Tijdschr. voor Geneeskunde, 62, nr. 11, 2006

KLINISCH ONDERZOEK

ONDERZOEKSDESIGNS BIJ PATIËNTGEBONDEN WETENSCHAPPELIJKONDERZOEK

B. AERTGEERTS 1,2,4, F. BUNTINX 1,2,3

'"Inleiding

Artsen worden dagelijksgeconfronteerd meteen grote hoeveelheidliteratuur, aangeboden viaverschillende kanalen. Het blijft moeilijk omdoor de bomen het bos te zien. Dit artikel wileen overzicht geven van de grote lijnen van hetwetenschappelijk klinisch onderzoek. Door ditoverzicht kan de clinicus op een snelle manierhet artikel dat voor hem ligt in een categorieonderbrengen en al een eerste beoordeling gevenover de opbouwen de opportuniteit van de stu-die.Dit overzichtis tot stand gekomenuit de ver-schillendecursussen "Evidence-basedmedicine"die vanuit het BelgischCentrum voor Evidence-Based Medicine(CEBAM) worden gegeven.Hetbeantwoordt aan de nood van de cursisten-cli-nici, om vanuit deze kennis voort te bouwen enmet een kritische blik informatie te beoordelen.

Wetenschappelijk onderzoek wordt vaakonderverdeeld in twee grote groepen (tabel 1).

Explorerend en toetsend onderzoek

'-

Explorerend onderzoek wordt gekenmerktdoor het verzamelenen inventariserenvan gege-vens, wat vaak leidt tot hypothesevorming. Eenonderzoeker die geconfronteerd wordt met eenprobleem waarover weinigbekend is,zal moetenstarten met een breed opzet waarbij met veelvariabelen rekening moet worden gehouden.

~1 Academisch Centrum voor Huisartsgeneeskunde, K. U.

Leuven.

2 Belgisch Centrum voor Evidence-Based Medicine (CEBAM),Belgian Branch of the Cochrane Collaboration.

3 Capaciteitsgroep Huisartsgeneeskunde, Universiteit Maas-tricht, Nederland.

4 Correspondentieadres: pro[ dr. B. Aertgeerts, AcademischCentrum voor Huisartsgeneeskunde, Kapucijnenvoer 33blok J, 3000 Leuven.

812

Samenvatting

Levenslang op de hoogte blijven vanrelevante medische ontwikkelingen is eenbelangrijkeopdracht voor artsen. In de groteberg literatuur een antwoord vinden op eenklinisch probleem is echter een bijna onmo-gelijke opdracht. Daarvoor is het nodig omartikels kritisch en snel te beoordelen. Om teweten welk onderzoeksdesign bij welkevraagstelling past, is het nodig om kennis temaken met de grote lijnen van onderzoeks-designs. Meestal zijn twee grote indelingenterug te vinden: het onderscheid tussenexplorerend (genereren van hypothesen) entoetsend onderzoek (toetsen van hypothe-sen), en het onderscheid tussen kwalitatiefen kwantitatief onderzoek. Een systematischliteratuuronderzoek is ten slotte ook een vol-waardige onderzoeksmethode om klinischevraagstellingen te beantwoorden.

Dit artikel gaat dieper in op het kwanti-tatief onderzoek, waarbij de onderzoekeringrijpt op de gebeurtenissen (interventie-onderzoek) of als toeschouwer de gebeurte-nissen beschrijft (observationeelonderzoek).Het aanbrengen van een tijdsas zorgt voorreliëf. Het koninginnenstuk van interventio-neel onderzoek - de "randomised control-led trial" (RCT) - wordt besproken, alsookenkele voorbeelden van observationeelonderzoek, wat de basis vormt van epide-miologisch onderzoek. Ten slotte wordt nogkort ingegaan op diagnostisch en ecologischonderzoek.

Het geheel verschaft de lezer een handiginstrument om snel zicht te krijgen oponderzoeksdesigns.

TABEL I

Indeling onderzoekstypen

Explorerendverzamelen van informatie

Beschrijvend- uitspraken over de mate waarin ende manier waarop zich een verschijnselin werkelijkheid voordoet- variaties in subpopulaties?

