Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek
description
Transcript of Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek
Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek
6-mercaptopurine
placebo
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
Complete Censored
FREIREICH-study
Time
Cu
mu
lativ
e P
rop
ort
ion
Su
rviv
ing
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Introductie tot de overlevings analyse
Frequentie van voorkomen (Overlevings) tijd als afhankelijke variabele Gecensureerde gegevens Overlevings functie, hazard (risico) functie Objectieven van de overlevings analyse Kaplan-Maier Log-rank, Peto Cox multiple regressie
Altijd het aantal gebeurtenissen relateren aan een maat voor de grootte van de bevolking waarin ze plaats vinden
‘EPIDEMIOLOGISCHE FRACTIE’: RATIO
VORM:
k) (x dt1
xy+x
x = rate
x-notx
=odds
k) (x y+x
x = proportie
yx
= ratio
Frequentie van voorkomen
Introductie tot de overlevings analyse
Prevalentie
Prevalentie : = proportie zieken in een populatie op een gegeven moment
Y = f(X1,X2,...) prevalentie als een functie van ...
ziek
niet ziek
totale populatie
Introductie tot de overlevings analyse
Prevalentie
is een maat voor de ziekte toestand hangt af van het risiko om ziek te worden hangt af van het risiko om ziek te blijven m.a.w. van genezing of sterfte (meestal) niet geschikt om de oorzaken van ziekte te bestuderen ongeveer gelijk aan het product van de incidentie en de (gemiddelde) duur van de ziekte
Introductie tot de overlevings analyse
Incidence Cumulatieve incidentie (CI)
proportie nieuwe gebeurtenissen in een populatie onderstudie gedurende een specifieke tijdsperiode
uitdrukbaar als odds :
CI-1CI
= proportie-1
proportie =odds
Introductie tot de overlevings analyse
Prevalentie, cumulatieve incidentie
Y = f(X1,X2,...) multiple regressie Y = dichotoom (0/1) multiple logistische regressie
Tijd ?
Introductie tot de overlevings analyse
Incidentie Incidentie dichtheid (ID)
tijdenobservatiessengebeurteni nieuwe aantal
= (ID) dichtheid Incidentie
teller : aantal nieuwe (eerste) gebeurtenissen die plaatsvinden bij personen die gedurende de studieperiode tot de geobserveerde populatie horen
d.w.z. niet een aantal personen !
noemer : sum van de tijdsperiodes ‘at risk’ (voor het voorkomen van de bestudeerde gebeurtenis) bij de leden van die populatie gedurende de studieperiode. (te) vaak een benadering.
Introductie tot de overlevings analyse
Voorbeeld Incidentie dichtheid (ID)
Introductie tot de overlevings analyse
aantal dagen gestopt met roken
leeftijd =<90 91-180 181-270 271-364 365 totaal
> 40 92 4 4 1 19 120
=< 40 88 7 3 2 14 114
Totaal 180 11 7 3 33 234
percent 76,9 4,7 3,0 1,3 14,1
234 rokers die wensen te stoppen met roken, follow-up: 1 jaarCumulatieve incidentie recidivisme ?
Schatting incidentiedichtheidsratio?
Introductie tot de overlevings analyse
aantal dagen gestopt met roken
leeftijd =<90 91-180 181-270 271-364 365 totaal
> 40 92 4 4 1 19 120
=< 40 88 7 3 2 14 114
Totaal 180 11 7 3 33 234
percent 76,9 4,7 3,0 1,3 14,1
Schatting incidentiedichtheidsratio?
Eerste 90 dagenVeronderstel herval op het middenpunt van elke periode (gelijke verdeling over periode)Teller: 180 hervallenNoemer: (180x45)+(54x90)=12.960 dagenID: 0,014 gebeurtenissen per personendag
Introductie tot de overlevings analyse
aantal dagen gestopt met roken
leeftijd =<90 91-180 181-270 271-364 365 totaal
> 40 92 4 4 1 19 120
=< 40 88 7 3 2 14 114
Totaal 180 11 7 3 33 234
percent 76,9 4,7 3,0 1,3 14,1
Schatting incidentiedichtheidsratio?
