Chronische myeloide leukemie
description
Transcript of Chronische myeloide leukemie
Chronische myeloide leukemie
Inleiding
• Myeloproliferatieve ziekte (MPN)• Translocatie chr 9 en chr 22 (Philadelphia
chromosoom) bij 90% in 1960 aangetoond• Breukpunt fusiegen BCR-ABL• BCR: Breakpoint Cluster Region• ABL: Abelson• Beloop:
• Chronische fase • Acceleratiefase• Blastencrise
epidemiologie
• Incidentie neemt toe met de leeftijd
• 1-2 / 100.000
• 200 nieuwe patiënten per jaar in Nld
• Meer mannen dan vrouwen
• Meestal rond 50-60 jaar
Etiologie
• Grotendeels onbekend
• Soms tgv radioactieve straling
• Lange arm chr 9 (ABL-proto-oncogen) gaat fusie aan met BCR-gen op chr 22
• Fusiegen BCR-ABL zit dus op chr 22, hierdoor geactiveerd ABL tyrosine kinase
Pathofysiologie
• Tgv BCR-ABL translocatie:
• Onafhankelijkheid groeifactoren• Verminderde apoptose• Toegenomen proliferatie• Veranderd cytoskelet waardoor minder adhesie
met omliggend stroma
Er treedt wel uitrijping op
Klinische presentatie
• Moeheid, gewichtsverlies, nachtzweten• Splenomegalie, jicht, verhoogde
bloedingsneiging• Pancytopenie• Linksverschuiving in differentiatie• Laag AF, UZ verhoogd• Blastencrise: toename myelo/lymfoblasten
diagnostiek
• WHO-performance• Volledig bloedbeeld, biochemie, urinezuur en LD• Miltgrootte in cm onder linker ribbenboog• Echo milt• Beenmerg: cytologie, histologie (fibrose?),
cytogenetica, cryopreservatie, spijtserum• PCR op BCR-ABL voor breukpuntanalyse• HLA-typering, A, B, C, DR van patiënt + familie,
indien patiënt ≤ 65 jr
Morfologie
• Hypercellulariteit• Kleinere megakaryocyten• Alle myeloïde stadia• Geen dysplasie• Veel basofielen• Vaak duidelijke eosinofilie• Pseudo-Gaucher cellen (blauwige histiocyten)
PB
BM
Morfologiechronische fase
Perifeer bloed:•Leukocytose, verhoogd aantal myelocyten•< 2% blasten•Basofilie, eosinofilie•Geen dysplasie•< 3% monocyten•Normale tot licht verhoogde trombocyten•Lichte anemie
Beenmerg:•Hypercellulair•< 10% blasten•Kleine, hypolobulaire megakaryocyten•EP laag•Eosinofilie•Pseudo-Gaucher en sea blue histiocyten
Promonocyten worden bij blasten gerekend
Morfologieacceleratie fase
Perifeer bloed:•10-19% blasten•> 20% basofielen•> 10 leukocyten•Tr > 100 of < 10000
Beenmerg:•10-20% blasten•Dysplasie granulo- en megakaryopoiese
Additionele cytogenetische afwijkingen
Morfologieblasten fase
Perifeer bloed:•> 20% blasten
Beenmerg:•> 20% blasten• 70% myeloid/ery/trombo• 30% lymfatisch
Additionele cytogenetische afwijkingenExtra medullaire blasten proliferatie
immunologie
• Vnl in acceleratie- en blastencrisis gebruikt
• CML-CP: CD16 -, CD7+, CD34+, CD33+• CML-AP: CD45+, CD13+, CD33+, CD22+• CML-BC: • Myeloïd: CD33+, CD13+, CD11c+, CD36+, CD34+,
CD117+, CD15+• Lymphoïd: TdT+, CD19+, CD10+, minder CD20+
cytogenetica
• t(9;22)(q34;q11.2)• +8, -7/del(7q), 12p afwijkingen
• Chr 9: ABL-protooncogen• Chr 22: BCR
• ABL gen: tyrosine kinase• BCR gen: tyrosine kinase
ABL van chr. 9 gaat zitten op ABL van chr. 22
Moleculaire diagnostiek
• BCR-ABL fusie eiwit
histologie
classificatie
• Chronische fase
• Acceleratiefase
• Blastencrise
DiagnoseChronische fase
• Extreme leukocytose van ANC in PB• < 10% blasten PB en BM• Veel basofiele, eosinofielen, trombocyten• BM hypercellulair (myeloïde reeks)• Cytogenetica: 95% t(9;22)(q34;q11), 5% variant• In 1% kan afwijking met PCR niet aangetoond
