Chronische myeloide leukemie

52
Chronische myeloide leukemie

description

Chronische myeloide leukemie. Inleiding. Myeloproliferatieve ziekte (MPN) Translocatie chr 9 en chr 22 (Philadelphia chromosoom) bij 90%  in 1960 aangetoond Breukpunt fusiegen BCR-ABL BCR: Breakpoint Cluster Region ABL: Abelson Beloop: Chronische fase Acceleratiefase Blastencrise. - PowerPoint PPT Presentation

Transcript of Chronische myeloide leukemie

Page 1: Chronische  myeloide  leukemie

Chronische myeloide leukemie

Page 2: Chronische  myeloide  leukemie

Inleiding

• Myeloproliferatieve ziekte (MPN)• Translocatie chr 9 en chr 22 (Philadelphia

chromosoom) bij 90% in 1960 aangetoond• Breukpunt fusiegen BCR-ABL• BCR: Breakpoint Cluster Region• ABL: Abelson• Beloop:

• Chronische fase • Acceleratiefase• Blastencrise

Page 3: Chronische  myeloide  leukemie

epidemiologie

• Incidentie neemt toe met de leeftijd

• 1-2 / 100.000

• 200 nieuwe patiënten per jaar in Nld

• Meer mannen dan vrouwen

• Meestal rond 50-60 jaar

Page 4: Chronische  myeloide  leukemie

Etiologie

• Grotendeels onbekend

• Soms tgv radioactieve straling

• Lange arm chr 9 (ABL-proto-oncogen) gaat fusie aan met BCR-gen op chr 22

• Fusiegen BCR-ABL zit dus op chr 22, hierdoor geactiveerd ABL tyrosine kinase

Page 5: Chronische  myeloide  leukemie

Pathofysiologie

• Tgv BCR-ABL translocatie:

• Onafhankelijkheid groeifactoren• Verminderde apoptose• Toegenomen proliferatie• Veranderd cytoskelet waardoor minder adhesie

met omliggend stroma

Er treedt wel uitrijping op

Page 6: Chronische  myeloide  leukemie

Klinische presentatie

• Moeheid, gewichtsverlies, nachtzweten• Splenomegalie, jicht, verhoogde

bloedingsneiging• Pancytopenie• Linksverschuiving in differentiatie• Laag AF, UZ verhoogd• Blastencrise: toename myelo/lymfoblasten

Page 7: Chronische  myeloide  leukemie

diagnostiek

• WHO-performance• Volledig bloedbeeld, biochemie, urinezuur en LD• Miltgrootte in cm onder linker ribbenboog• Echo milt• Beenmerg: cytologie, histologie (fibrose?),

cytogenetica, cryopreservatie, spijtserum• PCR op BCR-ABL voor breukpuntanalyse• HLA-typering, A, B, C, DR van patiënt + familie,

indien patiënt ≤ 65 jr

Page 8: Chronische  myeloide  leukemie

Morfologie

• Hypercellulariteit• Kleinere megakaryocyten• Alle myeloïde stadia• Geen dysplasie• Veel basofielen• Vaak duidelijke eosinofilie• Pseudo-Gaucher cellen (blauwige histiocyten)

PB

BM

Page 9: Chronische  myeloide  leukemie

Morfologiechronische fase

Perifeer bloed:•Leukocytose, verhoogd aantal myelocyten•< 2% blasten•Basofilie, eosinofilie•Geen dysplasie•< 3% monocyten•Normale tot licht verhoogde trombocyten•Lichte anemie

Beenmerg:•Hypercellulair•< 10% blasten•Kleine, hypolobulaire megakaryocyten•EP laag•Eosinofilie•Pseudo-Gaucher en sea blue histiocyten

Promonocyten worden bij blasten gerekend

Page 10: Chronische  myeloide  leukemie

Morfologieacceleratie fase

Perifeer bloed:•10-19% blasten•> 20% basofielen•> 10 leukocyten•Tr > 100 of < 10000

