ens.mil.ruens.mil.ru/files/morf/military/files/Kozlov_textdiss.pdf · 2 ОГЛАВЛЕНИЕ...

1

ФГБВОУ ВПО «ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

имени С. М. КИРОВА» МО РФ

На правах рукописи

КОЗЛОВ Константин Вадимович

ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА,

ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, НАБЛЮДЕНИЕ И ЭКСПЕРТИЗА

В ВОЕННО-МЕДИЦИНСКИХ УЧРЕЖДЕНИЯХ 14.01.09 – инфекционные болезни

Диссертация на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук

профессор Жданов К. В.

Санкт-Петербург – 2015 г.

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

СОКРАЩЕНИЯ…………………………………………………………………. 6

ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………… 10

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ХРОНИЧЕСКИХ

ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ КАК АКТУАЛЬНОЙ ПРОБЛЕМЕ

ВОЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)……………... 24

1.1. Современные представления об этиологии, патогенезе и

лечении хронических вирусных гепатитов………………………… 25

1.1.1 Вирусный гепатит В…………………………………. 25

1.1.2 Вирусный гепатит D…………………………………. 38

1.1.3 Вирусный гепатит С………………………………… 41

1.2 Современное состояние проблемы оказания медицинской

помощи военнослужащим с хроническими вирусными

гепатитами…………………………………………………………….. 58

ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. МАТЕРИАЛЫ И

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………………………………………….. 71

2.1 Общая характеристика больных…………………………………. 71

2.2 Материалы и методы исследования……………………………... 74

ГЛАВА 3 КОМПЛЕКСНАЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И

ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ

ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ……………………... 88

3.1 Хронический гепатит В…………………………………………... 88

3.2 Хронический гепатит С…………………………………………... 104

3.3 Хронический гепатит D и хронические микст гепатиты (В+С и

В+С+D)………………………………………………………………...

121

Страница

3 ГЛАВА 4 ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ

ТЕРАПИИ, А ТАКЖК ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ

ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ………....

128

4.1. Эффективность и безопасность противовирусной терапии

военнослужащих, больных хроническими гепатитами В и D……... 128

4.1.1 Эффективность и безопасность противовирусной

терапии у пациентов с хроническим гепатитом В

(HBeAg -) …………………………………………………... 128


терапии у пациентов с хроническим гепатитом В

(HBeAg +) ………………………………………………….. 143


терапии у пациентов с хроническим гепатитом D………

144

4.2 Эффективность и безопасность противовирусной терапии у

пациентов с хроническим гепатитом С……………………………... 146

4.3 Эффективность и безопасность противовирусной терапии у

пациентов с хроническими вирусными микст-гепатитами……….. 173

4.4 Влияние противовирусной терапии на прогрессирование

хронических гепатитов В и С………………………………………... 176

ГЛАВА 5. СИНДРОМ ИЗБЫТОЧНОГО БАКТЕРИАЛЬНОГО РОСТА В

ТОНКОЙ КИШКЕ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ

ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ В И С У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ ………………

185

5.1 Оценка синдрома избыточного бактериального роста в

тонкой кишке у пациентов с хроническим гепатитом В…………...

187

5.2 Оценка синдрома избыточного бактериального роста в

тонкой кишке у пациентов с с хроническим гепатитом С…………. 196

5.3 Изучение диагностической значимости водородного

дыхательного теста у пациентов с с хроническими гепатитами В и С.. 206

4

5.4 Патогенетическая терапия синдрома избыточного

бактериального роста в тонкой кишке и печеночной

энцефалопатии при хронических гепатитах В и С…………………. 213

5.4.1 Возможности патогенетической терапии синдрома

избыточного бактериального роста в тонкой кишке при

хронических гепатитах В и С на доцирротических стадиях..

214

5.4.2 Подходы к патогенетической терапии печеночной

энцефалопатии при хронических гепатитах В и С на

цирротической стадии……………………………………... 216

ГЛАВА 6 СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ, РАЦИОНАЛЬНОГО

ЛЕЧЕНИЯ, ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ И ЭКСПЕРТНОЙ ОЦЕНКИ

ВОЕННОСЛУЖАЩИХ, БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ

ГЕПАТИТАМИ В ВС РФ…………………………………………………………

223

6.1 Анализ заболеваемости и системы организации медицинской

помощи военнослужащим, больным хроническими вирусными

гепатитами …………………………………………………………….

223

6.2 Алгоритм диагностики и общие принципы комплексной

терапии военнослужащих, больных хроническими вирусными

гепатитами……………………………………………………………..

233

6.3 Рациональная противовирусная терапия и наблюдение на

фоне лечения при хроническом гепатите В у военнослужащих…...

241


фоне лечения при хроническом гепатите С у военнослужащих…... 250


фоне лечения при хроническом гепатите D и хронических микст-

гепатитах у военнослужащих………………………………………... 259

6.6 Совершенствование диспансерного динамического

наблюдения и военно-врачебной экспертизы при хронических

вирусных гепатитах у военнослужащих ……………………………. 262

5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ………………………………………………. 271

ВЫВОДЫ………………………………………………………………………… 300

РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………………………………… 304

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ…………………... 307

ЛИТЕРАТУРА…………………………………………………………………… 308

6

СОКРАЩЕНИЯ

1. АЛТ – аланинаминотрансфераза

2. АСТ – аспартатаминотрансфераза

3. Б – боцепревир

4. БВО – быстрый вирусологический ответ

5. ВВК – военно-врачебная комиссия

6. ВВУЗ – высшее военное учебное заведение

7. ВВЭ – военно-врачебная экспертиза

8. ВГD – вирус гепатита D

9. ВГВ – вирус гепатита В

10. ВГС – вирус гепатита С

11. ВДТ – водородный дыхательный тест

12. ВИЧ – вирус иммунодифицита человека

13. ВМКГ – военно-морской клинический госпиталь

14. ВО – вирусологический ответ

15. ВС – Вооруженные Силы

16. ГD – гепатит D

17. ГА – гепатит А

18. ГВ – гепатит В

19. ГС – гепатит С

20. ГВМУ – Главное военно-медицинское управление МО РФ

21. ГГТП – гамма-глутамилтранспетидаза

22. ДДН – диспансерное динамическое наблюдение

23. ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

24. ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

25. ИГА – индекс гистологической активности

26. ИМТ – индекс массы тела

27. ИФА – иммуноферментный анализ

28. ИФН – стандартный интерферон

29. КОЕ – колониеобразующая единица

7

30. ЛКФ – линейная классификационная функция

31. МВО – медленный вирусологический ответ

32. МО – морфологический ответ

33. НА – аналоги нуклеоз(т)идов

34. ОВКГ – окружной военный клинический госпиталь

35. ОГС – острый гепатит С

36. ОНП – однонуклеотидный полиморфизм

37. ПВО – первичный вирусологический ответ

38. пРВО – полный ранний вирусологический ответ

39. ПВТ – противовирусная терапия

40. ПИФН – пегилированный интерферон

41. ППД – прямое противовирусное действие

42. ПТИ – протромбиновый индекс

43. ПЦР – полимеразная цепная реакция

44. ПЭП – печеночная энцефалопатия

45. Р – рибавирин

46. РВО – ранний вирусологический ответ

47. СИБР – синдром избыточного бактериального роста

48. СОЭ – скорость оседания эритроцитов

49. СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита

50. СРФ – скорость развития фиброза

51. ТСЧ – тест счета чисел

52. ТТГ – тиреотропный гормон

53. УВО – устойчивый вирусологический ответ

54. УЗИ – ультразвуковое исследование

55. ФЭГДС – фиброэзофагогастродуоденоскопия

56. ФНО – фактор некроза опухоли

57. ХВГ – хронические вирусные гепатиты

58. ХГD – хронический гепатит D

59. ХГВ – хронический гепатит В

8

60. ХГС – хронический вирусный гепатит С

61. ЦП – цирроз печени

62. чРВО – частичный ранний вирусологический ответ

63. ЩФ – щелочная фосфатаза

64. IL-28B – интерлейкин 28В (интерферон λ)

65. AASLD – Американская ассоциация по изучению болезней печени

66. CD3 – основной корецептор Т-клеточного рецептора лимфоцитов.

67. CD4 – мономерный трансмембранный гликопротеин маркер лимфоцитов -

Т-хелперов

68. CD8 – корецептор Т-клеточного рецептора лимфоцитов, специфичный для

белков главного комплекса гистосовместимости I типа

69. CD81 – мембранный белок-рецептор, опосредует проникновение ВГС в

клетку

70. E1 – оболочечный протеин ВГС 1

71. E2 – оболочечный протеин ВГС 2

72. EASL – Европейская ассоциация по изучению болезней печени

73. F0 – отсутствие фиброза по стандартизированной шкале METAVIR

74. F1 – слабый фиброз по стандартизированной шкале METAVIR

75. F2 – умеренный фиброз по стандартизированной шкале METAVIR

76. F3 – тяжелый фиброз по стандартизированной шкале METAVIR

77. F4 – цирроз печени по стандартизированной шкале METAVIR

78. GCP – стандарты надлежащей клинической практики

79. HAV – вирус гепатита А

80. HBV – вирус гепатита В

81. HCV – вирус гепатита С

82. HDV – вирус гепатита D

83. NS2 – неструктурный белок ВГС 2



86. NS4A – неструктурный белок ВГС 4А

9

87. NS4B – неструктурный белок ВГС 4В


89. NS5A – неструктурный белок ВГС 5А

90. NS5B – неструктурный белок ВГС 5В

10

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Хронические вирусные гепатиты (ХВГ),

занимающие лидирующие позиции в структуре всех заболеваний печени,

являются одной из наиболее важных и сложных проблем мирового

здравоохранения. Данная ситуация связана с их повсеместным распространением,

высоким уровнем заболеваемости, а также существенными экономическими

затратами на диагностический и лечебный процессы [6, 14, 19, 37, 52, 84, 267,

315, 336, 388].

Важнейшей особенностью ХВГ является их преимущественно скрытое

течение [4, 19, 42, 56, 57, 62, 80, 215, 323]. Согласно расчетным данным ВОЗ

сотни миллионов человек в мире инфицированы гепатотропными вирусами [11,

31, 36, 103, 203, 273, 234, 388]. В Российской Федерации HBV-инфекция,

несмотря на повсеместную вакцинацию, закрепленную в прививочном календаре,

по-прежнему сохраняет устойчивые позиции и характеризуется небольшим

числом случаев острого гепатита (10,4 – 1,33 на 100000 населения в 2004 – 2013

годах, соответственно), а также высоким уровнем заболеваемости, в первую

очередь, за счет так называемых «носителей HBsAg», по сути, являющихся

больными хроническим гепатитом В (ХГВ) в фазе иммунного контроля (61,9 –

18,1 на 100000 населения в 2004 – 2013 годах, соответственно) [53].

Хронический гепатит D (ХГD), несмотря на то, что в большинстве регионов

России встречается редко (менее 10% от всех больных ХГB), является одним из

самых тяжелых в связи с неблагоприятным течением и исходами инфекционного

процесса и низкой эффективностью существующей противовирусной терапии

(ПВТ) [86, 155, 332, 217, 304, 418].

Оценочно, около 3% населения РФ инфицированы вирусом гепатита С

(ВГС). Подавляющее большинство зарегистрированных случаев – хроническая

инфекция, в том числе так называемые «носители анти-HCV», по сути

являющиеся больными хроническим гепатитом С (ХГС), диагноз у которых на

момент регистрации установлен не был (120,4 – 39,36 на 100000 населения в 2004

– 2013 годах, соответственно) [11, 31, 53, 80, 84].

11

Для Вооруженных Сил (ВС), составляющих неотъемлемую часть нашего

общества, проблема ХВГ не менее актуальна. За период с 1997 по 2009 гг. в ВС

РФ заболеваемость ими выросла с 0,26 до 2,3 на 1000 военнослужащих. А по

расчетным данным профессора П.И. Огаркова (2001) ежедневно до двух рот

военнослужащих не участвовали в боевой подготовке по причине заболевания

вирусными гепатитами с парентеральным механизмом передачи [50,51]. Для

сравнения, в вооруженных силах США в период с 2000 по 2010 год было

выявлено 1484 случая ХГВ и 2738 ХГС, что свидетельствовало, по мнению

американских экспертов, о чрезвычайной актуальности данных заболеваний,

наносящих как социально-экономический ущерб государству, так и снижающих,

в конечном итоге, его обороноспособность [121, 229, 244, 371, 374, 383, 398].