worden, dan atypische CML (aparte myeloproliferatieve entiteit)
• Splenomegalie Duurt meestal 4-5 jaar bij behandeling met IFN,
Hydrea of Busulfan
DiagnoseAccelaratiefase
• Toename leukocyten ondanks therapie• Toename splenomegalie• Toename myelofibrose• Klonale evolutie• Tr < 100 x 10e9/L, niet tgv therapie• Tr > 1000 x 10e9/L, minimaal 4 weken• Koorts tgv CML• PB: > 20% basofielen• PB en/of BM: 10-19% blasten Duurt ongeveer 6-9 maanden
DiagnoseBlastencrise
• PB/BM: blasten > 20%
• Extramedullaire blastenproliferatie
• Grote locale foci van blasten, rest BM chronische fase
Prognostische factoren
• Sokal-score (Exp (0.0116 x leeftijd + 0.034 x miltgrootte + 0.1880 x (trombocyten/700)2 + 0.0887 x blasten% - 1.0456)
• Hoog risico: score > 1.2 (33%) snel in AF• Intermediair risico: score 0.8-1.2 (33%)• Laag risico: < 0.8 (33%)
• Hasford-score (0.666 x leeftijd + 0.042 x miltgrootte + 1.0956 bij > 1500 trombocyten + 0.0584 x myeloblasten + 0.20399 bij basofielen > 3% + 0.0413 x eosinofielen) x 1000
• Hoog risico: score < 780• Intermediaire risico: score 781 – 1480• Laag risico: score > 1480
www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/cml-score
Nieuwe prognostische score
• EUTOS-score: 7 x Basofielen + 4 x miltgrootte• Voorspelt complete cytogenetische respons na
18 maanden behandeling
• Hoog risico: > 87• Laag risico: < 87
Superieur aan Sokal- en Hasford-score
Therapiethyrosinekinaseremmers
• Imatinib (fenylaminopyrimidines)• Kinaseremmer• Remt c-KIT en PDGFR en BCR-ABL• Optimale dosis 400 mg [IRIS-studie], hoge
dosis niet meer, maar sneller MMR
Therapiethyrosinekinaseremmers
• Nilotinib (aminopurimidinederivaat)• 25 x krachtiger dan Imatinib• Remt c-KIT en PDGFR en BCR-ABL• > 30% alsnog respons na resistentie Imatinib
• Betere respons door Nilotinib [ENESTnd-studie]
• Dasatinib (piperazinylderivaat)• remt ABL- en andere kinasen (SRC etc)• 325 x krachtiger dan Imatinib, minder specifiek• 66% alsnog respons na resistentie Imatinib• Snellere, diepere respons [Dasision-studie]
Therapie1e chronische fase
• 1e keus studieverband
• Imatinib 1 dd 400 mg (of andere TKI) Imatinib niet per se 1e keus bij laag risico
• Nilotinib of Dasatinib bij intermediair of hoog risico
Niet tegelijkertijd met voedsel innemen (kans op meer bijwerkingen)
Doelen behandeling
• 3 mnd: CHR, minimaal MCyR (Ph+ < 65%)
• 6 mnd: min PCyR (Ph+ < 35%)
• 12 mnd: CCyR (Ph+ 0%)
• 18 mnd: MMR
1e chronische fase 3 MND
1e chronische fase 6 MND
1e chronische fase 12 MND
1e chronische fase 18 MND
Therapieacceleratiefase/blastencrise
• Dasatinib 1 dd 140 mg of
• Nilotinib 2 dd 400 mg
Gecombineerd met: chemotherapie (AML of ALL schema afh van immuunfenotype blasten)
• Allogene stamceltransplantatie (ook bij T315I-mutatie, falen tweedelijns TKI)
Bijwerkingen behandeling
• Imatinib: periorbitaal oedeem, moeheid, misselijkheid, diarree, spierkrampen
• Nilotinib: huiduitslag, jeuk, GI-klachten, meer lever/pancreasafwijkingen, QT-verlenging, hypofosfatemie
• Dasatinib: veel vochtretentie, GI-klachten, anemie, trombopenie
Overige behandelingen
Nog slechts zelden in gebruik:
• IFN-alfa
• Hydroxycarbamide
• Busulfan
• Radiotherapie
interacties
Cml en zwangerschap
Imatinib hogere kans op:•Schedel- en buikwanddefecten•Meningoceles•Wervelafwijkingen•Malrotatie darm•Hypospadie•Spontane abortus
