Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

63
Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek 6-mercaptopurine placebo Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored FREIREICH-study Time Cumulative Proportion Surviving 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40

description

Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek. Introductie tot de overlevings analyse. Frequentie van voorkomen (Overlevings) tijd als afhankelijke variabele Gecensureerde gegevens Overlevings functie, hazard (risico) functie - PowerPoint PPT Presentation

Transcript of Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Page 1: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

6-mercaptopurine

placebo

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

Complete Censored

FREIREICH-study

Time

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Page 2: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Introductie tot de overlevings analyse

Frequentie van voorkomen (Overlevings) tijd als afhankelijke variabele Gecensureerde gegevens Overlevings functie, hazard (risico) functie Objectieven van de overlevings analyse Kaplan-Maier Log-rank, Peto Cox multiple regressie

Page 3: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Altijd het aantal gebeurtenissen relateren aan een maat voor de grootte van de bevolking waarin ze plaats vinden

‘EPIDEMIOLOGISCHE FRACTIE’: RATIO

VORM:

k) (x dt1

xy+x

x = rate

x-notx

=odds

k) (x y+x

x = proportie

yx

= ratio

Frequentie van voorkomen

Introductie tot de overlevings analyse

Page 4: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Prevalentie

Prevalentie : = proportie zieken in een populatie op een gegeven moment

Y = f(X1,X2,...) prevalentie als een functie van ...

ziek

niet ziek

totale populatie

Introductie tot de overlevings analyse

Page 5: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Prevalentie

is een maat voor de ziekte toestand hangt af van het risiko om ziek te worden hangt af van het risiko om ziek te blijven m.a.w. van genezing of sterfte (meestal) niet geschikt om de oorzaken van ziekte te bestuderen ongeveer gelijk aan het product van de incidentie en de (gemiddelde) duur van de ziekte

Introductie tot de overlevings analyse

Page 6: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Incidence Cumulatieve incidentie (CI)

proportie nieuwe gebeurtenissen in een populatie onderstudie gedurende een specifieke tijdsperiode

uitdrukbaar als odds :

CI-1CI

= proportie-1

proportie =odds

Introductie tot de overlevings analyse

Page 7: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Prevalentie, cumulatieve incidentie

Y = f(X1,X2,...) multiple regressie Y = dichotoom (0/1) multiple logistische regressie

Tijd ?

Introductie tot de overlevings analyse

Page 8: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Incidentie Incidentie dichtheid (ID)

tijdenobservatiessengebeurteni nieuwe aantal

= (ID) dichtheid Incidentie

teller : aantal nieuwe (eerste) gebeurtenissen die plaatsvinden bij personen die gedurende de studieperiode tot de geobserveerde populatie horen

d.w.z. niet een aantal personen !

noemer : sum van de tijdsperiodes ‘at risk’ (voor het voorkomen van de bestudeerde gebeurtenis) bij de leden van die populatie gedurende de studieperiode. (te) vaak een benadering.

Introductie tot de overlevings analyse

Page 9: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Voorbeeld Incidentie dichtheid (ID)

Introductie tot de overlevings analyse

aantal dagen gestopt met roken

leeftijd =<90 91-180 181-270 271-364 365 totaal

> 40 92 4 4 1 19 120

=< 40 88 7 3 2 14 114

Totaal 180 11 7 3 33 234

percent 76,9 4,7 3,0 1,3 14,1

234 rokers die wensen te stoppen met roken, follow-up: 1 jaarCumulatieve incidentie recidivisme ?

Schatting incidentiedichtheidsratio?

Page 10: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Introductie tot de overlevings analyse

aantal dagen gestopt met roken

leeftijd =<90 91-180 181-270 271-364 365 totaal

> 40 92 4 4 1 19 120

=< 40 88 7 3 2 14 114

Totaal 180 11 7 3 33 234

percent 76,9 4,7 3,0 1,3 14,1

Schatting incidentiedichtheidsratio?

Eerste 90 dagenVeronderstel herval op het middenpunt van elke periode (gelijke verdeling over periode)Teller: 180 hervallenNoemer: (180x45)+(54x90)=12.960 dagenID: 0,014 gebeurtenissen per personendag

Page 11: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Introductie tot de overlevings analyse

aantal dagen gestopt met roken

leeftijd =<90 91-180 181-270 271-364 365 totaal

> 40 92 4 4 1 19 120

=< 40 88 7 3 2 14 114

Totaal 180 11 7 3 33 234

percent 76,9 4,7 3,0 1,3 14,1

Schatting incidentiedichtheidsratio?

