Prof. J. Van Hemelrijck

Farmacologie van de opioïden

Classificaties

• Volgens afkomst en chemische structuur

– Natuurlijke: morfine, codeine (Demerol), papaverine,

thebaïne (basis voor semi-synthetische)

– Semisynthetische: heroine, dihydromorfone, en de thebaïne

derivaten, etorfine en buprenorfine (Temgesic)

– Synthetische:

• Morfinans: levorfanol, butorfanol

• Difenylpropylamines: methadone (Mephenon)

• Benzomorfinans: pentazocine (Fortal)

• Fenylpiperidines: meperidine (=pethidine, Dolantin),

piritramide (Dipidolor), fentanyl, sufentanil (Sufenta),

alfentanil (Rapifen), remifentanil (Ultiva).

Classificaties

• Volgens activiteit:

– Agonisten: codeïne, morfine, fentanyl, sufentanil,

alfentanil, remifentanil, meperidine, tramadol,

piritramide

– Partiële agonisten: buprenorfine

– Agonist-antagonisten: pentazocine, butorfanol,

nalbufine, nalorfine

– Antagonisten: naloxone (Narcan), naltrexone,

nalmefene

Structuur-activiteit relatie

• Sterische eigenshappen essentiëel:

– links-draaiende isomeer

– Tertiair N positieve lading

– quaternair C atoom (13)

– door ethaan-keten gescheiden van N

– en waarop fenylgroep

– centrum aromatishce ring op 4.55 Ängström van N

– Substitutie N: agonist-antagonist activiteit

– Hydroxylatie C14: antagonist

Structuur-activiteit relatie

fentanyl

sufentanil

alfentanil

Structuur-activiteit relatie

Opiaatreceptoren (1973) en liganden

• Nociceptie:

– Afferent: dorsale ruggemerg, spinothalamische

baan, cortex…

– Efferente modulatie langs spino-reticulair systeem:

opiaatreceptors met endogene opioïden

Endogene opioïden

• met- en leu-enkephaline:

– (a-peptiden)

– kort half-leven

– neurotransmitters

• Endorphines: beta-endorfine en dynorfine (spinaal)

– grotere moleculen met langer half-leven

– “neurohormonen”

– tonus van het systeem

– induceerbaar (stress, zwangerschap)

Opiaatreceptoren (1973) en liganden

• Voorkomen van receptors in CZS

– Limbisch systeem

– Hypothalamus

– Mediale thalamus

– Peri-aqueductale grijze stof

– Extrapyramidale systeem

– Substantia gelatinosa dorsale ruggemerg

– Perifere zenuw

– Preganglionaire sympathische systeem

• Niet alleen functie bij pijnmodulatie

• Verklaart diversiteit van effecten van opiaten en de diverse

toedieningsmodaliteiten

Opiaatreceptoren: subtypes

• Mu (µ):

– mu-1: supraspinale analgesie; mu-2: ademhalingsdepresssie

– Analgesie, hypothermie, bradycardie, euforie, fysieke

afhankelijkheid, miosis, catalepsie, bewegingsonrust,

remming van LH en testosterone-productie, afgenomen

gastro-intestinale motiliteit en baroreceptor-inhibitie

(hypotensie)

• Kappa (k):

– Kappa-1 spinaal; kappa-3 cerebraal

– sedatie, zwakke (vooral spinale) analgesie, dysforie, miosis,

afgenomen motorische activiteit, ADH-remming, afname van

eetlust

Opiaatreceptoren: subtypes

• Sigma (s): centrale stimulatie (geen analgesie):

dysforie en hallucinaties, tachycardie, tachypnoe,

mydriasis, nausea, onrust, hypermobiliteit

• Delta (d): spinale analgesie, stress-geïnduceerde

analgesie, vrijzetting van groeihormoon, respiratoire

depressie, hyperthermie, remming van de LH- en

testosteron-productie, hypotensie

Potentie

• Bepaald door receptor-affiniteit en intrinsieke

activiteit

• Relatief: afhankelijk van experimenteel model

– Morfine = 1

– Alfentanil = 30

– Fentanyl = 120

– Remifentanil = 120

– Sufentanil = 1200

Centraal zenuw stelsel

• Sedatie

• Nausea en braken: area postrema

• Spierrigiditeit: extrapyramidaal

• Miosis

• Urineretentie: sfincterspasme

• Euforie: limbisch

• Jeuk: t.h.v. gelaat

• Remming hoestreflex

• Convulsies: zelden bij mensen (knaagdieren)