Toetsend

toetsen van hypothese

Verklarend- welke variabelen hebbende meeste invloed?

- kennis over het verschijnsel binneneen bepaalde populatie of een ander tijdstip

- toetsen van specifieke hypothesen

~~---

40'" .......

Wanneer men onderzoekt in welke mate en opwelke wijze een verschijnsel zich voordoet,spreekt men van beschrijvendexplorerendonder-zoek. Bij verklarendexplorerendonderzoekvraagtmen zich af welke variabelen meespelen of eeninvloed hebben op een bepaald fenomeen.

Toetsend onderzoek vindt plaats wanneerspecifiekere gegevens over een bepaald ver-schijnsel bekend zijn. Hypothesen die geformu-leerd werden, kunnen nu getoetst worden. Debetrouwbaarheid en de validiteit van de instru-menten zijn in deze fase heel belangrijk. Bijbeschrijvendtoetsend onderzoekworden resulta-ten uit vorige studies getoetst aan waarden vanhet huidige onderzoek, dat zich bijvoorbeeldafspeelt in een andere setting of in een anderstadium van een aandoening (bv.prevalentiege-gevens vergelijken,valideren van een test in eenandere setting). Via verklarend toetsend onder-zoek wordt gepoogd een bewijs te leveren vooreen relatie tussen twee kenmerken of zelfs vooreen oorzakelijk verband tussen een onafhanke-lijke en een afhankelijke variabele.

Daarnaast is er een onderscheid tussenkwantitatief onderzoek en kwalitatief onder-zoek. Wanneer de onderzoeksresultaten in cij-fers uit te drukken zijn en zo met elkaar kunnenvergeleken worden, spreekt men van kwantita-tief onderzoek. Kwalitatief onderzoek is door-gedreven onderzoek van een bepaalde situatie,probleem of van de evolutie ervan, bij een kleinaantalonderzoekspersonen. Men bestudeertbetekenissen, ervaringen, meningen en opvat-tingen van personen over een bepaald onder-werp. Hiervoor doet men een beroep op kwali-tatieve methoden, zoals observaties, interviews,participerende observaties en focusgroepen. Deresultaten van kwalitatief onderzoek zijn niet ingetallen uit te drukken en moeilijk te veralge-menen. Zij bewijzen niets, maar leiden tot zin-volle en onderbouwde hypothesen.

'-;..

'\..-"-

Ten slotte is er nog literatuuronderzoek. Ditis een samenvatting van de literatuur over eenbepaald onderwerp. Een systematische reviewis een onderzoek van alle beschikbare litera-tuur over een bepaald onderwerp, waarbij opeen systematische manier literatuur wordt ver-zameld. Dit wordt aangevuld met een kwali-teitsbeoordeling van de gevonden artikels, eenbespreking van de gevonden resultaten en debesluiten die op basis daarvan kunnen gefor-muleerd worden. Bij een meta-analyse wordende resultaten niet alleen gerapporteerd enbesproken, maar via statistische techniekensamengevat (of in vakjargon: "gepoold"). Hier-door wordt het mogelijk om één samenvattendresultaat te geven op basis van alle verzameldestudies en om met een grotere betrouwbaarheiduitspraken te doen.

In deze tekst wordt verder alleen aandachtbesteed aan kwantitatief onderzoek.

Tweebuitenbeentjes van kwantitatief onder-zoek zijn diagnostisch en ecologisch onderzoek.Deze twee designs zijn methodologisch nogvolop in ontwikkeling, maar leveren soms eenbelangrijke bijdrage tot de geneeskunde en devolksgezondheid.

