14-3-2012

1

Farmacotherapie bij Farmacotherapie bij chronische nierinsufficientiechronische nierinsufficientie

Carla van Eijzeren, diabetesverpleegkundige EADVCarla van Eijzeren, diabetesverpleegkundige EADV

Paul Leurs, internist Paul Leurs, internist ––nefroloognefroloog

13 maart 2012, Ede13 maart 2012, Ede

Pretest: 5 minutenPretest: 5 minuten

FarmacokinetiekFarmacokinetiek

DefinitieDefinitie: :

beschrijft de processen waaraan een werkzame stof in het beschrijft de processen waaraan een werkzame stof in het lichaam wordt onderworpenlichaam wordt onderworpen

Verschillende fasen:Verschillende fasen:

1.1. absorptie:absorptie: opname stof in circulatieopname stof in circulatie

2.2. distributie:distributie: verdeling van de stof verdeling van de stof

3.3. metabolisme:metabolisme: chemische veranderingchemische verandering

4.4. excretie:excretie: verwijdering van de stof uit het lichaamverwijdering van de stof uit het lichaam

De weg van de werkzame stof in het De weg van de werkzame stof in het

lichaamlichaam

Verloop plasmaconcentratie na Verloop plasmaconcentratie na

eenmalige orale toedieningeenmalige orale toediening

Invloed van soort orale Invloed van soort orale

toedieningsvormtoedieningsvorm

14-3-2012

2

Nierfunctiestoornissen en Nierfunctiestoornissen en

farmacokinetiekfarmacokinetiek

1.1. Absorptie:Absorptie:

maagontlediging maagontlediging ��

slijmvlieszwelling MD stelsel (oedeem)slijmvlieszwelling MD stelsel (oedeem)

braken, diarreebraken, diarree

gebruik antacidagebruik antacida

2.2. Distributie:Distributie:

oedeemoedeem

veranderde eiwitbindingveranderde eiwitbinding

3.3. Metabolisme:Metabolisme:

�� , , �� of onveranderd of onveranderd

4.4. Excretie:Excretie:

��

Aanpassing dosering bij NFS

In het algemeen geldt:

totale klaring = extrarenale klaring + renale klaring

Voorbeeld:

Als stof normaliter 60% door nier wordt uitgescheiden en kreatinine

klaring is ↓ tot 25%, dan is nieuwe totale klaring

0.4 (extrarenaal = 40%) + (0.6 x 0.25) = 0.55 (55% van normaal)

Casus 1Casus 1

Man, 76 Man, 76 jrjr

VoorgeschiedenisVoorgeschiedenis

1997: 1997: DM type 2, overgewicht, hypertensieDM type 2, overgewicht, hypertensie

2010:2010: CNI stadium IIICNI stadium III--IV o.b.v. IV o.b.v. hypertensievehypertensieve + DM + DM nefropathie, nefropathie, metforminemetformine wordt gestaaktwordt gestaakt

Eigenschappen metformineEigenschappen metformine

• • Werking:Werking: vermindering glucoseproductie door leververmindering glucoseproductie door lever

vermindering insulineresistentievermindering insulineresistentie

• • Farmacokinetische eigenschappen:Farmacokinetische eigenschappen:

FF : 50: 50--60%60%

TTmaxmax : 2.5 uur: 2.5 uur

EliminatieEliminatie : onveranderd met de urine: onveranderd met de urine

TT½½ elel : 6.5 uur: 6.5 uur

NHG standaard en metformine

NHG standaard:

- bij klaring 30-60 ml/min mag metformine in aangepaste

dosering

ECHTER

pas op bij tussentijds optredende ziekten → dehydratie,

toename risico op lactaat acidose

- bij klaring < 30 ml/min metformine stoppen

14-3-2012

3

Lactaat acidose en metformineLactaat acidose en metformine

Meta-analyse 347 studies (Salpeter et al, Cochcrane Library, 2010)

Groep 1: metforminegebruikers

70.490 patient-years

incidentie lactaat acidose: 4.3 / 100.000 p-y

Groep 2: geen metforminegebruikers

55.451 patient-years

incidentie lactaat acidose: 5.4 / 100.000 p-y

Contra-indicaties metformine

� nierinsufficiëntie

� hartfalen

� overgevoeligheid voor metformine

� metabole acidose

� verminderde leverfunctie

NB: Wees voorzichtig in geval van

� leeftijd > 80 jr

� AMI

� contrastonderzoek

� alcohol

Casus 1 (vervolg)

Welke behandeling voor DM nu metformine wordt gestopt ?

Casus 1 (vervolg)

Welke behandeling voor DM nu metformine wordt gestopt ?