Dag 91-180ID: 11 hervallen op (11x45)+(43x90) dagen = 0,0025 geb. per personendagDag 181-270ID: 7 hervallen op (7x45)+(36x90) dagen = 0,0020 geb. per personendagDag 271-365ID: 3 hervallen op (3x47)+(33x95) dagen = 0,00092 geb. per personendag

Page 12: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Introductie tot de overlevings analyse

0

5

10

15

0-90 91-180 181-270 270-365

=<40 jr>40 jr

Ha

zard

ra

te (

pe

r 1

00

0 p

ers

on

en

da

ge

n)

Hazard rate (per 1000 personendagen) in functie van leeftijd

Page 13: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Introductie tot de overlevings analyse

Alternatief:

Cumulatieve incidentie

Probabiliteit gebeurtenis niet te ondergaan (= 1-CI)

= overlevingsprobabiliteit

In functie van de tijd: overlevingsfunctie

ssen)gebeurteni zeldzame (bij te t 1

te t 1

Page 14: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Tijd: belangrijk element bij het weergeven van gebeurtenissen

Overlevingsanalyse: focus op (gemiddelde, mediane) overlevingstijd (‘wachttijd’ tot sterfte)

Occurrence research (Epidemiologie):

past deze methode toe voor de voorstelling van gelijk welke gebeurtenis relevant voor ziekte/gezondheid

v.b. ziektehervalwerkhervatting…

Uitbreiding:Dosis tot effect

v.b. acetylcholine: PD-20

Introductie tot de overlevings analyse

Page 15: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Typisch probleem Gecensureerde gegevens

We kennen de volledige overlevingstijd niet

Redenen:Een persoon ondergaat de gebeurtenis niet voor het einde van de studieEen persoon wordt uit het oog verloren (lost to follow-up)Een persoon moet uit de studie populatie gesloten worden (omwille van sterfte, neveneffecten,...)

X

Start of study End of study

Introductie tot de overlevings analyse

Page 16: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Voorbeeld

0 2 4 6 8 10 12

F

E

D

C

B

A

Weken

T=5

T=12

T=3,5

T=8

T=6

T=3,5

X

X

Uitgesloten uit de studie

Einde van de studie

Einde van de studie

Uit het oog verloren

Introductie tot de overlevings analyse

Page 17: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

person survival t ime (w) failure (1) censored (0)

A 5 1

B 12 0

C 3,5 0

D 8 0

E 6 0

F 3,5 1

Voorbeeld, vervolg

Introductie tot de overlevings analyse

Page 18: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

S(t) = P(T>t)

grafische voorstelling:curve stijgt nooit

Op t = 0, S(t) = S(0) = 1Op t = oneindig, S(t) = 0 (theoretisch)

Overlevingsfunctie

Introductie tot de overlevings analyse

Page 19: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

overlevingstijd in weken

S(t

)

0,0

0,5

1,0

0 5 10 15 20 25 30

Overlevingsfunctie, grafische voorstelling

Introductie tot de overlevings analyse

Page 20: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

t

)tTt+t<TP(tlim = h(t)

0t

rate; range van nul tot oneindig

Voorbeeld: ‘Hazard’ om in slaap te vallen gedurende een les stats/epid

grafische voorstelling:de curve is altijd non-negatiefer is geen bovengrens

Risico- (hazard)functie

P t P/t = ‘rate’

1/3 ½ dag 1/3:1/2 = 0,67/dag

1/3 1/14 week 1/3:1/14 = 4,67/week

Introductie tot de overlevings analyse

Page 21: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

)(tS

tt)+S(t-S(t)

lim = h(t)0t

Risico- (hazard)functie (Rosner)

Introductie tot de overlevings analyse

Page 22: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Tijd in weken

h(t)

