusmijlpalen

motoorspraak-taal

cognitief profielsocialisatie

familiaalstabiel of progressief

Klinisch onderzoekdysmorfiefysiek

neurologischpyramidaalextra-pyramidaalcerebellairhypotonieneuromusculair

Beeldvorming hersenenMicro-array

Niet afwijkend Specifieke uitval

Beeldvorming hersenen

Diagnose

Gericht genetisch onderzoek

Metabool onderzoek

Geen afwijking

Diagnose ?

Ter bevestiging

Ter bevestiging

∗ Zwangerschap : gecompliceerd door:

∗ Prematuriteit

∗ Pre-eclampsie

∗ Tweelingzwangerschap

∗ Diabetes

∗ Klinisch neurologisch onderzoek :

∗ Stroeve hamstrings – stroeve voetdorsiflexie

∗ Milde pyramidale tekenen: vinnige KPR met wat ERZ en PC

∗ Motoor : gaande van Cerebrale Parese tot klinisch DCD beeld

∗ Cognitief profiel : VIQ > PIQ - wiskundeproblemen

∗ Milde taalpragmatische problemen

∗ Blanco familiale anamnese

Het kind met motore problemen

Groep van periventriculairewitte stof gliose of milde atrofiemet diffuse witte stof atrofie tekort aan (sub)corticale complexiteit en organisatieType voorbeeld : de prematuur

PredominantWhite matter injury

Predominant grey matter

injury

University Hospital Ghent

Study NICU graduates

children with Cerebral Palsy

in 3 gestational age groups

�NICU graduates:�° 1995-°2006 � GA 22w-41w ( N = 1086)� n= 165 children with cerebral palsy

Resultaten opvolging NICU graduates < 1250g en/of < 30w ZS

UZ Gent∗ Vergelijking met recente cijfers uit de USA

∗ Jaarlijks 63000 kinderen met GG < 1500gr.

∗ Matige en ernstige motore beperking : 5-10%

∗ ‘Mineure’ problemen :

∗ < 1500gr : 25-50%∗ < 28 w ZS : > 50%

∗ DCD∗ specifiek cognitief profiel :VIQ>PIQ∗ gedragsproblemen∗ meer moeizame aandacht en concentratie ∗ kenmerken autismespectrumstoornis

15/03/2017

7

∗ In de Epibel Study ( ZSduur < 26w, ° 2000 ) had 25% van de kinderen op 3j Cerebrale Parese maar 70 % had mineur motore problemen!

∗ Mineur motore problemen in het eerste levensjaar zijn een belangrijk klinisch signaal voor opvolging van ∗ cognitief profiel ∗ aandacht en concentratie∗ sociaal-communicatieve ontwikkeling

∗ Oorzaak ?

∗ Leukoencephalopathie van de prematuur

∗ 2 componenten:

∗ 1. Periventriculaire leukomalacie

∗ vaak gekend van in de neonatale periode door echografie of NMR hersenen

∗ Regiospecifiek letsel : ischemie in vasculaire eind- en border zones ( overgangszones

tussen grote hersenarteriën)

∗ Gevolg : spasticiteit

∗ 2. Diffuse component van leuko-encephalopathie ( zeer afhankelijk van ZS duur, < 26w!)

∗ vrijwel nooit gedetecteerd in de neonatale periode

∗ Cel specifiek letsel

Hoge vulnerabiliteit van de pre-oligodendrocyten

Cerebrale leuko-encephalopathie van de prematuur

Hypoxisch-ischemische witte stof aantasting is een continuum

∗ 2 componenten:

∗ 1. Periventriculaire leukomalacie

∗ vaak gekend van in de neonatale periode door echografie of NMR hersenen

∗ Regiospecifiek letsel : ischemie in vasculaire eind- en border zones ( overgangszones

tussen grote hersenarteriën)

∗ Gevolg : spasticiteit – CVI

∗

∗ 2. Diffuse component van leuko-encephalopathie ( zeer afhankelijk van ZS duur, < 26w!)