1. SU preparaten

2. TZD’s3. Insuline

4. Nieuwe middelen ?

KDOQI richtlijnen 2007 KDOQI richtlijnen 2007

14-3-2012

4

Nieuwe ontwikkelingen DM Nieuwe ontwikkelingen DM

behandeling en NFSbehandeling en NFSWerking van GLPWerking van GLP--1 mimeticum en 1 mimeticum en

DDPDDP--4 remmer4 remmer

KDOQI guidelines 2012

Liraglutideconcentratie en NFSLiraglutideconcentratie en NFS

Br J Clin Pharmacol 2009; 68: 898-905

KDOQI guidelines 2012

Werking SGTL2 Werking SGTL2

Glucose

Glucose

Na+

Na+

Lumen

SGLT2S1 proximal tubule

Na+ and glucose at 1:1

stoichiometry

GLUT2

Na+K+

Blood

Glucose

ATPase

Chao et al, Nat Rev Drug Disc, 2010

14-3-2012

5

Glucose verwerking door nierGlucose verwerking door nier

Glucose

No glucose

SGLT2

SGLT1Collectingduct

S1 segmentof proximal tubule

Distal S2/ S3segmentof proximal tubule

~90% reabsorption

~10% reabsorption

Figure 3 | Renal handling of glucose in a non-diabetic individual. Virtually all the

SGTL2 inhibitieSGTL2 inhibitie

Ferrannini, NDT 2010, 25; 2041-2043

Casus 1 (vervolg)

Leefstijl

roken: nee

alcohol: nee

beweging: minimaal (rollator)

Lichamelijk onderzoek

L 176 cm, gewicht 106 kg, BMI 34.2

Laboratorium

Na 141, K 4.6, kreatinine 610, MDRD 8

Glucose 10.7, HbA1c 56 (7.3%)

Casus 1 (vervolg)

Uiteindelijk gaat patiënt over op 4dd insuline

December 2011:

ACS + hartfalen + terminale nierinsufficiëntie waarvoor hemodialyse

Januari 2012:

plaatsing CAPD + training

Medicatie

Nifedipine ret 1dd 30 mg, bumetanide 1dd2 mg, ascal 1dd 100mg,

metoprolol ret 1dd 200 mg, aprovel 1dd300 mg, lipitor 1dd 20 mg,

enalapril 2dd 20 mg, calci-chew 3dd 500 mg, gabapentine 2dd 200mg, levemir en novorapid

Casus 1 (vervolg)

Hoe was het verloop van de DM regulatie rondom de start van de dialysebehandeling ?

Casus 1 (vervolg)

Vlak voor start hemodialyse:

kreatinine 608 µmol/l, MDRD 8,

HbA1c 54 mmol/mol (7.1%)

14-3-2012

6

Casus 1 (vervolg)

Vlak voor hemodialyse:

Tijdens hemodialyse:

Casus 1 (vervolg)

Vlak voor hemodialyse:

Tijdens hemodialyse:

Na

Start peritoneel dialyse:

Effect peritoneaal dialyse op glucose Wat is peritoneaal dialyse ?Wat is peritoneaal dialyse ?

Peritoneaal dialysePeritoneaal dialyse

14-3-2012

7

Het principe van peritoneaalHet principe van peritoneaal--dialysedialyse

�� Buikvlies als semiBuikvlies als semi--permeabel membraanpermeabel membraan

�� Werking van de PD vloeistof:Werking van de PD vloeistof:

glucose als osmotische gradiëntglucose als osmotische gradiënt

Waarmee moet je rekening houden bij start Waarmee moet je rekening houden bij start peritoneel dialyse ?peritoneel dialyse ?

Peritoneal equilibration test

Twardowski et al, Blood Purif 1988; 7: 95

Insulinebehoefte na start PDInsulinebehoefte na start PD

Insuline toename na 6 mnd bij A: 1.5 U/dag; bij B: 9.7 U/dag; bij C: 16 U/dag Insuline toename na 6 mnd bij A: 1.5 U/dag; bij B: 9.7 U/dag; bij C: 16 U/dag

Szeto et al, NDT 2007; 22: 1697-1702

Invloed van Icodextrin op metabolisme (1)Invloed van Icodextrin op metabolisme (1)

●● = alle patienten (n=49)= alle patienten (n=49)

º = patienten met HbAº = patienten met HbA1c1c > 6.5% (n=27)> 6.5% (n=27)

Babazono, Am J Nephrol, 2007; 27: 409-415

14-3-2012

8

Invloed van Icodextrin op metabolisme (2)Invloed van Icodextrin op metabolisme (2)

●● = alle patienten (n=49)= alle patienten (n=49)

º = patienten met HbAº = patienten met HbA1c1c > 6.5% (n=27)> 6.5% (n=27)

Babazono, Am J Nephrol, 2007; 27: 409-415

Insulinedosering in begin van dialyseInsulinedosering in begin van dialyse

Quellhorst, JASN 2002; 13: S92-S96

Afname insuline behoefte a.g.v. Afname insuline behoefte a.g.v. dialyse ?dialyse ?