Respiratie

• Depressie: medulla +

pons

• CO2-gevoeiligheid

• CO2-respons curve

• Hypoxic drive

• Gedaalde

ademfrequentie en

minutenvolume

Circulatie

• Bradycardie (except. Pethidine): centraal

• Geen effect op inotropie, gespaarde ventrikelfunctie

• Verminderd myocard-zuurstofverbruik

• Veneuze (splanchnische) pooling, vooral sufentanil

en morfine: verminderde preload, eventueel daling

hartdebiet en bloeddruk

Gastro-intestinaal

• Vertraagde

maaglediging

• Afname peristalsis:

constipatie

• Sfincterspasmen:

galkolieken

Histamine release

• Vooral morfine (natuurlijk product):

bronchospasme, vasodilatatie, flushing,

bloeddrukdaling, stijging intracraniële druk

Endocrien

• Remming stress-respons: noradrenaline, adrenaline,

ACTH (en cortisol)

• Remming productie LH, TSH

• Stimulatie productie groeihormoon en ADH

Vergelijkende farmacokinetiek

morfine meperidine fentanyl sufentanil alfentanil

pKa 8.0 8.5 8.4 8.0 6.5% niet-geïoniseerd bij pH 7.4 23 <10 <10 <20 90

Octanol/water partitie coëfficiënt 1.4 39 813 1778 145

% proteïne binding 20-40 70 84 93 92t1/2 p, min 1-2.5 - 1-2 1-2 1-3t1/2 a, min 10-20 5-15 10-30 15-20 4-17T1/2b, uur 2-4 3-5 2-4 2-3 1-2Vdc, L/kg 0.1-0.4 1-2 0.5-1.0 0.2 0.1-0.3Vdss, L/kg 3-5 3-5 3-5 2.5-3 0.4-1.0Clearance, ml/min/kg 15-30 8-18 10-20 10-15 4-9Hepatic extraction ratio 0.8-1.0 0.7-0.9 0.8-1.0 0.7-0.9 0.3-0.5

Peakeffect na bolus

Peakeffect na bolus

morfine fentanyl sufentanil alfentanil

pKa 8.0 8.4 8.0 6.5

% unionized

pH 7.4

23 <10 <20 90

Octanol/ water

1.4 813 1778 145

VD1 L/Kg 0.1-0.4 0.5 - 1 0.2 0.1

Kinetiek

Time to peak Ce

T1/2keo

min

T1/2b

uur

Vdss

L/Kg

Cl

ml/min/Kg

Fentanyl 3.8 4.7 3-6.6 3-5 10-20

Alfentanil 1 0.96 1.4-1.5 0.4-1.0 4-9

Sufentanil 4.8 3.05 2.2-4.6 2.5-3.0 10-15

Remifentanil 1.2 0.76 0.17-0.3

Context-sensitive half-life

Roberts F , Freshwater-Turner D Contin Educ Anaesth Crit Care Pain

2007;7:25-29

Practische voorbeelden

Practische voorbeelden

ALFENTANIL

remi : 0.5 µg/kg

sufentanil : 0.25 µg/kg

remifentanil 0.5 µg/kg

alfentanil 20 µg/kg

remifentanil 0.5 µg/kg

fentanyl 2 µg/kg

alfentanil 3 µg/kg/min

remifentanil 0.5 µg/kg/min

Intraveneuze toediening

• In associatie met hypnotica (intraveneuze en dampen): potentiërend effect op hypnotica

• Bolusdoses of infuus: afhankelijk van operatie en kinetisch profiel

• Concentratie-response relatie veel interindividuele variabiliteit

• Dosis/concentratie aanpassen aan graad van stimulatie: rekening houden met kinetische verschillen

• Mono-anesthesie: awareness

Spinale en epidurale toediening

• Opiaatreceptoren in dorsale ruggemerg

• Meer regionale analgesie (?) zonder centrale effecten en verlies van tastzin

• Lipofiele opiaten:

– sneller in bloedbaan (vanuit peridurale ruimte)

– snel in ruggemerg (door dura mater)

– snel peak effect centraal en regionaal

• Hydrofiele opiaten (morfine):

– tragere werking

– veel langduriger

– Laattijdige ademhalingsdepressie door rostrale spreiding in CSF (zeldzaam)

• Nevenwerkingen: ademhalingsdepressie, jeuk, urineretentie

Morfine (1 ml = 10 mg)