Другой немаловажный фактор, подчеркивающий актуальность ХВГ для

медицинской службы ВС РФ, – колоссальные затраты на медицинское

обеспечение данной категории больных. Так, только на проведение ПВТ за

первые полгода работы нештатного центра по лечению ХВГ МО РФ было

потрачено 56079700 руб. [54, 20].

Кроме эпидемиологической и экономической значимости для военного

здравоохранения, актуальность ХВГ также определяется решением серьезных

задач клинического и организационного характера. Так, проблема синтропии

между поражением ЖКТ (в первую очередь тонкой кишки) и течением ХВГ по-

прежнему остается недостаточно изученной. Установлено, что важной

особенностью течения ХГС у лиц молодого возраста является часто

встречающаяся (у 40 – 60% больных) патология органов пищеварения,

обусловленная в первую очередь дисбиотическими изменениями в тонкой кишке,

которые клинически проявляются синдромом избыточного бактериального роста

(СИБР) [40, 34, 66, 164, 168]. В этой связи, а также учитывая анатомо-

физиологическое единство, обуславливающее целостность пищеварительной

системы, можно предположить, что наличие патологического процесса в печени

способствует развитию заболеваний тонкой кишки, как, впрочем, и наоборот. [14,

59, 71, 72, 162]

12

В ВС РФ в рамках ежегодного углубленного медицинского осмотра

обследуются практически 100% личного состава, что позволяет заподозрить и

достаточно быстро диагностировать ХВГ на ранних стадиях. В тоже время в силу

эпидемиологических, клинических, фармако-экономических особенностей для

госпитального звена медицинской службы не сформирована понятная единая,

стандартизированная система оказания медицинской помощи военнослужащим с

вирусными заболеваниями печени. В этой связи чрезвычайную важность

приобретает оптимизация старых и разработка новых принципов медицинского

мониторинга конкретного больного, его индивидуальное сопровождение на всех

этапах диагностики и лечения во всех военных лечебных учреждениях МО РФ.

На сегодняшней день необходимо создание универсальной модели медицинского

сопровождения военнослужащих, больных ХВГ, способной эффективно

функционировать в современных быстро меняющихся условиях.

Степень разработанности темы исследования. В 1995 году на фоне

снижения уровня жизни в РФ и, как следствие, санитарно-эпидемиологического

благополучия населения, а также роста заболеваемости социально значимыми

инфекциями, включая парентеральные вирусные гепатиты, на кафедре

инфекционных болезней ВМедА начинает разрабатываться новое научное

направление, связанное с изучением патогенеза и совершенствованием

диагностики и лечения ХВГ. Первые полученные результаты были реализованы

К.В. Ждановым в диссертационном исследовании на соискание ученой степени

доктора медицинских наук «Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц

молодого возраста» в 2000 году. Анализируя течение ХВГ В и С у лиц молодого

возраста, являющихся основой призывного контингента и младшего офицерского

состава, автор обосновал, что выявление скрининговых маркеров вирусных

гепатитов (HBsAg, анти-HCV и анти-HDV) должно быть показанием для

углубленного обследования таких пациентов в специализированных отделениях

военно-медицинских учреждений. Кроме того, были обозначены базовые

подходы к ПВТ, диспансерному динамическому наблюдению и экспертной

оценке военнослужащих, больных ХВГ. В последующем изучение вирусных

13 гепатитов стало одним из ведущих научных направлений на кафедре

инфекционных болезней ВМедА [19].

В рамках научных интересов школы кафедры инфекционных болезней

ВМедА хорошо изучена фоновая патология верхних отделов ЖКТ. Результаты

проведенных исследований легли в основу диссертационного исследования М.В.

Яременко (2003). Полученные результаты свидетельствовали о частом

сопутствующем поражении ЖКТ у больных ХГС не старше 30 лет (77%). При

этом хронический гастродуоденит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в

85% случаев протекали бессимптомно и ассоциировались с обнаружением H.

pylory (80%). Дисфункция желчевыводящих путей и хронический некалькулезный

холецистит встречались у 48,9% больных, носили преимущественно

функциональный характер (69%) и сочетались с преобладанием в желчи

капсульных бактероидов вида Fragilis (73,3%) [85]. Кроме того, в исследовании

Д.А. Гусева (2007) показано увеличение частоты выявления органической

патологии гепатобилиарной зоны (хронический гастродуоденит, хронический

панкреатит, хронический холецистит) по мере прогрессирования ХГС (до 100% к

стадии F4) [15].

Таким образом, в ходе разработки проблемы ХВГ у военнослужащих были

установлены взаимосвязи между течением хронического инфекционного

процесса в печени, поражением верхних отделов ЖКТ и некоторыми

заболеваниями органов гепатобилиарной зоны у лиц молодого возраста. При этом

взаимовлияние часто встречающейся патологии нижних отделов ЖКТ (в первую

очередь синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке) и

ХВГ (В, С, D, микст) остается изученным недостаточно.

Итак, к настоящему времени накоплено достаточно много сведений об

этиологии, патогенезе, естественном течении и терапии ХВГ. Имеется

значительный опыт в организации оказания специализированной медицинской

помощи данной категории больных. Вместе с тем остаются неуточненными

сведения о комплексной оценке течения ХВГ у военнослужащих. На сегодняшней

день показано, что патология гастродуоденальной зоны и желчевыводящих путей

14 довольно часто встречается при ХВГ у лиц молодого возраста. В тоже время

литературные данные свидетельствуют о неполном изучении патогенетического

влияния сопутствующих заболеваний тонкой кишки, клинически проявляющихся

СИБР, на течение ХВГ. Не сформулированы четкие принципы оказания

медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ в военно-медицинских

учреждениях. Нуждаются в коррекции подходы к диагностике, наблюдению,

терапии и экспертной оценке военнослужащих с ХВГ. Вышеприведенные доводы

диктуют необходимость дальнейшего совершенствования организации оказания

медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ, прежде всего, в контексте

их адекватного медицинского сопровождения (слаженного, своевременного,

централизованного осуществления как организационных, так и клинических

мероприятий под руководством ведущих профильных специалистов МО РФ).

Все вышеизложенное предопределило цель и задачи настоящего

диссертационного исследования.

Цель исследования

На основании установленного клинического течения и прогноза заболеваний,

изучения существующей системы оказания медицинской помощи военнослужащим с

хроническими вирусными гепатитами научно обосновать систему диагностики,

лечения, динамического наблюдения и экспертизы в военно-медицинских

учреждениях.

Задачи исследования:

1. Провести комплексный анализ клинико-лабораторных (клинико-

эпидемиологических, биохимических, вирусологических, генетических) и

инструментальных показателей у военнослужащих с хроническими

вирусными гепатитами.

2. Изучить эффективность и безопасность современной этиотропной терапии

хронических вирусных гепатитов у военнослужащих.

3. Оценить частоту встречаемости синдрома избыточного бактериального

15

роста в тонкой кишке и его влияние на течение хронических вирусных

гепатитов В и С.

4. Оценить патогенетическую терапию синдрома избыточного бактериального

роста в тонкой кишке.

5. Проанализировать заболеваемость и систему организации оказания

медицинской помощи военнослужащим, больным хроническими вирусными

гепатитами в Вооруженных силах РФ

6. Научно аргументировать систему диагностики, рациональной

терапевтической тактики, диспансерного наблюдения и экспертной оценки

военнослужащих с хроническими вирусными гепатитами в военно-

медицинских учреждениях.

Гипотеза исследования. Хронические вирусные гепатиты у лиц молодого

возраста, протекающие на фоне синдрома избыточного бактериального роста,

характеризуются более выраженными сдвигами в клинико-лабораторных и

морфологических показателях, отражающих функциональное состояние печени.

Это необходимо учитывать при оказании медицинской помощи военнослужащим,

больным хроническими вирусными гепатитами, которая требует существенной

оптимизации и совершенствования.

Научная новизна исследования. Показано, что в ВС РФ заболеваемость ХВГ

ежегодно сохранялась на стабильно высоком уровне. В структуре всей

инфекционной патологии доля ХВГ увеличивалась в период с 2007 по 2009 год

(1,5 – 2,3‰), стабилизировалась и начала снижаться с 2010 по 2013 год (1,2 –

1,03‰). Наиболее актуальными являются ХГС (71,5% в структуре заболеваемости

хроническими вирусными гепатитами) и ХГВ (23,9%). Установлено, что крайне

неблагоприятные в отношении прогнозирования исхода заболевания и

эффективности ПВТ ХГD, микст-гепатиты В+С, В+С+D в структуре хронических

вирусных гепатитов в ВС РФ составляли 0,8%, 1%, и 0,3%, соответственно. А

ХГВ (HBeAg +) в структуре заболеваемости ХГВ не превышал 0,97%.

На основании комплексного клинико-лабораторного и морфологического

обследования дана характеристика течения ХВГ у военнослужащих МО РФ на

16 различных стадиях заболевания. До стадии компенсированного цирроза печени

данные гепатиты протекали латентно, а терминальная стадия хронической HВV-

инфекции по сравнению с хроническим гепатитом С характеризовалась

клинически более выраженным угнетением основных функций печени.

Установлено, что однонуклеотидные полиморфизмы гена, кодирующего IL-

28В rs12979860 СС и rs8099917 ТТ, предрасполагающие к высокой

эффективности противовирусной терапии пегилированным интерфероном в

сочетании рибавирином, у военнослужащих с ХГС регистрировались в 23,1% и

50,9%, соответственно.

При оценке экспрессии ns3 белка вируса гепатита С в слизистой оболочке

двенадцатиперстной кишки впервые продемонстрирована достоверно более

высокая частота обнаружения пациентов с циррозом печени (82,3%), у которых

данный протеин множественно обнаруживался в гистобиоптате кишки. При этом

выявление ns3 в ткани печени у больных ХГС статистически значимо

уменьшалось по мере прогрессирования инфекционного процесса. Данное

наблюдение может свидетельствовать о снижении влияния внутрипеченочной

репликации ВГС на поздних стадиях заболевания и возрастании значимости

внепеченочных пулов HCV, особенно на стадии цирроза печени. Это может быть

одной из причин снижения эффективности ПВТ.

На основании первичного и повторного, включающего биопсию печени и

ультразвуковую эластометрию, обследования пациентов на различных стадиях

ХВГ доказано, что антифибротический эффект ПВТ наблюдался у большинства

пациентов с ХГВ независимо от ВО (до 100% на фоне нуклеоз(т)идных аналогов

(НА) и 81,2% при лечении пегилированным интерфероном-α (ПИФН)) и у всех

пациентов с ХГС, достигших УВО, а также у части больных без

вирусологического ответа (не более 18,5 %).

Была проанализирована эффективность и безопасность ПВТ у

военнослужащих, больных ХВГ. Так, ПВТ больных ХГВ (HBeAg -) ПИФН

характеризовалась умеренной эффективностью. Через полгода после завершения

лечения ДНК HBV в крови не обнаруживалось у 4,9% пациентов, не превышало

17 2000 МЕ/мл у 14,7% больных, а у 2,4% - отмечались исчезновение HBsAg и его

сероконверсия. При этом последующее назначение НА больным, не ответившим

на ПИФН, способствовало более быстрому клиренсу ДНК HBV по сравнению с

монотерапией НА в качестве первого курса противовирусной терапии. В тоже

время, лечение больных ХГВ (HBeAg -) НА характеризовалось высокой

эффективностью и сопровождалось быстрой элиминацией ДНК HBV из крови

(вирусологический ответ, начиная с 72-й недели противовирусной терапии,

отмечается у 88,3 – 100% больных).

Высокой эффективностью у военнослужащих, больных ХГС (генотипы 2 и

3), при первичном назначении обладала комбинация стандартного интерферона

(ИФН) и рибавирина (Р) (УВО– 60,8%), у пациентов с 1-м генотипом HCV,

впервые получающих лечение, – комбинация ПИФН и Р (УВО – 58,9%). При

необходимости повторного курса противовирусной терапии вследствие

неэффективности предыдущего лечения удовлетворительные результаты показала

комбинация ПИФН и Р у больных со 2-м и 3-м генотипами HCV (УВО – 70,0%),

а при рецидиве ХГС (генотип 1) – комбинация ПИФН, Р, телапревир (Т) (90,0%) и

ПИФН, Р, боцепревир (Б) (83,3%).

Эффективность противовирусной терапии больных ХГD не превышала 25%

и сопровождалась медленным клиренсом РНК HDV. У больных ХГВ (HBeAg +)

и хроническими микст-гепатитами В+С+D полной эрадикации возбудителей в

настоящем исследовании добиться не удалось. Выбор противовирусной терапии

больных хроническим микст-гепатитом В+С зависел от того, какой вирус

доминировал, соответственно и прогнозировалась эффективность ПВТ.