Dag 91-180ID: 11 hervallen op (11x45)+(43x90) dagen = 0,0025 geb. per personendagDag 181-270ID: 7 hervallen op (7x45)+(36x90) dagen = 0,0020 geb. per personendagDag 271-365ID: 3 hervallen op (3x47)+(33x95) dagen = 0,00092 geb. per personendag
Introductie tot de overlevings analyse
0
5
10
15
0-90 91-180 181-270 270-365
=<40 jr>40 jr
Ha
zard
ra
te (
pe
r 1
00
0 p
ers
on
en
da
ge
n)
Hazard rate (per 1000 personendagen) in functie van leeftijd
Introductie tot de overlevings analyse
Alternatief:
Cumulatieve incidentie
Probabiliteit gebeurtenis niet te ondergaan (= 1-CI)
= overlevingsprobabiliteit
In functie van de tijd: overlevingsfunctie
ssen)gebeurteni zeldzame (bij te t 1
te t 1
Tijd: belangrijk element bij het weergeven van gebeurtenissen
Overlevingsanalyse: focus op (gemiddelde, mediane) overlevingstijd (‘wachttijd’ tot sterfte)
Occurrence research (Epidemiologie):
past deze methode toe voor de voorstelling van gelijk welke gebeurtenis relevant voor ziekte/gezondheid
v.b. ziektehervalwerkhervatting…
Uitbreiding:Dosis tot effect
v.b. acetylcholine: PD-20
Introductie tot de overlevings analyse
Typisch probleem Gecensureerde gegevens
We kennen de volledige overlevingstijd niet
Redenen:Een persoon ondergaat de gebeurtenis niet voor het einde van de studieEen persoon wordt uit het oog verloren (lost to follow-up)Een persoon moet uit de studie populatie gesloten worden (omwille van sterfte, neveneffecten,...)
X
Start of study End of study
Introductie tot de overlevings analyse
Voorbeeld
0 2 4 6 8 10 12
F
E
D
C
B
A
Weken
T=5
T=12
T=3,5
T=8
T=6
T=3,5
X
X
Uitgesloten uit de studie
Einde van de studie
Einde van de studie
Uit het oog verloren
Introductie tot de overlevings analyse
person survival t ime (w) failure (1) censored (0)
A 5 1
B 12 0
C 3,5 0
D 8 0
E 6 0
F 3,5 1
Voorbeeld, vervolg
Introductie tot de overlevings analyse
S(t) = P(T>t)
grafische voorstelling:curve stijgt nooit
Op t = 0, S(t) = S(0) = 1Op t = oneindig, S(t) = 0 (theoretisch)
Overlevingsfunctie
Introductie tot de overlevings analyse
overlevingstijd in weken
S(t
)
0,0
0,5
1,0
0 5 10 15 20 25 30
Overlevingsfunctie, grafische voorstelling
Introductie tot de overlevings analyse
t
)tTt+t<TP(tlim = h(t)
0t
rate; range van nul tot oneindig
Voorbeeld: ‘Hazard’ om in slaap te vallen gedurende een les stats/epid
grafische voorstelling:de curve is altijd non-negatiefer is geen bovengrens
Risico- (hazard)functie
P t P/t = ‘rate’
1/3 ½ dag 1/3:1/2 = 0,67/dag
1/3 1/14 week 1/3:1/14 = 4,67/week
Introductie tot de overlevings analyse
)(tS
tt)+S(t-S(t)
lim = h(t)0t
Risico- (hazard)functie (Rosner)
Introductie tot de overlevings analyse
Tijd in weken
h(t)
0,00
0,05
0,10
0 5 10 15 20 25 30 35
Risico- (hazard)functie, grafische voorstelling
Introductie tot de overlevings analyse
Als h(t) constant is, dan is het onderliggende model exponentieel
constantheid vaak verondersteld proportionaliteit vaak verondersteld (Cox proportional hazards) niet altijd terecht: v.b. perioperatieve mortaliteit CHECK !
