4/16/2013

1

1

Menopauze: typische klachten, wat zit

er achter, en wat kunnen we er aan

doen ?

PROF. DR. H. DEPYPERE

Menopauze kliniek, Universitair Ziekenhuis, Gent.

2

Evolutie van de levensverwachting bij de geboorte in

België (1885-2004)

Vrouwen

Mannen

4/16/2013

2

3

Levensverwachting bij de vrouw

Levensverwachting België 1880 : 46,6 jaar

Levensverwachting België 2002 : 81,9 jaar

Brussels Hoofdstedelijk gewest 81.4

Antwerpen 81.8

Vlaams Brabant 82.4

West Vlaanderen 82.3

Oost Vlaanderen 81.7

Limburg 82.1

Henegouwen 80.3

Luik 80.5

Luxemburg 81.0

Namen 80.6

Waals Brabant 81.8

FOD ECONOMIE 1991-2001

4

CHEMOPREVENTIE VAN

BORSTKANKER

4/16/2013

3

5

Opvliegers: definitie (warmteopwellingen, hot flushes)

• Subjectief gevoel van plotse warmte

• Tekens van perifere vasodilatatie

• Tijdelijke vermindering lichaamstemperatuur

• Geassocieerde symptomen

– Hartkloppingen

– Zweten

– Prikkelbaarheid

• Duur: van enkele seconden tot 10 minuten

• Frequentie: van sporadisch tot om het uur

6

4/16/2013

4

7

• de temperatuur gegevens

worden geïntegreerd in de

hersenen

• De hypothalamus is het

controle centrum voor

thermoregulatie

1. Guyton AC, et al. Textbook of Medical Physiology. 2000:822-833.

2. Molitch ME. In: Goldman L, Ausiello DA, eds. Cecil Textbook of Medicine. 2004:1357-1365.

Brain stem

Pons Raphe

nucleus

Locus

coeruleus Hypothalamus

8

Behandeling :

Aanpassing levensstijl

Planten producten : niet effectief, niet veilig.

Hormonale behandeling : ‘Cohrane reviews on

randomized placebo controlled trials’ toont aan dat er RR op klachten

is van 0.10 (95 % CI : 0.6-0.19) voor vrouwen die HRT innemen en 0.35

(95 % CI : 0.22-0.56) voor vrouwen onder ET. Enkel onder strikte

voorwaarden. Lage dosis, natuurlijke producten, preferentiëel

sequentiëel.

Niet hormonale medicatie. Interfereert ook met de

metabolisatie van tamoxifen. Combinatie met aromatase inhibitoren

lijkt veilig. Cave gewichtstoename.

4/16/2013

5

9

Notelovitz et al., Obstet. Gynecol. 2000; 95:726-731.

Behandeling van warmteopwellingen – Dosis

Me

an

nu

mb

er

of

mo

de

rate

-se

ve

re h

ot flu

sh

es

Weeks

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

E2 2 mg/d

E2 1 mg/d

E2 0.5 mg/d

E2 0.25 mg/d

Placebo

p<0.001

70

60

50

40

30

20

10

0

10

4/16/2013

6

11

Appelvorm – metabool syndroom

–

Van de Voorde J, Depypere H. Inflamm res 1999, 48, 100-101.

4/16/2013

7

Doodsoorzaken 2006 “Vlaams gewest”

Man vrouw

4/16/2013

8

15

ORIGINAL CONTRIBUTION

Health Outcomes After Stopping Conjugated Equine Estrogens Among

Postmenopausal Women With Prior Hysterectomy

(WHI) Estrogen-Alone Trial was a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial

evaluating the effects of conjugated equine estrogens (CEE) on chronic disease incidence

among postmenopausal women with prior hysterectomy.

Design, Setting, and Participants The intervention phase was a double-blind, placebo-

controlled, randomized clinical trial of 0.625 mg/d of CEE compared with placebo in 10 739

US postmenopausal women aged 50 to 79 years with prior hysterectomy. Follow-up

continued after the planned trial completion date among 7645 surviving participants (78%)

who provided written consent.

Main Outcome Measures The primary outcomes were coronary heart disease (CHD) and

invasive breast cancer. A global index of risks and benefits included these primary outcomes

plus stroke, pulmonary embolism, colorectal cancer, hip fracture, and death.