Beenmerg:•10-20% blasten•Dysplasie granulo- en megakaryopoiese

Additionele cytogenetische afwijkingen

Page 11: Chronische  myeloide  leukemie

Morfologieblasten fase

Perifeer bloed:•> 20% blasten

Beenmerg:•> 20% blasten• 70% myeloid/ery/trombo• 30% lymfatisch

Additionele cytogenetische afwijkingenExtra medullaire blasten proliferatie

Page 12: Chronische  myeloide  leukemie

immunologie

• Vnl in acceleratie- en blastencrisis gebruikt

• CML-CP: CD16 -, CD7+, CD34+, CD33+• CML-AP: CD45+, CD13+, CD33+, CD22+• CML-BC: • Myeloïd: CD33+, CD13+, CD11c+, CD36+, CD34+,

CD117+, CD15+• Lymphoïd: TdT+, CD19+, CD10+, minder CD20+

Page 13: Chronische  myeloide  leukemie

cytogenetica

• t(9;22)(q34;q11.2)• +8, -7/del(7q), 12p afwijkingen

• Chr 9: ABL-protooncogen• Chr 22: BCR

• ABL gen: tyrosine kinase• BCR gen: tyrosine kinase

ABL van chr. 9 gaat zitten op ABL van chr. 22

Page 14: Chronische  myeloide  leukemie

Moleculaire diagnostiek

• BCR-ABL fusie eiwit

Page 15: Chronische  myeloide  leukemie

histologie

Page 16: Chronische  myeloide  leukemie

classificatie

• Chronische fase

• Acceleratiefase

• Blastencrise

Page 17: Chronische  myeloide  leukemie

DiagnoseChronische fase

• Extreme leukocytose van ANC in PB• < 10% blasten PB en BM• Veel basofiele, eosinofielen, trombocyten• BM hypercellulair (myeloïde reeks)• Cytogenetica: 95% t(9;22)(q34;q11), 5% variant• In 1% kan afwijking met PCR niet aangetoond

worden, dan atypische CML (aparte myeloproliferatieve entiteit)

• Splenomegalie Duurt meestal 4-5 jaar bij behandeling met IFN,

Hydrea of Busulfan

Page 18: Chronische  myeloide  leukemie

DiagnoseAccelaratiefase

• Toename leukocyten ondanks therapie• Toename splenomegalie• Toename myelofibrose• Klonale evolutie• Tr < 100 x 10e9/L, niet tgv therapie• Tr > 1000 x 10e9/L, minimaal 4 weken• Koorts tgv CML• PB: > 20% basofielen• PB en/of BM: 10-19% blasten Duurt ongeveer 6-9 maanden

Page 19: Chronische  myeloide  leukemie

DiagnoseBlastencrise

• PB/BM: blasten > 20%

• Extramedullaire blastenproliferatie

• Grote locale foci van blasten, rest BM chronische fase

Page 20: Chronische  myeloide  leukemie

Prognostische factoren

• Sokal-score (Exp (0.0116 x leeftijd + 0.034 x miltgrootte + 0.1880 x (trombocyten/700)2 + 0.0887 x blasten% - 1.0456)

• Hoog risico: score > 1.2 (33%) snel in AF• Intermediair risico: score 0.8-1.2 (33%)• Laag risico: < 0.8 (33%)

• Hasford-score (0.666 x leeftijd + 0.042 x miltgrootte + 1.0956 bij > 1500 trombocyten + 0.0584 x myeloblasten + 0.20399 bij basofielen > 3% + 0.0413 x eosinofielen) x 1000

• Hoog risico: score < 780• Intermediaire risico: score 781 – 1480• Laag risico: score > 1480

www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/cml-score

Page 21: Chronische  myeloide  leukemie

Nieuwe prognostische score

• EUTOS-score: 7 x Basofielen + 4 x miltgrootte• Voorspelt complete cytogenetische respons na

18 maanden behandeling

• Hoog risico: > 87• Laag risico: < 87

Superieur aan Sokal- en Hasford-score

Page 22: Chronische  myeloide  leukemie

Therapiethyrosinekinaseremmers

• Imatinib (fenylaminopyrimidines)• Kinaseremmer• Remt c-KIT en PDGFR en BCR-ABL• Optimale dosis 400 mg [IRIS-studie], hoge

dosis niet meer, maar sneller MMR

Page 23: Chronische  myeloide  leukemie

Therapiethyrosinekinaseremmers

• Nilotinib (aminopurimidinederivaat)• 25 x krachtiger dan Imatinib• Remt c-KIT en PDGFR en BCR-ABL• > 30% alsnog respons na resistentie Imatinib