∗ vrijwel nooit gedetecteerd in de neonatale periode

∗ Cel specifiek letsel

Hoge vulnerabiliteit van de pre-oligodendrocyten

Cerebrale leuko-encephalopathie van de prematuur

∗ Rol van de pre-oligodendrocyt

Progenitor cel in Subventriculaire zone ( SVZ)

Pre-oligodendrocyt ( op 28w ZS 90% van de OL)

Rijpe myeline producerende oligodendrocyt (a terme leeftijd)

Infectie/ inflammatieIschemie• Arteriële border / end zone

• Regulatie cerebrale blood flow bij

prematuur

microgliaReactieve astrocyten

Cytokines vb interferon

en tumor necrose factor

Reactive Oxygen Species and

Reactive Nitrogen Species

= vrije radicalenGlutamaat

Celdood en uitloper verlies van pre-oligodendrocyt

15/03/2017

8

∗ Celdood en uitloper verlies van pre-oligodendrocyt

∗ Gevolg :

∗ Deficiet van mature oligodendrocyten

stoornis in de myelinisatie

NMR :

∗ Ventriculomegalie

∗ diffuse signaalafwijkingen

∗ Pre-OLs schade leidt tot :∗ axonale rijpingsproblemen

∗ functieverlies van de axonen

∗ Samenspel van • Primair destructieve processen in de witte stof

• Primaire en secundaire verstoring van de ontwikkeling van neuronale en axonale structuren

• De gevolgen van deze diffuse schade zijn in frequentie

veel belangrijker dan de gevolgen van de focale schade

Diffuse PVL

Focale necrose(microscopisch)

Focale necrose

(macroscopisch)SVZ

GZ

SubPlateNeuronenAXON

Pre-OL

Naar JJ Volpe

40% NV60% gliose

60% AxonV

15%NV60% gliose

Cortex : PO/SMTemp/hippo

20-30% NV20-30% gliose

Diffuse PVL

Focale necrose(microscopisch)

Focale necrose

(macroscopisch)SVZGZ

Late Neuronale migratietot na 27w

GABA-erg neuronen : ver 4 voudiging van opperste cortex

Schors : synapsvorming met afferente dendrieten

Naar JJ Volpe

Wereldprematurendag

∗ Invloed op :

∗ Motoriek : coördinatie, tempo, evenwichtautomatisatie van schrijfprocesDCD : developmental coördination disorder

∗ Cognitief profiel met een discrepantie tussen verbale en performale vaardigheden

∗ VIQ > PIQ∗ Visueel-ruimtelijke leerstoornis: rekenen∗ Planningsproblemen

∗ Aandacht- concentratie- impulscontrole

∗ Taalpragmatische vaardigheden

∗ Emotieregulatie

∗ Gedrag : rigiditeit – autismespectrumstoornis ( mogelijk tot 70% bij < 26w)

Wereldprematurendag

Encephalopathie van de prematuur

• Primair destructieve processen in de witte stof

• Primaire en secundaire verstoring van de ontwikkeling van neuronale en

axonale structuren

• De gevolgen van deze diffuse schade zijn in frekwentie

veel belangrijker dan de gevolgen van de focale schade

∗ Stijn

∗ 4 jaar - extreem prematuur,25 weken,720gr

∗ Langdurige en nasale zuurstof thuis in eerste levensjaar

∗ Als baby zeer veel hyperextensiegedrag, voedingsproblemen,huilbaby

∗ Normale intelligentie

∗ Zwakke grof- en fijnmotore vaardigheden- Motorplanningsproblemen

∗ Klinisch – neurologisch:geen duidelijke pyramidale of extra-pyramidale tekenen,

∗ Zwakke aandacht

∗ Taalpragmatische problemen

∗ Diagnose : ∗ DCD

∗ kenmerken autismespectrumstoornis

∗ Beeldvorming: diffuse milde witte stof aantasting

15/03/2017

9

NMR op 7 jaar:

Mild verbrede

laterale ventrikels

∗ Jasper

∗ 8 jaar oud∗ Tweelingzwangerschap – a term – normale partus∗ Wat verlate motore mijlpalen