0,00

0,05

0,10

0 5 10 15 20 25 30 35

Risico- (hazard)functie, grafische voorstelling

Introductie tot de overlevings analyse

Page 23: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Als h(t) constant is, dan is het onderliggende model exponentieel

constantheid vaak verondersteld proportionaliteit vaak verondersteld (Cox proportional hazards) niet altijd terecht: v.b. perioperatieve mortaliteit CHECK !

h(t) = µ als en alleen als S(t) = e-µt

S(t) h(t)

Risicofunctie, overlevingsfunctie

Introductie tot de overlevings analyse

Page 24: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

1. Het schatten en interpreteren van overlevings- en risicofunctiesgebaseerd op (incomplete, gecensureerde) overlevingsgegevens

2. Het vergelijken van overlevings- en/of risicofuncties

3. Het bestuderen van de functionele relatie tussen de overlevingstijd (afhankelijke variabele) en één of meer verklarende variabelen (onafhankelijke variabelen)

Y = f(X1,X2,X3,...Xk)

Objectieven

Introductie tot de overlevings analyse

Page 25: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Studie: waarde van 6-mercaptopurine bij de behandeling van acute leukemie(Freireich 1963)

GROEP 1 (behandeld) n = 21overlevingstijden:6,6,6,7,10,13,16,22,23,6*,9*,10*,11*,17*,19*,20*,25*,32*,32*,34*,35*

GROEP 2 (placebo) n = 21overlevingstijden:1,1,2,2,3,4,4,5,5,8,8,8,8,11,11,12,12,15,17,22,23

* : gecensureerd

Voorbeeld: Freireich study

Introductie tot de overlevings analyse

Page 26: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

groep 1

patient number survivaltime in weeks censor group (X1)

1 6 1 1

2 6 1 1

3 6 1 1

4 7 1 1

5 10 1 1

6 13 1 1

7 16 1 1

8 22 1 1

9 23 1 1

1 6 1 1

2 6 1 1

3 6 1 1

4 7 1 1

5 10 1 1

6 13 1 1

7 16 1 1

8 22 1 1

9 23 1 1

Voorbeeld, vervolg

Introductie tot de overlevings analyse

Page 27: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

gemiddelde overlevingstijden (17,1 en 8,7)

gemiddelde hazard rate ( = ID ) (9/359 w-1 en 21/182 w-1)

onvoldoende rekening gehouden met de tijd !

KAPLAN - MEIER analyse

Voorbeeld: vervolg, beschrijvende maten

Introductie tot de overlevings analyse

Page 28: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

t (j) m (j) q(j) R(t (j))

t (0)=0 0 0 21 persons survive >=0 weeks

t (1)=6 3 1 21 persons survive >=6 weeks

t (2)=7 1 1 17 persons survive >=7 weeks

t (3)=10 1 2 15 persons survive >=10 weeks

t (4)=13 1 0 12 persons survive >=13 weeks

t (5)=16 1 3 11 persons survive >=16 weeks

t (6)=22 1 0 7 persons survive >=22 weeks

t (7)=23 1 5 6 persons survive >=23 weeks

Total 9 12

groep 1

Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen

Introductie tot de overlevings analyse

Page 29: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

t (j) m (j) q(j) R(t (j))

t (0)=0 0 0 21 persons survive >=0 weeks

t (1)=6 3 1 21 persons survive >=6 weeks

t (2)=7 1 1 17 persons survive >=7 weeks

t (3)=10 1 2 15 persons survive >=10 weeks

t (4)=13 1 0 12 persons survive >=13 weeks

t (5)=16 1 3 11 persons survive >=16 weeks

t (6)=22 1 0 7 persons survive >=22 weeks

t (7)=23 1 5 6 persons survive >=23 weeks

Total 9 12

groep 1Relevante overlevingstijd

Aantal gebeurtenissen op die overlevingstijd

Aantal censureringen tussen deze overlevingstijd en de volgende

Risico set

Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen

Page 30: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

t (j) m (j) q(j) R(t (j))

