Gynaecologische endocrinologie, orale contraceptie en menopauze

Prof. Dr. J. Verguts

Indeling

• Basisbegrippen• Endocrinologie

– Selectieve Progesteron Receptor Modulator– PCOS

• Orale contraceptie– Adolescenten

• Menopauze

Basisbegrippen

Neurohypofyse-ADH-Oxytocine

Sectie van de hypofysaire steel veroorzaakt een daling van…

a. Gonadotropines

b. Prolactine

c. Arginine vasopressine (=ADH)

d. Oxytocine

e. Dopamine

antwoord

• GonadotropinesNeurohypofyse

basisbegrippen

Ter hoogte van het ovarium: de folliculogenese

Op welke leeftijd bezit een vrouw het maximaal aantal oögonia

a. embryonale leeftijd van 6 weken

b. embryonale leeftijd van 20 weken

c. de geboorte

d. Puberteit

e. 21 jaar

antwoord

• embryonale leeftijd van 20 weken

De folliculogenese

De primordiale follikelEen rustfase: bij geboorte

ca 2 miljoenDe oocyt omgeven door

spoelvormige granulosacellen

De vroege, gonadotrofine- onafhanklijke folliculogenese

Tonische en FSH geregelde groeifase

De FSH afhankelijke ontwikkeling: de drempeltheorie

De hypothalamus : LHRH (GnRH)• Aangemaakt in bepaalde kernen van de hypothalamus, en bereikt via

portale venen de hypophyse• Is een decapeptide (10 aminozuren)• Pulsatiele secretie (60-240 min)• GnRH korte halfwaardetijd 2-4min• Pulsgewijze stimulering van de GnRH

receptoren op de gonadotrope cellenvan de hypophyse leidt tot synthese en afgifte van FSH en LH door de hypophyse

De hypothalamus• De hypothalamus kan de hypophysefunktie op 2 manieren

beinvloeden:– Wijziging GnRH pulsfrequentie– Wijziging van de hoeveelheid afgegeven GnRH (amplitude)

• 17 beta E2 doet amplitude stijgen (LH piek)• Progesteron doet frequentie en amplitude dalen• Continue toediening van GnRH (of GnRH agonist) geeft

downregulatie hypophyse met verminderde gonadotrofine afgifte - dit na initiële flare-up

• Ontstaat door clustering en internalisering van de GnRH transmembraanreceptoren

• door competitieve blokkade kan een GnRH antagonist eveneens de afgifte van gonadotrofines remmen (zonder voorafgaande stimulatie)

De hypothalamus

Welke uitspraak over GnRH is correct ?

a. zijn secretie wordt gestimuleerd door dopamine

b. Stimuleert enkel de secretie van LH

c. Is een octapeptide

d. Wordt afgesplitst uit een precursor, het GnRH-associated peptide of GAP genoemd

antwoord

• Wordt afgesplitst uit een precursor, het GnRH-associated peptide of GAP genoemd

De hypofyse : FSH en LH• glycoproteinen , alpha en beta subunit

– α-subunit is identiek voor FSH, LH, HCG, TSH– ß-keten is hormoonspecifiek

• Productie geschiedt in de adenohypophyse• FSH en LH voor uitwendige toediening:

– HMG : afkomstig van urine van postmenopausale vrouwen– Puregon-Gonal-F: recombinante vormen

• HCG lijkt qua structuur en werking op LH– HCG nl geproduceerd door trofoblastcellen vd placenta– Bindt ook op de LH-recept. waardoor corpus luteum blijft bestaan vroeg

in de zwangerschap– Toediening exogeen HCG (Pregnyl < urine zwangere vrouwen): imitatatie

LH-werking inductie ovulatie

In welke toestand is de FSH secretie dominant ten opzichte van die van LH

a. ovulatie

b. orale anticonceptie

c. luteale fase

d. anorexia nervosa

e. PCO-syndroom

antwoord

• d. anorexia nervosa

De hypofyse

-10 +100

Cyclusdagen tov de midcyclische LH piek (dag 0)

Welke is de fysiologische functie van de midcyclische LH-piek

a. luteïnizatie van de granulosacellen

b. stijging lichaamstemperatuur

c. extrusie van het tweede poollichaampje

d. stimulatie van de OMI (oocyte maturation inhibitor)

e. bevordering cervicale mucussecretie

antwoord

a. luteïnizatie van de granulosacellen

De hormonen van de ovaria

Welke sequentie in de steroidogenese is correct ?

a. Cholesterol – oestradiol – testosteron – pregnenolon

b. Cholesterol – androsteendion – testosteron – pregnenolon

c. Cholesterol – pregnenolon – oestron – androsteendion

d. Cholesterol – pregnenolon – progesteron - oestradiol

e. Cholesterol – pregnenolon – androsteendion - oestron

Cholesterol

Pregnenolon

Androsteendion

Oestron

Oestrogenen• Afkomstig vnl van de granulosacel van de graafse follikel • Vnl 17- beta estradiol• Negatieve feed-back op FSH (sluiten window)• Locale versterking (meer FSH receptoren) =autocriene

regulatie= basis voor selectie• Positieve feed-back op hypothalamus (LH piek)• Kan ook gevormd worden door vetcellen (perifere conversie

van androgen: aromatisatie)

Progesteron

• Geproduceerd voornamelijk in corpus luteum door de geluteïniseerde granulosacellen

