KLINISCH ONDERZOEK

Korte Inhoud

I. Wat is een klinisch onderzoeksprogramma?

II. De verschillende fasen in klinisch onderzoek

III. Wat is een klinische studie?

I. De gouden standaard: de gerandomiseerde gecontroleerde studie

II. De betekenis van: placebo, randomisatie, blindering

IV. De verwerking van de studiegegevens

V. De interpretatie van klinische studieresultaten

VI. Gezondheidseconomische studies

KLINISCH ONDERZOEK

III

Gemiddelde tijdsduur van elke fase: bron CMR International Factbook 2004 (Centre for Medicines Research International)

III

10.000moleculen

stap 1ONTDEKKINGNIEUWE MOLECULE

stap 2PREKLINISCH ONDERZOEK

250moleculen

stap 3KLINISCH ONDERZOEK

fase 2fase 1

stap 4FDA/EMEA REVIEW

5,7 jaar

1000-5000patiënten

100-500patiënten

20-100gezonde

vrijwilligers

1

geregistreerdgeneesmiddel

fase 3

1,3 jaar

RE

GIS

TR

AT

IEP

RO

CE

DU

RE

Stap 5PRIJS EN TERUGBETALING

Van de ontdekking van een nieuwe stof tot registratieVan registratie tot

lancering/terugbetalingVan lancering tot

patentverlies

1,5 jaar

Stap 6LANCERING

7 à 9 jaar1,5 jaar2,9 jaar

• Geheel van studies waarbij de doeltreffendheid en veiligheid van een geneesmiddel bij de mens wordt onderzocht

• Studies spelen zich af in verschillende fasen: Fase 1 studies Fase 2 studies Fase 3 studies (Fase 4 studies: na het op de markt brengen van een geneesmiddel)

I. WAT IS EEN KLINISCH ONDERZOEKSPROGRAMMA?

III

• Geheel van studies, opgesteld in overleg en samenwerking met medische specialisten en overheden (EMA/FDA), waarbij onder meer volgende zaken worden vastgelegd: De objectieven: wat men juist gaat onderzoeken Tijdsduur: hoelang studies moeten duren om relevant te zijn Het vergelijkingsmateriaal: vergelijking met placebo of een ander

geneesmiddel Wat men als een afdoend resultaat beschouwt, welke

“meetmethodes” gaat men hiervoor gebruiken Veiligheidsaspecten: bijvoorbeeld extra aandacht voor cardiologische

veiligheid Welke groepen patiënten moeten onderzocht worden (bv. rokers,

65+, vrouwen…) Welke interactiestudies moeten worden uitgevoerd

I. WAT IS EEN KLINISCH ONDERZOEKSPROGRAMMA?

III

Fase 2 Fase 3 Fase 4Fase 1

IV

II. DE VERSCHILLENDE FASEN IN KLINISCH ONDERZOEK

• Deelnemers per studie: 20 - 100 gezonde vrijwilligers (M/V)

• Doel: Vooral veiligheid Bepalen van veiligheidsprofiel Bepalen veilige dosering, veiligheidsmarges Farmacokinetiek en –dynamiek Doorgaans geen onderzoek naar doeltreffendheid

• Locatie

Veelal in ziekenhuis in speciale eenheid (met strikt geregelde setting)

• Tijdsduur: ongeveer 18 maanden

• Budget: 5% van de totale ontwikkelingskost = ongeveer 46 miljoen US dollar of 37 miljoen euro

FASE 1: STUDIES MET GEZONDE VRIJWILLIGERS

Ref. Dr. P Corr, Science &nd Technology Pfizer, Zurich

III

II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK

Veiligheid

CommercieelFarmacokinetiek

Toedieningsvorm

Toxicologisch

Efficiëntie

Multifactorieel

Bron: CMR International, Centre for Medicines Research International, 2005 IIR Prod Meet CEL

III


FASE 1: STUDIES MET GEZONDE VRIJWILLIGERS

Nieuwe stof heeft ± 60% kans om deze fase te overleven

• Deelnemers: 100 - 500 patiënten (M/V) Profiel bepaald in het ontwikkelingsprogramma Studies worden voorgesteld aan de patiënt door de behandelende

arts

• Locatie: doorgaans in een ziekenhuis

Strikt gereglementeerde setting, onder medisch toezicht

• Doel:

Onderzoek naar werkzaamheid en verder onderzoek veiligheid (toxicologie, bijwerkingen)

Opstellen van een eerste doseerschema

Verder onderzoek van de farmacokinetiek en – dynamiek

FASE 2: STUDIES MET KLEINE GROEPEN PATIËNTEN



III

Doet de stof wat we dachten dat ze zou doen ? (bijvoorbeeld de bloeddruk verlagen)

Klopt het theoretisch model ook met de werkelijkheid?