16

Results The postintervention risk (annualized rate) for CHD among women assigned to

CEE was 0.64% compared with 0.67% in the placebo group (hazard ratio [HR], 0.97; 95%

confidence interval [CI], 0.75-1.25), 0.26% vs 0.34%, respectively, for breast cancer (HR,

0.75; 95% CI, 0.51-1.09), and 1.47% vs 1.48%, respectively, for total mortality (HR,

1.00;95%CI, 0.84-1.18). The risk of stroke was no longer elevated during the

postintervention follow-up period and was 0.36% among women receiving CEE compared

with 0.41% in the placebo group (HR, 0.89; 95% CI, 0.64-1.24), the risk of deep vein

thrombosis was lower at 0.17% vs 0.27%, respectively (HR, 0.63; 95% CI, 0.41-0.98), and

the risk of hip fracture did not differ significantly and was 0.36% vs 0.28%, respectively (HR,

1.27;95%CI, 0.88-1.82). Over the entire follow-up, lower breast cancer incidence in the

CEE group persisted and was 0.27% compared with 0.35% in the placebo group (HR,

0.77;95%CI, 0.62-0.95). Health outcomes were more favorable for

younger compared with older women for CHD (P=.05 for

interaction), total myocardial infarction (P=.007 for interaction),

colorectal cancer (P=.04 for interaction), total mortality (P=.04 for

interaction), and global index of chronic diseases (P=.009 for

interaction).

Conclusions Among postmenopausal women with prior hysterectomy followed up

for 10.7 years, CEE use for a median of 5.9 years was not associated with an increased

or decreased risk of CHD, deep vein thrombosis, stroke, hip fracture, colorectal cancer,

or total mortality. A decreased risk of breast cancer persisted.

Trial Registration clinical trials.gov Identifier: NCT00000611JAMA. 2011;305(13):1305-1314

www.jama.com Downloaded from jama.ama-assn.org at University of Gent / UZGent on April 12, 2011

4/16/2013

9

17

Het menselijk skelet heeft meerdere functies…

1. Dempster DW. Chapter 2. Anatomy and Functions of the Adult Skeleton. In: Favus M, editor. Primer on the Metabolic

Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7–11.

• Het menselijk skelet bestaat uit meer dan 200 beenderen1

• Afhankelijk van de plaats, kunnen de functies van elk bot omvatten:

– Structurele ondersteuning en beweging1

– Bescherming van vitale organen1

– Opslagplaats voor calcium, groeifactoren en cytokines1

• Ongeveer 80% van het volwassen skelet is corticaal bot en 20% is trabeculair bot1

Trabeculair

bot Corticaal

bot

17

18

Osteoporose is een ziekte van verstoorde botsterkte

Definitie :

• Osteoporose is een systemische skeletstoornis

die gekenmerkt wordt door een lage botmassa en

micro-architecturale deterioratie van het

botweefsel, met als gevolg toename van de

botfragiliteit en gevoeligheid voor fracturen1

Osteoporotisch bot

Normaal bot

“Osteoporose stelt miljoenen vrouwen bloot aan een

verhoogd risico op fracturen met potentieel

levensbedreigende en invaliderende gevolgen op lange

termijn” Wereldgezondheidsorganisatie

© David W. Dempster, PhD, 2000.

© David W. Dempster, PhD, 2000.

1. Consensus Development Conference: Diagnosis, Prophylaxis and Treatment of Osteoporosis. Am J Med 1993;94:646–650. 18

4/16/2013

10

19

Osteoclasten en osteoblasten zijn essentieel voor de

botombouw

• De osteoclasten resorberen oud of

beschadigd bot1

Osteoclast Osteoblast

1. Seeman E et al. New Engl J Med 2006;354:2250–2261.

• De osteoblasten vormen nieuw bot nadat

het geresorbeerd werd door de

osteoclasten1

19

20

De RANK ligand / RANK / OPG pathway is betrokken

bij de regulatie van de botombouw

1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Eghbali-Fatourechi G et al. J Clin Invest 2003;111:1221–1230.

Activated Osteoclasts

RANK Ligand

Osteoclast

Precursoren

RANK ligand

RANK

OPG

oestrogeen

spiegels

OPG

RANK

Gedaalde

oestrogeen-

spiegels

verhogen

de

expressie

van RANKL

Gedifferentieerde osteoclasten

Osteoblasts

Overmaat aan

RANKL vs. OPG

RANK

Osteoblasten

Verstoord evenwicht

tussen resorptie en

vorming

De toename van RANK ligand

bij postmenopauzale vrouwen leidt

tot overdreven botresorptie

RANK ligand is een essentiële mediator

van de vorming, de werking en de

overleving van de osteoclasten

1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Eghbali-Fatourechi G et al. J Clin Invest 2003;111:1221–1230. 20

4/16/2013

11

21

DEXA meet de BMD* om de graad van het botverlies en

het risico op fracturen bij osteoporose te evalueren

1. World Health Organization. Technical Report Series 921. Prevention and Management of Osteoporosis: Report of a

WHO Scientific Group. 2003.