• Intrinsieke levensduur geel lichaam is 14 dagen

• Neg feed-back op hypothalamus

Inhibine

• Wordt gesynthetiseerd door de granulosacellen

• Remt selectief de hypophysaire afgifte van FSH

• Inhibine B < kleine follikels tijdens vroege follliculaire fase• Reden van dalende FSH spiegels vroeg folliculair

• Inhibine A <dominante follikel en corpus luteum

Inhibine B

•Productie in anthrale en pre-ovulatoire follikel (secretie in anthrale vocht)

•Geeft negatieve feedback op FSH

•Toename productie androgenen door thecacellen

Labowaarden inhibine Bmeisjes o-6 <8-72.7

6-18 (Tanner) I <20-100 II <20-240 III 28-227 IV <20-205 V <20-177

vrouwen normale cyclus 5-200 gestimuleerde cyclus <3000 post-menopauze <5Granulosaceltumoren 2560 (24-269000)Mucineuze epitheliale tumoren 160 (14-1770)

SAMENVATTING de cyclus

• Luteaal wordt de hypothalamus en hypophyse geremd door hoge progesteronconcentratie

• Tijdens luteofol overgang valt die remming weg, pulsfrequentie herneemt en FSH wordt gemaakt

• FSH stijgt boven de drempel; hierdoor recrutering van tertiaire follikels

• Estradiol (en inhibine) geven neg feed back op FSH afgifte mid en laat folliculair

• Hierdoor selectie van de dominante follikel• De hoge E2 conc wijzigt de pulsamplitude van de hypothalamus. Dit

is het signaal voor de LH piek thv de hypophyse.

Androgenen bij de vrouw• Voornaamste androgenen:

– DHEA-S, DHEA, androstenedione, testosterone en DHT (laagste conc).• DHEA-S, DHEA en A zijn pro-hormonen voor T en DHT

• DHEA-S : enkel productie in de bijnier (3.5 tot 20 mg per dag). Bloed: 1 tot 4 µg/mL

• DHEA : 50% in bijnier, 50% in ovarium (20 percent) en perifere conversie uit DHEA-S (30%), 6 tot 8 mg per dag. Bloed: 1-10 ng/mL

• Testosterone: – uit bijnier (25%) , ovarium (25%) en perifere conversie uit A (50%)– bloed: 0.2 - 0.7 ng/mL– 99 % gebonden aan SHBG:

• verandering in [SHBG] geeft verandering in vrij T (bvb OAC,…)

• DHT is een peripheer product van T conversie

Androgenen bij de vrouw

Het voornaamste androgeen dat gevormd wordt in de ovaria is …

a. Testosteron

b. Androsteendion

c. 17-hydroxy-progesteron

d. Dehydro-epiandrosteron (DHEA)

e. Dehydro-epiandrosteronsulfaat (DHEA-S)

antwoord

• Testosteron

Origin of circulating androgens

Testosterone Androstendione DHA DHAS

25%

25%

99%90%50%

50%

50% 10%

OVARY

ADRENAL CORTEX

Orale contraceptiva onderdrukken hyperandrogenisme onder andere door één

van volgende mechanismen

a. suppressie van insulinesecretie

b. suppressie van LH-secretie

b. suppressie van ACTH-secretie

c. blokkering van binding t.h.v. de androgeenreceptor

d. stimulatie van de aromatase activiteit

antwoord

• b. suppressie van LH-secretie

Eva SimoensGSO gynaecologie-verloskunde

UZ Gasthuisberg

Polycystisch ovarieel syndroomPCOS

Definitie

• Stein and Leventhal– Associatie tussen amenorree en polycystische ovaria

(+/- hirsutisme en obesitas)• PCOS = spectrum

– Cutane hyperandrogenisme– Onregelmatige menstruaties– Polycystische ovaria– Obesitas en insuline resistentie

• Diagnose = uitdaging• Meest frequente oorzaak van infertiliteit

Fysiologie Postpubertaire vrouw:

Ovaria Bijniercortex Perifere weefsels(theca en stromacellen)

LH, insuline + ACTH + Productie Androgenen

TestosteronAndrosteendionDHEA / DHEAS

Pathofysiologie

• PCOS = endocriene stoornis met overproductie van androgenen

• Follikelontwikkeling is gestoord• Geen maturatie follikels -> atretisch en

randstandig Chronisch anovulatie

FSH, LH, oestradiol in steady state

Pathofysiologie

• Macroscopisch:– Vergrote ovaria– Dik wit kapsel– Talrijke randstandige follikels– Overvloedig ovarieel stroma

Pathogenese• Insulineresistentie -> hyperinsulinemie• Verhoogde LH concentratie

– Zowel frequentie als amplitude LH-pulsen– Verhoogde gevoeligheid voor GnRH

• Thecacellen en stromacellen– Receptoren voor insuline en LH Verhoogde androgeenproductie in ovaria

• Genetische studies– ‘PCOS gen’?