• Betere respons door Nilotinib [ENESTnd-studie]

• Dasatinib (piperazinylderivaat)• remt ABL- en andere kinasen (SRC etc)• 325 x krachtiger dan Imatinib, minder specifiek• 66% alsnog respons na resistentie Imatinib• Snellere, diepere respons [Dasision-studie]

Page 24: Chronische  myeloide  leukemie

Therapie1e chronische fase

• 1e keus studieverband

• Imatinib 1 dd 400 mg (of andere TKI) Imatinib niet per se 1e keus bij laag risico

• Nilotinib of Dasatinib bij intermediair of hoog risico

Niet tegelijkertijd met voedsel innemen (kans op meer bijwerkingen)

Page 25: Chronische  myeloide  leukemie

Doelen behandeling

• 3 mnd: CHR, minimaal MCyR (Ph+ < 65%)

• 6 mnd: min PCyR (Ph+ < 35%)

• 12 mnd: CCyR (Ph+ 0%)

• 18 mnd: MMR

Page 26: Chronische  myeloide  leukemie

1e chronische fase 3 MND

Page 27: Chronische  myeloide  leukemie

1e chronische fase 6 MND

Page 28: Chronische  myeloide  leukemie

1e chronische fase 12 MND

Page 29: Chronische  myeloide  leukemie

1e chronische fase 18 MND

Page 30: Chronische  myeloide  leukemie

Therapieacceleratiefase/blastencrise

• Dasatinib 1 dd 140 mg of

• Nilotinib 2 dd 400 mg

Gecombineerd met: chemotherapie (AML of ALL schema afh van immuunfenotype blasten)

• Allogene stamceltransplantatie (ook bij T315I-mutatie, falen tweedelijns TKI)

Page 31: Chronische  myeloide  leukemie

Bijwerkingen behandeling

• Imatinib: periorbitaal oedeem, moeheid, misselijkheid, diarree, spierkrampen

• Nilotinib: huiduitslag, jeuk, GI-klachten, meer lever/pancreasafwijkingen, QT-verlenging, hypofosfatemie

• Dasatinib: veel vochtretentie, GI-klachten, anemie, trombopenie

Page 32: Chronische  myeloide  leukemie

Overige behandelingen

Nog slechts zelden in gebruik:

• IFN-alfa

• Hydroxycarbamide

• Busulfan

• Radiotherapie

Page 33: Chronische  myeloide  leukemie

interacties

Page 34: Chronische  myeloide  leukemie

Cml en zwangerschap

Imatinib hogere kans op:•Schedel- en buikwanddefecten•Meningoceles•Wervelafwijkingen•Malrotatie darm•Hypospadie•Spontane abortus

Imatinib vervangen door IFN-alfaBij mannen niet noodzakelijk om te stoppen

Page 35: Chronische  myeloide  leukemie

Respons

• Op 3,6,12 en 18 maanden• Verdeeld in:• Complete hematologische respons• Partiële hematologische respons• Cytogenetische respons• Majeure cytogenetische respons• Moleculaire respons

• Falen therapie mn kans in eerste 2 jaar op progressie

Page 36: Chronische  myeloide  leukemie

Respons Na imatinib behandeling

Page 37: Chronische  myeloide  leukemie

responsna tki

Page 38: Chronische  myeloide  leukemie

ResponsComplete hematologische respons (chr)

• Normalisatie hemoglobine• Normalisatie trombocyten < 450 x 10e9/L• Normalisatie leukocyten tot < 10 x 10e9/L• Normale differentiatie, geen immaturatie

(< 1%)• < 5% basofielen• Verdwijnen klinische symptomen, geen

palpabele milt

Page 39: Chronische  myeloide  leukemie

ResponsPartiële hematologische respons

• Niet voldaan aan CHR

• Leukocyten > 20 x 10e9/L

Page 40: Chronische  myeloide  leukemie

ResponsCytogenetische respons

• Minimaal bepaald in 20 metafasen (convensioneel) of 200 metafasen/interfasen met FISH