h(t) = µ als en alleen als S(t) = e-µt
S(t) h(t)
Risicofunctie, overlevingsfunctie
Introductie tot de overlevings analyse
1. Het schatten en interpreteren van overlevings- en risicofunctiesgebaseerd op (incomplete, gecensureerde) overlevingsgegevens
2. Het vergelijken van overlevings- en/of risicofuncties
3. Het bestuderen van de functionele relatie tussen de overlevingstijd (afhankelijke variabele) en één of meer verklarende variabelen (onafhankelijke variabelen)
Y = f(X1,X2,X3,...Xk)
Objectieven
Introductie tot de overlevings analyse
Studie: waarde van 6-mercaptopurine bij de behandeling van acute leukemie(Freireich 1963)
GROEP 1 (behandeld) n = 21overlevingstijden:6,6,6,7,10,13,16,22,23,6*,9*,10*,11*,17*,19*,20*,25*,32*,32*,34*,35*
GROEP 2 (placebo) n = 21overlevingstijden:1,1,2,2,3,4,4,5,5,8,8,8,8,11,11,12,12,15,17,22,23
* : gecensureerd
Voorbeeld: Freireich study
Introductie tot de overlevings analyse
groep 1
patient number survivaltime in weeks censor group (X1)
1 6 1 1
2 6 1 1
3 6 1 1
4 7 1 1
5 10 1 1
6 13 1 1
7 16 1 1
8 22 1 1
9 23 1 1
1 6 1 1
2 6 1 1
3 6 1 1
4 7 1 1
5 10 1 1
6 13 1 1
7 16 1 1
8 22 1 1
9 23 1 1
Voorbeeld, vervolg
Introductie tot de overlevings analyse
gemiddelde overlevingstijden (17,1 en 8,7)
gemiddelde hazard rate ( = ID ) (9/359 w-1 en 21/182 w-1)
onvoldoende rekening gehouden met de tijd !
KAPLAN - MEIER analyse
Voorbeeld: vervolg, beschrijvende maten
Introductie tot de overlevings analyse
t (j) m (j) q(j) R(t (j))
t (0)=0 0 0 21 persons survive >=0 weeks
t (1)=6 3 1 21 persons survive >=6 weeks
t (2)=7 1 1 17 persons survive >=7 weeks
t (3)=10 1 2 15 persons survive >=10 weeks
t (4)=13 1 0 12 persons survive >=13 weeks
t (5)=16 1 3 11 persons survive >=16 weeks
t (6)=22 1 0 7 persons survive >=22 weeks
t (7)=23 1 5 6 persons survive >=23 weeks
Total 9 12
groep 1
Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen
Introductie tot de overlevings analyse
t (j) m (j) q(j) R(t (j))
t (0)=0 0 0 21 persons survive >=0 weeks
t (1)=6 3 1 21 persons survive >=6 weeks
t (2)=7 1 1 17 persons survive >=7 weeks
t (3)=10 1 2 15 persons survive >=10 weeks
t (4)=13 1 0 12 persons survive >=13 weeks
t (5)=16 1 3 11 persons survive >=16 weeks
t (6)=22 1 0 7 persons survive >=22 weeks
t (7)=23 1 5 6 persons survive >=23 weeks
Total 9 12
groep 1Relevante overlevingstijd
Aantal gebeurtenissen op die overlevingstijd
Aantal censureringen tussen deze overlevingstijd en de volgende
Risico set
Introductie tot de overlevings analyse
Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen
t (j) m (j) q(j) R(t (j))
t (0)=0 0 0 21 persons survive >=0 weeks
t (1)=1 2 0 21 persons survive >=1 week
t (2)=2 2 0 19 persons survive >=2 weeks
t (3)=3 1 0 17 persons survive >=3 weeks
t (4)=4 2 0 16 persons survive >=4 weeks
t (5)=5 2 0 14 persons survive >=5 weeks
t (6)=8 4 0 12 persons survive >=8 weeks
t (7)=11 2 0 8 persons survive >=11 weeks
t (8)=12 2 0 6 persons survive >=12 weeks
t (9)=15 1 0 4 persons survive >=15 weeks
t (10)=17 1 0 3 persons survive >=17 weeks
t (11)=22 1 0 2 persons survive >=22 weeks
t (12)=23 1 0 1 person survives >=23 weeks
Total 21 0
groep 2
Introductie tot de overlevings analyse
Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen
t (j) m (j) q(j) R(t (j)) S(t(j))
t (0)=0 0 0 21 21/21 = 1
t (1)=6 3 1 21 1x18/21 = 0,8571
t (2)=7 1 1 17 0,8571x16/17 = 0,8067
t (3)=10 1 2 15 0,8067x14/15 = 0,7529