Steady state• Nuchtere insuline dikwijls gestoord• LH hoog-normaal of verhoogd• FSH normaal• Oestrogenen: nl, hoognl of verhoogd

– Aromatisatie androgenen in perifere weefsels– Endometrium is proliferatief

• Anovulatoire bloedingen• Verhoogd risico endometriumCA

• SHBG: laag normaal tot duidelijk verlaagd– Tgv insulineresistentie en hyperinsulinemie– Bindt Testosteron en Oestradiol

Ratio LH/FSH verhoogd (>2)

Kliniek

• Chronische anovulatie -> onregelmatige cycli• Huid en haar

• Seborree, acne, vette haren, hirsutisme(Ferriman-Gallway)alopecia androgenetica

Kliniek

• Toename seksuele drive• Overgewicht/obesitas (androïd)

– Buikomtrek >88cm– ↑ buik-heupomtrek ratio >0.85– Abdominale vetopstapeling

• Polycystische ovaria

Kliniek

• Manifestaties Insulineresistentie– Acanthosis nigricans

– Metabool syndroom• Type II diabetes, hypertensie, dyslipidemie, ischemisch

hartlijden en cardiovasculaire mortaliteit

Kliniek

• Verhoogde kans miskraam (20-40%)– Etiologie: onbekend

• ↑ LH• ↑ Testosterone/androstenedione concentraties• Insulineresistentie

– Gestoorde hormonenbalans?• Premature of vertraagde ovulatie• Slechte receptiviteit van endometrium• Verstoorde synthese/productie/activiteit

– PG– Ovariële groeifactoren/cytokines

– Herhaald miskraam: ↑ prevalentie insulineresistentie??• Studie met Metformine?

Diagnostische criteria

Diagnose• Goede anamnese en KO• Progestageentest: positief• Labo: folliculaire fase (dag 3-5)

– Insuline– LH– FSH– Testosterone– Androsteendion– (Oestradiol/oestron)– SHBG

• Differentieel diagnose:– 17-OH-Progesteron (Congenitale bijnierschorshyperplasie)– Cortisol (Cushing)– Prolactine (Hyperprolatinemie)– TSH– Groeihormoon, IGF-1 (Acromegalie)

• Transvaginale echografie

Behandeling• Geen zwangerschapswens

– OAC• 30-35µg EE• Niet androgeen progestogeen (Marvelon)• Anti androgeen progestogeen (Yasmin, Diane)

– Contra-indicatie voor Oestrogenen• Progestogeen cyclisch (Duphaston dag 15-25)

– Hirsutisme/acné: geduld!• Onvoldoende resultaat: Spironolactone 50-100mg 2x/dag

– Metabool syndroom• Dieet• Toename fysieke activiteit

• Zwangerschapswens– Dieet– (Metformine?)– Ovulatie-inductie met Clomid + echografische follow up– Ovariële stimulatie met Gonadotrofines

Behandeling

• Laparoscopische kapseldrilling• Ovarieel stroma vernietigen• CAVE! Littekenweefsel, adhesies

Eén van de volgende abnormale laboratorium-uitslagen is niet typisch voor het PCO-syndroom

a. sex hormone binding globulin 0,9 µg/dL (normaal 1,2-3,0)

b. androsteendion 245 ng/dL (normaal 100-200)

c. HDL-cholesterol 35 mg/dL (normaal 40)

d. luteiniserend hormoon: 16,2 IU/L (normaal 2-10)

e. follikelstimulerend hormoon: 16,2 IU/L (normaal 2-10)

antwoord

e. follikelstimulerend hormoon: 16,2 IU/L (normaal 2-10)

Selectieve Progesteron Receptor modulator: SPRM

Progesterone Receptor

● Progesterone receptor ligands can possess activity ranging from pure antagonist activity through mixed antagonist/agonist activity to pure agonist activity

● SPRMs are progesterone receptor ligands with mixed antagonist/agonist activity

SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATORS (SPRMS)

Progesterone antagonist Progesterone antagonist/agonist

O

CH3

N

CH3

H3C

C

OH

C CH3

RU-486 (Mifepristone)

OH

H

H

N

OCH3

HO

CH2OCH3

J-867 (Asoprisnil)

O

N

CH3

H3C OCH3

OCCH3

O

Ulipristal acetate (Esmya®)

O

O

OMe

N

OAc

CH3

H3C

Telapristone acetate

N

O

OHOH

ZK98299 (Onapristone)SPRMs

SPRMS CLASS EFFECT AND DIFFERENCES

● SPRMs that entered phase II clinical development

● All SPRMs have effects on the reproductive system, regardless of their position on the antagonist–agonist spectrum

● The differences between SPRMs lie mainly with their tissue specific side effects● Endometrial effects● Metabolism of SPRMs (elevation of liver enzymes) ● Binding to other steroid receptors, e.g. glucocorticoid

receptors

SPRM, selective progesterone receptor modulator

Prevalentie van myomen

Cumulatieve incidentie

Cu

mu

lati

ve i

nci

de

nce

of

fib

roid

s

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

36 38 40 42 44 46 48

Leeftijd (jaren)

Black

White

Pre

vale

nce

of

clin

ical

lyre

leva

nt

fib

roid

s 0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

36 38 40 42 44 46 48

Black

White

Leeftijd (jaren)

Prevalentie van klinisch relevante

myomen

Day Baird et al. Am J Obstet Gynecol 2003;188:100–107

Risicofactoren

Toegenomen risico• Genetisch (familiale VG)

• Ras (Negroïden)

• Late menarche

• Late reproductieve lft– nullipariteit

• Hypertensie / CV risico

• Obesitas

• Tamoxifen

• Rood vlees

Verminderd risico• Sport / beweging

• Menopauze

• Multipariteit

• Roken

C.L.Walker et al, Science, 05/2005Chiaffarino F et al Diet and uterine myomas. Obstet Gynecol. 1999 Sep;94(3):395-8.