Впервые проведено исследование взаимосвязи СИБР и течения ХГ В и С.

Установлено, что у больных ХГС СИБР в тонкой кишке при использовании

водородного дыхательного теста (ВДТ) с лактулозой выявлялся статистически

значимо чаще, чем у пациентов с хронической HBV-инфекцией (49,2% и 28,3%

соответственно).

Выявлена взаимосвязь между СИБР в тонкой кишке и патогенезом ХВГ.

При этом по мере прогрессирования как ХГС, так и ХГВ у больных с СИБР

18 отмечались достоверные изменения в обмене веществ, которые характеризовали

постепенное угнетение основных клинически важных функций печени. У

пациентов с ХГС изменения, связанные с увеличением количества

углеводферментирующей микрофлоры тонкой кишки, статистически значимо

коррелировали с увеличением концентрации водорода в выдыхаемом воздухе по

мере прогрессирования инфекционного процесса до стадии цирроза печени. В

тоже время на терминальных стадиях частота регистрации СИБР статистически

значимо снижалась не зависимо от этиологии хронического инфекционного

процесса. Так, при хронической HВV-инфекции отмечалось статистически

значимое снижение водорода в выдыхаемом воздухе на цирротической стадии

заболевания. Напротив, у больных ХГС, было установлено статистически

значимое увеличение водорода в выдыхаемом воздухе по мере прогрессирования

заболевания до цирротической стадии. Кроме того, на стадии цирроза печени

наблюдалось достоверное и существенное снижение концентрации водорода в

выдыхаемом воздухе, измеренной при помощи ВДТ.

Впервые научно обоснована централизованная система оказания

медицинской помощи военнослужащим ВС РФ, больным ХВГ, координирующая

взаимодействие с конкретным больным на всех этапах оказания медицинской

помощи в военно-медицинских учреждениях.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования.

Результаты исследования обобщают и существенно дополняют

представления о клинических проявлениях ХВГ, длительно протекающих

латентно и манифестирующих на стадиях тяжелого фиброза или цирроза печени.

Выявлены закономерности течения ХГС, основанные на клинико-

лабораторных, вирусологических и инструментальных результатах исследования,

которые обосновывают необходимость дальнейшего изучения внепеченочной

репликации HCV, как фактора, существенно снижающего эффективность ПВТ ПИФН

и Р.

На основании изучения СИБР в тонкой кишке у больных ХВГ значительно

дополнены знания о патогенезе ХГВ и ХГС. Установленные особенности течения

19 СИБР в тонкой кишке позволяют своевременно верифицировать стадию

компенсированного цирроза печени без использования пункционной биопсии или

ультразвуковой эластометрии.

Проведена оценка эффективности и безопасности современного

этиотропного и патогенетического лечения у военнослужащих с ХВГ. Доказано,

что антифибротический эффект терапии наблюдается у большинства пациентов с

ХГВ независимо от вирусологического ответа и у всех пациентов с ХГС, достигших

УВО.

Научно обоснована централизованная система оказания медицинской

помощи военнослужащим, больным ХВГ, включающая в себя

усовершенствованные алгоритмы диагностики, рациональной терапевтической

тактики, наблюдения и экспертизы, а также координирующая взаимодействие с

конкретным больным на всех этапах оказания медицинской помощи в военно-

медицинских учреждениях.

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-

диагностическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней ВМедА им.

С. М. Кирова, инфекционных центров и отделений госпиталей МО РФ. Изданы и

подготовлены к обновлению методические рекомендации по диагностике,

лечению, диспансерному наблюдению и профилактике хронических вирусных

гепатитов в Вооруженных Силах Российской Федерации.

Методология и методы исследования. В работе применена общенаучная

методология, основанная на системном подходе с применением формально-

логических, общенаучных и специфических методов. Исследование представляет

собой когортный проспективный анализ течения ХВГ с применением методов

эмпирического уровня с последующей математической обработкой данных.

Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого исследования с

применением клинических, лабораторных, вирусологических, генетических,

инструментальных, статистических методов. Использованы методы

описательной, сравнительной непараметрической и многофакторной статистики с

определением выраженности взаимосвязей изучаемых факторов.

20

Основные положения, выносимые на защиту

1. В структуре заболеваемости хроническими вирусными гепатитами у

военнослужащих ВС РФ преобладает хронический гепатит С. Хронические

вирусные гепатиты характеризуются длительным латентным течением и

манифестацией уже на поздних стадиях заболевания (F3–4). При этом

прогрессирование хронических вирусных гепатитов В и С до стадии

цирроза печени сопровождается снижением репликативной активности HBV

и HCV в крови, а у пациентов с цирротической стадией HCV-инфекции

наблюдается усиление экспрессии ns3 белка вируса гепатита С в слизистой

оболочке двенадцатиперстной кишки на фоне ее уменьшения в биоптате

печени. В свою очередь цирротическая стадия хронических гепатитов В и D

ассоциируется с более выраженными клинико-лабораторными

проявлениями.

2. Противовирусная терапия стандартным интерфероном и рибавирином

эффективна у военнослужащих с хроническим гепатитом С (генотипы 2 и 3)

и может назначаться, как и комбинация пегилированного интерферона-α с

рибавирином. При этом одновременное выявление однонуклеотидных

полиморфизмов гена, кодирующего интерлейкин-28В, СС по rs12979860 и

ТТ по rs8099917, у пациентов с хроническим гепатитом С (генотипы 2 и 3)

достоверно ассоциируется с более высокой частотой формирования УВО

при лечении пегилированным интерфероном-α и рибавирином. У

военнослужащих с хроническим гепатитом С (генотип 1) эффективны как

двойная, так и тройная интерферон-содержащая схема с использованием

ингибиторов протеазы.

3. Стартовая противовирусная терапия у военнослужащих с хроническим

гепатитом В с применением пегилированного интерферона-α эффективна и

в ряде случаев при непродолжительной длительности лечения (1 год)

позволяет добиваться элиминации возбудителя. При неэффективности

стартовой терапии, а также наличии противопоказаний (цирроз печени

классы В и С по Чайлду – Пью, непереносимость препаратов интерферона)

21

следует назначать аналоги нуклеоз(т)идов.

4. Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке

встречается у половины больных хроническими вирусными гепатитами. Их

прогрессирование сопровождается достоверными изменениями в

показателях водородного дыхательного теста. При этом у больных

хроническим гепатитом С увеличение содержания водорода в выдыхаемом

воздухе достоверно ассоциируется с прогрессированием стадий болезни, а

формирование цирроза печени сопровождается снижением частоты

регистрации СИБР независимо от этиологии гепатита.

5. Организация оказания медицинской помощи военнослужащим с

хроническими вирусными гепатитами предусматривает

персонализированный учет в регистре больных хроническими вирусными

гепатитами, централизованно координирует взаимодействие с конкретным

пациентом на всех этапах оказания медицинской помощи в военно-

медицинских учреждениях. При проведении противовирусной терапии

военнослужащих следует переводить на условия службы, не связанные с

тяжелой физической нагрузкой, повседневной операторской деятельностью

и различного рода командировками на весь курс терапии, а при

необходимости – на период наблюдения после него.

Достоверность и обоснованность результатов исследования. Достоверность

полученных результатов определяется достаточным числом наблюдений, строгим

соблюдением критериев включения и исключения из исследования,

использованием адекватных стандартных методик, применением современных

методов обработки информации и статистического анализа.

Апробация результатов исследования. Основные материалы и положения

диссертации доложены и обсуждены на Международном Евро-Азиатском

конгрессе по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2010), Ежегодных

конгрессах по инфекционным болезням (Национальное научное общество

инфекционистов РФ, Москва 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015), конференции

«Актуальные вопросы инфекционной патологии-2011» (Санкт-Петербург, 2011),

22 XI Межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное

питание и инфузионная терапия больных в медицинской практике критических

состояний» (Санкт-Петербург, 2011), конференции «Охрана здоровья

военнослужащих в региональных военных, климатических и эпидемиологических

условиях» (Москва, 2012), конференции «Многопрофильная клиника ХХI века.

Современные технологии в эндовидеохирургии» (ФГБУ ВЦЭРМ им.

А.М.Никифорова, терапевтическая секция, Санкт-Петербург, 2013),

Международной научно-практической конференции по военной медицине

(Санкт-Петербург, 2013, о. Бали, Индонезия, 2015), Третьем Всемирном конгрессе

по военной медицине «Пан-Европа» (Белград, 2014), Всероссийской конференции

«Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций» (Санкт-

Петербург, 2014).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них 1

монография, 1 методические рекомендации, 1 руководство и 17 статей в

журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий,

рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования

основных результатов диссертаций на соискание ученых степеней кандидата и

доктора наук, 1 – рационализаторское предложение.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор осуществлял

планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом

обследовании больных, организовывал проведение всех лабораторно-

инструментальных и гистологических исследований, самостоятельно выполнял

пункционные биопсии печени, а также проводил мониторинг эффективности и

безопасности противовирусной терапии. Автором лично формировалась база

данных, проводились их статистическая обработка и обобщение полученных

результатов.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования

внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры и

клиники инфекционных болезней ВМедА им. С.М. Кирова, инфекционных

центров и отделений госпиталей МО РФ. Полученные результаты позволили

23 оптимизировать единую централизованную систему оказания медицинской

помощи военнослужащим, больным ХВГ. Подготовлен проект обновленных

методическиx рекомендаций по диагностике, лечению, диспансерному

наблюдению и профилактике хронических вирусных гепатитов в Вооруженных

Силах Российской Федерации. Поданы предложения для внесения изменений в

законодательные акты РФ, регламентирующие диспансерное динамическое

наблюдение и военно-врачебную экспертизу военнослужащих МО РФ.

Учитывая, что динамическое наблюдение за военнослужащими с ХВГ

должно соответствовать условиям персонализированного учета и

преемственности в масштабе всех Вооруженных Сил, разработан план интеграции

данных регистра внештатного центра по лечению ХВГ МО РФ в создающийся

Всеармейский регистр военнослужащих с хроническими инфекционными

заболеваниями. Подготовлен проект учетной карты диспансерного динамического

наблюдения за военнослужащими с ХВГ.

Структура и объем диссертации. Материалы исследования изложены на 347

страницах машинописного текста, иллюстрированы 102 таблицами и 46

рисунками. Диссертация состоит из введения, шести глав (обзора литературы,

описания материала и методов исследований, четырех глав собственных

наблюдений с обсуждением результатов исследования), заключения, выводов,

практических рекомендаций, списка литературы, включающего 431 источник (85

русскоязычных и 346 зарубежных).

24 ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ХРОНИЧЕСКИХ

ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ КАК АКТУАЛЬНОЙ ПРОБЛЕМЕ ВОЕННОГО

ЗДРАВООХРАНЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) являются одной из самых

актуальных проблем современной, в том числе и военной, медицины. Это

определяется как их повсеместным распространением, так и высоким уровнем

заболеваемости. Согласно расчетным данным ВОЗ, сотни миллионов человек в

мире инфицированы гепатотропными вирусами [11, 103, 203, 234, 273, 388].

Кроме того, необходимо отметить, что среди всей инфекционной патологии в

России и мире ХВГ наносят наибольший экономический ущерб на 1 случай

заболевания, а по суммарному экономическому ущербу уступают только гриппу и

ОРЗ. Последнее десятилетие, с одной стороны, характеризовалось новейшими

достижениями в молекулярной биологии, вирусологии, генной инженерии, что

позволило открыть новые гепатотропные вирусы, более детально изучить

патогенез, значительно усовершенствовать систему диагностики и разработать

новые подходы к противовирусной терапии и специфической профилактике

вирусных гепатитов (ВГ). С другой стороны, в частности в России, происходило

изменение этиологической структуры ВГ вследствие влияния нескольких

процессов: подверженного резким колебаниям уровня заболеваемости гепатитом

А (ГА, HAV), увеличения заболеваемости гепатитом В (ГВ, HBV), введения

методов диагностики и регистрации гепатита С (ГС, HCV), возникновения и

прогрессирующего увеличения числа микст-гепатитов, улучшения диагностики и

регистрации ХВГ. Впервые 13 февраля 2001 года Государственная Дума России

провела парламентские чтения «О государственной политике по предупреждению

распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным

гепатитом», на которых было подчеркнуто, что проблема ХВГ переросла из

медицинской в общегосударственную, инфекции приобрели катастрофические

масштабы и представляют реальную угрозу для здоровья нации. В этой связи

25 необходима консолидация усилий всей страны по борьбе с ВГ [30, 52, 102, 133,

167, 199, 216, 325, 386].