t (4)=13 1 0 12 0,7529x11/12 = 0,6902
t (5)=16 1 3 11 0,6902x10/11 = 0,6275
t (6)=22 1 0 7 0,6275x6/7 = 0,5378
t (7)=23 1 5 6 0,5378x5/6 = 0,4482
)(
)()()(
1
i
ii
ii tR
mtRtStS
Introductie tot de overlevings analyse
Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen Kaplan-Meier
groep 1 : behandeld
overlevingstijd in weken
S(t
)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 5 10 15 20 25 30 35
Introductie tot de overlevings analyse
Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen Kaplan-Meier, grafische voorstelling
6-mercaptopurine
placebo
Cumulatieve overlevingsproportie (Kaplan-Meier)
Compleet Gecensureerd
FREIREICH-studie
Tijd (in weken)
Cu
mu
latie
ve o
verl
evi
ng
dp
rop
ort
ie
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Voorbeeld: vervolg, twee groepen
Introductie tot de overlevings analyse
Survival Functions
SURVTIME
403020100
Cu
m S
urv
iva
l1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
-,2
TREATMNT
1,000
1,000-censored
,000
,000-censored
Introductie tot de overlevings analyse
Voorbeeld: vervolg, twee groepen
Testen van hypothese (voor twee groepen)
Vraag: Hoe waarschijnlijk is het geobserveerde (of een nog groter) verschil onder de nul-hypothese ?
Nul-hypothese: beide curven zijn afkomstig van twee steekproeven uit dezelfde theoretische populatie.
Bereken de probabiliteit van het geobserveerde (of een nog groter) verschil (p-waarde)
Kunnen we de de nul-hypothese verwerpen? (indien niet, moeten we ze dan aanvaarden?)
overlevingstijden zijn niet normaal verdeeld, niet parametrisch
Log-rank
Introductie tot de overlevings analyse
Testen van hypothese Log-rank (voor twee groepen)
6-mercaptopurine
placebo
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
Complete Censored
FREIREICH-study
Time
Cu
mu
lativ
e P
rop
ort
ion
Su
rviv
ing
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
• Chi-kwadraat test• Globale vergelijking van de KM curven• Geobserveerde vs. verwachte aantallen• Categorieën gedefinieerd door
georderende ‘failure times’
Introductie tot de overlevings analyse
• Procedure:• Tabel met gecombineerde geordende failure times• Toon het aantal subjecten die de gebeurtenis ondergaan bij elk tijdstip
voor beide groepen en de aantallen in de risikosets• Breidt de tabel uit met de verwachte celfrequenties• Breidt de tabel uit met de geobserveerde min de verwachte
Introductie tot de overlevings analyse
Testen van hypothese Log-rank (voor twee groepen)
t (j) m (j) q(j) R(t (j))
t (0)=0 0 0 21 persons survive >=0 weeks
t (1)=6 3 1 21 persons survive >=6 weeks
t (2)=7 1 1 17 persons survive >=7 weeks
t (3)=10 1 2 15 persons survive >=10 weeks
t (4)=13 1 0 12 persons survive >=13 weeks
t (5)=16 1 3 11 persons survive >=16 weeks
t (6)=22 1 0 7 persons survive >=22 weeks
t (7)=23 1 5 6 persons survive >=23 weeks
Total 9 12
groep 1
Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen
Introductie tot de overlevings analyse
t (j) m (j) q(j) R(t (j))
t (0)=0 0 0 21 persons survive >=0 weeks
t (1)=1 2 0 21 persons survive >=1 week
t (2)=2 2 0 19 persons survive >=2 weeks
t (3)=3 1 0 17 persons survive >=3 weeks
t (4)=4 2 0 16 persons survive >=4 weeks
t (5)=5 2 0 14 persons survive >=5 weeks
t (6)=8 4 0 12 persons survive >=8 weeks
t (7)=11 2 0 8 persons survive >=11 weeks
t (8)=12 2 0 6 persons survive >=12 weeks
t (9)=15 1 0 4 persons survive >=15 weeks
t (10)=17 1 0 3 persons survive >=17 weeks