Wise LA et al Risk of uterine leiomyomata in relation to tobacco, alcohol and caffeine

consumption in the Black Women's Health Study. Hum Reprod. 2004 Aug;19(8):1746-54.

• Parallel aan reproductieve hormonen:– Niet voor de puberteit– Symptomatisch in 3e en 4e decade

(piek perimenopauzaal)– 77-80% van alle hysterectomie specimens– 25% van de Caucasische vrouwen heeft

symptomen…

Epidemiologie

C.L.Walker et al, Science, 05/2005UpToDate, 2012: Epidemiology, pathogenesis, diagnosis and natural history of uterine leiomyomas

Classificatie

Munro MG et al. for the FIGO Working Group on Menstrual Disorders. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine

bleeding in nongravid women of reproductive age Int J Gyn Obst 113 (2011) 3–13

Behandeling

• Doelstelling van de therapie:– Vermindering van grootte– Vermindering van bloedingen– Verwijderen van fibromen / uterus

• Keuze van behandeling afhankelijk van:– Ernst van de symptomen– Eigenschappen van het myoom– Leeftijd– Wens om uterus / fertiliteit te sparen

Plaats van Ulipristal

• Hypermenorree, menorragie met anemie: trachten ingreep uit te stellen:– Gonadotropine Releasing Hormone

(GnRH agonist)– selectieve progesteron receptor

modulator: Ulipristal

SPRM is agonist / antagonist AFHANKELIJK van type weefsel

SPRMs

Basaltranscription

apparatusTranscription

activation(progesterone

agonism)

No transcriptionactivation

(progesterone antagonism)

PR PR

PR PR

Co-activators

Co-repressors

Progesterone response element

Chabbert-Buffet N, et al. Hum Reprod Update 2005;11:293–307 Madauss KP, et al. Mol Endocrinol 2007;21:1066–81

Spitz IM. Curr Opin Investig Drugs 2006;7:882–90

PR, progesterone receptor; SPRM, selective progesterone receptor modulator

APOPTOSE in myoom

GnRH-AGONIST

Reductionin oestradiol

and progesteronesecretion by ovarieswithin one month

Continuousadministration

of GnRH-Agonist

Initial flare-up(increase)

in gonadotrophinrelease

Flare-up is followedby GnRH receptordown-regulation

and desensitisation

Down-regulationcauses

a hypogonadotrophicstate

SPRM EFFECT ON THE PITUITARY

• SPRM: ● Selectively blocks progesterone activity

● Reduces LH and FSH secretion while maintaining mid follicular estrogen levels

Hypothalamus

Pituitary

Endometrial

and

uterine tissue

SPRM: Selective Progesterone Receptor Modulator

Esmya® only has a partial suppressing effect on the FSH levels, hence follicular

development is not completely abolished.

As a consequence, oestradiol levels generally remain in the mid-follicular levels

There are still sufficient levels of FSH driving some follicular development and producing

some oestradiol.

SPRM EFFECT ON THE PITUITARY

Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, Spitz IM. Hum. Reprod. Update. 2011(3):293-307.Chabbert-Buffet N et al.J Clin. Endocrinol Metab. 2007 Sep; 92(9):3582-9.

ULIPRISTAL ACETATE (UPA) MODULATES PROGESTERONE EFFECT PRIMARILY BY TARGETING FIBROIDS, ENDOMETRIUM AND THE PITUITARY

Pendunculatedsummucosalfibroid

?

UPA MODE OF ACTION

UPA exerts direct action on fibroids, reducing their size.

UPA acts on the pituitary inducing amenorrhea.

UPA exerts a direct effect on the endometrium and stops

uterine bleeding.

Intramural fibroid

UPA as SPRM

– Prevents LH surges and ovulation

– Induces amenorrhoea

– Direct anti-proliferative and apoptotic effect on fibroids

– No estrogenic or androgenic effects

Ulipristal in klinische trials

• PGL4001 Efficacy Assessment in Reductionof symptoms due to uterine

Leiomyomata

• PEARL I (n=237):

– menoraghie + anemie– 3 maanden UPA 5mg – 10mg – placebo

• PEARL II (n=301):

– menoraghie– 3 maanden UPA 5mg – 10mg – GnRH

(leuproreline 3,75mg/4 weken)

PEARL I: Effect op volume (centrale MRI lezing)

3%

-21.2%

-12.3%

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

totale volumeverschil

Mediaan Afname

Placebo 3.0%

UPA 5 mg -21.22% ∆ -22.61%

UPA 10 mg -12.31% ∆ -18.19%

● Resultaten op basis van ALLE fibromen gemeten met MRI

*p<0

.006

*p=0

.002

Med

ian p

erc

enta

ge c

hang

e f

rom

sc

reenin

g t

o W

eek 1

3

Placebo UPA 5mg UPA 10mg

Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409−420 (PEARL I)

GnRHa, gonadotrophin-releasing hormone agonist; PBAC, Pictorial Bleeding Assessment Chart; UPA, ulipristal acetate

PEARL – II: controle van bloeding

0

20

40

60

80

100

0 10 20 40 50 60 70 80 90 100

Time (days)