t (0)=0 0 0 21 persons survive >=0 weeks

t (1)=1 2 0 21 persons survive >=1 week

t (2)=2 2 0 19 persons survive >=2 weeks

t (3)=3 1 0 17 persons survive >=3 weeks

t (4)=4 2 0 16 persons survive >=4 weeks

t (5)=5 2 0 14 persons survive >=5 weeks

t (6)=8 4 0 12 persons survive >=8 weeks

t (7)=11 2 0 8 persons survive >=11 weeks

t (8)=12 2 0 6 persons survive >=12 weeks

t (9)=15 1 0 4 persons survive >=15 weeks

t (10)=17 1 0 3 persons survive >=17 weeks

t (11)=22 1 0 2 persons survive >=22 weeks

t (12)=23 1 0 1 person survives >=23 weeks

Total 21 0

groep 2

Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen

Page 31: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

t (j) m (j) q(j) R(t (j)) S(t(j))

t (0)=0 0 0 21 21/21 = 1

t (1)=6 3 1 21 1x18/21 = 0,8571

t (2)=7 1 1 17 0,8571x16/17 = 0,8067

t (3)=10 1 2 15 0,8067x14/15 = 0,7529

t (4)=13 1 0 12 0,7529x11/12 = 0,6902

t (5)=16 1 3 11 0,6902x10/11 = 0,6275

t (6)=22 1 0 7 0,6275x6/7 = 0,5378

t (7)=23 1 5 6 0,5378x5/6 = 0,4482

)(

)()()(

1

i

ii

ii tR

mtRtStS

Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen Kaplan-Meier

Page 32: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

groep 1 : behandeld

overlevingstijd in weken

S(t

)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 5 10 15 20 25 30 35

Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen Kaplan-Meier, grafische voorstelling

Page 33: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

6-mercaptopurine

placebo

Cumulatieve overlevingsproportie (Kaplan-Meier)

Compleet Gecensureerd

FREIREICH-studie

Tijd (in weken)

Cu

mu

latie

ve o

verl

evi

ng

dp

rop

ort

ie

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Voorbeeld: vervolg, twee groepen

Introductie tot de overlevings analyse

Page 34: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Survival Functions

SURVTIME

403020100

Cu

m S

urv

iva

l1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

TREATMNT

1,000

1,000-censored

,000

,000-censored

Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: vervolg, twee groepen

Page 35: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Testen van hypothese (voor twee groepen)

Vraag: Hoe waarschijnlijk is het geobserveerde (of een nog groter) verschil onder de nul-hypothese ?

Nul-hypothese: beide curven zijn afkomstig van twee steekproeven uit dezelfde theoretische populatie.

Bereken de probabiliteit van het geobserveerde (of een nog groter) verschil (p-waarde)

Kunnen we de de nul-hypothese verwerpen? (indien niet, moeten we ze dan aanvaarden?)

overlevingstijden zijn niet normaal verdeeld, niet parametrisch

Log-rank

Introductie tot de overlevings analyse

Page 36: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Testen van hypothese Log-rank (voor twee groepen)

6-mercaptopurine

placebo

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

Complete Censored

FREIREICH-study

Time

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 5 10 15 20 25 30 35 40

• Chi-kwadraat test• Globale vergelijking van de KM curven• Geobserveerde vs. verwachte aantallen• Categorieën gedefinieerd door

georderende ‘failure times’

Introductie tot de overlevings analyse

Page 37: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

• Procedure:• Tabel met gecombineerde geordende failure times• Toon het aantal subjecten die de gebeurtenis ondergaan bij elk tijdstip

voor beide groepen en de aantallen in de risikosets• Breidt de tabel uit met de verwachte celfrequenties• Breidt de tabel uit met de geobserveerde min de verwachte

Introductie tot de overlevings analyse

Testen van hypothese Log-rank (voor twee groepen)

Page 38: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

t (j) m (j) q(j) R(t (j))

t (0)=0 0 0 21 persons survive >=0 weeks

t (1)=6 3 1 21 persons survive >=6 weeks

t (2)=7 1 1 17 persons survive >=7 weeks

t (3)=10 1 2 15 persons survive >=10 weeks

t (4)=13 1 0 12 persons survive >=13 weeks

t (5)=16 1 3 11 persons survive >=16 weeks

t (6)=22 1 0 7 persons survive >=22 weeks

t (7)=23 1 5 6 persons survive >=23 weeks

Total 9 12

groep 1

Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen

Introductie tot de overlevings analyse

Page 39: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

t (j) m (j) q(j) R(t (j))