1.1 Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении

хронических вирусных гепатитов

Хрониогенный потенциал доказан у вирусов ГВ, ГС и ГD. Данные

заболевания распространяются парентеральным (гемоконтактным) путем. Это

предполагает высокую активность механизмов передачи инфекции,

осуществляемых при переливаниях крови или ее компонентов, при инвазивных

диагностических и лечебных процедурах, при внутривенном введении

наркотиков, незащищенных половых контактах, пирсинге, татуаже и т. п.

Гепатотропность возбудителей ХВГ объясняет сходность клинических

проявлений, общность методов диагностики и патогенетической терапии, а также

систем реабилитации и диспансерного наблюдения реконвалесцентов. Для всех

ВГ характерны общие патогенетические процессы в печени в виде

цитолитического, холестатического и иммуновоспалительного синдромов. [18,

63]

1.1.1 Вирусный гепатит В. Во время Второй мировой войны было принято

разделение гепатитов на две группы: «инфекционный» гепатит с коротким

инкубационным периодом, вызываемый вирусом гепатита А, и «сывороточный»,

с длительным инкубационным периодом (тип В) [283, 356]. В дальнейшем были

уточнены различия между этими нозологическими формами, в частности,

установлены пути передачи, примерные сроки инкубационного периода и

особенности клинического течения, однако основной фактор, характеризующий

«сывороточный» гепатит, был выявлен случайно в 1965 году B. S. Blumberg в

ходе работ по изучению антител к сывороточным липопротеинам у лиц с

переливаниями крови в анамнезе. У двух больных, страдавших гемофилией и

получавших в связи с этим многочисленные гемотрансфузии, были обнаружены

26 антитела к сывороточному антигену австралийских аборигенов. Эти антитела

(IgG) в дальнейшем были выявлены у многих лиц с многочисленными

гемотрансфузиями в анамнезе и у 20% больных вирусным гепатитом. С учетом

изначального источника данного антигена он получил название

«австралийского»; впоследствии австралийский антиген был выявлен в сыворотке

82% больных «сывороточным» гепатитом типа В [122].

D. S. Dane c cоавт. в 1970 году при электронном микроскопированиикрови

больных «сывороточным» гепатитом, позитивных по австралийскому антигену,

обнаружили наличие малых сферических частиц диаметром 20 нм, тубулярных

диаметром 20 и длиной 100 нм, и крупных (42 нм) сферических, более сложных

частиц, содержащих икосаэдрическую сердцевину, названных впоследствии

частицами Дейна и являющихся возбудителем ГВ [154]. Вирус гепатита В (ВГВ,

HBV) относится к семейству Hepadnaviridae (гепаднавирусов), роду

Orthohepadnaviridae [350].

HBV имеет диаметр 42–45 нм и состоит из внешней оболочки и сердцевины

(нуклеокапсида). Вирусная оболочка представлена комплексом протеинов,

формирующих поверхностный «австралийский» антиген (HBsAg). Нуклеокапсид

возбудителя содержит сердцевинный (core) антиген (НВсАg), ДНК и ферменты –

ДНК-полимеразу и протеинкиназу, а также Х-протеин. Геном вируса представлен

кольцевидной частично двухцепочечной молекулой ДНК длиной в 3200 пар

оснований, с хорошо изученной на сегодняшний день последовательностью и

организацией генома. В его составе имеются 4 частично перекрывающиеся

открытые рамки считывания, кодирующие синтез антигенов оболочки (preS1,2/S),

нуклеокапсида (preСore/Сore), ДНК-полимеразы (ген Р) и Х-протеина. PreS1-,

preS2- и S-гены кодируют отдельные компоненты оболочечных протеинов.

Протеин, кодируемый preC- и C-генами, подвергается дальнейшей

посттрансляционной модификации с образованием HBeAg, являющегося

серомаркером высокой репликативной активности; основная роль гена C – синтез

сердцевинного белка, являющегося основой нуклеокапсида. Ген X кодирует

HBxAg, выполняющий регуляторную функцию по отношению как к вирусным,

27 так и клеточным генам, а также взаимодействует с клеточными белками [113,

200].

Рисунок 1. – Организация генома HBV.

Как показано на рис. 1, двухцепочечная ДНК представлена в виде двойного

внутреннего кольца (светлым выделен недостающий участок «+» цепи,

достраивающийся в процессе образования сссДНК). Взаимное расположение и

размеры открытых рамок считывания показаны толстыми стрелками. S1p, S2p,

Cp, Xp – праймеры соответствующих рамок считывания; Enh 1, 2 – стартовые

последовательности. На выносках – продукты транскрипции соответствующих

рамок считывания [263].

Репликативный цикл HBV. Необходимым свойством персистирующих

вирусов является образование стабильных генных структур, не

элиминирующихся, в частности, в ходе клеточного деления и способных к

длительному воспроизводству вирусных геномов. Многие ДНК-содержащие

вирусы способны интегрировать свои генетические элементы в клеточные, что

28 позволяет им напрямую использовать клеточный репликативный аппарат;

ретровирусы встраивают линейную двухцепочечную ДНК в хромосомный

аппарат клетки, в результате чего репликация происходит совместно с

репликацией клеточного генома. В отличие от ретровирусов геном

гепаднавирусов в ядре представлен в виде отдельной кольцевой ковалентно-

замкнутой ДНК (ккз ДНК).

Особенностью вирусной ДНК является то, что только «–» цепь ДНК

является полной (с обратной полярностью по отношению к мРНК), в то время как

«+» цепь представлена в виде нескольких молекул меньшей длины; 5'-конец «–»

цепи ковалентно связан с Р-протеином; 5'-конец «+» цепи содержит РНК-

олигонуклеотид, являющийся праймером для синтеза «+» цепи. При образовании

ккз ДНК все эти элементы должны быть удалены и обе цепи должны быть

ковалентно связаны. Механизм трансформации вирусной ДНК в ккз ДНК

окончательно не выяснен, отчасти в связи со сложностью идентифицирования ккз

ДНК в присутствии ДНК вируса даже с использованием ПЦР [114, 177, 200].

Установлено, что при естественном течении инфекционного процесса в

каждом гепатоците может содержаться 50 и более копий ккз ДНК, вероятно, в

форме гистон-содержащих мини-хромосом [242, 427]. Ядерный транспорт

вирусной ДНК и образование зрелых вирусов с оболочкой являются

конкурирующими процессами, поскольку в разгаре заболевания образование

большого количества вирусных протеинов приводит к прекращению

формирования ккз ДНК. Интересно, что клетки, содержащие только 1 копию ккз

ДНК могут в ходе деления образовывать клон неинфицированных клеток, что

отчасти объясняет феномен исчезновения ккз ДНК в ходе спонтанной

элиминации ДНК HBV [114, 124, 311, 425].

Основным продуктом транскрипции ккз ДНК является прегеномная РНК

(pgРНК); структура ее включает полный геном вируса и концевую

последовательность из примерно 120 нуклеотидов [120, 264].

Следующим этапом в репликации гепаднавирусов является упаковка

прегеномной РНК и обратной транскриптазы в образующиеся капсиды.

29 Необходимыми элементами этого процесса являются инкапсидационный сигнал ε

и Р-протеин, связывающийся с ε. Данное взаимодействие опосредует связывание

димеров сердцевинных белков и таким образом приводит к формированию

pgРНК-Р-комплекса. Стоит отметить, что сердцевинная РНК не упаковывается в

капсид, несмотря на наличие в ней всех последовательностей, характерных для

pgРНК.

После инкапсидации комплекса «pgРНК-Р-протеин» взаимодействие Р-ε

инициирует обратную транскрипцию; первый нуклеотид, связанный с Р-

протеином, дает начало «–» цепи ДНК, затем формируется «+» цепь и образуется

новая RC-ДНК (relaxed chain DNA) [156, 202].

Завершение обратной транскрипции до высвобождения вирусной частицы

из клетки является вторым отличительным признаком гепаднавирусов. Также в

отличие от ретровирусов обратная транскрипция гепаднавирусов происходит в

интактных капсидах, в то время как обратная транскрипция ретровирусов

происходит преимущественно вне оболочки.

Филогенетический анализ с использованием последовательностей целых

геномов позволил выделить 8 (по некоторым данным, до 12) генотипов HBV – A,

B, C, D, E, F, G и H. Прототип генома HBV имеет длину в 3215 нуклеотидов, как

при генотипах В, С, F и Н. Благодаря различным делециям и вставкам длина

геномов других генотипов может несколько варьировать; например, геном G

имеет длину 3248 нуклеотидов, что на 66 нуклеотидов длиннее, чем геном D с

длиной 3182.

Современные данные свидетельствуют о возможном влиянии генотипа на

течение заболевания. Некоторые исследования показывают, что генотип С

ассоциирован с тяжелым поражением печени и гепатоцеллюлярной карциномой в

большей степени по сравнению с генотипом В; в свою очередь, при генотипе В

сероконверсия по НBeAg происходит в более раннем возрасте по сравнению с

генотипом С. Генотип не влияет на эффективность терапии аналогами

нуклеозидов; в то же время он может влиять на эффективность

30 интерферонотерапии: при генотипах А и В частота ответа на терапию ПИФН-α

достоверно выше, чем при генотипах D и C [49, 101, 232, 260, 268, 350].

В настоящее время накоплено большое количество данных,

подтверждающих связь отдельных мутаций с различными клиническими

вариантами HBV и возможность их влияния на естественное течение инфекции и

резистентность к противовирусным препаратам. Мутации возникают как в

структурных и неструктурных генах, так и в регуляторных элементах. Наиболее

изученными являются мутации в preC-стоп-кодоне, приводящие к утрате HBeAg.

Определенный вид мутаций в core-промоторе приводит к повышению

репликативной активности, а мутации генов обратной транскриптазы

обуславливают резистентность к ингибиторам обратной транскриптазы [132, 139].

Одной из первых клинически распознанных и наиболее изученных мутаций

является мутация preC-стоп-кодона, приводящая к утрате HBeAg, что объяснило

сохранение репликативной активности в ряде случаев HBeAg-сероконверсии [129,

130, 223, 237]. Установлено, что такие пациенты были инфицированы preC/C –

мутантным штаммом, особенностью которого является трансляция стоп-кодона в

окончании preC-гена, что приводит к нарушению синтеза растворимого preC/C-

протеина, являющегося прекурсором HBeAg, причем репликация HBV в данном

случае не нарушается. Также была показана иммуномодулирующая роль HBeAg в

представлении и распознавании антигенов CD4+ T-клетками [96, 119, 287, 328].

Мутации структурных генов HBV приводят к неоднородности антигенной

структуры и, как следствие, разной степени иммунного ответа. В 1990-х годах в

Италии были впервые описаны случаи заражения HBV детей, вакцинированных

HBsAg-вакциной. Молекулярный анализ показал, что один из детей был

инфицирован вирусом с мутацией S-региона, приведшей к потере

группоспецифичной антигенной детерминанты А, являющейся основной точкой

приложения иммунного ответа [97, 405].

Иммунотолерантные мутантные штаммы HBV были также обнаружены у

больных после пересадки печени по поводу HBV-цирроза, несмотря на то что

такие пациенты получали моно- и поликлональные anti-HBs для предотвращения

31 инфицирования трансплантата. Также такие мутанты были выявлены у anti-HBs-

позитивных лиц. Серологическая диагностика подобных мутаций также

затруднена, так как большинство исследований основаны на выявлении HBsAg

[269, 227].

Также были описаны мутации preS1- и preS2-участков генома. Клиническое

значение их окончательно не установлено, но поскольку pre-S1 играет

важнейшую роль на начальных этапах инфицирования, изменения данного

участка могут привести к нарушению связывания с рецепторами гепатоцита и

инфицирования клетки. Мутации preS2-участка приводят к развитию

фульминантного гепатита [316].