∗ Op 7 jaar : aanmelding omwille van gedragsproblemen

∗ Normale intelligentie∗ Movement ABC Pc < 1∗ NEPSY : zeer zwakke motorplanning∗ Klinisch neurologisch onderzoek : mild pyramidaal in OL distaal re > li

∗ Functionele diagnoses: ∗ DCD (Neurologisch: milde vorm van cerebrale parese)∗ ADHD

∗ Beeldvorming: periventriculaire leukomalacie

∗ Jasper

∗ Milde periventriculaire leukomalacie

∗ Mild vertraagde myelinisatie

∗ Echter heel wat andere oorzaken van minder goede myelinisatie of connectiviteit geven dezelfde functionele diagnoses zoals ADHD, Autisme, DCD …

Genetische oorzaken

NICU graduates

∗ Evaluatie op postterme leeftijd van 4 maanden

∗ Klinische karakteristieken van ‘mineure motoreproblemen’

∗ 2.Posturale controle :∗ Insufficiënte posturale controle en vertraagde ontwikkeling van

evenwicht

∗ Minder romprotaties! – immobiel posturaal gedrag !

∗ Hyperextensiegedrag

∗ 3. kwaliteit van het reiken:∗ Vertraagde middenlijn organisatie

∗ Weinig gecoördineerd reiken

∗ Bewegingspatroon in de onderste ledematen :∗ Kwaliteit van de trappelbeweging :

∗ Dissociatie en coördinatie van beenbewegingen

∗ Variabiliteit

∗ Adaptatie aan veranderende omgevingsfactoren

∗ Yeng et al. Vond bij pretermen op 2 en 4 maanden (PTA)

∗ Een hogere trappelfrekwentie

∗ Een kortere flexiefase

∗ Een hogere knie-heup correlatie

∗ Een lagere variabiliteit van het coördinatie patroon tussen de onderste ledematen onderling

∗ Terme zuigelingen passen hun trappelen aan aan de gevraagde taak

∗ Pretermen tonen geen adaptatie , dit suggereert een gebrek aan doelgerichte controle over de beenbewegingen

∗ Pretermen passen hun bewegingen minder aan aan veranderende omgevingsfactoten

NICU graduates

15/03/2017

10

∗ Deze mineure motore problemen hebben een belangrijke predictievewaarde !

∗ Zelfs op deze zeer jonge leeftijd zien we ‘coordinatie’ problemen op verschillende hiërarchische niveaus in de hersenen

∗ We zien een belangrijke correlatie met latere

Developmental Coördination Disorder

∗ De ‘international consensus group’ koos voor de term DCD omdat :

∗ de primaire kenmerken van de stoornis hiermee het best getypeerd worden met name het aspect coördinatiestoornis

∗ De term coördinatie houdt de notie in van:

� intentionaliteit

� organisatie van de actie in ruimte en tijd

� Het feit dat een motore actie een opeenvolging betekent van bewegingselementen

� de motore actie aangepast moet zijn aan omgevingsfactoren

∗ De motorische activiteit vereist een proces van bewegingscontrole op verschillende hiërarchische niveaus

Planning

Aandacht;motivatie

∗ Deze ‘ mineure ’ motore problemen voorspellen echter niet alleen latere problemen in grofmotore en fijnmotorevaardigheden!

∗ Een grondige multidisciplinaire follow-up is belangrijk met :

∗ motorplanning taken– visuomotore integratie taken∗ performale intelligentie < verbale intelligentie∗ Pragmatische vaardigheden – Sociaal - communicatieve

vaardigheden - symbolisch spel en verbeelding∗ Gedrag – concentratie

∗ Vanaf de leeftijd van 4j6m zijn de testen meer accuraat om de verschillende ontwikkelingsgebieden te evalueren met het oog

op latere leerproblemen

NICU graduates

Zeg niet te vlug : het is DCD !