t (0)=0 0 0 21 persons survive >=0 weeks

t (1)=1 2 0 21 persons survive >=1 week

t (2)=2 2 0 19 persons survive >=2 weeks

t (3)=3 1 0 17 persons survive >=3 weeks

t (4)=4 2 0 16 persons survive >=4 weeks

t (5)=5 2 0 14 persons survive >=5 weeks

t (6)=8 4 0 12 persons survive >=8 weeks

t (7)=11 2 0 8 persons survive >=11 weeks

t (8)=12 2 0 6 persons survive >=12 weeks

t (9)=15 1 0 4 persons survive >=15 weeks

t (10)=17 1 0 3 persons survive >=17 weeks

t (11)=22 1 0 2 persons survive >=22 weeks

t (12)=23 1 0 1 person survives >=23 weeks

Total 21 0

groep 2

Introductie tot de overlevings analyse

Voorbeeld: vervolg, resumerende tabellen

Page 40: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Testen van de hypothese Log-rank (voor twee groepen)

# failures # in risk set # expected Observed - expected

j t(j) m1j m2j n1j n2j e1j e2j m1j -e1j m2j –e2j

1 1 0 2 21 21 (21/42)x2 (21/42)x2 -1.00 1.00

2 2 0 2 21 19 (21/40)x2 (19/40)x2 -1.05 1.05

3 3 0 1 21 17 (21/38)x1 (17/38)X1 -0.55 0.55

Totals 9 21 19.26 10.74 -10.26 10.26

Introductie tot de overlevings analyse

Page 41: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

• Procedure:• Tabel met gecombineerde geordende failure times• Toon het aantal subjecten die de gebeurtenis ondergaanfailing bij elk tijdstip

voor beide groepen en de aantallen in de risikosets• Breidt de tabel uit met de verwachte celfrequenties• Breidt de tabel uit met de geobserveerde min de verwachte

• Log-rank statistiek: som van de geobserveerde min de verwachte frequenties voor één groep, gekwadrateerd; gedeeld door de variantie van de aantallen geobserveerde min de verwachte frequenties

• Continuïteitscorrectie • Chi-kwadraat statistiek met één vrijheidsgraad

)(

)(

11

2

11

EOVar

EO

statistic rank-Log

Introductie tot de overlevings analyse

Testen van de hypothese Log-rank (voor twee groepen)

Page 42: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

• Variantie:

• O1-E1 = -10,26• Variantie (O1-E1) = 6,2685

• Log-rank statistiek = 16.793 p = 0,00009

• Approximatieve formule:

groups of # 2

2 )(i

i

ii

E

EOχ

)1()(

))(()(

21

2

21

21212121

jjjj

jjjjjjjj

ii nnnn

mmnnmmnnEOVar

= 15,276conservatiever

Introductie tot de overlevings analyse

Testen van de hypothese Log-rank (voor twee groepen)

Page 43: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

• Rosner:

• continuïteitscorrectie

Introductie tot de overlevings analyse

Testen van de hypothese Log-rank (voor twee groepen)

)(5.0)(

11

211

EOVarEO

statistic rank-Log

Page 44: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Log-rank test:p= 0.00009

6-mercaptopurine

placebo

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

Complete Censored

FREIREICH-study

Time

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Introductie tot de overlevings analyse

Testen van de hypothese Log-rank (voor twee groepen)

Page 45: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Testen van de hypothese Log-rank (voor verschillende groepen)

• Nul-hypothese: alle curven komen van G steekproeven uit dezelfde theoretische populatie.

• Test statistiek: meer gecompliceerd, op basis van varianties en covarianties voor elke groep

• Matrix formule• Chi-kwadraat statistiek met (G-1) vrijheidsgraden

• Approximatieve formule:

groups of # 2

2 )(i

i

ii

E

EOχ

Introductie tot de overlevings analyse

Page 46: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Testen van de hypothese Peto test

• Log-rank test: gebruikt de som van (O-E) • Dus zelfde gewicht voor elke failure tijd

• Peto: weegt (O-E) bij tj door het aantal ‘at risk’ nj in alle groepen op tj

• Gewogen gemiddelde

• Peto statistiek: Chi-kwadraat statistiek met (G-1) vrijheidsgraden

• Peto statistiek: Beklemtoont het begin van de overlevingscurve: vroege gebeurtenissen krijgen meer gewicht

j j

j ijijj

n

emn )(

Introductie tot de overlevings analyse

Page 47: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Log-rank test:p= 0.00009

Peto & Peto Wilcoxonp= 0.00019

Testen van de hypothese Log-rank versus Peto test

6-mercaptopurine

placebo

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

Complete Censored

FREIREICH-study

Time

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Introductie tot de overlevings analyse

Page 48: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Multicausaliteit:

Multicausaal probleem:

YX i ?