t (11)=22 1 0 2 persons survive >=22 weeks
t (12)=23 1 0 1 person survives >=23 weeks
Total 21 0
groep 2
Introductie tot de overlevings analyse
Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen
Testen van de hypothese Log-rank (voor twee groepen)
# failures # in risk set # expected Observed - expected
j t(j) m1j m2j n1j n2j e1j e2j m1j -e1j m2j –e2j
1 1 0 2 21 21 (21/42)x2 (21/42)x2 -1.00 1.00
2 2 0 2 21 19 (21/40)x2 (19/40)x2 -1.05 1.05
3 3 0 1 21 17 (21/38)x1 (17/38)X1 -0.55 0.55
Totals 9 21 19.26 10.74 -10.26 10.26
Introductie tot de overlevings analyse
• Procedure:• Tabel met gecombineerde geordende failure times• Toon het aantal subjecten die de gebeurtenis ondergaanfailing bij elk tijdstip
voor beide groepen en de aantallen in de risikosets• Breidt de tabel uit met de verwachte celfrequenties• Breidt de tabel uit met de geobserveerde min de verwachte
• Log-rank statistiek: som van de geobserveerde min de verwachte frequenties voor één groep, gekwadrateerd; gedeeld door de variantie van de aantallen geobserveerde min de verwachte frequenties
• Continuïteitscorrectie • Chi-kwadraat statistiek met één vrijheidsgraad
)(
)(
11
2
11
EOVar
EO
statistic rank-Log
Introductie tot de overlevings analyse
Testen van de hypothese Log-rank (voor twee groepen)
• Variantie:
• O1-E1 = -10,26• Variantie (O1-E1) = 6,2685
• Log-rank statistiek = 16.793 p = 0,00009
• Approximatieve formule:
groups of # 2
2 )(i
i
ii
E
EOχ
)1()(
))(()(
21
2
21
21212121
jjjj
jjjjjjjj
ii nnnn
mmnnmmnnEOVar
= 15,276conservatiever
Introductie tot de overlevings analyse
Testen van de hypothese Log-rank (voor twee groepen)
• Rosner:
• continuïteitscorrectie
Introductie tot de overlevings analyse
Testen van de hypothese Log-rank (voor twee groepen)
)(5.0)(
11
211
EOVarEO
statistic rank-Log
Log-rank test:p= 0.00009
6-mercaptopurine
placebo
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
Complete Censored
FREIREICH-study
Time
Cu
mu
lativ
e P
rop
ort
ion
Su
rviv
ing
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Introductie tot de overlevings analyse
Testen van de hypothese Log-rank (voor twee groepen)
Testen van de hypothese Log-rank (voor verschillende groepen)
• Nul-hypothese: alle curven komen van G steekproeven uit dezelfde theoretische populatie.
• Test statistiek: meer gecompliceerd, op basis van varianties en covarianties voor elke groep
• Matrix formule• Chi-kwadraat statistiek met (G-1) vrijheidsgraden
• Approximatieve formule:
groups of # 2
2 )(i
i
ii
E
EOχ
Introductie tot de overlevings analyse
Testen van de hypothese Peto test
• Log-rank test: gebruikt de som van (O-E) • Dus zelfde gewicht voor elke failure tijd
• Peto: weegt (O-E) bij tj door het aantal ‘at risk’ nj in alle groepen op tj
• Gewogen gemiddelde
• Peto statistiek: Chi-kwadraat statistiek met (G-1) vrijheidsgraden
• Peto statistiek: Beklemtoont het begin van de overlevingscurve: vroege gebeurtenissen krijgen meer gewicht
j j
j ijijj
n
emn )(
Introductie tot de overlevings analyse
Log-rank test:p= 0.00009
Peto & Peto Wilcoxonp= 0.00019
Testen van de hypothese Log-rank versus Peto test
6-mercaptopurine
placebo
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
Complete Censored
FREIREICH-study
Time
Cu
mu
lativ
e P
rop
ort
ion
Su
rviv
ing
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Introductie tot de overlevings analyse
Multicausaliteit:
Multicausaal probleem:
YX i ?