Pat

ient

s (%

) UPA 5 mgUPA 10 mgLupron 3.75 mg

7 days 30 days

● UPA normaliseerde bloeding sneller dan GnRHa (7 vs 30 dagen)

Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−32

30

Reductie 3 grootste myomen na einde van R/

● Change from EOT (Wk 13) to 6-mo follow up for UPA 5 mg and UPA 10 mg vs Lupron: p<0.05

EOT EOT

Media

n c

hange f

rom

scr

eenin

g

(%)

Series1

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0EOT

-45.5

-50.0

-44.8

-55.7

-16.5

-43.3

-62.5

-56.7-54.8

3m 6m 3m 6m 3m 6m

LuprerlineUPA 5 mg UPA 10 mg

~50% v.d. vrouwen uit PEARL II

Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−32 (PEARL II)

Reduct

ie g

aat

verl

ore

n

PRM en het endometrium: PAEC• PRM associated endometrial

changes in 60% (EB bij 476 ptn uit PEARL I en II)– glandulaire cystische dilatatie (45%)– zeldzame mitosen (35%)– apoptose (40%) – vrij inactief glandulair epitheel

• veranderingen verdwijnen <6 maandPAEC:

glandular cyst

dilatation

PAEC: low mitotic activity Images provided

by Dr Alistair Williams, Edinburgh University

Medical School

Ulipristal: veiligheid / nevenwerkingen

Adverse Event UPA 5 mg (N=97) UPA 10 mg (N=103) Lupron 3.75 mg (N=101)

Patients with ≥1 AE 55.7% 50.5% 70.3%Moderate or Severe Hot Flushes*

11.3% 9.7% 41.6%

Headache 15.5% 5.8% 7.9%Nausea 3.1% 3.9% 4.0%Abdominal pain 0.0% 2.9% 4.0%Acne 0.0% 4.9% 3.0%Hyperhidrosis 0.0% 0.0% 3.0%Fatigue 4.1% 3.9% 3.0%Insomnia 2.1% 1.9% 5.0%Vertigo 4.1% 2.9% 1.0%Hypercholesterolaemia

3.1% 0.0% 1.0%

Breast pain / tenderness

3.1% 1.0% 2.0%* p < 0.001 UPA 5 mg v Lupron* p < 0.001 UPA 10 mg v Lupron Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−432 (PEARL II)

Enkele gevallen

Case 1: Physical Exam

Thin young woman (10% below IBW) Normal genitalia No galactorrhea Tanner stage 4

Laboratory values Urine and serum B-HCG negative Prolactin, FSH, TSH all normal

Case 1: Further history

Patient’s parents concerned about her eating habits (very low fat intake and restricting calories)

Diagnosis: Hypothalamic Amenorrhea

Etiology is most likely inadequate caloric and fat intake.

Patient should be referred for evaluation for an eating disorder.

Chances of normal menstruation are very good if patient takes in adequate calories.

Case 2: 24 yo woman with secondary amenorrhea

• Menarche at age 12

• Periods have always been irregular

• Now c/o amenorrhea x 10 months

• Overweight

• Wants to get pregnant

Case 2: Laboratory findings

• Urine B-HCG negative• TSH, FSH and Prolactin wnl• Testosterone 180 ng/dL

Case 2: Physical Exam

• Obese female• Acne• Normal genitalia• Mild hirsutism

U/S findings in PCOS

Case 3: 29 yo woman with 18-month h/o amenorrhea

• Normal development

• No family history of amenorrhea

• Does not exercise excessively or restrict diet

• Denies galactorrhea• Has had abortion with subsequent

curettage

Case 3: Physical Exam

• Normal young woman

• Normal exam

• No galactorrhea

Case 3: Laboratory findings

• Urine B-HCG negative

• Prolactin wnl

• TSH, FSH, LH all wnl

Case 3: Further work-up

• Fails Provera challenge• Fails 1-month trial of estrogen +

progesterone• Pelvic U/S shows no uterine stripe• Hysteroscope : Asherman’s

Syndrome

CONTRACEPTIE

Adolescenten

• Menarche is coming sooner– Median: 12.3 y (mean:12.8y)– Earlier menarche comes with

•adipositas » DM2•Sexual activity

• Early cycles are anovulatory / irregular– Ovulation may occur (up to 15% in the first

months)Morris DH, Paediatr Perinat Epidem 2011

He C, Am J Epidem 2009Belsky J, Dev Psychol 2010

Wise LA, Am J Epidem 2011

13

Wat is de normale sequentie van veranderingen tijdens de puberteit van de vrouw?

a. Menarche – groeispurt - thelarche

b. Groeispurt – thelarche - menarche

c. Thelarche – groeispurt - menarche

d. Thelarche – menarche - groeispurt

e. Groeispurt – menarche - thelarche

13

• Thelarche – groeispurt - menarche

Dysmenorree

• Frequent problem in adolescents• Few (<50%) receive proper

treatment

Narring F, Arch Pediatr 2012

Sexual activity in Flanders

• First sexual intercourse: – 15.1 y ♂, 15.2 y ♀

• 17-18 y: 50% had intercourse– 10% had sex at age 14 or younger– 1.9% had sex at age 11 or younger

Hublet A, U Gent 2011

Consequences of early sexual activity

• Chlamydia – other STI• 1/20

Consequences of early sexual activity

• Pregnancies– 50% without proper contraception– 4000 / year in Belgium (deliveries: 1/150