15/03/2017

11

∗ Victor, °2008

∗ Normale zwangerschap en partus

∗ Normale motore mijlpalen

∗ Op kleuterleeftijd wat onhandig – normale intelligentie

∗ 2de kleuter: onhandig en zeer rigied gedrag- taalpragmatische problemen- loopt sociaal moeilijk op school

∗ Kinepraktijk: diagnose DCD: kine wordt gestart

∗ Kinderarts vermoedt ASS : verwijzing naar kinderpsychiater

∗ Kinesitherapeute met veel ervaring :

∗ Dyskinetische kenmerken rechter lichaamshelft

∗ Doorverwijzing kinderneurologie

∗ Klinisch neurologisch : milde dystone hemiplegie rechts

∗ Vermoeden corticaal infarct

∗ Beeldvorming

Victor, °2008

Beeldvorming :

Neuronale migratiestoornisHamartoma bodem derde ventrikelZoeken nog naar oorzakelijk gen

2016: normale begaafdheidErnstige leerstoornisAutismespectrumstoornisMilde hemiplegie rechtsErnstige gelastische epilepsie

Beeldvorming : het type van de ontwikkelingsstoornis is gecorreleerd aan hetspecifieke ogenblik in de tijd waarop de ontwikkeling van de hersenen werd

verstoord

Conceptie 6w 20w 30w 40w

Primaire neurulatie

Prosencephale ontwikkeling

proliferatie migratie organisatievan corticale neuronen

Corticale neurogenese

Synaps formatie , dendrieten groei , start van myelinisatie

Aanlegstoornis van de hersenen

Predominantwitte stof

schade

Predominant grijze stof

schade

exogene oorzaakGenetische oorzaak

Andere pyramidale beelden

Ischemische oorzaken : beeldvorming

A. Cerebri media infarctIntraventrikulaire bloeding

Periventriculaire leukomalacieBelang van ZS duur

∗ Metabole aandoeningen van de witte stof

∗ Vb leukodystrofieën

∗ Aanlegstoornis

∗ Vb tethered cord : soms pas opvallend in de groeispurt

∗ Strumpell –Lorraine : spastische paraparese

Progressief pyramidaal

15/03/2017

12

Het type van de ontwikkelingsstoornis is gecorreleerd aan hetspecifieke ogenblik in de tijd waarop de ontwikkeling van de hersenen werd

verstoord

Conceptie 6w 20w 30w 40w

Primaire neurulatie

Prosencephale ontwikkeling

proliferatie migratie organisatievan corticale neuronen

Corticale neurogenese

Synaps formatie , dendrieten groei , start van myelinisatie

Aanlegstoornis van de hersenen

Predominantwitte stof schade

24-37w

Predominant grijze stof schade

> 38w

exogene oorzaakVb congenitale CMV

Genetische oorzaakVb del/dup/karyo

Exogeen pre-perinataal

Metabool

Het kind met motore problemenAnamnese

persoonlijkzwangerschappartusmijlpalen

motoorspraak-taal

cognitief profielsocialisatie

familiaalstabiel of progressief

Klinisch onderzoekdysmorfiefysiek

neurologischpyramidaalextra-pyramidaalcerebellairhypotonieneuromusculair

Beeldvorming hersenenMicro-array

Niet afwijkend Specifieke uitval

Beeldvorming hersenen

Diagnose

Gericht genetisch onderzoek

Metabool onderzoek

Geen afwijking

Diagnose ?

Ter bevestiging

Ter bevestiging

1. Een motorisch beeld als gevolg van een ontwikkelingsstoornis is een

uiting van :

- een niet optimaal ontwikkeld of

- een zich niet optimaal ontwikkelend zenuwstelsel door ontwikkelingsproblemen in de hersenen

in de embryonale, foetale of perinatale fase

Verstorende factoren :

Exogene factoren :- Prematuriteit- Peripartale problemen- Congenitale infecties- …Endogene factoren:- Genetische factoren- Metabole factoren

Differentiatie door :- anamnese- multidisciplinair ontwikkelingsprofiel

met gedragsdiagnose - klinisch neurologisch onderzoek - gericht aanvullend onderzoek

Taalstoornissen en gedragsstoornissen

Parasagittale schade

Kernschade

Cave postcooling!

Andere extra-pyramidale beelden …Progressief extra-pyramidaal :

metabole problemen∗ Leigh syndroom

∗ Probleem in de ademhalingsketen van de cellen !