• Tijdsduur: ongeveer 18 maanden

• Budget: 10 % van de totale ontwikkelingskost= 85 miljoen US dollar ofongeveer 80 miljoen euro

• Evaluatie “proof of concept”

III



Nieuwe stof heeft +/- 50% kans om deze fase te overleven

Veiligheid

Commercieel

Farmacokinetiek Toxicologisch

Efficiëntie

Multifactorieel

III



Bron: CMR International, Centre for Medicines Research International, 2005 IIR Prod Meet CEL

FASE 3: ONDERZOEK BIJ GROTERE GROEPEN PATIËNTEN

• Deelnemers

500-10.000 patiënten

• Locatie

In ziekenhuizen en ambulante praktijk

• Tijdsduur

2,5 tot 4 jaar (soms tot 7 jaar)

• Budget

11% van de totale ontwikkelingskost

102 miljoen US dollar of 84 miljoen euro

• Doel

Verder bevestigen van Doeltreffendheid Veiligheid Studie van bijwerkingen Statistische gegevens

verzamelen als bevestiging van fase 2-resultaten

Gegevens voor registratiedossiers

(“REAL-LIFE”- POPULATIE)



III

Een nieuwe stof heeft 50 tot 90% kans om deze fase te overleven

Veiligheid

Commerciële aspecten

Efficiëntie

Multifactorieel

III

Bron: CMR International, Centre for Medicines Research International, 2005 IIR Prod Meet CELEFPIA, key messages. www.efpia.org


FASE 3: ONDERZOEK BIJ GROTERE GROEPEN PATIËNTEN

III. WAT IS EEN KLINISCHE STUDIE ?

Enkele definities:

• Definitie Klinisch Onderzoek: Op een ethisch aanvaardbare manier wordt bij de mens, door middel van onderzoek, kennis verworven over een bepaalde ziekte en/of behandeling, een nieuwe diagnosetechniek, medische hulpmiddelen. Ook kan het hier gaan om zuiver epidemiologisch onderzoek.

• Definitie Klinische Studie: dit is een vorm van wetenschappelijk onderzoek bij de mens waarbij doeltreffendheid, veiligheid en andere aspecten van één of meerdere behandelingen onderzocht worden. Een studie is een onderdeel van een klinisch onderzoeksprogramma.

III

III. WAT IS EEN KLINISCHE STUDIE ?

Goed om weten:

• Elke studie vindt plaats onder strikt medisch toezicht (in een gespecialiseerde omgeving, ziekenhuis, huisartsenpraktijk, ...)

• Vooraleer een studie kan starten moet ze eerst worden goedgekeurd door een ethisch comité (zie verder bij module over veiligheid)

• Bij elke studie worden internationale richtlijnen gevolgd die de veiligheid van de deelnemer garanderen

• Iedereen die deelneemt aan een studie doet dit op vrijwillige basis en kan op elk ogenblik zijn deelname stopzetten, zonder opgave van reden

• Er zijn verschillende soorten van studies met een verschillende studieopzet mogelijk.

• Gemiddeld worden er 30-80 studies gedaan voor de registratie

III

III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ?

Basiselementen:

• Elke studie verloopt volgens een vooraf bepaald schema, volgens een zogenaamd protocol Elke studie heeft zijn eigen protocol

• Alle gegevens worden minutieus genoteerd in een CRF (Case Report Form): een voorgedrukt invulboek waarin alle gegevens van een patiënt op anonieme wijze worden bijgehouden. Elke patiënt in een studie heeft een eigen CRF Alle medische gegevens gecollecteerd bij bloedafnamen, RX-foto’s,

klinisch onderzoek … worden erin genoteerd Elke medicatie-inname wordt exact genoteerd Alle bijwerkingen worden genoteerd Alle resultaten worden objectief genoteerd (bijvoorbeeld verbetering

van pijn op een pijnschaal)

III

• Deelnemers worden geselecteerd op basis van protocol: in - en exclusiecriteria

• Deelnemers krijgen informatie en geven toestemming (Informed Consent)

• Goedkeuring van de studie door een Ethisch Comité

• Gerandomiseerd en dubbelblind: zie verder

• Prospectief

• Twee groepen: meest eenvoudige voorbeeld groep A krijgt actief geneesmiddel, groep B krijgt placebo of referentie-medicatie

• Statistisch meest krachtige studie = de Rolls Royce van de klinische studies

III


DE GOUDEN STANDAARD:GERANDOMISEERDE GECONTROLEERDE STUDIE(RCT = RANDOMISED CONTROLED TRIAL)

• “de placebo”: middel (capsule/tablet) dat eruitziet als een geneesmiddel maar waarin geen actieve stof aanwezig is.