Met diagnostischonderzoekzoekt men naarde diagnostische waarde van klachten, sympto-men en technologische (bv. laboratorium)testsin vergelijking met een referentietest. Zo kanmen bijvoorbeeld onderzoeken wat de waardevan een levertest is voor het opsporen van alco-holproblematiek bij patiënten. Tot nu toe wasdiagnostisch onderzoek meestalcross-sectioneel.Sinds kort wordt echter ook meer en meeronderzoek opgezet op de manier waarop meneen RCT opzet, namelijk met een gerandomi-seerde populatie. Daarbij zal men bijvoorbeeldhet effect nagaan van het al dan niet uitvoe-ren van een nieuwe test op de gezondheid ofhet overleven van patiënten, waarbij aan een

813

TABEL 2

Indeling onderzoeksdesigns

1. Kwalitatief onderzoek2. Literatuuronderzoek

3. Kwantitatief onderzoek

Experimenteel Niet/quasi/wel gerandomiseerdOpenJenkelblindldubbelblindParallel/cross-over

Observationeel CohortonderzoekPatiënt -controleonderzoekDwarsdoorsnedeonderzoekInventariserend onderzoek

Gevalsbeschrijvingen

bepaalde testuitslag ook een bepaalde conse-quentie (bv. een behandeling) is gekoppeld.

Ecologisch onderzoek is een ander design.Kwantitatief onderzoek in de geneeskundeheeftals regel de individuele patiënt als eenheid vanonderzoek. Soms gebeurt het echter dat mengroepen als groep vergelijkt.Dat is bijvoorbeeldhet geval als men het vet- of zoutgebruik vanverschillende volkeren correleert met de inci-dentie van hart- en vaatziekten in die volkeren.Dergelijk onderzoek is erg onderhevig aan aller-hande foutenmogelijkheden, maar heeft in hetverleden ook reeds geleidtot de formulering vanbelangrijke hypothesen.

Goed wetenschappelijk onderzoek start methet scherp aflijnen van een onderzoeksvraag.Een goedgeformuleerde vraag stelt ons meestalook in staat om een ideaalonderzoeksdesign tekiezen (tabel 2). De beschikbaarheid van hetaantal patiënten, het voorkomen van een aan-doening, de duur of kostprijs van de behande-ling en de beschikbare middelen in termen vangeld en onderzoekers voor de studie zijn echterbelangrijkefactoren die mee bepalen welkdesignmogelijk is. Het design wordt steeds gerappor-teerd in de methodesectie van een artikel.

Kwantitatieve onderzoeksdesigns

Er bestaan meerdere soorten indelingen vanonderzoeksdesigns. Vanuit praktisch oogpuntonderscheiden we onderzoek waarbij de onder-zoeker ingrijpt op de loop van de gebeurtenis-sen (interventieonderzoek)en onderzoek waar-bij dit niet gebeurt (observationeelonderzoek).Beide designs kunnen oorzakelijke verbanden

814

aantonen. Nochtans is het aantonen van eenoorzakelijk verband enkel mogelijk in onder-zoek met een tijdsas, tenminste indien ook aaneen aantal andere vereisten voldaan is.

Het aanbrengen van een tijdsas zorgt ervoordat we spreken over prospectief (altijd bij inter-ventieonderzoek) of retrospectiefonderzoek. Bijtransversaal onderzoek (ook cross-sectioneelofdwarsdoorsnedeonderzoek) speelt er geentijdsas.

....

Interventieonderzoek

J .."

DefinitieOnderzoek waarbij een interventie plaats-

vindt en de onderzoeker de onderzoekssituatie

naar zijn hand probeert te zetten. Een hypothesewordt getoetst en uitspraken over de causaliteitzijn mogelijk. Het is dus per definitie steeds toet-send verklarend onderzoek. Het is wel belangrijkom de onderzoeksgroepen, waarbij men het effectvan een interventie wil vergelijken, zo gelijk moge-lijk samen te stellen (bv. door te randomiseren).De uitkomstvariabele in de experimentele groepwordt dan vergeleken met de controlegroep.Vooral op basis van de keuze en de samenstellingvan een controlegroep kunnen verschillendegroepen van designs onderscheiden worden.