В последнее время большинство мутаций гена вирусной полимеразы

обнаруживается у больных, проходивших курс лечения противовирусными

препаратами с развитием резистентности к ним. Появление и развитие мутантных

штаммов, резистентных к противовирусным препаратам, зависит от нескольких

факторов. Поскольку ген вирусной полимеразы изначально обладает

определенной частотой спонтанного возникновения мутаций, такие мутанты

накапливаются в ходе естественного течения инфекционного процесса. При

воздействии противовирусных препаратов такие мутанты оказываются более

жизнеспособными и начинают доминировать над «диким» штаммом. Степень

доминирования зависит от устойчивости мутантных вирусов и их репликативного

потенциала [110, 431]. Это объясняет различия в сроках появления пиков

резистентности к ламивудину (от 23% в течение первого года до 65% к пятому

году лечения) и адефовир дипивоксилу (2% в течение первых двух лет и 3,9% к

третьему году лечения) [247, 266, 278, 366, 404].

Патогенез HBV-инфекции можно представить в виде последовательности

следующих стадий: иммунной толерантности, иммунного клиренса и фазы

постинфекционного иммунитета. В случае перехода заболевания в затяжную или

хроническую форму фаза иммунного клиренса переходит в фазу иммунного

контроля с последующими эпизодами реактиваций [153, 209, 360].

32

Фаза иммунотолерантности. Экспериментальные данные показали, что

репликация вируса не начинается непосредственно после проникновения в

организм хозяина. ДНК HBV и антигены вируса не обнаруживаются ни в крови,

ни в ткани печени на протяжении 4–7 недель с момента инфицирования, однако

вслед за этим наблюдаются резкое повышение репликативной активности (до 109–

1010 копий/мл) и рост количества инфицированных гепатоцитов [186, 238, 330,

382].

Особенностям кинетики HBV ранее внимание не уделялось, и лишь

сравнение с кинетикой HCV позволило выявить отличительные черты

инфекционного процесса HBV. Так, в отличие от HCV, репликация которого в

опытах на шимпанзе начиналась немедленно после инфицирования, инфекция

HBV даже в больших дозах не переходила в фазу экспоненциального роста

репликативной активности до 4–5-недельного срока инфицирования [330, 382].

Стоит отметить, что в данном случае начальная фаза «неактивного плато» не была

обусловлена противодействием элементов врожденного и адаптивного ответа.

Активация системы цитокинов (γ-интерферона, интерлейкина-2, фактора некроза

опухоли) и рост внутрипеченочной популяции клеток иммунной системы

происходят лишь при нарастании репликативной активности и концентрации

HBV [148, 293].

Причины отсроченного появления определяемых концентраций ДНК вируса

и его антигенов окончательно не выяснены. Возможно, HBV изначально

инфицирует небольшое количество гепатоцитов, что замедляет распространение

инфекции. Существует версия, согласно которой HBV непосредственно после

инфекции не достигает печени, а локализуется в других тканях, например в

костном мозге, что является установленным фактом для некоторых

авигепаднавирусов [143].

Дальнейшее взаимодействие HBV с иммунной системой выражается в

отсутствии продукции α- и β-интерферона. Данные цитокины обладают

выраженной противовирусной активностью по отношению к HBV, однако при

естественном течении инфекции репликация вируса не приводит к активации их

33 выработки [409]. Вероятно, HBV задействует протективные механизмы,

позволяющие избежать реакции врожденного противовирусного иммунитета. В

связи с тем, что большинство этапов репликации HBV происходит внутри

капсида или клеточного ядра, прегеномная РНК или вирусная ДНК, обычно

мощные активаторы генов интерферонов типа I, защищены от клеточного

распознавания [270, 409].

Фаза иммунного клиренса. В опытах на шимпанзе установлено, что

непосредственно после начала интенсивной репликации HBV при нормальном

состоянии иммунной системы развивается типичная острая фаза заболевания с

соответствующей клинической симптоматикой, сопровождающаяся массивной

продукцией γ-ИФН, ФНО-α и экспрессией других клеточных генов Т-хелперов

типа I [18, 330, 409]. Вероятно, что первичный противовирусный ответ

осуществляется нормальными киллерами (NK). Несмотря на отсутствие прямого

этому подтверждения, экспериментальные данные свидетельствуют о

возможности опосредования первичной активации продукции γ-интерферонов и

последующего резкого снижения репликативной активности указанными

элементами врожденного иммунитета. Активация NK может осуществляться в

ответ на стрессорные сигналы, экспрессирующиеся на поверхности

инфицированных гепатоцитов или путем прямого распознавания вирусных

структур [112, 328, 358].

В исследованиях с использованием HBV-трансгенных мышей установлено,

что HBV-специфичные Т-лимфоциты, так же как и NK, могут прерывать

экспрессию вирусных белков и репликацию HBV без разрушения

инфицированных клеток, опосредуя такое действие через γ-ИФН и α-ФНО [112,

409]. Эксперименты на шимпанзе показали возможность такого действия in vivo.

Также в ходе этих работ было установлено, что начальные фазы HBV-клиренса

сопровождались Т-клеточной инфильтрацией ткани печени (CD3, CD8 и γ-ИФН).

Стоит отметить, что клинические проявления были выражены достаточно слабо,

несмотря на то что практически 100% гепатоцитов были инфицированы, что

подтверждает преобладание нецитопатического действия Т-лимфоцитов на

34 ранних стадиях элиминации возбудителя. И напротив, окончательная элиминация

HBV, наступившая через несколько недель, сопровождалась выраженными

клиническими проявлениями, свидетельствующими об активации цитопатических

эффектов HBV-специфичных Т-лимфоцитов [109, 205].

Экспериментальные данные свидетельствуют о ведущей роли NK в

первичной реакции на HBV-инфекцию, поскольку значительное снижение

репликативной активности происходит до начала роста популяции

сенсибилизированных Т-клеток. Так, наибольшее количество NK у

инфицированных лиц в инкубационном периоде совпадает с пиком

репликативной активности HBV, в то время как HBV-специфичные CD8+ Т-

клетки появляются на 2–4 недели позже, когда наблюдается значительное

снижение концентрации вируса [406]. Иная ситуация наблюдается при

хронизации процесса, когда активация NK и продукция γ-интерферона и ФНО-α

недостаточна для продолжения формирования вирусспецифичного иммунитета.

Активируются CD4+ Т-клетки II типа, являющиеся мощными продуцентами

цитокинов, и необходимые для продукции антител В-клетками. Данный

иммунный ответ не приводит к элиминации вируса ГВ, создавая условия для

хронизации инфекционного процесса. [109, 148, 256, 284, 287].

Хронизация HBV-инфекции. Фазы иммунной толерантности и клиренса

аналогичны таковым при циклическом течении заболевания. Тем не менее именно

во второй фазе происходят события, предопределяющие хронизацию инфекции.

Неполноценность адаптивного иммунного ответа, обусловленного нарушением

активации одного или нескольких его звеньев, приводит к сохранению вирусной

репликации. Ведущими факторами, способствующими хронизации у взрослых

лиц, являются высокая вирусная нагрузка, экспрессия HBeAg и мутации генов

HBV [18, 256, 354, 406]. HBeAg в больших количествах продуцируется в ходе

вирусной репликации. Иммуномодулирующий эффект HBeAg характеризуется

уменьшением популяции core-специфичных Т-клеток. Обострения клинических

проявлений часто ассоциированы с появлением HBV, неспособных

продуцировать HBeAg. Кроме того, массивная выработка HBsAg в виде

35 субвирусных частиц также способствует истощению пула HBV-специфичных Т-

клеток [131, 385].

По мере ослабления иммунного ответа количество вирусных частиц

стабилизируется, и инфекция приобретает хроническое течение в виде

хронического гепатита. Для данного состояния действительны те же

патогенетические механизмы, что и при циклическом течении острого гепатита,

только с меньшей интенсивностью.

В дальнейшем возможен переход в фазу иммунного контроля,

характеризующуюся сохранением возбудителя в ткани печени при отсутствии

признаков некровоспалительного процесса. Уровень репликативной активности

HBV на данном этапе существенно снижен, происходят сероконверсия HBeAg и

нормализация клинических и лабораторных показателей. Данное состояние может

продолжаться в течение десятилетий, но у ряда пациентов в конечном итоге

происходит реактивация, как спонтанно, так и в связи с отменой противовирусной

терапии. Реактивация вирусной репликации может быть ассоциирована с

мутантным HBe-негативным штаммом HBV.

Критериями выздоровления от острого ГВ являются: регрессия

предшествующей клинической симптоматики острого гепатита, наличие anti-HBc

и/или anti-HBs, отсутствие HBsAg, отсутствие ДНК HBV в сыворотке,

нормализация уровня АЛТ. В связи с возможной хронизацией инфекционного

процесса решение вопроса о выздоровлении после ГВ зависит от полноты и

тщательности клинико-биохимического и серологического (вирусологического)

обследования. У взрослых хронический гепатит формируется в 5–10% [18, 88,

283, 300].

Наряду с выраженностью клинических и гистологических проявлений

большое значение имеет разделение ХГВ на HBe-позитивный и HBe-негативный.

НВе-позитивный ХГВ является «начальной» стадией ХГВ при инфицировании

«диким» штаммом. Спектр гистологических изменений при HBe-позитивном ХГВ

представлен в 20–40% гепатитом с минимальной активностью и слабым

фиброзом, в 40–60% – среднетяжелым и тяжелым гепатитом с умеренным или

36 выраженным фиброзом. У 10–25% может быть выявлен активный цирроз. У детей

наблюдаются менее выраженные изменения по сравнению с взрослыми [109, 296].

Сероконверсия HВeAg/antiHBe, как правило, следует за снижением

репликативной активности HBV и нормализацией биохимических и

гистологических показателей и является предиктором благоприятного течения с

хорошим прогнозом [296, 387] Уровень спонтанной HBe-сероконверсии

составляет 8–15% в год. Факторами, влияющими на этот показатель, являются

пол, возраст, иммуносупрессия и степень гистологической активности [282, 365,

369].

Пациенты с уровнем АЛТ > 5 норм демонстрируют высокий уровень

спонтанной сероконверсии (около 50%) к концу первого года наблюдения, в то

время как при уровне АЛТ < 5 норм частота сероконверсии составляет менее 10%.

Зачастую HBe-сероконверсия предшествует или сопутствует подъему АЛТ при

обострениях, свидетельствуя о реактивации HBV-специфичного иммунитета, хотя

у некоторых пациентов многократные обострения не сопровождаются HBe-

сероконверсией [257, 373, 411].

HBe-сероконверсия обычно свидетельствует о переходе процесса в

состояние неактивного носительства, однако в ряде случаев сохраняются

активная вирусная репликация, повышенный уровень АЛТ и

некровоспалительный процесс в печени. В данном случае речь идет о HBe-

негативном ХГВ.

HBe-негативный ХГВ чаще встречается у мужчин в возрасте 36–45 лет

(средний возраст в данной когорте больных выше, чем при HBe-позитивном

ХГВ). Клиническая картина и спектр гистологических изменений идентичны

таковым при НВе-позитивном ХГВ, однако более часто встречаются тяжелые

поражения печени (более 50%) или цирроз (около трети пациентов). Однако

вирусологический профиль HBe-негативного гепатита более разнообразен: более

50% больных демонстрируют низкий уровень репликативной активности (менее

2000 Ме/мл) и нормальный уровень АЛТ. Подобная ситуация может сохраняться

37 длительное время, однако рано или поздно происходит реактивация инфекции.

Уровень спонтанной HBs-сероконверсии не превышает 0,5% [127, 239, 305].

Основными препаратами для лечения хронического гепатита В являются

аналоги нуклез(т)идов и пегилированные интерфероны. На сегодняшний день

результаты многочисленных клинических исследований эффективности и

безопасности лекарственных препаратов, используемых в терапии ХГВ легли в

основу практических рекомендаций ведущих мировых ассоциаций по изучению

печени. Наиболее удобными в практическом применении являются рекомендации

Европейской ассоциации, где основными критериями для начала лечения как

HBeAg-позитивных, так и HBeAg-негативных пациентов являются следующие

[127, 165, 298, 391, 392].

Уровень ДНК ВГВ более 2000 МЕ/мл (для компенсированного HBV-

цирроза достаточно положительной качественной ПЦР);

Активность АЛТ выше референтных величин (для компенсированного

HBV-цирроза активность АЛТ не имеет значения);

Умеренная и выраженная некровоспалительная активность (А2–А3 по

METAVIR);

Умеренный и выше фиброз (F2–F4 по METAVIR).