♀<20y)

• Abortions

year CDC, MMWR 2012Annual report WIV 2009

Contraceptive options for adolescents• All reversible methods are

possible, but barriers should be low (access, cost,…)

• Important for parents:– Safety: pregnancy – STI “double

Dutch”

• Important for adolescents:– User friendly– Effectiveness

Effectiveness of contraception

Trussell J, Contraception 2011

What you need to know

• Medical history– Heriditary thrombosis

• Clinical examination– Weight, lenght– Blood pressure– NO breast / pelvic exam needed– Chlamydia? (urine sample)

Hormonal contraceptives: ethinylestradiol

(EE)• Tall stature (11-14y)

– >100 µg EE– Risk of ovarian depletion: decreased

fertility

• Venous thrombosis– Risk x6 with COC (4.2/10.000 exposure

years)• Drosperinone: 6.3/10.000 ey

– Hereditary thrombofilia: risk x10– COC + levonorgestrel in favor

Gronich N, CMAJ 2011

Hormonal contraceptives: EE

• Breast cancer– Teenage COC ~ early onset breast

cancer– “window of damage”

• Bone mass– no effect of COC

Jernström H, Eur J Cancer 2005

Hormonal contraceptives: EE

• Metabolic effects– COC + levonorgestrel: androgenic

effect– Keep EE low (20µg/d), but

•cave: intercyclic bleeding

• Acne / hirsutism– PCOS

•SHBG ⇗, inhibits 5-α reductase

– Progesterone alone: •some have androgenic effect

Gai L, Contraception 2012

Hormonal contraceptives: EE

Verhaeghe J, Eur J Pediatr 2012

Hormonal contraceptives: EE

• Not before age 14 (bone age)

• Preferred:– 20µg EE + levonorgestrel: least

thrombosis– Monophasic (or 28 day pack): less

mistakes

• Initiate on “Sunday” + 7day back-up

Hormonal contraceptives: progestogen

• DMPA (depot medroxy progesterone acetate)– 150 mg MPA IM, 13 weeks effective– Metabolic effect: weight gain

•No good choice if obesity, low HDL, elevated fasting glucose,…

– Possible effect on bone mineral density•Hypo-estrogenic state•Reversible on cessation: no cause for

concern Greydanus D, Pediatrics 2001

Hormonal contraceptives: progestogen

• Implanon – Subdermal, 3 years effective– Alternative to DMPA– Breakthrough bleeding (30%)

Greydanus D, Pediatrics 2001

IUD in adolescents

• Higher expulsion rate: 14,2% (Cu>P)– Size of IUD not appropriate for the

uterus– Development of a smaller IUD

(Phase 3 study, ongoing recruitment)

• No increased risk of PID• All benefits from IUD (i.e. Mirena)

Teal S, Contraception 2012

Special circumstances

• Mentally handicapped– All possible: adherent to intake?– Menstrual hygiene:

•DMPA still possible•Mirena (if needed placed under sedation)

• Chronic illness– Contraindications for E (i.e.

heartdisease)?

– LARC is preferred (IUD, DMPA)

Sensoa.be

Emergency contraception

• Yuspe-regimen (2x 100µg EE + lng)

– Abandonded (side effects)

• Levonorgestrel 1,5mg once, <72h– Highly effective

• Ulipristal 30mg once, <5days– Selective progesteron receptor

modulator (SPRM)– Most effective

14

Borstontwikkeling + vaginaal bloedverlies zonder beharing wordt meest waarschijnlijk veroorzaakt door?

a. Hyperprolactinemie

b. Dysgerminoom

c. Vroege menarche

d. PCO

e. Granulosacel tumor

14

• Granulosacel tumor– E-effect

• Vroege menarche ook beharing• Hyperprolactinemie amenorree• Dysgerminoom abd.zwelling• PCO hirsutisme

Orale contraceptie

Steroidhormonen behoren tot welke klasse stoffen?

a. Aminozuren

b. Fosfolipiden

c. Lipiden

d. Glycoproteines

e. Nucleïnezuren

antwoord

• Lipiden

Fysiologie vs farmacologie

• Substitutie: Aanvullen of substitueren van een vitaal tekort

– Voorbeeld: hypogonadisme

• Farmacologische doeleinden– Oestrogenen: menopause– Progestativa: behandeling oestrogeendependente aandoeningen– Oestroprogestativa: anticonceptie

Oestrogenen

• C-18 steroïd met fenolstructuur in de A-ring en een hydroxylgroep op 17β

• Conversie tussen oestradiol, oestron (17 HSD) en hun sulfaatesters

• Afbraak door hydroxylatie van de aromatische A-ring

(catecholoestrogenen) en/of door hydroxylatie van C-16 (oestriol) (bijvoorbeeld

hypothyreoidie en obesitas)• Slechts 2% in vrije vorm (37% aan SHGB en 61% aan

albumine)

Fysiologische functie van oestrogenen

Secundaire geslachtskenmerken

Sluiten epifysaire schijven

Groei endometrium Borstontwikkeling Regulatie LH en FSH

secretie Metabole effecten Cerebrale effecten

Farmacokinetiek van oestrogenen

• Metabolisatie vnl in de lever 17 HSD

Oestradiol Oestron oestriol Conjugatie en enterohepatische cyclusHydroxylatie en inactivatie