Invloed van dialyse op insulineresistentie

Kobayashi et al, NDT 2000; 15: 65-70

Casus 2Casus 2

Man, 48 jr, gescheiden. Werkt in horecabedrijfMan, 48 jr, gescheiden. Werkt in horecabedrijf

VoorgeschiedenisVoorgeschiedenis

1992: DM type 11992: DM type 1

2006: thrombose2006: thrombose

2007: maagbloeding2007: maagbloeding

2009: laserthearpie OD, glasvochtbloeding, cataract OK2009: laserthearpie OD, glasvochtbloeding, cataract OK

Opname ivm CAG.Opname ivm CAG.

Casus 2 (vervolg)

Medicatie

Ascal 1dd 100mg, ferrogradumet 1dd 1, lipitor 1dd 10mg, renagel 3dd 800 mg, neorecormon 6000 E/ wk, pantazol 1dd 40 mg, bumetanide 1dd 5 mg, bisoprolol 1dd 2.5 mg, lisinopril 1dd 10 mg, amlodipine 1dd 10 mg, losartan 1dd 100 mg, etalpha 1dd 0.5 ug, novorapid 3dd, levemir 1dd.

Leefstijl

Roken: gestopt sinds 2009

Alcohol: ja

Beweging: minimaal

14-3-2012

9

Casus 2 (vervolg)

Lichamelijk onderzoek

Lengte 186 cm, gewicht 122.5 kg, BMI 35.4

Laboratoriumonderzoek

Na 135, K 4.2, kreatinine 286, MDRD 22, glucose 13,7

HbA1c 56 (7.3%)

Casus 2 (vervolg)

Hoe is het verloop van de DM regulatie geweest in de aanloop naar CNI stadium 5 ?

Casus 2 (vervolg)

2009: kreatinine 286, MDRD 22, HbA1c 56 (7.3%)

novorapid 18-18-18 E, lantus 22 E: totaal 76 E

2010: kreatinine 337, MDRD 18, HbA1c 61 (7.7%)

novorapid 20-20-20, lantus 32 E: totaal 92 E

2011: kreatinine 534, MDRD 11, HbA1c 56 (7.3%)

novorapid 16-18-20, lantus 32 E: totaal 86 E

Casus 2 (vervolg)

ACS, overplaatsing naar UZA voor hartoperatie.

Aldaar start hemodialyse. In totaal ± 1 maand gedialyseerd.

Tijdens dialyse:

Na staken dialyse:

Effecten NFS op glucosemetabolisme Effecten NFS op glucosemetabolisme (1)(1)

1.1. Optreden insulineresistentieOptreden insulineresistentie

-- verminderde insuline secretie door:verminderde insuline secretie door:

-- secundaire hyperparathyreoidiesecundaire hyperparathyreoidie

-- Vit D deficientieVit D deficientie

-- uremie geassocieerde insuline resistentieuremie geassocieerde insuline resistentie

-- veranderd glucose metabolismeveranderd glucose metabolisme

-- adipocytokinesadipocytokines

-- metabole acidosemetabole acidose

-- secundaire hyperparathyreoidiesecundaire hyperparathyreoidie

-- insuline gevoeligheid kan insuline gevoeligheid kan ↓↓ tot 60%tot 60%

Effecten NFS op glucosemetabolisme Effecten NFS op glucosemetabolisme (2)(2)

2.2. Verminderde klaring van insulineVerminderde klaring van insuline

Lever: belangrijkste orgaan waar endogene insuline wordt afgebroken

Nier: speelt m.n. een rol bij afbraak van C-peptide en exogene insuline

14-3-2012

10

Insulineconcentratie en NFSInsulineconcentratie en NFS

Clin Pharmacokin 2008; 47: 7-20Iglesias et al, Diab Obes Metab, 2008, 10: 811-823

BurntBurnt--Out DiabetesOut DiabetesMogelijke factoren die tot

een ‘burnt-out diabetes’kunnen bijdragen

Kalantar-Zadeh et al, L Ren Nutr 2009; 19: 33-37

Aanpassing dosering medicatie bij Aanpassing dosering medicatie bij

nierfunctiestoornissennierfunctiestoornissen

1.1. Anamnese en LOAnamnese en LO

2.2. Bepaling de ernst van de nierfunctiestoornisBepaling de ernst van de nierfunctiestoornis

3.3. Reviseer de medicijnlijstReviseer de medicijnlijst

4.4. Vermijd waar mogelijk nefrotoxische middelenVermijd waar mogelijk nefrotoxische middelen

5.5. Kies voor juiste oplaaddosisKies voor juiste oplaaddosis

6.6. Kies juiste dosering voor onderhoudsbehandelingKies juiste dosering voor onderhoudsbehandeling

7.7. Controleer zo nodig spiegelsControleer zo nodig spiegels

8.8. HerevalueerHerevalueer met regelmaat de behandelingmet regelmaat de behandeling

Bespreking vragen Bespreking vragen pretestpretest