Imatinib vervangen door IFN-alfaBij mannen niet noodzakelijk om te stoppen
Respons
• Op 3,6,12 en 18 maanden• Verdeeld in:• Complete hematologische respons• Partiële hematologische respons• Cytogenetische respons• Majeure cytogenetische respons• Moleculaire respons
• Falen therapie mn kans in eerste 2 jaar op progressie
Respons Na imatinib behandeling
responsna tki
ResponsComplete hematologische respons (chr)
• Normalisatie hemoglobine• Normalisatie trombocyten < 450 x 10e9/L• Normalisatie leukocyten tot < 10 x 10e9/L• Normale differentiatie, geen immaturatie
(< 1%)• < 5% basofielen• Verdwijnen klinische symptomen, geen
palpabele milt
ResponsPartiële hematologische respons
• Niet voldaan aan CHR
• Leukocyten > 20 x 10e9/L
ResponsCytogenetische respons
• Minimaal bepaald in 20 metafasen (convensioneel) of 200 metafasen/interfasen met FISH
• Major: (part+compl) Phi-chromosomen < 35%
• Compleet: Ph+-chromosomen = 0%• Partieel: Ph+-chromosomen 1%-35%• Minor: Ph+-chromosomen 36%-65%• Minimale: Ph+-chromosomen 66-95%• Afwezig: Ph+-chromosomen = 95-100%
ResponsMoleculaire respons
• Getest door middel van kwantitatieve PCR met gevoeligheid > 1:100.000
• Compleet: negatieve PCR• Majeur: > 3 log reductie tov standaard• Partieel: > 1 log reductie• Afwezig: < 1 log reductie
ResponsFalen van therapie
• Leukocyten > 20 x 10e9/L of • Progressie ziekte naar acceleratiefase of
blastencrise
• Imatinib resistentie: dalspiegel via VU MC
ResponsResistentie imatinib
• BCR-ABL gen amplificatie• Verhoogde kinase activiteit• Multi Drug Resistentie (P-glycoporteïne
overexpressie)• Mutaties ABL-kinase domein (mn in ATP binding
site) P-loop• Cytogenetische evolutie: additionele
chromosomale afwijkingen
ResponsMRD
• Meting BCR-ABL mogelijk als MRD na stamceltransplantatie
Prognosehashford score
Let op: dit was voor het Imatinib tijdperk, wel indicatie voor kans op transformatie
PrognoseNa behandeling
• 5-jr OS na Imatinib: 90% [IRIS studie]
• Na 18 mnd TKI remmer CCyR: OS 98%
• 10-jr survival: • Laag risico 37%• Intermediair risico 16%• Hoog risico 0%
• DFS na allo-SCT:50-80%
Resistentie
• Vele mensen ontwikkelen resistentie tegen TKI• Zeer veel muaties, maar 15 vormen 85% van
totaal
Follow-up
• Controle 4 x per jaar
• BB, diff, ANC, LF, NF
• PB: BCR-ABL
• Vanaf 2e jaar: jaarlijks BM cytogenetica en moleculaire diagnostiek
Stoppen behandeling
• Alleen in studieverband (HOVON-51)
• Rest voorlopig nog continueren
Studies
• HOVON-51-studie, combinatietherapie cytarabine met verschillende doseringen Imatinib 5-jr OS 96%, PFS 92%
• HOVON-78-studie, imatinib vs imatinib + ARA-C alleen voor acceleratie/blastencrise
• DASISION-studie, fase III, Imatinib vs Dasatinib bij 1e lijn nieuwe CML-chron fase Dasatinib 100 mg betere MMR dan Imatinib 400 mg, goede tolerantie (Kantarjian NEJM 2010)
• ENEST-studie, fase III, Nilotinib in 2 doseringen vs Imatinib bij Ph+ nieuwe CML-chron fase betere major mol respons bij Nilotinib, wel huidafwijkingen en hoofdpijn
• IRIS-studie, Imatinib vs IFN/ARA-C 85% vs 35% MMR, Imatinib 400 mg superieu, tevens aanhoudende respons [O’Brien, NEJM 2003;348;994]
Toekomst
• Ponatinib werkt ook bij T315I mutatie• Bosutinib
literatuur
• Ossenkoppele et al. NtvH 2011;8:237-47
• Goldman Blood 2007; 110:2828-2837
• Saglio NEJM 2010
• Hellmann Blood 1994;84:4064
• Druker 1998
• Kantarjian Blood 2004;103:2873