• Slechts 5% van de orale dosis is biologisch beschikbaar

Oestrogenen

Natuurlijke oestrogenen

Synthetische oestrogenen

Steroïdale

Niet steroïdale

Cardiovasculaire en metabole effecten van oestrogenen

• Skelet: remmen de botresorptie door apoptose van de osteoclasten

• Stimulatie synthese van transporteiwitten(CBG, TBG, SHBG, Transferrine…)

• Verhogen bloedstolling(Toename stollingsfactoren en vermindering antitrombine III)

Route van toediening

• ParenteraalPercutaan: gel, pleistersTransnasaal: sprayVaginaalImplant

• PeroraalGemicroniseerd oestradiolOestradiolvaleraatGeconjugeerde oestrogenen

Oraal vs parenteraal: pro en contra

Ongunstige effecten orale toediening Tromboserisico Stijging triglyceriden Stijging CRP Hoger risico galstenen?

Gunstige effecten orale toediening Gunstiger ratio HDL/LDL Stijging SHBG minder androgeen overwicht Daling IGF1

IndicatiesNatuurlijke oestrogenen

Substitutietherapie Primaire hypogonadism Premature menopause Artificiële cyclus

Hormonale therapie menopause

Ethinyloestradiol

Anticonceptie

Contra-indicaties

• Maligne oestrogeendependente tumoren• Benigne oestrogeen dependente

aandoeningen • Trombofilie• Verminderde leverfunctie

Ethinyloestradiol

a. Ontstaat door aromatisatie uit testosteron

b. Wordt minder gemetaboliseerd in de intestinale tractus dan oestradiol

c. Wordt in de lever sneller afgebroken dan oestradiol

d. Heeft een intrinsieke androgene activiteit

e. Het biologisch effect van 10µg is equivalent aan dat van de orale toediening van 2 mg oestradiovaleraat

antwoord

• Het biologisch effect van 10µg is equivalent aan dat van de orale toediening van 2 mg oestradiovaleraat

Ethinyloestradiol

• Het krachtigste oestrogeen Wordt minder snel gemetaboliseerd dan oestradiol zowel ter hoogte van de lever (geen oxydatie van de 17β-hydroxygroep) als ter hoogte van het endometrium (geen effect van het 17β-hydroxysteroiddehydrogenase)

• Biologische beschikbaarheid na perorale inname is 40% (vs 5% voor gemicroniseerd oestradiol of oestradiolesters)

Welke is de correcte volgorde (in stijgende lijn) van de biologische potentie van oestrogenen

a. Oestradiol, oestriol, oestron

b. Oestriol, oestron, oestadiol

c. Oestriol, oestradiol, oestron

d. Oestron, oestradiol, oestriol

e. Oestron, oestriol, oestradiol

antwoord

• Oestriol (E3), oestron (E1), oestadiol (E2)

Biopotentie van oestrogenen

Hot flushes

FSH HDL SHBG

Oestradiol 100 100 100 100

Oestriol 30 30 20 10

Ethinyloestradiol 12000 12000 40000 50000

E2V (1,3,5[10]-Estratriene-3,17β-diol-17-valerate)

Estradiol valerate• Estradiol valerate (E2V)

is the valerate ester of 17β-estradiol (E2)

• The pharmacokinetics and pharmacodynamics of E2V and E2 are comparable1

• E2V 1 mg corresponds to E2 0.76 mg

1Timmer & Geurts. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999;24:47–53

OC H 3

OH

HH

H

O

Estradiol valerate (2)• Metabolism of E2V occurs

more rapidly than that of ethinylestradiol (EE) C17 ethinyl group protects

• EE is associated with increased oral bioavailability and more sustained biologic activity versus natural estrogens (45 vs 3% available)

E2V (1,3,5[10]-Estratriene-3,17β-diol-17-valerate)

OC H 3

OH

HH

H

O

*OH

C CH

OH

EE (17-Ethinyl-estra-1,3,5[10]-trien-3,17β-diol) *Ethinyl group at C17 prevents metabolism to estrone (E1)

Biologic effects of estradiol valerate versus ethinylestradiol

1Mashchak et al. Am J Obstet Gynecol 1982;144:511–8; 2Endrikat et al. Contraception 2008;78(3):218–25;3Data on file. Clinical study report number B709; 4Lindberg et al. Thromb Haemost 1989;61:65–9;5Wiegratz et al. Contraception 2004;70:97–106; 6Helgason. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982;107:1–29

Biologic effectEstradiol valerate versus

ethinylestradiol

• Follicle-stimulating hormone (FSH) suppression, ovulation inhibition

• Effect of E2V 2 mg is approximately equal to EE 20 µg1–3

• Endometrial stimulation• Effect of E2V 2 mg is approximately

equal to EE 20 µg3

• Vaginal surface cell maturation• Effect of E2V 2 mg is slightly more

pronounced than with EE 20 µg3

• Hepatic protein synthesis • Effect of E2V 2 mg is less

pronounced than with EE 20 µg1,4–6

Progesteron: fysiologie• C-21 steroïd gekenmerkt door een 3-ketogroep• Moedermolecule voor androgenen en oestrogenen• Nidatie en zwangerschap zijn de relevante fysiologische

functies• Effect progesteron afhankelijk oestrogenen

De progesteronreceptor wordt geïnduceerd door oestrogenen• Progesteron is een oestrogeenantagonist thv het

endometrium door Onderdrukking van de oestrogeenreceptor Activatie van het 17β-HSD (omzetting oestradiol > oestron) en

sulfotransferase (oestron > oestronsulfaat)• Anti-androgeen effect door competitieve inhibitie met het 5α-

reductase thv de huid• De metabolieten 5α en 5β pregnanolon hebben een sedatieve

werking door binding met de GABA receptor

16

Welke pil is een 2e generatiepil?