Gerandomiseerd/ quasigerandomiseerd/niet-gerandomiseerd interventieonderzoek

Bij een gerandomiseerd interventieonderzoek("randomised clinical (of controlled) trial" ofRCT) wordt iedere patiënt individueel en op basisvan louter toeval toegewezen aan hetzij de inter-ventiegroep hetzij de controlegroep. Toewijzingdoor randomisatie betekent dat iedere persoon dieaan het onderzoek deelneemt evenveel kans heeftom in één van de verschillende onderzoeksgroepenterecht te komen. Men spreekt van quasirandomi-satie wanneer deelnemers aan een onderzoek nietmet behulp van puur toeval, maar op een andere,zij het vergelijkbare wijze over de verschillendeonderzoeksgroepen worden verdeeld. Dit kan bij-voorbeeld alternerend gebeuren, op volgorde vanbinnenkomen, van dossiernummer of geboorte-jaar (bv. pare versus onpare jaren of nummers).Deze methode is een goede benadering van ran-domisatie, maar heeft toch enige methodologischebezwaren. Het is in zo een geval voor de behan-delde arts immers makkelijker te achterhalen aanwelke groep een patiënt is toegewezen.

,:

..t-.....

-":.-"""

Bij een interventieonderzoekmet een gelijk-tijdige controlegroepworden twee of meer groe-pen patiënten gelijktijdig in het onderzoekbetrokken. Het feit dat bepaalde patiënten aaneen bepaalde onderzoeksgroep worden toege-wezen hangt af van de groepskenmerken. Eenvoorbeeld hiervan is het onderzoek naar deoverlevingsduur van patiënten die al dan nietmet een bepaald geneesmiddel worden behan-deld naargelang ze in een bepaalde gemeentewonen of naargelang ze in het ene of het andereziekenhuis behandeld worden. De aanvaard-baarheid van dergelijk design is erg afhankelijkvan de vergelijkbaarheid van de twee patiën-tengroepen. Het design is nogal vergelijkbaarmet het later besproken cohortonderzoek.

Bij een pre-postinterventieonderzoekwordenpatiënten toegewezen aan één van de onder-zoeksgroepen op basis van het tijdstip (voor ofna de interventie)waarop ze in de studie komen.Dit onderzoek wordt soms ook een interventie-onderzoek met een historische controlegroepgenoemd. Zo kan bijvoorbeeld de kwaliteit ofde opbrengst nagegaan worden van cervix-screening met een bepaalde afnamemethode bijeen bepaalde populatie vrouwen. Op eenbepaald moment wordt de afnametechniekgewijzigd. Na de verandering wordt opnieuwgedurende een zekere periode gescreend. Depatiënten die vóór de interventie gescreend zijnen de uitstrijkjes die in die periode genomen zijndienen als "historische controle". Patiënten diegescreend worden met de nieuwe methode die-nen als interventiegroep.

"

.~

Open/enkelblind/dubbelblindinterventieonderzoekEnkelblind betekent dat de patiënt niet is

geïnformeerd tot welke onderzoeksgroep hijbehoort. Zo weet hij bijvoorbeeld niet of hij hetexperimenteel medicament krijgt of een reedsbestaand medicament of zelfseen placebo.Wan-neer ook de onderzoeker geblindeerd is voor detoewijzing per groep, spreekt men van een dub-belblind onderzoeksdesign. Bij een open designis niemand voor de toewijzing van de patiëntaan de ene of de andere goep geblindeerd.

.-

;.....

Paralle l/cross-overinterventieonderzoek

Bij een parallel interventieonderzoek krijgende twee groepen tegelijkertijd de hun toegewe-zen interventie. Bij een cross-overonderzoekkrijgt de ene helft eerst de experimentele inter-ventie en daarna de conventionele behandeling

of placebo, bij de andere helft is dit net anders-om. Dit onderzoek kan alleen maar uitgevoerdworden bij interventies met een relatief kortdu-rend effect en tussen beide episoden dient eenwash-outperiode voorzien te worden.

Observationeel onderzoek

DefinitieObservationeel of epidemiologisch onder-

zoek heeft als kenmerk dat de onderzoeker zelfniet ingrijpt in het verloop van de gebeurtenis-sen. Het is de natuur zelf die dit bepaalt, dedingen zijn "gegeven" of ze gebeuren gewoon,onafhankelijk van de wil van de onderzoeker.De interventie is niet te manipuleren en wordtdan ook blootstelling, expositie of - in hetEngels- "exposure"genoemd.Observatievangroepen die blootgesteld zijn en degene die nietblootgesteld zijn moet informatie geven overde werkelijkheid.