Overlevingsanalyse:
Y = tijd tot de gebeurtenis (failure) = overlevingstijd
continugecensureerd
Introductie tot de overlevings analyse
Analyse:
Maak gebruik van een mathematisch modelmultiple regressie
Als Y: ‘time to event’gebruik dan een Cox-regressie model
geadjusteerde hazard ratio:
Multicausaliteit:
YXXX k ,..., 21
h h t ei i
i
kX
01( )
e i
Introductie tot de overlevings analyse
Cox ‘proportional hazards’ model:
– Vorm– Waarom populair– ML schatting– Hazard ratio– Geadjusteerde overlevingscurven– PH-aanname
Introductie tot de overlevings analyse
Voorbeeld: analyse van remissietijden (Freireich)
– Twee groepen leucemie patienten in remissie
» groep 1: 6-mercaptopurine
» groep 2: placebo
– Andere gekende prognostische indicator: log WBC
– Vraag: vergelijk ‘overleving’ in beide groepen rekening houdend mogelijke verstoring en/of interactie door log WBC
T = weken in remissieX1 = groep status (E)X2 = log WBC (verstoring?)
Interactie?X3 = X1 x X2 = groep status x log WBC
Introductie tot de overlevings analyse
SURVTIME STATUS LOGWBC TREATMENT1 35,000 0,000 1,450 0,0002 34,000 0,000 1,470 0,0003 32,000 0,000 2,200 0,0004 32,000 0,000 2,530 0,0005 25,000 0,000 1,780 0,0006 23,000 1,000 2,570 0,0007 22,000 1,000 2,320 0,0008 20,000 0,000 2,010 0,0009 19,000 0,000 2,050 0,00010 17,000 0,000 2,160 0,000
etc… (Freireich.sta)
Introductie tot de overlevings analyse
ExpectedNormal
LOGWBC
K-S d=,08662, p> .20; Lilliefors p> .20
Shapiro-Wilk W=,96233, p<,1789
Upper Boundaries (x <= boundary)
No
of
ob
s
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0
Log WBC
Introductie tot de overlevings analyse
Histogram: LOGWBC
No
of
ob
s
STATUS: 0
0
1
2
3
4
5
6
7
1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5
STATUS: 1
1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5
Gemiddelde groep in remissie: 2,246Gemiddelde group uit of remissie: 3,204
t= -3,43699p= 0,001386 noodzakelijk?
Log WBC
Introductie tot de overlevings analyse
Gemiddelde behandelde groep: 3,224Gemiddelde placebo groep: 2,636
t= -2,16872p= 0,036107 noodzakelijk?
Histogram: LOGWBC
No
of
ob
s
TREATMNT: 0
0
2
4
6
8
1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5
TREATMNT: 1
1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5
Log WBC
Introductie tot de overlevings analyse
Drie modellen
– T = tijd in remissie
– Model 1: alleen behandeling
– Model 2: behandeling én log WBC
– Model 3: behandeling, log WBC én behandeling x log WBC
Introductie tot de overlevings analyse
Variables in the Equation
2,355 1,681 1,963 1 ,161 10,537 ,391 284,201
1,803 ,447 16,286 1 ,000 6,067 2,528 14,561
-,342 ,520 ,433 1 ,510 ,710 ,256 1,967
TREATMNT
LOGWBC
LOGWBC*TREATMNT
B SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper
95,0% CI for Exp(B)
-2 Log Likelihood = 144,131; Chi-square = 45,902; p < 0,001
Variables in the Equation
1,294 ,422 9,399 1 ,002 3,648 1,595 8,343
1,604 ,329 23,732 1 ,000 4,975 2,609 9,486
TREATMNT
LOGWBC
B SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper
95,0% CI for Exp(B)
-2 Log Likelihood = 144,559; Chi-square = 42,938; p < 0,001
Variables in the Equation
1,509 ,410 13,578 1 ,000 4,523 2,027 10,094TREATMNTB SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper
95,0% CI for Exp(B)
-2 Log Likelihood = 172,759; Chi-square = 15,931; p < 0,001
SPSS-output:
Introductie tot de overlevings analyse
Model 3
– p = 0.510: Wald-statistiek
– LR-statistiek: maakt gebruik van -2 Log Likelihood
» LR-interactie = -2 Log Likelihoodmodel 2 -(-2 Log Likelihoodmodel 3)
= 144,559 - 144,131 = 0,428 (chi-square, 1d.f.)