a. Yasmin (ethinylestradiol 0,03 mg + drospirenon 3 mg)

b. Mercilon (ethinylestradiol 0,02 mg + desogestrel 0,15 mg)

c. Minulet (ethinylestradiol 0,03 mg + gestodeen 0,075 mg)

d. Microgynon 30 (EE 30 µg + levonorgestrel 0,15 mg)

e. Diane 35 (ethinylestradiol 0,035 mg + cyproteron 2 mg )

16pil van de: hoeveelheid en soort

oestrogeenprogestageen

eerste generatie >50 µg EE of mestranol norethindron; lynestrenol; ethynodiol-diacetaat

tweede generatie <35 µg EE levonorgestrelnorgestimaat

derde generatie <30 µg EE desogestrel; gestodeen

vierde generatie <30 µg EE dienogest; drospirenon

Classification of synthetic progestins

Schindler et al. Maturitas 2008;61:171–80; Sitruk-Ware R. Maturitas 2004;47:277–83

Megestrol acetate

Cyproterone acetate

Drospirenone

C-19 nortestosterone

[Estranes] [Gonanes][Pregnanes]

Dienogest

Norethindrone

Norethisterone acetate

Ethynodiol diacetate

Lynestrenol

Norethynodrel

Norgestrel

Levonorgestrel

Norgestimate

Desogestrel

Gestodene

SpironolactoneProgesterone derivatives

Medroxyprogesterone acetate

Progestins

Krattenmacher. Contraception 2000;62:29–38

Pharmacologic properties of various progestins

+ activity; (+) negligible activity at therapeutic dosages; – no activity

Progestogenic EstrogenicGluco-

corticoidAndrogenic

Anti-androgenic

Anti-mineralocorticoid

Progesterone + – – – (+) +

Drospirenone + – – – + +

Levonorgestrel + – – (+) – –

Gestodene + – – (+) – (+)

Norgestimate + – – (+) – –

Desogestrel + – – (+) – –

Dienogest + – – – + –

Cyproterone acetate + – (+) – + –

17

• Laatste pilstrip 2 pillen vergeten, advies?

17• Strip afmaken, geen pauze, nieuwe strip

• 1e week– Pil meteen innemen, 7 dagen condoom

• 2e week– Pil meteen innemen, geen condoom nodig

• 3e week– Pauzeweek inlassen, herstart na 7 dagen– Pil meteen innemen, geen pauze, nieuwe strip

Menopauze

menopauze

• Menopauze= 1e dag van de laatste menstruatie

Tijd tussen de menses (cyclus)

De natuurlijke menopauze is veroorzaakt door …

a. een verhoogde productie van FSH

b. een verhoogde productie van zowel FSH als LH

c. de quasi-uitputting van de reserve aan ovariële follikels

d. de verhoogde productie van inhibine

e. atrofie van het endometrium

antwoord

• de quasi-uitputting van de reserve aan ovariële follikels

menopauze

Symptomen en aandoeningen in relatie tot leeftijd en menopauze

Vasomotorische symptomenSlaapstoornissen

StemmingswisselingenVaginale atrofie

DyspareunieAtrofie van de huid

OsteoporoseAtherosclerose

Hart en vaatziektenCerebrovasculaire ziekten

40 j 50 j

Menopauze

60 j

Adapted from Bungay G et al. Br Med J 1980;281:181–3; Van Keep PA et al. Maturitas 1990;12:163–70.

Menstruele stoornissen

menopauze

menopauze

20-34j35-46j

Postmenopauzale osteoporose is primair het gevolg van…

• a. verlaagde botvorming• b. verhoogde botresorptie• c. verminderde absorptie van calcium• d. verminderde absorptie van vitamine D• e. verhoogde urinaire excretie van calcium

antwoord

• b. verhoogde botresorptie

158

Notelovitz et al., Obstet. Gynecol. 2000; 95:726-731.

Me

an

nu

mb

er

of

mo

de

rate

-se

vere

ho

t flu

she

s

Weeks

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

E2 2 mg/d

E2 1 mg/d

E2 0.5 mg/d

E2 0.25 mg/d

Placebo

p<0.001

70

60

50

40

30

20

10

0

2000 : Notelvitz

159

Relatief risico voor borstkanker : Finnish Cohort Study(1) (n=50 210; vrouwen >50 jaar en behandeling >5 jaar)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

borstkanker 1,13(0,49-2,22)

1,64(1,49-1,79)

2,03(1,88-2,18)

2,07(1,76-2,04)

E + DYD E +NETA

(1) Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynecol 2009; 113: 65-73.

(2) Levonorgestrel,megestrol acetaat,norethisteron,progesteron,lynestrenol,trimegeston,drospirenon

E + andere P (2)

E +MPAZonder HST

FIJN WEEKEND