Dwarsdoorsnede-of cross-sectioneelonderzoekDit is de studie van de relatie tussen twee of

meer kenmerken binnen één populatie op eenbepaald ogenblik. Men vergelijkt de relatievefrequentie van het ene kenmerk in groepen vanmensen met en zonder het andere kenmerk.Voorbeelden hiervan zijn onderzoek naar hetverband tussen het voorkomen van hart- envaatziekten in een populatie en het geslacht, deleeftijd of het beroep van de mensen. Eén vande eerste grote epidemiologische studies in degeschiedenis was een goed voorbeeld van eendwarsdoorsnedeonderzoek. In 1848was er eengrote cholera-epidemie in Londen, die de doodvan vele honderden mensen veroorzaakte. Vol-gens de legende was John Snow de epidemio-loog "avant la lettre" die zich realiseerde dat allegevallen van cholera werden gevonden in eengroep mensen die in een welbepaald deel van destad woonden, waar de watervoorzieningafkom-stig was van een bepaalde pomp in Broadstreet.Hij stelde vast dat er een verband was tussen dewaterpomp en de cholera. De pomp werd afge-sloten en de epidemie werd gestopt, ook al waser over de bacteriologiscche achtergronden vancholera op dat ogenblik niets gekend.

Het aantonen van een oorzakelijk verbandis enkel mogelijk in onderzoek met een tijdsas,tenminste indien ook aan een aantal vereistenvoldaan is.

815

Een groot tekort van dit type design is datmen wel een relatie kan leggen tussen twee fac-toren, maar dat men als regel geen uitspraakkan doen over de richting van deze relatie.

CohortonderzoekHier wordt de relatie tussen een oorzaak

(kenmerk of uitlokkende factor) en het effect(meestal een ziekte) bestudeerd door het voor-komen van de betrokken ziekte te vergelijkenbijpatiënten met en zonder de betrokken oorzaak.Een voorbeeld van dit onderzoeksdesign is hetvergelijkenvan het voorkomen van verschillendesoorten kanker tussen nu en 2015 bij mensendie in de buurt van Tsjernobyl woonden tijdensde ontploffing van de kerncentrale, en bij men-sen die op grote afstand woonden.

Cohortonderzoek is in principe steeds pros-pectief onderzoek. In bepaalde omstandighedenis het echterook mogelijkeenretrospectiefcohort-onderzoekuit te voeren. Wanneer voor een goedgedefinieerdepopulatiein het verledenharde gege-vensovermogelijkeoorzakenvan ziektenbeschik-baar zijn (bv. laboratoriumtests op serumstalendie in de diepvries opgeslagenworden, systema-tisch bijgehouden gegevensin geautomatiseerdedossiers en genetische kenmerken), kan eencohortonderzoek uitgetekendworden dat bv.tienjaar geledenbegonennu zijnuitkomstmeting(ziekof niet ziek) kent. De kenmerken en kwaliteitenvan dergelijkonderzoek zijnperfectvergelijkbaarmet een klassiekprospectief cohortonderzoek.

Patiënt-controle-of" case-contro!"-onderzoekBij een case-controlonderzoek worden twee

groepen samengesteld. Een groep met en eengroep zonder de aandoening. Daarna wordt,retrospectief, het verband nagegaan tussen hette onderzoeken kenmerk (oorzaak of uitlok-kende factor) en de betrokken aandoening (heteffect). Zo kan men het rookgedrag nagaan bijmensen van zestig met en zonder infarct in devoorgeschiedenis.Het verschil tussen een cohorten een case-control onderzoek heeft vooral temaken met het samenstellen van de onder-zoeksgroep. In beide designswordt het verbandgezocht tussen een uitlokkende factor en eengevolg, meestal een ziekte. Bij een cohortstudiestelt men de groepen samen naargelang de uit-lokkende factor en vergelijkt men de kans opgevolg (aandoening) in beide groepen. Bij eencase-controlonderzoek stelt men de groepensamen naargelang de aandoening en vergelijkt

816

men de kans op de mogelijke uitlokker in beidegroepen (zieken versus niet-zieken). Essentieelbij een case-controlonderzoek zijn de keuze vaneen controlegroep die behalve de ziekte en dete bestuderen mogelijke oorzaken perfect ver-gelijkbaar is met de exposuregroep en hetgebruik van harde gegevens voor de te bestu-deren oorzaken. Daarbij blijkt de vaakgebruikte herinnering van mensen veelal ergonbetrouwbaar.