– Wanneer twijfel: gebruik de LR-statistiek
Variables in the Equation
2,355 1,681 1,963 1 ,161 10,537 ,391 284,201
1,803 ,447 16,286 1 ,000 6,067 2,528 14,561
-,342 ,520 ,433 1 ,510 ,710 ,256 1,967
TREATMNT
LOGWBC
LOGWBC*TREATMNT
B SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper
95,0% CI for Exp(B)
-2 Log Likelihood = 144,131; Chi-square = 45,902; p < 0,001
66,0520,0342,0
seZ
Introductie tot de overlevings analyse
Model 2
– Punt-schatter voor het effect van behandeling, geadjusteerd voor log WBC» Coëfficiënt» Exp. Coëfficiënt = Hazard ratio (HR)
– Test voor significantie» Wald-statistiek» LR-statistiek
– 95% betrouwbaarheids interval (confidence-interval, CI)» Gebaseerd op beta +/- 1.96 SE» Gebaseerd op programma output
Variables in the Equation
1,294 ,422 9,399 1 ,002 3,648 1,595 8,343
1,604 ,329 23,732 1 ,000 4,975 2,609 9,486
TREATMNT
LOGWBC
B SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper
95,0% CI for Exp(B)
)422,0)(96,1(294,1:)(%95
)422,0)(96,1(294,1:)(%95
eHRCI
CI
-2 Log Likelihood = 144,559; Chi-square = 42,938; p < 0,001
Hazard ratio
Introductie tot de overlevings analyse
Model 1
– Ruw model: houdt geen rekening met covariaten (verstorende variabelen, effectmodificatoren)
– Laat toe de verstoring door log WBC te evalueren» model 1: HR = 4,523
» model 2: HR = 3,648
– Verstoring: ruwe en geadjusteerde HR’s zijn betekenisvol verschillend» # significant
– Indien geen verstoring: voorkeur voor het meest precieze model
Variables in the Equation
1,509 ,410 13,578 1 ,000 4,523 2,027 10,094TREATMNTB SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper
95,0% CI for Exp(B)
-2 Log Likelihood = 172,759; Chi-square = 15,931; p < 0,001
Introductie tot de overlevings analyse
Survival Function for User-Defined
Values of the Independent Variables
Survival Time
Cu
mu
lativ
e P
rop
ort
ion
Su
rviv
ing
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Survival Function for User-Defined
Values of the Independent Variables
Survival Time
Cu
mu
lativ
e P
rop
ort
ion
Su
rviv
ing
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Geadjusteerde overlevingscurven– op basis van het gefitte Cox-model
– zijn vergelijkbaar met K-M curven
Introductie tot de overlevings analyse
Populariteit COX
– Cox-model: ‘robuust’
» benadering van het correcte parametrisch model (Weibull, exponentieel)
» veilige keuze
– Hazard functie is het product van de ‘baseline’ hazard waarbij t en een exponentiele uitdrukking met de X’en zonder t in voorkomen
– Hazards zijn altijd non-negatief
– Zelfs wanneer h0(t) niet gespecifieerd is, kunnen we de beta’s schatten (cfr. alfa in case-control studies)
– h(t,X) en S(t,X) kunnen voor een Cox model geschat worden met een minimum aantal aannames
),(0 Xth
Introductie tot de overlevings analyse
Toepassingen
– Overlevingstijd
– Tijd tot herval
– Tijd tot werkhervatting
– Dosis respons
Introductie tot de overlevings analyse