• Major: (part+compl) Phi-chromosomen < 35%

• Compleet: Ph+-chromosomen = 0%• Partieel: Ph+-chromosomen 1%-35%• Minor: Ph+-chromosomen 36%-65%• Minimale: Ph+-chromosomen 66-95%• Afwezig: Ph+-chromosomen = 95-100%

Page 41: Chronische  myeloide  leukemie

ResponsMoleculaire respons

• Getest door middel van kwantitatieve PCR met gevoeligheid > 1:100.000

• Compleet: negatieve PCR• Majeur: > 3 log reductie tov standaard• Partieel: > 1 log reductie• Afwezig: < 1 log reductie

Page 42: Chronische  myeloide  leukemie

ResponsFalen van therapie

• Leukocyten > 20 x 10e9/L of • Progressie ziekte naar acceleratiefase of

blastencrise

• Imatinib resistentie: dalspiegel via VU MC

Page 43: Chronische  myeloide  leukemie

ResponsResistentie imatinib

• BCR-ABL gen amplificatie• Verhoogde kinase activiteit• Multi Drug Resistentie (P-glycoporteïne

overexpressie)• Mutaties ABL-kinase domein (mn in ATP binding

site) P-loop• Cytogenetische evolutie: additionele

chromosomale afwijkingen

Page 44: Chronische  myeloide  leukemie

ResponsMRD

• Meting BCR-ABL mogelijk als MRD na stamceltransplantatie

Page 45: Chronische  myeloide  leukemie

Prognosehashford score

Let op: dit was voor het Imatinib tijdperk, wel indicatie voor kans op transformatie

Page 46: Chronische  myeloide  leukemie

PrognoseNa behandeling

• 5-jr OS na Imatinib: 90% [IRIS studie]

• Na 18 mnd TKI remmer CCyR: OS 98%

• 10-jr survival: • Laag risico 37%• Intermediair risico 16%• Hoog risico 0%

• DFS na allo-SCT:50-80%

Page 47: Chronische  myeloide  leukemie

Resistentie

• Vele mensen ontwikkelen resistentie tegen TKI• Zeer veel muaties, maar 15 vormen 85% van

totaal

Page 48: Chronische  myeloide  leukemie

Follow-up

• Controle 4 x per jaar

• BB, diff, ANC, LF, NF

• PB: BCR-ABL

• Vanaf 2e jaar: jaarlijks BM cytogenetica en moleculaire diagnostiek

Page 49: Chronische  myeloide  leukemie

Stoppen behandeling

• Alleen in studieverband (HOVON-51)

• Rest voorlopig nog continueren

Page 50: Chronische  myeloide  leukemie

Studies

• HOVON-51-studie, combinatietherapie cytarabine met verschillende doseringen Imatinib 5-jr OS 96%, PFS 92%

• HOVON-78-studie, imatinib vs imatinib + ARA-C alleen voor acceleratie/blastencrise

• DASISION-studie, fase III, Imatinib vs Dasatinib bij 1e lijn nieuwe CML-chron fase Dasatinib 100 mg betere MMR dan Imatinib 400 mg, goede tolerantie (Kantarjian NEJM 2010)

• ENEST-studie, fase III, Nilotinib in 2 doseringen vs Imatinib bij Ph+ nieuwe CML-chron fase betere major mol respons bij Nilotinib, wel huidafwijkingen en hoofdpijn

• IRIS-studie, Imatinib vs IFN/ARA-C 85% vs 35% MMR, Imatinib 400 mg superieu, tevens aanhoudende respons [O’Brien, NEJM 2003;348;994]

Page 51: Chronische  myeloide  leukemie

Toekomst

• Ponatinib werkt ook bij T315I mutatie• Bosutinib

Page 52: Chronische  myeloide  leukemie

literatuur

• Ossenkoppele et al. NtvH 2011;8:237-47

• Goldman Blood 2007; 110:2828-2837

• Saglio NEJM 2010

• Hellmann Blood 1994;84:4064

• Druker 1998

• Kantarjian Blood 2004;103:2873