HbA1c ontwikkelingen

Dr. ir. Robbert J. Slingerland,

klinisch chemicus

Lid IFCC-werkgroep voor standardisatie van HbA1c

Isala klinieken, Zwolle, the Netherlands

Voorzitter van Europees Referentie Laboratorium (ERL)

Isala Klinieken

Overzicht

1. Hemoglobine A1c

2. NGSP en IFCC standaardisatie

3. HbA1c-Derived Average Glucose The ADAG study

Isala Klinieken

Hemoglobine A1c

1. Onafhankelijke parameter

2. Behandelingsdoel

3. Risicoparameter

4. (Diagnostiek voor DM)

Isala Klinieken

Risk of Retinopathy Progression

0

4

8

12

16

20

24

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Ra

te o

f R

eti

no

pa

thy

Pro

gre

ssio

n

Time During Study (Yrs)

Mean GHb = 11%

10%

9%

8%

7%

Diabetes, 44:968-983, 1995

Standaardisatie Hemoglobine A1c

• 1987 Zweden accepteert 1 landelijk systeem• 1993 publicatie DCCT resultaten• 1994 AACC Subcommittee GHB standaardisatie• 1994 IFCC WG HbA1c Standaardisatie• 1996 AACC en ADA accepteren klinische

standaardisatie op DCCT getallen (via NGSP) als interim tot definitieve standaardisatie

• 1998 Japan kiest voor eigen systeem• 2002 IFCC publiceert definitieve referentiemethode• 2004 start ADA/EASD/IDF/IFCC

implementatiegroep• 2007 Consensus bereikt

Isala Klinieken

Wat is er mis met de DCCT-getallen?

• Bio-rex70 methode is niet specifiek en heeft last van interferenties

• Enige connectie met de DCCT is 1 ingevroren set van bloedmonsters in Columbia/Missouri

• Systeem heeft teveel beperkingen

Bias Monitoring Chart SRL's versus CPRL

-0,60

-0,50

-0,40

-0,30

-0,20

-0,10

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

jan-0

7

feb-

07

mrt

-07

apr-

07

mei

-07

jun-

07

jul-0

7

aug-0

7

sep-0

7

okt

-07

nov-

07

dec

-07

Mean Difference Ultra1Mean Difference TosohMean Difference RocheMean Difference Ultra2Mean Difference TQ

Klinisch niets, maar analytisch…….

Bias Monitoring Chart SRL's versus mean SRL's

-0,60

-0,50

-0,40

-0,30

-0,20

-0,10

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

jan-0

7

feb-0

7

mrt

-07

apr-

07

mei-07

jun-0

7

jul-07

aug-0

7

Mean difference Ultra2 (1)Mean difference Ultra2 (2)Mean difference Tosoh G7Mean difference Roche UnimateMean difference Tina-quant Integra 800Mean difference Menarini Ha 8160Mean difference CE

Isala Klinieken

Invoering IFCC referentiesyteem volgens EU regels

IVD-MD Directory of the ECIVD-MD Directory of the EC

““diagnostic manufacturers must guarantee thediagnostic manufacturers must guarantee thetraceability of their routine tests to referencetraceability of their routine tests to referencemethods and materials of higher metrologicalmethods and materials of higher metrologicalorder”.order”.

(ISO TCT 212 demands documentation about (ISO TCT 212 demands documentation about how to trace back assigned values)how to trace back assigned values)

Isala Klinieken

Verschil IFCC met andere systemen

IFCC: definitieve referentiemethode:- analyte gedefinieerd- methode gevalideerd (HPLC/CE en HPLC/MS)- alle methoden worden hierop afgeijkt (2004)

Andere systemen zijn commerciële methoden (ion uitwisselingschromatografische) welke onder strikte condities zo constant mogelijk worden gehouden:

Zweden: MonoS van PharmaciaNGSP: BioRex 70 van BioRadJapan: gem waarde tussen TOSOH en Arkray!

Isala Klinieken

IFCC vs. NGSP

23456789

101112

2 4 6 8 10 12

IFCC %HbA1c

NG

SP

%H

bA

1c

NGSP%HbA1c

IFCC%HbA1c

Diff.%HbA1c

4 2.1 1.96 4.3 1.78 6.4 1.6

10 8.6 1.412 10.7 1.3

NGSP=0.915 * IFCC + 2.15

estimated HbA1c Derived Average Glucose studie

The ADAG study700 proefpersonen:

100 niet diabeten300 stabiele type 1 patienten300 stabiele type 2 patienten

Glucose gemeten met continue metingen en dagcurves; over een periode van 4 maanden2700 glucose resultaten per patient (in 10 centra)

5 HbA1c’s gemeten per persoon met 4 referentiemethoden (Zwolle)

Isala Klinieken

Waarom in 2002 niet gewoon over op IFCC?