• DEXA = Dual Energy X-ray Absorptiometry1

• Gebruikt in de klinische praktijk om

osteoporose te diagnosticeren1

• De BMD wordt voornamelijk gemeten ter

hoogte van de heup en de wervelkolom1

• Een T-score vergelijkt de BMD van een

persoon met de gemiddelde BMD van een

gezonde, jonge referentiepopulatie1 Normale BMD

Osteopenie

T-s

co

re

- 1,0

- 2,5

Osteoporose

21

* BMD = Bone Mineral Density (Botmineraaldichtheid)

22

FRAX® kan gebruikt worden om het fractuurrisico

van patiënten te berekenen

1. WHO Fracture Risk Assessment Tool. Available at: http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=18

Last accessed September 2010. 22

4/16/2013

12

23

Heupfracturen hebben de hoogste klinische, sociale en

economische impact van alle types osteoporotische fracturen1,2

1. Cole ZA et al. Current Rheumatology Reports 2008;10:92–96. 2. Burge R et al. J Bone Min Res 2007;22:465–475.

3. Keene GS et al. BMJ 1993;307:1248–1250.

• Bijna 20% van de patiënten

overlijdt binnen het eerste jaar

na een heupfractuur1

• > 50% van de voordien mobiele

patiënten die een heupfractuur

hebben gehad, zal niet in staat

zijn om zonder hulp te stappen na

1 jaar3

• Alhoewel heupfracturen slechts

14% van alle fracturen uitmaken

zijn ze toch verantwoordelijk voor

72% van de kosten als gevolg van

fracturen2

23

Een uitgebreid arsenaal van behandelingen is momenteel

goedgekeurd binnen de EU voor osteoporose1–17

1. Fosamax® (10 mg), Summary of Product Characteristics, 2009. 2. Fosamax® (70 mg), Summary of Product Characteristics, 2009. 3. Actonel® (5 mg), Summary of Product Characteristics, 2009. 4. Actonel® (30 mg), Summary of Product Characteristics, 2009. 5. Actonel® (35 mg), Summary of Product Characteristics, 2009. 6. Bonviva® (150 mg), Summary of Product Characteristics, 2009. 7. Bonviva® (3 mg/3 ml), Summary of Product Characteristics, 2009. 8. Aclasta® (5 mg/100 ml), Summary of Product Characteristics, 2010. 9. Evista® (60 mg), Summary of Product Characteristics, 2008. 10. Fablyn® (500 µg), Summary of Product Characteristics, 2009. 11. Conbriza® (20 mg), Summary of Product Characteristics, 200X. 12. Forsteo® (20 μg/80 µl), Summary of Product Characteristics, 2009. 13. Miacalcic® (400 IU/2 ml), Summary of Product Characteristics, 2008. 14. Miacalcic® (50 IU/ml and 100 IU/ml), Summary of Product Characteristics, 2009. 15. Miacalcic® (200 IU), Summary of Product Characteristics, 2008. 16. Protelos® (2 g), Summary of Product Characteristics, 2009.

BEHANDELINGEN DIE MOMENTEEL GOEDGEKEURD ZIJN IN DE EU VOOR OSTEOPOROSE1-17

Categorie Generische naam (merknaam) Wijze en frequentie van toediening

Bisfosfonaten

Generisch alendronaat Oraal, dagelijks of wekelijks

Alendronaat

(Fosamax®/Fosavance®) Oraal, dagelijks of wekelijks1,2

Risedronaat (Actonel®) Oraal, dagelijks, wekelijks of maandelijks3-5

Ibandronaat (Bonviva®) Oraal, maandelijks6

IV injectie, om de 3 maanden7

Zoledronaat (Aclasta®) IV infusie, jaarlijks8

Selectieve

oestrogenreceptor

modulatoren (SERM)