Overlevingsanalyse:

Y = tijd tot de gebeurtenis (failure) = overlevingstijd

continugecensureerd

Introductie tot de overlevings analyse

Page 49: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Analyse:

Maak gebruik van een mathematisch modelmultiple regressie

Als Y: ‘time to event’gebruik dan een Cox-regressie model

geadjusteerde hazard ratio:

Multicausaliteit:

YXXX k ,..., 21

h h t ei i

i

kX

01( )

e i

Introductie tot de overlevings analyse

Page 50: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Cox ‘proportional hazards’ model:

– Vorm– Waarom populair– ML schatting– Hazard ratio– Geadjusteerde overlevingscurven– PH-aanname

Introductie tot de overlevings analyse

Page 51: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Voorbeeld: analyse van remissietijden (Freireich)

– Twee groepen leucemie patienten in remissie

» groep 1: 6-mercaptopurine

» groep 2: placebo

– Andere gekende prognostische indicator: log WBC

– Vraag: vergelijk ‘overleving’ in beide groepen rekening houdend mogelijke verstoring en/of interactie door log WBC

T = weken in remissieX1 = groep status (E)X2 = log WBC (verstoring?)

Interactie?X3 = X1 x X2 = groep status x log WBC

Introductie tot de overlevings analyse

Page 52: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

SURVTIME STATUS LOGWBC TREATMENT1 35,000 0,000 1,450 0,0002 34,000 0,000 1,470 0,0003 32,000 0,000 2,200 0,0004 32,000 0,000 2,530 0,0005 25,000 0,000 1,780 0,0006 23,000 1,000 2,570 0,0007 22,000 1,000 2,320 0,0008 20,000 0,000 2,010 0,0009 19,000 0,000 2,050 0,00010 17,000 0,000 2,160 0,000

etc… (Freireich.sta)

Introductie tot de overlevings analyse

Page 53: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

ExpectedNormal

LOGWBC

K-S d=,08662, p> .20; Lilliefors p> .20

Shapiro-Wilk W=,96233, p<,1789

Upper Boundaries (x <= boundary)

No

of

ob

s

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

Log WBC

Introductie tot de overlevings analyse

Page 54: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Histogram: LOGWBC

No

of

ob

s

STATUS: 0

0

1

2

3

4

5

6

7

1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5

STATUS: 1

1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5

Gemiddelde groep in remissie: 2,246Gemiddelde group uit of remissie: 3,204

t= -3,43699p= 0,001386 noodzakelijk?

Log WBC

Introductie tot de overlevings analyse

Page 55: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Gemiddelde behandelde groep: 3,224Gemiddelde placebo groep: 2,636

t= -2,16872p= 0,036107 noodzakelijk?

Histogram: LOGWBC

No

of

ob

s

TREATMNT: 0

0

2

4

6

8

1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5

TREATMNT: 1

1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5

Log WBC

Introductie tot de overlevings analyse

Page 56: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Drie modellen

– T = tijd in remissie

– Model 1: alleen behandeling

– Model 2: behandeling én log WBC

– Model 3: behandeling, log WBC én behandeling x log WBC

Introductie tot de overlevings analyse

Page 57: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Variables in the Equation

2,355 1,681 1,963 1 ,161 10,537 ,391 284,201

1,803 ,447 16,286 1 ,000 6,067 2,528 14,561

-,342 ,520 ,433 1 ,510 ,710 ,256 1,967

TREATMNT

LOGWBC

LOGWBC*TREATMNT

B SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper

95,0% CI for Exp(B)

-2 Log Likelihood = 144,131; Chi-square = 45,902; p < 0,001

Variables in the Equation

1,294 ,422 9,399 1 ,002 3,648 1,595 8,343

1,604 ,329 23,732 1 ,000 4,975 2,609 9,486

TREATMNT

LOGWBC

B SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper

95,0% CI for Exp(B)