Publicatie Ragnar Hanas over invloed Zweedsecalibratie (ook lagere waarden) op arts en patient:

Vals gevoel van veiligheid (en dus verslechteringvan de gemiddelde diabetes instelling).

Dus contact gezocht met EASD, ADA, IDF,etc

OVERGAAN OP IFCC BINNEN HET ZELFDE SYSTEEM (%) AFGERADEN!

Isala Klinieken

Correlation of AG with HbA1cCorrelation of AG with HbA1cAG over 3 months compared with HbA1c at end of Month 3AG over 3 months compared with HbA1c at end of Month 3

Linear correlation (n= 427)Linear correlation (n= 427)

ADAGHbA1cHbA1c (%)(%)

SD of the error = 0.83 mmol/L

Resultaten eADAG studie

1. Lineaire correlatie tussen het HbA1c en het gemiddelde glucose over 8 weken: Glucose (mmol/L)=1.583 HbA1c – 2.52 (vertaling geeft lagere glucose dan DCCT tabel)

2. Een (te) grote spreiding, R2=0.83

3. Geen verschil type 1 vs type 2, man vs vrouw (definitieve statische analyse komt nog)

Isala Klinieken

Beperkingen van de studie

• Laag aantal diabeten uit etnische groepen

• Geen data van:

1) kinderen 2) zwangeren 3) renal impairment

• Alleen stabiele diabeten werden geϊncludeerd

Isala Klinieken

De consensus van ADA, EASD, IDF en IFCC

1. A1c moet wereldwijd gestandaardiseerd worden2. IFCC referentiesysteem is de basis3. A1c rapporteren in:

A) IFCC eenheden (mmol/mol) B) de daarvan afgeleide NGSP in % C) indien de eADAG studie voldoet aan de a priori gestelde criteria ook eAG waarden in mmol/L of mg/dL

4. Klinische richtlijnen in deze 3 eenheden5. Doe het zo snel mogelijk

Isala Klinieken

Van HbA1c naar glucose

% HbA1c mmol gluc A1c mmol/mol mmol/glucoseNGSP DCCT IFCC eAG 5 5.6 30 5.4 6 7.5 40 7.0 7 9.4 50 8.6 8 11.4 60 10.1 9 13.3 70 11.7 10 15.3 80 13.3 11 17.2 90 14.9 12 19.2 100 16.5

NGSP = 0.915 IFCC + 2.15

Calc. eAG = 1.583 HbA1c – 2.52

Isala Klinieken

Mono-S JDS/JSCC NGSP IFCC Sweden Japan US % % % mmol/mol

7.2 7.6 8.0 64

6.1 6.6 7.0 53

5.0 5.6 6.0 42

2.9 3.6 4.0 20

HbA1c Dictionary

Average PlasmaGlucose (APG)*

HbA1c

mmol/L

10.1

8.6

7.2

3.8

Change Therapy

Target Therapy

Upper Normal

Lower Normal

Interpretation

Normal Range and Action Limits

* From the DCCT studyC. Weykamp

Patient Chart

Jan 06 April 06 July06 Oct06 Jan07 Apr07 Jul07 Oct07

APG*mmol/L

10.1

.

8.6

7.2

.

HbA1cmmol/mol(% NGSP)

64(8.0%)

.

53(7.0%)

.

42(6.0%)

.

Change Therapy

Target Therapy

Upper Normal

C. Weykamp *From DCCT Study

Per 01-01-2011 moet de consensus uiterlijk ingevoerd zijn. Per land zal bekeken worden hoe

men dat gaat doen.

Isala Klinieken

Op korte termijn ronde-tafel conferentie met stake-holders als klinisch chemici,

diabetologen, patientenvereniging, industrie en andere belanghebbenden.

Tot slot wil ik de volgende mensen bedanken voor hun bijdrage:

Janine Slootstra, Erna Lenters, Cas Weykamp en de overige medewerkers van ERL.

Bedankt voor u aandacht!

Isala Klinieken