При этом терапия определенной длительности (для ПИФН 48 недель как

при HBeAg-позитивном, так и HBeAg-негативном ХГВ; для нуклеоз(т)идов

только при HBeAg-позитивном ХГВ до достижения HBeAg-сероконверсии с

последующей 6–12-месячной пролонгацией) предпочтительна у пациентов с

репликативной активностью ВГВ менее 2 × 106 МЕ/мл и активностью АЛТ более

3 норм. Среди нуклеоз(т)идов к препаратам первой линии относятся энтекавир,

телбивудин и тенофовир. При этом телбивудин следует продолжать только при

неопределенной ДНК ВГВ на 24-й неделе лечения. В остальных случаях

возможна длительная терапия энтекавиром или тенофовиром до наступления

HBeAg-сероконверсии, элиминации HBsAg или развития резистентности [149,

165, 283, 291, 352, 322, 415] .

38

1.1.2 Вирусный гепатит D. Вирус гепатита D (ВГD, HDV) был обнаружен в

1977 году M. Rizzetto в биоптатах печени больных хроническим ГВ методом

иммунофлюоресценции [335]. ГD вызывается РНК-содержащими вирусами

генотипов I, II, III. В России, как и во всем мире, преобладает I генотип [18, 217].

ВГD способен к репликации только в присутствии ВГВ, встраиваясь в его

внешнюю оболочку. Таким образом, полноценный возбудитель ГD состоит из

РНК, внутреннего антигена (HDAg) – собственно ВГD – и его внешней оболочки,

состоящей из HBsAg. Поэтому ГD встречается только у лиц, инфицированных

возбудителем ГВ. В структуре HDV нет собственной полимеразы и ее функции,

как полагают, компенсирует клеточная полимераза [86, 100, 308, 364]. ВГD

термоустойчив, инфекционная активность его при ультрафиолетовом облучении

не утрачивается. Заражение может произойти одновременно обоими

возбудителями с развитием HBV/HDV-коинфекции (микст-гепатит B + D) или, в

случаях инфицирования возбудителем ГD лиц с HBV-инфекцией, с

возникновением HDV/HBV-суперинфекции (ГD).

Распространение ГD неравномерно в различных регионах и коррелирует с

уровнем выявления НВsAg. Считают, что HDV-инфекция на разных территориях

регистрируется с частотой от 0,1 до 20–30% к общему числу случаев HBV-

инфекции. Источники инфекции общие, механизм передачи ГD аналогичен ГВ, но

заражающая доза существенно меньше. Пути передачи ВГD совпадают с ВГВ,

однако при HDV-инфекции наблюдается меньшая частота перинатального пути

передачи от инфицированных матерей. Это определяет относительно меньшую

заболеваемость ГD среди детей [304, 332, 342].

Основной особенностью патогенеза HDV-инфекции является ведущая роль

HDV по сравнению с HBV. При этом активная репликация HDV чаще приводит к

подавлению репродукции HВV. Разной является и характеристика

повреждающего действия. При ГD в отличие от ГВ допускают прямое

цитопатическое действие вируса. Это подтверждается более ранним появлением

цитолитического синдрома и более коротким инкубационным периодом, близким

по продолжительности к ГА [16, 86, 380, 381]. Однако значимость иммунного

39 ответа также важна в связи с широким диапазоном вариантов течения HDV-

инфекции – от латентных форм до клинически манифестных, в том числе крайне

тяжелых. Необходимо отметить, что каких-либо патоморфологических различий

при клинически близких формах ГВ и ГD не отмечено [16, 155, 301, 336].

Основной особенностью хронического ГD является его преимущественная

циррозогенность. Рано выявляются начальные признаки отечно-асцитического

синдрома. При целенаправленном УЗИ определяется свободная жидкость в

брюшной полости, наблюдаются внепеченочные знаки. Такие выраженные

признаки портальной гипертензии, как асцит, венозные коллатерали на передней

брюшной стенке, чаще наблюдаются в более поздние сроки. Им нередко

сопутствует геморрагический синдром.

При лабораторном исследовании отмечается диспротеинемия, характерна

выраженная гиперферментемия, обнаруживаются анти-HDV IgG. Репликативную

фазу отражают РНК HDV в ПЦР или, косвенно, наличие анти-HDV IgM, HDAg.

При этом маркеры репликативной активности HBV (HBeAg, анти-HBc IgM,

ДНК HBV) либо отсутствуют, либо обнаруживаются в низких титрах. Однако

HBsAg выявляется практически у всех больных в разной концентрации.

В 1980-е годы основной упор в лечении ХГВ, а соответственно и ХГD,

исследователи делали на рекомбинантные интерфероны, которые показали

недостаточную эффективность в отношении HBV-инфекции и оказывали слабое

воздействие на дельта-вирус [334]. В 1990-е годы исследовались и подбирались

дозировки простого рекомбининтного интерферона для лечения хронической

HDV-инфекции, однако значимого эффекта в терапии ХГD достичь не удалось

[171, 197, 338].

В начале XXI столетия с появлением пегилированных интерферонов

эффективность противовирусной терапии ХГD несколько возросла. Так, в

исследованиях с ПИФН-α-2b 1,5 мкг/кг/нед., выполненных в 2004 и 2006 годах,

частота УВО колебалась от 17 до 36%. Также необходимо отметить, что

добавление к терапии рибавирина достоверно не увеличивало частоту УВО [135,

302].

40

Исследователями из Германии, Греции и Турции под руководством C.

Yurdaydin в 2006 году была выполнена оригинальная работа – HEP-

NET/Международное исследование (HIDIT-1) по оценке эффективности и

безопасности ПИФН-α-2а и адефовира при ХГD. В исследование был включен 91

пациент: 39 в Турции, 43 в Германии, 9 в Греции. Больных рандомизировали на 3

группы: 1) ПИФН-α-2а 180 мкг/нед. и адефовир 10 мг/сут. (n = 30); 2) ПИФН-α-2а

180 мкг/нед. и плацебо (n = 29); 3) адефовир 10 мг/сут. (n = 31). Курс лечения в

каждой группе составил 48 недель, наблюдения – 24 недели. В ходе исследования

была установлена интересная закономерность: содержание HBsAg достоверно не

отражало уровнь ДНК ВГВ. Напротив же, отмечалась прямая корреляционная

взаимосвязь между концентрацией HBsAg и уровнем РНК ВГD (r = 0,324; p =

0,002). Нормализация активности АЛТ к 48-й неделе терапии обнаруживалась у

четверти больных во всех группах, за исключением пациентов, получавших

монотерапию адефовиром. Репликативная активность ВГВ значимо снижалась у

всех пациентов к 48-й неделе, однако в конце периода наблюдения возвращалась

к исходному уровню. Уровень HBsAg у больных ХГD, получавших комбинацию

ПИФН-α-2а и адефовира, на фоне лечения достоверно снижался по сравнению с

монотерапией ПИФН-α-2а или адефовиром. При этом у 3 пациентов первой

группы (у 2 в процессе терапии и у 1 в ходе наблюдения) наблюдалась

элиминация HBsAg. У всех больных на фоне терапии выявлялось достоверное

снижение РНК HDV к 48-й неделе [212, 418].

Данное исследование продемонстрировало значимый противовирусный

эффект ПИФН-α-2а в отношении ВГD более чем у 40% пациентов (снижение

вирусной нагрузки на 2 порядка и более): УВО развился у 27% пациентов. В то же

время было показано, что адефовир не влияет на репликацию ВГD, но может

использоваться у пациентов с высоким уровнем ДНК ВГВ. Комбинация же

ПИФН-α-2а и адефовира не имела преимущества по сравнению с монотерапией

ПИФН-α-2а в отношении снижения репликативной активности ВГD, но

достоверно влияла на уменьшение концентрации HBsAg и его элиминацию. В

41 настоящее время на стадии клинических исследований находятся препараты с

принципиально новым механизмом действия, ингибирующие проникновение

вирусов ГВ и ГD внутрь клетки [206, 253, 259].

1.1.3 Вирусный гепатит С. ГС – заболевание, сходное по

эпидемиологическим признакам с ГВ, однако протекающее более легко и

отличающееся при желтушных формах сравнительно быстрым обратным

развитием болезни. Чаще встречаются безжелтушные, субклинические и

инаппарантные формы ГС, которые переносятся без стационарного лечения,

однако в 70–80% случаев переходят в хронический гепатит и у 20–30% больных –

в цирроз печени [4, 5, 6, 15, 19, 27, 56].

Предположения о существовании посттрансфузионного гепатита «ни А, ни

В» появились еще в 70-х годах XX столетия, в то же время был начат поиск

самостоятельного этиологического агента, вызывающего это заболевание. Однако

существующие на тот момент вирусологические методы не позволяли

идентифицировать и охарактеризовать возбудитель [42, 78, 79, 138, 176].

Благодаря появлению новых молекулярно-биологических методов

исследования группе ученых во главе с M. Houghton в 1988 году удалось

секвенировать геном ВГС. В 1989 году Q. L. Choo и коллеги произвели

клонирование РНК ВГС и получили иммунореактивные олигопептиды, которые

стали основой диагностических препаратов для выявления антител к ВГС [57,

141, 211, 215].

ВГС представляет собой мелкий вирус, имеющий размеры в диаметре около

50 нм (рис. 2), относится к роду Hepacivirus семейства флавивирусов

(Flaviviridae). HCV содержит однонитевую линейную РНК (длиной примерно

9400–9600 нуклеотидов), нуклеокапсид и покрыт белково-липидной оболочкой

Геном имеет одну открытую рамку считывания, по краям которой

расположены 5'- и 3'-концы нетранслируемого региона (UTR). Открытая рамка

считывания вируса кодирует один полипротеин, длина которого варьирует от

3008 до 3037 нуклеотидов. Образовавшийся полипротеин расщепляется

42 вирусными клеточными сигнальными протеиназами на структурные и

неструктурные белки [63, 64, 65, 221, 225, 230, 341].

К структурным белкам относят сердцевинный (С-core protein) и 2

гликопротеина оболочки (Е1- и Е2-envelope protein). Неструктурную область

представляют 6 белков с ферментативной активностью, участвующих в

репликации вируса (ns2, ns3, ns4A, ns4B, ns5A, ns5B).

Рисунок 2 – Схема организации вирусного генома HCV (символы

индикации расщепляемых областей: ↓ – клеточная сигнальная пептидаза; ∗ –

ns2/ns3-протеаза; ↑ – вирусная сериновая протеаза. Аминокислотные остатки

вирусного протеина отмечены цифрами).

Существенной особенностью генома HCV является его генетическая

неоднородность, соответствующая особенно быстрой замещаемости нуклеотидов.

Благодаря этому вирус существует у инфицированных лиц как комплекс

популяции генетически близких, но иммунологически разграничиваемых

вариантов. Эти варианты получили название quasispecies (квазивидов), т. е. как бы

кажущихся разновидностей [78, 98, 159, 228, 245, 271, 353].

Белки внешней оболочки (E1 и E2) являются основной мишенью иммунной

атаки, и их структуре свойственна максимальная изменчивость. Е1 и Е2 образуют

нековалентно-ассоциированные гетеродимеры. Оба протеина сильно

гликозилированы. Важной структурной особенностью протеинов оболочки

является присутствие доменов, называемых вариабельными и

гипервариабельными (HVR), с высокой частотой заменяемости аминокислотных

43 остатков. Двумя наиболее вариабельными регионами в Е2 являются HVR1

(длиной 27 аминокислотных остатков) и HVR2 (длиной 7 аминокислотных

остатков), которые локализованы на N-концевой части Е2-протеина. Этот протеин

может существовать в двух формах: обычной и удлиненной (с небольшим

пептидом, известным как р7, на С-конце). Оба протеина оболочки частично

внедрены в липидный бислой, но большая часть их полипептидной цепи

представлена на внутренней поверхности бислоя. Было обнаружено, что

рекомбинантный Е2-протеин взаимодействует in vitro с CD81, который,

возможно, является рецептором для HCV [9, 191, 265].

Консервативными белками неструктурной области являются ns3- и ns4-

протеины. Ns3-протеин имеет несколько протеолитических функций. N-концевой

домен ns3 обладает протеазной активностью и обнаруживает низкую

иммуногенность. Ns4-регион включает в себя 2 протеина, а именно – ns4A и ns4B.

Первый протеин действует как кофактор для ns3-протеазы. Второй протеин

предположительно принимает участие в образовании HCV-репликационного

комплекса. Ns5-регион состоит из 2 протеинов, ns5A и ns5B. Ns5A-протеин

гиперфосфорилирован. Вероятно, он является компонентом РНК-

репликационного комплекса. Этот протеин вместе с ns5В обнаружен в ядерной

периплазматической мембране инфицированных клеток. ns5B действует как РНК-

зависимая РНК-полимераза. Ввиду недостаточной корректирующей 3'-5'-

экзонуклеазной активности вирусная РНК-полимераза делает много ошибок во

время репликации, что приводит к высокой скорости мутаций [220, 414, 417].