∗ Mitochondriale pathologie

15/03/2017

13

Het type van de ontwikkelingsstoornis is gecorreleerd aan hetspecifieke ogenblik in de tijd waarop de ontwikkeling van de hersenen werd

verstoord

Conceptie 6w 20w 30w 40w

Primaire neurulatie

Prosencephale ontwikkeling

proliferatie migratie organisatievan corticale neuronen

Corticale neurogenese

Synaps formatie , dendrieten groei , start van myelinisatie

Aanlegstoornis van de hersenen

Predominantwitte stof schade

24-37w

Predominant grijze stof schade

> 38w

exogene oorzaakVb congenitale CMV

Genetische oorzaakVb del/dup/karyo

Exogeen pre-perinataal

Metabool

Het cerebellum

vermisatrofie

normaal

Cerebellaire tekenen

∗ verlies van de spiercoördinatie zodat bewegingen uitgevoerd worden met abnormale sterkte, ritme en accuraatheid.

∗ Onstabiliteit

∗ evenwicht- en coördinatieproblemen

∗ tremor

∗ dysmetrie

Oorzaken :

Vermisatrofie : aanlegstoornisVermisatrofie : verworven: ischemisch of genetischCerebellaire atrofie : autoimmuun vb kinsbourneMetabool vb Carbohydrate deficiency Syndrome CDGGenetisch : Friedreichs ataxie- ataxia telangiectatica

Victor, °2008

Beeldvorming :

Neuronale migratiestoornisHamartoma bodem derde ventrikelZoeken nog naar oorzakelijk gen

2016: normale begaafdheidErnstige leerstoornisAutismespectrumstoornisMilde hemiplegie rechtsErnstige gelastische epilepsie

∗ Isa ° 2008:

∗ Licht mentale retardatie

∗ Spraakstoornis

∗ ASS kenmerken gedragsmatig

∗ Neurologisch onderzoek:

∗ Mild dyskinetische cerebrale parese - extra-pyramidaal beeld

∗ Anamnese van zwangerschap en partus was normaal

∗ Klinisch neurologisch onderzoek en beeldvorming

∗ leiden tot diagnose

Mutations in α- and β-tubulin encoding genes: Implications in brain malformationsRomina Romaniello

Tubulin-related cortical dysgeneses: microtubuledysfunction underlying neuronal migration defectsXavier H. Jaglin

Van functionele diagnostiek tot

moleculaire verklaring

Beeldvorming leidt hier naargenetische diagnose

15/03/2017

14

∗ Isa ° 2008:∗ Milde tot matige mentale retardatie∗ Spraakstoornis∗ ASS kenmerken gedragsmatig∗ Dyskinetische cerebrale parese - extra-pyramidaal beeld

∗ Anamnese van zwangerschap en partus was normaal

∗ NMR : neuronale migratiestoornis met dysmorfe basale ganglia, hypoplastische pons en cerebellaire dysplasie

∗ Oorzaak : genetisch onderzoek prof. A. Jansen VUB∗ mutatie in het TUBA1A gen ∗ moeder mosaïcisme maar klinisch asymptomatisch∗ Belang genetische counceling !

Neurology : 2011 Mar 15;76(11):988-92. doi: 10.1212/WNL.0b013e31821043f5.TUBA1A mutations: from isolated lissencephaly to familial polymicrogyria.

Jansen AC, Oostra A , et al

DCD is een uiting van een niet optimaal ontwikkeld of zich niet optimaal ontwikkelend zenuwstelsel door ontwikkelingsproblemen in de hersenen in de embryonale, foetale of perinatale fase of op vroege kinderleeftijd.