• placebo-effect: Een effect (resultaat) dat bekomen wordt bij een behandeling die eigenlijk geen effect zou mogen hebben maar die toch resulteert in een bepaald effect en/of een positief resultaat.

• de placebogroep: de groep van patiënten die in een studie “ de placebo” toegediend krijgt.


De betekenis van « PLACEBO »

III

• Placebocontrole in een studie: een inactieve stof die wordt toegediend aan een controlegroep patiënten. De resultaten in de “placebo” groep worden vergeleken met de resultaten van de “actieve” groep.


De betekenis van « PLACEBO »

III

Groep patiënten die placebo krijgt

Groep patiënten die actief middel krijgt

enkelblind

III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ?De betekenis van « BLINDERING »

open

dubbelblind

III

behandelde groep controlegroep

III

De betekenis van “RANDOMISATIE”


IV. DE VERWERKING VAN DE STUDIERESULTATENNoteren van de verzamelde gegevens in CRF’s

III

• Geheel van studiegegevens komt in gegevenbanken (data-bases):

Volledig geanonimiseerd

Volgens principe van “double entry”

• Gevolgd door een statistische analyse

• Presentatie eerste resultaten op internationale congressen

• Publicaties & bekend maken van de resultaten via internet (www.clinicaltrials.gov & www.clinicalstudyresults.org)

• Meta-analyses

IV. DE VERWERKING VAN DE STUDIERESULTATEN

III

http://www.clinicaltrials.gov/

http://www.clinicalstudyresults.org/

• Resultaten van één studie nooit alleenstaand bekijken, ze zijn een deel van een groter geheel

• Een resultaat kan nooit als dusdanig worden geïnterpreteerd

moet steeds worden vergeleken

moet steeds in een brede context geplaatst worden

• Vergelijking met andere studies (gehele studiepakket)

V. DE INTERPRETATIE VAN KLINISCHE STUDIERESULTATEN

III

• De titel > object, doel van de studie

• De auteurs > waarde, ernst van de studie

• De introductie > laat toe studie in bredere context te plaatsen

• Methodologie > hoe en op welke manier werden resultaten bekomen en gemeten, vergelijkbaarheid van de gegevens

• Studieschema & evaluatiecriteria > vooraf bepaald

• Gebruikte statistische methode > ook vooraf vastgelegd

• De resultaten > geen statistisch verschil of wel een statistisch verschil (significant of niet: P-waarde)

• De discussie > resultaten in een perspectief geplaatst

• De conclusies > resultaten in de volledig context besproken en geïnterpreteerd

• Referenties, datum van publicatie

V. DE INTERPRETATIE VAN KLINISCHE STUDIERESULTATEN: SLEUTELELEMENTEN

III

Hamvraag: Hoe bepalen we dat een verschil tussen twee groepen te wijten is aan een bepaalde behandeling en niet aan het toeval?

• α - risico: risico dat men heeft om een verschil aan de therapie toe te schrijven terwijl het eigenlijk toeval is. Mag niet worden overschreden (vooraf vastgelegd)

• P- waarde: duidt aan dat het om een “significant” verschil gaat, dit wil zeggen een verschil tussen twee groepen dat niet enkel door toeval te verklaren is.(p<0,05 = significant verschil). P = 0,05: 1 kans op 20 dat het verschil nog aan toeval te wijten is P = 0,01: 1 kans op 100 dat het verschil aan toeval te wijten is

V. DE INTERPRETATIE VAN KLINISCHE STUDIERESULTATEN: STATISTISCHE BEGRIPPEN

III

Wat is een gezondheidseconomische studie?

Een vergelijking tussen verschillende behandelingsopties (bvb behandelen met geneesmiddel A, of met B, of niets doen of opereren) waarbij men naar het eindresultaat kijkt niet enkel op vlak van gezondheid maar ook op vlak van kosten

Vraagstelling: welke keuze levert de meeste “winst” qua gezondheid op per eenheid geïnvesteerd kapitaal?

Rekening houdend met de reële kosten die een ziekte met zich meebrengt: hospitalisatie / huisartsbezoek / ziekteverlof / …

III

VI. GEZONDHEIDSECONOMISCHE STUDIES of: Wat is gezondheid waard ? Financiën hebben grenzen, noden niet.

Een voorbeeld: vergelijking van nieuw geneesmiddel B met de reeds bestaande therapie A

B A

Reële kostprijs op de markt: B duurder dan A

Kosten bijkomende therapie -Arts-Hospitaal-Chirurgie-Andere medicatie-Testen-…

B A

Netto resultaat: A duurder dan B

B A

VI. GEZONDHEIDSECONOMISCHE STUDIES

III

KLINISCH ONDERZOEK

Documents

Transcript of KLINISCH ONDERZOEK