Выделяют по меньшей мере шесть основных генотипов вируса (1–6),

которые в свою очередь подразделяются на субтипы. С позиций клинической

целесообразности различают пять основных генотипов HCV: 1а, 1b, 2a, 2b, 4 и 3а

[29, 45, 160, 403]. Географическое распространение различных генотипов ВГС

достаточно хорошо документировано. Некоторые генотипы встречаются

повсеместно, тогда как другие циркулируют лишь в определенных регионах.

Известно, что генотипы 1, 2 и 3 получили наибольшее распространение. Так,

субтип 1а преобладает в Северной Европе и Северной Америке, а субтип 1b – в

44 Японии, Южной и Восточной Европе, Азии. Генотип 2 встречается в этих странах

значительно реже. При этом субтипы 2а и 2b характерны для Северной Америки,

Европы и Японии, а субтип 2с – для Италии. Генотип 3 наиболее эндемичен в

Юго-Восточной Азии, Таиланде, Индии, Пакистане. Субтип 3а занимает второе

место по частоте выявления на большей части Европы и США. Генотипы 4, 5 и 6

имеют более локальное распространение. Генотип 4 – основной тип ВГС в

Центральной и Северной Африке, на Среднем Востоке. Генотип 5 распространен

исключительно в Южной Африке. Это единственный генотип, который включает

лишь один субтип 5а. Генотип 6 широко представлен во Вьетнаме, Гонконге,

Китае [29, 45, 290, 331, 353, 393]. В России также преобладает генотип 1b, однако

некоторые исследования показали существенное увеличение случаев регистрации

у больных ГС Северо-Западного региона 3а генотипа на фоне снижения 1b [45,

56].

Высокая изменчивость ВГС, приводящая к постоянному обновлению

антигенной структуры и тем самым к одновременному существованию

множественных вариантов вируса с частично измененным геномом, способствует

тому, что иммунная система не успевает продуцировать вируснейтрализующие

антитела к непрерывно образующимся антигенным вариантам возбудителя.

Происходит «ускользание» вируса из-под иммунного надзора, что и вызывает

длительную, а иногда пожизненную персистенцию вируса в организме больного

[48, 299, 368].

Распространенность ГС во многом совпадает с ГВ, что находит объяснение

в общности многих черт эпидемиологии этих инфекций. Приблизительно 3%

населения земного шара (170 миллионов человек) инфицированы ВГС. В

различных странах встречаемость HCV-инфекции колеблется от 0,1 до 5% [45, 99,

204, 295]. Подсчитано, что в США около 4 миллионов хронических носителей

вируса, в Европе – 5 миллионов (большинство в Восточной) [204, 295]. В

индустриально развитых странах на долю HCV-инфекции приходятся 20%

острого гепатита, 70% – хронического, 40% – циррозов печени, 60% –

гепатоцеллюлярной карциномы, 30% – из всех трансплантаций печени [93, 166].

45 Клиническая манифестация HCV-инфекции встречается у троих из 1 миллиона

инфицированных человек ежегодно [18].

Источниками ГС являются больные острой и хронической формами

инфекции. Учитывая преобладание латентных форм ГС, наибольшую

эпидемическую опасность представляют больные скрыто протекающим

гепатитом, особенно с наличием РНК HCV в крови [169, 419].

Механизм заражения парентеральный. При этом заражающая доза для ВГС

в несколько раз больше, чем для ВГВ. В связи с вариабельностью генома HCV у

лиц, перенесших инфекционный процесс, не вырабатывается специфическая

невосприимчивость к повторным заражениям. Возможно множественное

инфицирование различными генотипами и субтипами возбудителя [18, 204, 272,

367].

Патогенез ГС. Доминирующая роль биологических свойств HCV по

сравнению с иммунным ответом – это главное отличие патогенеза от ГВ.

Непременным условием развития инфекции является проникновение вируса в

клетку, где и происходит его репликация [25, 172, 201, 329, 345, 351] (рис 3.).

Рисунок 3 – Жизненный цикл ВГС (А. В. Иванов, 2005).

46

Следует отметить, что при ГС не происходит интеграции патогена с

геномом пораженных клеток, так как жизненный цикл вируса не включает

промежуточной ДНК, а следовательно, интегративные формы не регистрируются.

Принято считать, что ВГС в отличие от ВГВ обладает прямым цитопатическим

действием. Однако быстрой санации клеток от возбудителя не происходит, что

обусловлено его слабой иммуногенностью. Основной мишенью ВГС являются

гепатоциты, однако в литературе описаны и другие клетки, где возможна

вирусная репликация (энтероциты, эпителий почечных канальцев, глиозные

клетки, мононуклеары крови, стволовые клетки) [42, 151, 158, 241, 255, 294, 413,

426].

Главным механизмом «ускользания» вируса из-под иммунного надзора

является высокий уровень репликации (10¹¹–10¹²/сут.) и высокая изменчивость

возбудителя, которая реализуется путем непрерывного обновления его

антигенной структуры, прежде всего гипервариабельного участка 1 (HVR1)

оболочечного белка Е2, к чему не успевает приспосабливаться иммунная система.

При ХГС установлена внепеченочная репликация в клетках костного мозга,

лимфатических узлов, селезенки, а также моноцитах и лимфоцитах, которая,

безусловно, способствует и персистенции вируса, и развитию различных

внепеченочных проявлений ГС [82, 254, 275, 378]. В генезе поражения печени при

HCV-инфекции рассматриваются как прямой цитопатический эффект вируса, так

и иммунологически опосредованное повреждение гепатоцитов, которое

реализуется не только в цитотоксическом действии лимфоцитов на

вируссодержащие клетки-мишени, но и в развитии перекрестных аутоиммунных

реакций, связанных с высоким сходством белковых структур вируса и клеток

печени [62, 288, 312].

Реакция иммунной системы при ГС имеет ряд характерных особенностей.

Прежде всего, обращает на себя внимание неэффективность гуморального звена.

Антитела к антигенам HCV появляются довольно поздно, циркулируют в низких

титрах и практически лишены вируснейтрализующих свойств. Слабая

47 выраженность гуморального ответа связана, по всей видимости, с крайне низкой

иммуногенностью ВГС [222, 245, 288].

В то же время Т-клеточному иммунному ответу отводится основная роль в

патогенезе поражения печени, клиническом течении и исходах при HCV-

инфекции. В настоящее время установлено, что характер иммунного ответа

напрямую зависит от преимущественного участия либо Т-хелперов 1 типа (Th1),

либо Т-хелперов 2 типа (Th2). Активация первых вызывает продукцию ИФН-γ,

ИЛ-2 и ФНО-α, которые играют ведущую роль в развитии иммунного ответа по

клеточному типу. В свою очередь, вторые секретируют ИЛ-4, 5, 6, 9, 10, 13,

стимулирующие главным образом гуморальное звено иммунитета. При ГС

сбалансированная продукция лимфоцитами цитокинов нарушается. Так,

преобладание цитокинов Th2 ассоциируется с длительной персистенцией вируса

и хронизацией инфекционного процесса, тогда как выздоровление при ОГС

сочетается с преимущественным участием цитокинов Th1 [8, 46, 67, 76, 222, 170,

285, 401].

Кроме того, ВГС способен самостоятельно подавлять хелперную и

цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, стимулируя ряд пептидов,

являющихся функциональными антагонистами Т-лимфоцитарных рецепторов.

Возникающая при этом Т-клеточная анергия способствует хронизации гепатита С.

Также изучается возможность угнетения клеточного звена иммунитета со

стороны HCV путем запуска апоптоза вирусспецифических Т-клеток [26, 213,

312, 326, 368, 379, 407, 416, 429].

Поскольку выраженность и полноценность иммунного ответа существенно

влияют на клиническое течение гепатита, ослабленный замедленный иммунитет

при HCV-инфекции и определяет преобладающее развитие безжелтушных и

легких форм заболевания [10, 46, 144, 233].

При изучении тканевого тропизма ВГС был обнаружен мембранный белок

CD81, который способен связываться с рекомбинантным белком E2 вируса. СD81

экспрессируется практически на всех ядерных клетках и рассматривается в

настоящее время как возможный рецептор для ВГС [173, 174, 281, 297, 337].

48

Отличительной особенностью хронической HCV-инфекции является

латентное длительное течение, долго остающееся нераспознанным. Вместе с тем

оно постепенно прогрессирует с дальнейшим развитием цирроза печени и/или

первичной гепатоцеллюлярной карциномы [6, 94, 321].

Темпы прогрессирования ХГС могут быть различными. Расчетные данные

показывают, что средняя длительность течения гепатита до развития цирроза

печени составляет 30 лет с колебаниями от 13 (у мужчин, инфицированных в

возрасте после 40 лет) до 42 лет (у женщин, инфицированных в возрасте до 40

лет). При этом около трети больных имеют риск формирования цирроза печени в

течение менее 20 лет, тогда как у трети больных риск его развития при жизни

полностью отсутствует [319].

Т. Poynard и соавт. (2001) выделили четыре периода естественного течения

ХГС. В первом периоде (первые 10 лет с момента инфицирования) темпы

прогрессирования минимальны (исключение составляют пациенты,

инфицированные в возрасте старше 50 лет). Второй период продолжается в

среднем около 15 лет и характеризуется медленным и постоянным

прогрессированием заболевания. В течение следующих 10 лет (третий период)

темпы развития возрастают, и в четвертом периоде (последние 5 лет) наблюдается

наибольшая активность некровоспалительного процесса, приводящая к развитию

терминальных стадий заболевания [321].

На естественное течение инфекционного процесса, инициируемого ВГС, а

также на эффективность ПВТ отрицательно влияет ряд факторов хозяина. К таким

факторам относятся мужской пол и зрелый возраст, ожирение, стеатоз печени,

инсулинорезистентность, тяжелый фиброз и цирроз печени, сопутствующая

патология, ранняя менопауза, приверженность пациента к лечению [90, 104, 118,

289, 319, 374, 428].

Хорошо известно, что особенности структуры генов оказывают влияние на

клиническую картину, течение и эффективность лечения различных заболеваний

[362]. Для поиска однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), ассоциирующихся с

развитием определенных заболеваний или их клинических проявлений, проводят

49 полногеномные исследования связей (genom-wide association studies – GWAS). На

основании результатов таких исследований создаются базы данных наиболее

распространенных гаплотипов (ОНП, встречающихся более чем у 5% населения),

ответственных за развитие болезни и ее проявлений [70].

В последние годы в литературе активно обсуждается влияние на

эффективность ПВТ генетической вариабельности в области, прилегающей к

расположенному в 19-й хромосоме гену интерлейкина-28В (IL-28В), который

кодирует трансляцию противовирусного интерферона-лямбда-3 (ИФН-λ3) [68,

145].

В 2009 году D. Ge и соавт. выявили в 19-й хромосоме ОНП на расстоянии 3

килобаз от гена ИЛ-28В, которая, с учетом локализации, была обозначена как

rs12979860 (база данных dbSNP Национального центра биотехнологической

информации США). В зависимости от нуклеотида, располагающегося в данном

локусе, выделены 2 аллеля: С (цитозин) rs12979860 и Т (тимин) rs12979860.

Исходя из комбинации аллелей, возможны 3 варианта генотипа ИЛ-28В: СС, СТ и

ТТ. В зависимости от частоты в популяции аллели С rs12979860 являются

мажорными, то есть встречаются чаще, а аллели Т rs12979860 – минорными [33,

91, 198].

Первые работы по изучению полиморфизма ИЛ-28В проводились

исключительно у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (HCV) 1-го

генотипа. В дальнейшем большинство из них были включены в исследование

IDEAL [61]. В рамках данной исследовательской работы на популяции больных

ХГС (n = 1671) было показано, что у пациентов с генотипом СС rs12979860 гена

ИЛ-28В частота УВО на ПВТ составила 82%, а у пациентов с генотипами СТ и ТТ

– всего 42 и 32% соответственно [70].

Позднее A. J. Thompson и соавт. (2010) повторно проанализировали

обследованную D. Ge популяцию, включив всех, кому было назначено лечение, и

показали, что присутствие только одного аллеля С rs12979860 (генотип СТ) мало

влияло на эффективность ПВТ [384].