Neurologische aspecten:de oorzaak van DCD

Genetische factoren :- Genetisch syndromaal- Genetische predispositie

Exogene factoren :- Prematuriteit- Peripartale problemen- Congenitale infecties- Chemische factoren

- …

∗ JOLIEN

∗ 4 jaar oud verwezen wegens ‘onhandigheid’ en ‘moeizaam aanleren van complexe motore activiteiten’

∗ Normale zwangerschap en partus

∗ Algemeen mild hypotone baby

∗ Verlaat bereiken van motore mijlpalen

∗ Normale intelligentie

∗ Movement ABC pc 5: statisch en dynamisch evenwicht,hand-en balvaardigheid : zwak

∗ NEPSY : zwakke motorplanning

∗ Zwakke fijne motoriek

∗ Bij multidisciplinair ontwikkelingsprofiel blijken ook problemen in taalpragmatiek en contextueel denken

∗ Klinisch neurologisch onderzoek : milde hypotonie, overigens geen uitvalsverschijnselen

∗ Functionele diagnoses : DCD en autismespectrumstoornis

∗ Etiologisch onderzoek :

∗ Beeldvorming: multifocale subcorticale witte stof letsels

∗ Oorzaak : congenitale CMV

DCD is een uiting van een niet optimaal ontwikkeld of zich niet optimaal ontwikkelend zenuwstelsel door ontwikkelingsproblemen in de hersenen in de embryonale, foetale of perinatale fase of op vroege kinderleeftijd.

Neurologische aspecten:de oorzaak van DCD

Genetische factoren :- Genetisch syndromaal- Genetische predispositie

Exogene factoren :- Prematuriteit- Peripartale problemen- Congenitale infecties- Chemische factoren

- …

∗ Karel

∗ DCD beeld klinisch

∗ Visueel-ruimtelijke leerproblemen

∗ Kenmerken ASS

∗ Familiaal :

∗ Geen bijzonderheden

∗ Klinisch neurologisch :

∗ Hypotoon

∗ Opvallend grote gestalte

∗ Geavanceerde botleeftijd

∗ Beeldvorming :

∗ vertraagde myelinisatie parieto-occipitaal

∗ Persisterend cavum septum pellucidum

∗ Mutatie NSD1 gen : SOTOS

15/03/2017

15

Michiel

Mild verbrede Virchow-Robin ruimten

�Normale zwangerschap en partus�Mild verlate motore mijlpalen�Moeilijk aanleren van fietsen, zwemmen …�Movement ABC Pc 4�NEPSY: motorplanningsproblemen �Discrepant IQ profiel tnv performale IQ

� Klinisch neurologisch onderzoek : Faciale kenmerken - hypernasaliteitGeen pyramidale, extrapyramidale of atactische kenmerken Geen tekenen van neuromusculair lijden

�Functionele diagnosen : taalstoornis aandachttekort DCD

Oorzakelijke diagnose : deletie 22q11Velocardiofaciaal syndroom

Anamnese persoonlijk

zwangerschappartusmijlpalen

motoorspraak-taal

cognitief profielsocialisatiestabiel of progressief

familiaal

Klinisch somatisch onderzoekdysmorfiefysiek

Neurologisch onderzoekpyramidaalextra-pyramidaalcerebellairhypotonieneuromusculair

Multidisciplinairontwikkelingsprofiel

Verklarende diagnostiek :

Beeldvorming hersenen: normaalGenetisch onderzoekMetabool onderzoekEEG

Kind context

Vraag naar Verklarende diagnostiek

BELANG VAN BLIJVEND OBSERVEREN

∗ Stan, °2003∗ Normale zwangerschap en partus∗ Normale spraak- en taalontwikkeling∗ Goede begaafdheid

∗ Gedragsproblemen ∗ Op leeftijd van 6 jaar: diagnose ASS∗ Verder oorzakelijk onderzoek begrijpelijk uitgesteld

door de ouders

∗ Op leeftijd van 11jaar : ouders nemen contact op wegens ‘huiduitslag’ die toeneemt

∗ Diagnose : angiofibroma

Stan

Vermoeden : tubereuse scleroseNMR scan toont 2 tubera subcorticaalgeen andere afwijkingen

Voldoende criteria voor diagnose TS

Geen gen diagnose TSC1 noch TSC2 zijn gemuteerd, vermoedelijk mosaïcisme

Belangrijke diagnose ivm opvolging

DCD is een uiting van een niet optimaal ontwikkeld of zich niet optimaal ontwikkelend zenuwstelsel door ontwikkelingsproblemen in de hersenen in de embryonale, foetale of perinatale fase of op vroege kinderleeftijd.