Raloxifen (Evista®) Oraal, dagelijks9

Lasofoxifen (Fablyn®) Oraal, dagelijks10

Bazedoxifen (Conbriza®) Oraal, dagelijks11

Parathormoon (PTH) Teriparatide (Forsteo®) Injectie, dagelijks12

Calcitonine Calcitonine (Miacalcic®) Injectie, dagelijks13,14

Neusspray, dagelijks15

Andere Strontiumranelaat (Protelos®) Oraal, dagelijks16

24

4/16/2013

13

Een eenvoudige subcutane injectie van Prolia®

beschermt de patiënten gedurende 6 maanden

• Prolia® (60 mg) wordt toegediend om de 6 maanden via een subcutane

injectie met behulp

van een voorgevulde spuit

met automatische naaldbescherming1

• Prolia® kan gemakkelijk toegediend worden

op om het even welk tijdstip van de dag

ongeacht de maaltijden1

• Prolia® moet bewaard worden in de koelkast

(2–8°C). Na verwijdering uit de koelkast,

mag Prolia® bewaard worden bij gecontroleerde kamertemperatuur

(tot 25°C) gedurende tot 30 dagen1

• Prolia® moet toegediend worden door een persoon die goed getraind

is in injectietechnieken1

• De injecties moeten gepland worden om de

6 maanden vanaf de datum van de laatste injectie1

1. Prolia®, Summary of Product Characteristics, 2010. 25

26

BORSTKANKER

4/16/2013

14

27

ETIOPATHOGENESE BORSTKANKER

28

DUCTLOBULAR UNIT

4/16/2013

15

29

Mareel en Bracke

30

4/16/2013

16

31

Proliferatie en cel cel adhesie

SLOW AGGREGATION ASSAY

Hoeveel oestrogeen te geven in functie

van het BMI

4/16/2013

17

33

Estrogen only WHI RR 0.77

NHS - duration ? 28 835 women with hysterectomy

BMI <25 BMI>25

never 78 1.00 148 1.00

<5 y 45 1.03 (0.69-1.52) 54 0.96 (0.96-1.33)

5-9.9 78 1.17 (0.84-1.62) 66 0.74 (0.55-1.00)

10-14.9 94 1.18 (0.86-1.62) 94 0.97 (0.74-1.28)

15-19.9 66 1.36 (0.97-1.92) 63 1.11 (0.82-1.51)

>20 80 1.77 (1.26-2.48) 65 1.25 (0.91-1.71)

Relative Levels of Estrogen

in Breast Cancers and Circulation

Premenopausal Postmenopausal

pm

ol/

mlo

rg

2

1

0

0

L

F

Blood

vessels

Peripheral

estrogen

production

Tumor

Peripheral

estrogen

Estrogen

concentration

in the breast

Estrogen

concentration

in the breast

Peripheral

estrogen

O = Ovulatory

L = Luteal

F = Follicular

Estrogen

synthesis

in the

breast

Miller W et al.

4/16/2013

18

35

Danish sex Hormone Register Study

DaHoRS

Hormone therapy and breast cancer

Øjvind Lidegaard1, Ellen Løkkegaard2,

Anne Helms Andreasen3, Lisbeth Møller3

Carsten Agger3, Torben Jørgensen3

1) Rigshospitalet, Gynaecologic Clinic, 4232

2) Dept. Obstetrics & Gynaecology, Hilleroed Hospital, DK.

3) Research Centre for Prevention and Health, Glostrup, DK

36

The impact of progestagen dose Low = 0.5mg NETA or 2.5mg MPA. High = 1mg NETA or 5mg MPA

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

Never Low p High p Low p High p Low p High p Low p High p

DaHoRS/05

Adjusted RR, 95% CI

51-54 55-59 60-64 65-69

All continuous combined regimens

4/16/2013

19

37

1

0,81

0,5

1,0

1,5

Never Ever HT

DaHoRS/05

Adjusted RR, 95% CI

Risk of lethal BC with hormones

within five years after diagnosis

Women with BC: 12,831

Dead after diagnosis: 2,347 (18%)

Five years follow-up: 1,269

38

1,4

1,0

1,3

1,8

-0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5

Estrogens alone (57)

<2 years (26)

2-4 years (17)

4-6 years (4)

6+ years (9)

Estrogens + progesterone (109)

<2 years (45)

2-4 years (29)

4-6 years (19)

6+ years (16)

Estrogens + retroprogesterone (97)

<2 years (34)

2-4 years (29)

4-6 years (15)

6+ years (18)

Estrogens + other synthetic progestins (468)

<2 years (174)

2-4 years (123)

4-6 years (87)

6+ years (81)

4/16/2013

20

39

Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in

postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Women's

Health Initiative randomised placebo-controlled trial. Lancet oncol, 2012 Mar 6.