Inventariserend onderzoek

Dit is een systematische observatie vanmeestal grote patiëntengroepen die men gedu-rende een tijd observeert. Hierdoor probeert meneen overzicht te krijgen van de frequentie van hetvoorkomen en van kenmerken van bepaalde aan-doeningen en verschijnselen. Morbiditeitsonder-zoek is een bekend voorbeeld van dit type design.Hierbij wordt nagegaan hoeveel patiënten er zijnmet hart- en vaatziekten, diabetes, COPD, ... Decontinue registratie door de Integoregistratorenen door huisartsenpeilpraktijken hoort hier ookbij, alhoewel beide registers ook voor meer geso-fisticeerde analysen bruikbaar zijn.

" ....

r-' ~

Gevalsbeschrijvingen of "case reports"Dit type onderzoek, waarbij het gaat om de

beschrijving van het voorkomen of de evolutievan een bepaald ziektebeeld bij een patiënt, ligtvaak aan de basis van theorie- en hypothesevor-ming. Ook klinische lessen zijn soms voorbeeldenvan dergelijk explorerend beschrijvend onderzoek.

Slotbeschouwingen

Het primaire doel van onderzoek is geldigebesluiten te trekken uit wetenschappelijke studies.Correcte besluiten kunnen enkel genomen wor-den wanneer er zo veel mogelijk "bias" vermedenwordt en het onderzoek zo goed mogelijk aan-sluit bij de klinische realiteit. "Bias" of "verteke-ning" is gedefinieerd als een systematische afwij-king van de waarheid, wat kan schuilen in hetdesign, de werkelijke uitvoering van de studie ofde analyse en interpretatie van de resultaten, ofzelfs in het publiceren van de resultaten. Het groteprobleem bij het onderzoek naar de waarheid iseen goed evenwicht vinden tussen de internevaliditeit, of het rigoureus kiezen van een designen het uitvoeren ervan, en het generaliseren vande studieresultaten bij de eigen patiënten.

.....

...

-...

Artsen moeten weten welk design het bestaanleunt bij elk type onderzoek en moeten instaat zijn om klinische studies correct te inter-preteren. Zo bestaan er Nederlandstalige check-lists die kunnen gehanteerd worden om kritischom te gaan met de verschillendesoorten design.Deze kunnen gratis van het web gedownloadworden (www.cebam.be).

En ten slotte nog een belangrijke vorm vanvertekening, die geen betrekking heeft op eenindividuele studie, maar wel te maken heeft metde manier waarop wetenschappelijkeinformatiewordt aangeboden: "publication bias". Studiesmet onduidelijke resultaten of zelfs negatieveresultaten worden moeilijk gepubliceerden blij-ven in de kast liggen. Het gevaar dat bijvoor-beeld in een meta-analyse een therapie dan gun-stiger wordt voorgesteld dan de werkelijkheid isreëel, daar men alleen een beroep doet op gepu-bliceerde studies met positieve resultaten. Endan helpt het niet als het design van al de gepu-bliceerde studies ijzersterk is ...

...-

"'-

'\.

Abstract

Study designs for clinicians

Continuous Medical Education is an impor-tant issue in the world of clinicians. Neverthe-less, it is extremely difficult to find a quick andcorrect answer on a clinical problem among theenormous amount of medical literature. Thuscliniciansneed tools to criticallyappraise papers.One of these tools is an insight in the differentapplicable research designs.

This paper provides the reader with anoverviewof the most popular research designsused in patient-related research. It concentrateson quantitative research designs, whereby theinvestigator assigns subjects to intervention andcontrol groups(experimentaldesign),or describesfacts or relations (observational studies). Alsodiagnostic and ecological designs are shortlymentioned.

817