Neurologische aspecten:de oorzaak van DCD

Genetische factoren :- Genetisch syndromaal- Genetische predispositie

Exogene factoren :- Prematuriteit- Peripartale problemen- Congenitale infecties- Chemische factoren

- …

∗ Warre

∗ DCD beeld klinisch

∗ Visuele problemen als peuter later CVI

∗ Visueel-ruimtelijke leerproblemen

∗ Kenmerken ASS

∗ Familiaal : ∗ DCD beeld bij vader

∗ ASS symptomen bij zus

∗ Klinisch neurologisch : ∗ Vinnige reflexen

∗ Beeldvorming : vertraagde myelinisatie pariëto-occipitaal

15/03/2017

16

Beeldvorming : hypomyelinisatieWarre

∗ Genetisch onderzoek :

∗ micro-array onderzoek :

∗ del 2q31.1 : bevat SLC25A12 gen

∗ Genetisch onderzoek : del 2q31.1 : bevat SLC25A12 gen

∗ Het SLC25A12 gen codeert voor een proteine Aralar1

∗ Aralar1 is een calciumbindend mitochondriaal carrier proteine

∗ Het is een mitochondriale aspartaat/glutamaat carrier ∗ belangrijk in neuronen met hoge metabole activiteit

∗ SLC25A12 is geassocieerd met groei van dendrieten en modifieert

∗ neuronale netwerken in

∗ verschillende subregio’s die geassocieerd worden met autisme en CVI

∗ de dorsolaterale prefrontale cortex en de fusiforme gyrus

∗ Genetisch onderzoek : del 2q31.1 : bevat SLC25A12 gen

∗ SLC25A12 is geassocieerd met groei van dendrieten en modifieert neuronale netwerken in subregio’s die geassocieerd worden met autisme en CVI :

dorsolaterale prefrontale cortex en de fusiformegyrus

WerkgeheugenResponsinhibitie

Dorsolaterale prefontaleCortex : 8,9,46

CVI

Diagnostiek van de toekomst !

genetische problemen met invloed op neuronen zelf ( moleculaire pathways) en vaak secundair op de witte stof vb.

∗ Shank3 genen

Proteine dat een soort van ‘steiger’ vormt en andere membraanproteines koppelt aan het actine cytoskelet en signaal-pathways. Spelen een rol in synapsformatie en dendrietenmaturatieDeze proteines helpen de componenten van een bepaalde pathway om zich in ruimte en tijd te organiseren om zo de signaaltransmissie te versnellen SHANK3 gen del 22q13.3

15/03/2017

17

NLD

Tourette

OCD

Autismespectrumstoornis

DCD

Spraak-entaalstoornis

Neurologisch epilepsie

probleem

Hechtings-stoornis

ODDCD

Lees-

Schrijf-

rekenstoornis

depressieADHD

Klinisch functionele diagnoses

BELANG verschillende diagnostische niveaus !

Fysiopathologischeoorzaken:zeer heterogeen !

Medische oorzaak : verklaring voor grote comorbiditeit en heterogeniteit

Cerebrale parese

∗ Motoriek is vaak het eerste symptoom van ontwikkelingsproblemen

∗ DCD is een klinische beschrijvende diagnose∗ Klinische kennis blijft de ingangspoort tot correcte

diagnostiek∗ Functionele diagnostiek geeft belangrijke handvaten tot

begeleiding en aanpak∗ Er is een veelheid aan comorbide functionele diagnoses :

DCD, ASS, ADHD, CVI…∗ Het functioneel profiel moet al deze domeinen in kaart

brengen : IQ profiel, taal, motoriek, gedrag en communicatie

∗ Beeldvorming geeft soms maar niet altijd de sleutel tot de oorzakelijke diagnose

∗ Genetisch en moleculair onderzoek proberen de onderliggende fysiopathologische mechanismen te ontrafelen en verklaren de grote comorbiditeit

Besluit