• Cave conserveermiddel spinaal

• Hydrofiel

• Relatief langwerkend (4 uur)

• Peakeffect: 20 min (iv)

• First-pass effect: po dosis 40% hoger

• Histamine-release

• Dosis:

– premedicatie: 0.1 - 0.2 mg/kg

– inductiedosis: 0.05-0.2 mg/kg

– onderhoud: tot 0.2 mg/kg in 3 - 4 uur

– postoperatieve pijn: 0.1 - 0.15 mg/kg i.m. of 0.05 mg/kg i.vom de 4 - 6 uur

– postoperatief infuus: 0.02-0.03 mg/kg/uur

Codeïne

• Per os postoperatief

• Prodrug: wordt in lichaam omgezet tot morfine door

N-demethylatie door CYP2D6

• Cave

– 10 % heeft single nucleotide polymorfisme van

CYP2D6 (G1846a): geen effect want geen

omzetting naar morfine

– Anderen (oost Afrika) hebben 3 copiën van het

CYP2D6 gen: ultrasnelle omzetting met

respiratoire depressie en nevenwerkingen

Fentanyl (50 µg/ml)

• Meest gebruikte synthetische fenylpiperidine

• Weinig allergieën, geen histamine

• Grote kinetische variabiliteit (factor 13)

• Weinig invloed op myocard en vaatweerstand:

hemodynamische stabiliteit

• Rigiditeit frequent bij hogere dosis

• Peak-effect 3 - 5 min

• Werkingsduur is afhankelijk van dosis

• Minder geschikt voor infuus

Fentanyl (dosis)

• Pre-inductie: 50 - 250 µg.

• Onderhoud in combinatie met hypnotica:

– Voor minder uitgebreide chirurgie bij spontane ademhaling(vb. gyneco): 1 µg/kg.

– 1 - 3 µg/kg om de 20 - 30 min

– indien < 5 uur als infuus: 2 - 4 µg/kg/uur

– Grote chirurgie: 10 - 20 µg/kg (postoperatieve beademing?)

• Mono-anesthesie (met benzodiazepines): 75 - 150 µg/kg

• Therapeutische concentraties:

– 2 - 5 ng/ml: operatieve analgesie matig zware ingrepen

– 5 - 10 ng/ml: operatieve analgesie zware ingrepen

– > 20 ng/ml: mono-anesthesie

Sufentanil (Sufenta 5 of 50 µg/ml S.Forte)

• Krachtigste van de (klinisch beschikbare)

fenylpiperidines

• Iets tragere onset dan fentanyl

• Erg lipofiel

• Geschikt voor infusen tot 10 uur

• Goede circulatoire stabiliteit doch meer veneuze

pooling en bloeddrukdaling

• Geen histamine-release

• Uitgesproken MAC-daling

Sufentanil (dosis)

• Inductie

– bij spontaan ademen: 0.15 - 0.25 µg/kg

– Inductie indien K.V.: 0.25 - 1 µg/kg

• Onderhoud:

– 0.1 - 0.2 µg/kg om de 30 min bij minder zware ingrepen

– infuus: 0.2 - 1 µg/kg/uur

• Postoperatieve analgesie: 0.1 µg/kg/uur

• Epiduraal infuus: 4 - 6 µg/uur

• Mono-anesthesie (+benzo): 20 µg/kg

• Therapeutische concentraties:

– 0.2 - 2 ng/ml: operatieve analgesie

– 10 - 30 ng/ml: mono-anesthesie

Alfentanil (Rapifen 500 µg/ml)

• 4-5 maal minder potent dan fentanyl

• Minder vetoplosbaar

• Lagere pKa

• Snel peak effect: 1 - 1.5 min

• Geschikt voor lange infusen (kleine VDss)

• Bradycardie frequent

• Korte analgesie of lang infuus

Alfentanil (dosis)

• Korte ingreep: 10 - 20 µg/kg

• Langere ingrepen:

– Inductiebolus van 10 - 50 µg/kg (over 1 tot 3 bolusinjectiesverdeeld)

– gevolgd door infuus van 1 - 3 µg/kg/min voor ± 1 uur, daarna0.3 - 1 µg/kg/min

• Monoanesthesie: inductiebolus>120 µg/kg, gevolgd door infuus.