[Epub ahead of print]

Anderson GL, Chlebowski RT, Aragaki AK, Kuller LH, Manson JE, Gass M, Bluhm E,

Connelly S, Hubbell FA, Lane D, Martin L, Ockene J, Rohan T, Schenken R,

Wactawski-Wende J.

40

4/16/2013

21

41

42

4/16/2013

22

43 Schindler et al. Maturitas 2008;61:171–80; Sitruk-Ware R. Maturitas 2004;47:277–83

Megestrol acetaat

Cyproterone acetaat

Drospirenone

C-19 nortestosterone

[Estranes] [Gonanes] [Pregnanes]

Dienogest

Norethindrone

Norethisterone acetaat

Ethynodiol diacetaat

Lynestrenol

Norethynodrel

Norgestrel

Levonorgestrel

Norgestimate

Desogestrel

Gestodene

Spironolactone Progesterone

derivaten

Medroxyprogesterone

acetaat

Progestagenen (dosis, duur, regime)

Oestradiol (valeraat, hemihydraat,.. Dosis)

44

Endometrial cancer: Million Women

Study

Relative risk (95% confidence

interval)

Continuous combined HRT 0.71 (0.56-0.90)

Cyclic combined HRT 1.05 (0.91-1.22)

Oestrogen alone 1.45 (1.02-2.06)

Livial 1.79 (1.43-2.25)

4/16/2013

23

Depypere H et al. European J Obstet Gynecol and Reprod Biol 2010,153:176-180

A 60-month non-comparative study on bleeding

profiles with LNG IUS in transition from reproductive

age contraception to menopausal age endometrial

protection during ERT

Screened

n=489

Started treatment

n=394

Completed contraception

n=336 (85.3%)

Completed HRT

n=141 (83.9%)

Continued to HRT

n=168 (42.6%)

Prematurely

discontinued

n=58 (14.7%) Adverse event (9.4%)

Lost to follow-up (2.5%)

Other reason (2.3%)

Protocol deviation (0.5%)

Prematurely

discontinued

n=27 (16.1%) Adverse event (10.7%)

Lost to follow-up (2.4%)

Other (1.8%)

Protocol deviation (1.2%)

Screening failures

n=95

4/16/2013

24

N=394 Mean SD

Age 47.8 1.4

Weight 70.6 12.4

BMI 25.5 4.1

Number of births 2.1 0.96

Length of menstrual cycle at baseline 27.6 2.23

The percentage of subjects with myomata and the size of the myomata did not change during

the study, nor did myomata interfere with effective control of the bleeding pattern using the LNG

IUS during transition. Insertion was successful in 96% of subjects. Insertion was generally well

tolerated, and most subjects had no pain or only mild pain during the insertion.

Demographic and Baseline characteristics To

tal S

co

re

WHQ – Quality of Life Total Score

* For the subjects entering the HRT phase

4/16/2013

25

49

Oestrogeen monotherapie (na hysterectomie) is er in

gerandomiseerd onderzoek geen verhoging van de

incidentie van borstkanker.

In de nurses’ studie was er een verhoging na 20 jaar

inname van hoge dosis ET bij vrouwen met een laag BMI.

Continu gecombineerde (oestrogeen-progestogeen)

behandeling die lage dosis bevat en natuurlijke

progestagenen was niet geassocieerd met een verhoogde

incidentie van borstkanker.

Een studie van de insuline spiegels met en zonder

hormoon behandeling is opgestart.

OPLEIDING MENOPAUZECONSULENT

KATHO-HIVV

KATHO-HIVV

Doorniksesteenweg 145

8500 KORTRIJK

50

4/16/2013

26

• WERKGROEP

Herman Depypere : prof gynaecoloog lesgever menopauze

Martine Dorme : coördinator vroedkunde KATHO HIVV

Hilde Verstraete : docent vroedkunde – onderwijspoli

en menopauzeconsulent

Véronique Delporte : docent sociale verpleegkunde en

contactpersoon opleiding menopauze

E mail : veronique.delporte@katho.be

Gsm : 0475/ 25 09 05

51

• CERTIFIERING

• Getuigschrift menopauzeconsulent

na het volledige programma + stage

• Aanvraag voor educatief verlof wordt ingediend –

deze is voor dit eerste jaar goedgekeurd

52

4/16/2013

27