-2 Log Likelihood = 144,559; Chi-square = 42,938; p < 0,001

Variables in the Equation

1,509 ,410 13,578 1 ,000 4,523 2,027 10,094TREATMNTB SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper

95,0% CI for Exp(B)

-2 Log Likelihood = 172,759; Chi-square = 15,931; p < 0,001

SPSS-output:

Introductie tot de overlevings analyse

Page 58: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Model 3

– p = 0.510: Wald-statistiek

– LR-statistiek: maakt gebruik van -2 Log Likelihood

» LR-interactie = -2 Log Likelihoodmodel 2 -(-2 Log Likelihoodmodel 3)

= 144,559 - 144,131 = 0,428 (chi-square, 1d.f.)

– Wanneer twijfel: gebruik de LR-statistiek

Variables in the Equation

2,355 1,681 1,963 1 ,161 10,537 ,391 284,201

1,803 ,447 16,286 1 ,000 6,067 2,528 14,561

-,342 ,520 ,433 1 ,510 ,710 ,256 1,967

TREATMNT

LOGWBC

LOGWBC*TREATMNT

B SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper

95,0% CI for Exp(B)

-2 Log Likelihood = 144,131; Chi-square = 45,902; p < 0,001

66,0520,0342,0

seZ

Introductie tot de overlevings analyse

Page 59: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Model 2

– Punt-schatter voor het effect van behandeling, geadjusteerd voor log WBC» Coëfficiënt» Exp. Coëfficiënt = Hazard ratio (HR)

– Test voor significantie» Wald-statistiek» LR-statistiek

– 95% betrouwbaarheids interval (confidence-interval, CI)» Gebaseerd op beta +/- 1.96 SE» Gebaseerd op programma output

Variables in the Equation

1,294 ,422 9,399 1 ,002 3,648 1,595 8,343

1,604 ,329 23,732 1 ,000 4,975 2,609 9,486

TREATMNT

LOGWBC

B SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper

95,0% CI for Exp(B)

)422,0)(96,1(294,1:)(%95

)422,0)(96,1(294,1:)(%95

eHRCI

CI

-2 Log Likelihood = 144,559; Chi-square = 42,938; p < 0,001

Hazard ratio

Introductie tot de overlevings analyse

Page 60: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Model 1

– Ruw model: houdt geen rekening met covariaten (verstorende variabelen, effectmodificatoren)

– Laat toe de verstoring door log WBC te evalueren» model 1: HR = 4,523

» model 2: HR = 3,648

– Verstoring: ruwe en geadjusteerde HR’s zijn betekenisvol verschillend» # significant

– Indien geen verstoring: voorkeur voor het meest precieze model

Variables in the Equation

1,509 ,410 13,578 1 ,000 4,523 2,027 10,094TREATMNTB SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper

95,0% CI for Exp(B)

-2 Log Likelihood = 172,759; Chi-square = 15,931; p < 0,001

Introductie tot de overlevings analyse

Page 61: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Survival Function for User-Defined

Values of the Independent Variables

Survival Time

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Survival Function for User-Defined

Values of the Independent Variables

Survival Time

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Geadjusteerde overlevingscurven– op basis van het gefitte Cox-model

– zijn vergelijkbaar met K-M curven

Introductie tot de overlevings analyse

Page 62: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Populariteit COX

– Cox-model: ‘robuust’

» benadering van het correcte parametrisch model (Weibull, exponentieel)

» veilige keuze

– Hazard functie is het product van de ‘baseline’ hazard waarbij t en een exponentiele uitdrukking met de X’en zonder t in voorkomen

– Hazards zijn altijd non-negatief

– Zelfs wanneer h0(t) niet gespecifieerd is, kunnen we de beta’s schatten (cfr. alfa in case-control studies)

– h(t,X) en S(t,X) kunnen voor een Cox model geschat worden met een minimum aantal aannames

),(0 Xth

Introductie tot de overlevings analyse

Page 63: Toepassingen van de overlevingsanalyse (survival analysis) in (klinisch) medisch onderzoek

Toepassingen

– Overlevingstijd

– Tijd tot herval

– Tijd tot werkhervatting

– Dosis respons

Introductie tot de overlevings analyse