• Target concentraties (individueel te titreren):

– Intubatie: 500 ng/ml

– Huidincisie: 300 ng/ml

– Oppervlaktechirurgie: 300 ng/ml

– Pijnlijke chirurgie: > 400 ng/ml

Remifentanil (Ultiva 1, 2, of 5 mg/flacon)

• Fenylpiperidine met esterbinding

• Potentie: 1.2 x fentanyl

• Esterasen: snelle metabolisatie: werkingsduur bepaald door

metabolisme, niet door herverdeling

• Peak-effect: 1 min

• Half-leven: 5 –10 min

• Ideaal profiel voor infuustoediening

• Hoge dosering: sterke beperking hypnotica, snel ontwaken

• Nadelen:

– snel verdwijnen analgesie

– misschien induceren van hyperalgesie

• Nevenwerkingen zoals van fentanyl, doch uitgesproken door

relatief hoge dosis

Remifentanil (dosis)

• Korte analgesie: 0.25 - 1 µg/kg

• Infuus voor onderhoud: 0.1 - 2 µg/kg/min

• Target concentratie: 2 – 15 ng/ml

Pethidine (meperidine, Dolantine 1 ml=50 mg)

• Tachycardie

• Minder spasmogeen

• Minder foetale depressie

• Anti-shivering

• Convulsies en agitatie bij overdosis door nor-

pethidine

• Dosis: 1 mg/kg im of 0.3-0.5 mg/kg iv

Piritramide (Dipidolor 20mg/2ml)

• 20 mg = 15 mg morfine

• Sneller dan morfine

• 4-6 uur

• Minder nausea

• Dosis: 0.2-0.3 mg/kg i.m. of traag i.v. om de 4 tot 6

uur of infuus aan 2.5 – 5 mg/uur

Buprenorfine (Temgesic 0.3 mg/1 ml

of 1 tablet = 0.2 mg)

• Partiële agonist: 0.3 mg = 10 mg morfine, doch

plateau van dosis-respons relatie (efficaciteit) lager

• Sterke µ-receptor binding:

– Lange werkingsduur: 6 - 8 uur

– Moeilijk te antagonisren met naloxone

• Goede sublinguale resorbtie waardoor first-pass

effect wordt vermeden

• Dosis:

– 0.3 mg iv of im om de 6 – 8 uur

– 0.2 - 0.4 mg sl om de 6 – 8 uur

Pentazocine (Fortal 30 mg/1 ml)

• Agonist-antagonist

• 3-5 maal minder werkzaam dan morfine

• Ook sigma-receptor stimulatie: dysforie en

hallucinaties

• Verhoogt de ICP

• Dosis: 30-45 mg im of 15-30 mg iv om de 4 – 6 uur

Nalbufine (Nubain 20 mg/2ml)

• Agonist-antagonist

• In lage dosis is activiteit gelijk aan deze van

morfine doch er is een plafond voor de

analgesie

• Soms bij mineure ingrepen om de

ademhalingsdepressie van de full agonist te

antagoniseren met behoud van zekere

analgesie

• Dosis: 10 – 20 mg iv

Tramadol (Contramal 100 mg/2ml)

• Prodrug voor wat betreft het mu effect: werkt onvoldoende bij mensen met CYP2D6 G1846A polymorfisme

• Affiniteit voor opiaat-receptor is klein (7000 < morfine)

• Analgetische actviteit:

– Opiaat-receptor

– Blockade van re-uptake noradrenaline en serotonine

• Voor zelfde analgetisch effect minder ademhalingsdepressie

• Minder addictie

Tramadol (Contramal 100 mg/2ml)

• Kinetiek:

– T1/2a: 0.8 uur; T1/2b: 6 uur

– Eiwitbinding: 20%

– Metabolisme: 70% lever, renale excretie

• Dosis:

– 1.5 – 3 mg/kg iv of im om de 6 uur

– Infuus: opladen 2 – 3 mg/kg en dan 6 – 10 mg/kg/24 uur

Naloxone (Narcan 0.4 mg/ml)

• Zuivere competitieve antagonist mu, kappa, en

sigma receptor

• Geen agonist-acitviteit

• Cave: plots wegvallen van alle analgesie bij

antagoniseren: catecholamine-storm, CBF stijging

• Plasma half-life is slechts 1 – 1.5 uur en dus minder

dan de meeste agonisten: re-narcotisering mogelijk

• Dosis:

– titreren: 0.1 – 0.8 mg (kinderen 1.5µg/kg)

– Infuus: 1 – 1.5 µg/kg/uur