50

В 2009 году Y. Tanaka и соавт. при обследовании японской популяции,

инфицированной HCV 1-го генотипа, обнаружили в той же 19-й хромосоме

вблизи гена ИЛ-28В дополнительную полинуклеотидную последовательность

rs8099917, среди аллелей которой Т-аллель был мажорным, а G-аллель –

минорным. У пациентов с генотипом ТТ rs8099917 эффективность ПВТ была

выше, чем у пациентов с генотипами TG и GG. У последних УВО не был

достигнут в 82% и 100% случаев соответственно. Таким образом, наличие аллеля

G rs8099917 является неблагоприятным фактором, позволяющим прогнозировать

возможную неэффективность ПВТ ПИФН и рибавирином [44, 116, 331, 339].

В своем исследовании H. Abe (2011) также показал более низкий уровень

экспрессии ИЛ-28В в клетках печени у пациентов с генотипом ТТ rs8099917 по

сравнению с генотипами ТG и GG. Это позволяет использовать в клинической

практике ПИФН-α для дополнительной стимуляции данного гена при

благоприятном генотипе ТТ [87].

В связи с особенностями динамических изменений концентрации РНК HCV

у больных ХГС, инфицированных HCV 1-го генотипа, при генотипе пациента СС

по ОНП rs12979860 и генотипе ТТ по ОНП rs8099917 наблюдается большая

частота УВО – наиболее важного прогностического фактора ответа на ПВТ [87,

91, 92, 394].

В 2010 году в результате крупного исследования (n > 1000) H. Tilmann и

соавт. отметили, что аллель С встречается реже у пациентов HCV 1-го генотипа, а

также установили, что частота спонтанной элиминации HCV у пациентов с

генотипом СС была выше, чем у пациентов с генотипами СТ и ТТ ОНП

rs12979860 [61, 377].

Позднее изучалась роль генетического полиморфизма ИЛ-28В как

предиктора УВО и клиренса HCV (индуцированного лечением) у 163 пациентов с

хроническим гепатитом С. В том же исследовании другая группа из 132

пациентов не получала ПВТ, при этом спонтанная элиминация вируса

наблюдалась у 30 (23%) из 132 пациентов. Частота ее составила 0%, 11% и 32% у

пациентов с генотипами GG, TG и TT для полиморфизмов rs8099917 гена ИЛ-28В

51 соответственно. Важно отметить, что в данном исследовании была выявлена связь

полиморфизма ИЛ-28В со спонтанным клиренсом вируса гепатита С, а не с

выздоровлением, индуцированным ПВТ. Поэтому у пациентов с генотипами GG и

TG ОНП rs8099917 обоснована более ранняя ПВТ, учитывая низкую вероятность

спонтанного клиренса вируса [18, 198].

На сегодняшний день остается актуальным вопрос о выборе оптимальной

длительности стандартной двойной схемы ПВТ у больных с HCV 1-го генотипа.

Ретроспективный анализ крупных рандомизированных исследований

свидетельствует о том, что частота УВО зависит от длительности ПВТ после

клиренса (полного исчезновения из крови) РНК HCV. Соответственно, терапия

может быть сокращена, если пациент быстро отвечал на лечение, или, наоборот,

увеличена при наличии медленного вирусологического ответа. В связи с этим в

руководстве EASL (Европейской ассоциации по изучению печени, 2014) у

пациентов с HCV 1-го генотипа, у которых удается достичь быстрого

вирусологического ответа (клиренс РНК НСVc 4-й недели ПВТ), рекомендуется

сократить длительность стандартной ПВТ до 24 недель при наличии низкой

исходной вирусной нагрузки (< 400000–800000 МЕ/мл). В то же время при

замедленном клиренсе РНК HCV (сохранении виремии через 12 недель и

элиминации вируса к 6 месяцам лечения) возможно увеличение длительности

ПВТ до 48–72 недель [69, 137, 390].

Условно выделяют, а вернее сказать прогнозируют, следующие этапы в

развитии противовирусной терапии HCV-инфекции: 1) эмпирическая фаза

(охватывает период с 1990 по 2000 год); 2) фаза усовершенствования (2000–2010

годы); 3) Фаза специфической направленности терапии (с 2011 года),

переходящая в этап, прогнозируемый как фаза «комбинации малых молекул»

[210, 292, 408].

Эмпирическая фаза. В 90-е годы ХХ века, опираясь на опыт лечения ХГВ, в

качестве этиотропного препарата стали исследовать рекомбинатные

интерфероны. Вначале они применялись в монорежиме, подбирались дозировки,

увеличивались сроки лечения с 6 до 12 месяцев, было установлено значение

52 генотипов ВГС и вирусной нагрузки для прогнозирования результатов и

длительности терапии. Появились и первые успехи, однако частота УВО

(отсутствие РНК HCV в течение 24 недель после завершения лечения) не

превышала 25%. Добавление к стандартному интерферону нуклеозидного аналога

рибавирина, одобренного FDA в качестве противовирусного препарата, активного

в отношении ВГС, в середине 1990-х годов значимо повысило эффективность

лечения [111, 142, 277, 348, 389]. В этот период активно изучались интенсивные

режимы высокодозной интерферонотерапии, когда препарат пытались вводить

ежедневно по 5–10 млн МЕ. Благодаря общим усилиям к началу нового столетия

удалось увеличить частоту УВО до 47% [252].

Фаза усовершенствования. В конце XX – начале ХХI веков в клиническую

практику начали внедряться пегилированные интерфероны (ПИФН-α-2а и

ПИФН-α-2b). Применение этих препаратов в комбинации с рибавирином

позволило сделать качественный прорыв в лечении хронической HCV-инфекции.

Частота УВО (при всех генотипах вируса) возросла до 66%. Также было показано,

что комбинированная противовирусная терапия более успешна у пациентов,

инфицированных не первым и не четвертым генотипами вируса. Так, частота

УВО при лечении пациентов с генотипом 1 HCV составила от 29% (при 24-

недельном курсе терапии и дозе рибавирина 200 мг/сут.) до 52% (при 48-

недельном курсе лечения и дозе рибавирина 1000–1200 мг/сут.). В то же время у

пациентов с генотипами вируса 2 и 3 УВО наблюдался у 79–84% как при 24-, так

и при 48-недельной терапии. Это позволило обозначить оптимальные сроки

лечения и дозу рибавирина: для пациентов с генотипом 1 ВГС – 48 недель и

рибавирин 1000–1200 мг/сут. (в зависимости от массы больного), для больных с

генотипами 2 и 3 – 24 недели и рибавирин 800 мг/сут. [274, 208].

Однако недостаточная эффективность комбинированной терапии ХГС

требовала более точных прогностических критериев. На основании накопленного

опыта такие критерии были сформулированы. Быстрый вирусологический ответ

(БВО) – HCV РНК отрицательная к концу 4-й недели лечения (< 50 МЕ/мл).

Полный ранний вирусологический ответ (РВО) – БВО отсутствует, но HCV РНК

53 не определяется на 12-й неделе лечения (< 50 МЕ/мл). Частичный РВО – нет БВО,

РНК HCV выявляется на 12-й неделе, но при снижении на 2log10 и более от

исходной. Медленный вирусологический ответ (МВО) – отсутствие БВО, наличие

частичного РВО и исчезновение вируса из сыворотки крови лишь на 24-й неделе

терапии [18, 181, 251, 276, 306].

Опираясь на сформулированные прогностические критерии и результаты

клинических исследований, были предложены более эффективные схемы лечения

хронической HCV-инфекции с генотипом 1. В частности, при БВО и низкой

вирусной репликации (менее 800000 МЕ/мл) больные ХГС могут получать

лечение ПИФН и рибавирином в течение 24 недель. Проведенные исследования

показали, что в данной ситуации частота УВО на фоне полугодового лечения

составила 93%, а годового – 96%. Необходимо отметить, что при высокой

вирусной нагрузке, наличии метаболического синдрома, цирроза, ВИЧ-

коинфекции и других неблагоприятных факторов, несмотря на высокую частоту

УВО в 2 группах, рецидивы заболевания достоверно реже встречались у больных,

получавших терапию 1 год (4%), против 37% у пациентов, лечившихся 24 недели.

Вот почему 24-недельная терапия у пациентов с 1-м генотипом может быть

рекомендована только при наличии БВО, исходно низкой вирусной нагрузке и

отсутствии неблагоприятных прогностических факторов [12, 31, 226, 236, 400,

420, 421, 424].

Не меньшей прогностической ценностью обладает и РВО. Пациенты, у

которых наблюдался полный РВО, достигали УВО, по данным разных авторов, от

52 до 77%. При этом продление сроков терапии до 72 недель достоверно не

увеличивало частоту УВО [106, 117, 126, 180, 187, 188, 189, 190, 274, 346].

В свою очередь, больным, у которых наблюдался частичный РВО, а к 24-й

неделе РНК ВГС не выявлялась (МВО), напротив, продление сроков лечения до

72 недель достоверно увеличивало вероятность УВО (от 46 до 69%), в то время

как при стандартных сроках терапии данной категории больных УВО отмечался в

16–52% [346, 310].

54

Хорошо известно, что генотипы 2 и 3 ВГС наиболее благоприятны в

прогностическом плане. На фоне стандартных режимов противовирусной терапии

БВО наблюдается у 60–71% пациентов; полный РВО – у 24–29%; частичный РВО

– у 1–3%; УВО – у 68–77%. При этом у пациентов с БВО при генотипах 2 и 3

УВО развивался в 86% случаев [187, 188]. Встает закономерный вопрос:

возможно ли укорочение длительности терапии при генотипах 2, 3 и БВО? В

исследовании North-C было показано, что при наличии БВО частота УВО

статистически значимо не различалась как при длительности терапии 14 недель

(91%), так и при стандартном 24-недельном курсе лечения (95%) [134, 152].

Однако в исследовании АССELERATE (2007), на первый взгляд, 16-

недельный курс терапии у больных с БВО не продемонстрировал существенных

преимуществ по сравнению с 24-недельным. Частота УВО соответственно

составила 79 и 85% (р = 0,02). В то же время у пациентов, достигших БВО и

имевших исходно низкую репликацию ВГС (менее 400 000 МЕ/мл), частота УВО

была сопоставима как при укороченном, так и при стандартном курсе лечения,

приближаясь к 90% [357].

Второй вопрос, решение которого заинтересовало исследователей, — нужно

ли увеличение длительности терапии пациентам с генотипами 2 и 3 ВГС, не

достигшим БВО? Как было доложено на 42-м конгрессе Европейской ассоциации

по изучению печени в 2007 году, частота УВО достоверно не различалась у

данных пациентов, получавших лечение в течение 24 и 48 недель (67–76%, р =

0,46). Однако частота рецидивов заболевания была статистически значимо ниже у

больных, пролеченных в течение 1 года (4 и 26%) [410]. В этой связи в настоящее

время заканчивается клиническое исследование (NCORE 2/3) у пациентов с

генотипами 2 и 3 и отсутствием БВО, для того чтобы ответить на поставленный

вопрос о возможной пользе увеличения терапии до 48 недель.

Проводились попытки оптимизировать лечение больных ХГС и первым

генотипом вируса, имеющих высокою репликативную активность ВГС и/или

другие неблагоприятные прогностические факторы. Результаты некоторых

пилотных исследований показали достоверное повышение частоты УВО при

55 увеличении дозы ПИФН и рибавирина по сравнению со стандартным курсом

лечения [187, 374]. В этой связи для окончательного суждения о необходимости

повышения дозы используемых препаратов необходимы дальнейшие

многоцентровые рандомизированные исследования.

Этапы настоящего и будущего терапии ХГС. Фаза специфической

направленности терапии в отношении ВГС. Сегодня активно исследуются новые

прямые с мощным противовирусным эффектом препараты – малые молекулы –

ингибиторы неструктурных белков ВГС и факторов хозяина [95, 108, 140, 161,

163, 210, 292, 309, 315, 343, 349, 361].

На эти лекарственные средства возлагается особая надежда. Уже сейчас

результаты клинических исследований эффективности и безопасности, а также

практического применения (США, Евросоюз, РФ) препаратов первого поколения

(ингибиторы сериновой протеазы ВГС: телапревир, боцепревир и семипревир),

используемых в качестве третьего компонента в комбинированной

противовирусной терапии, показывают, что УВО у пациентов с генотипом 1,

получавших тройную терапию (ПИФН-α-2а или -α-2b, рибавирин, телапревир,

боцепревир или семипревир), достигает 69–85% против 38–46% на фоне

стандартных схем лечения соответственно [185, 192, 193, 194, 224, 246, 340, 423].

Революция в лечении больных ХГС (все генотипы) продолжается по сей

день и связана с активной разработкой препаратов с прямым противовирусным

действием, многие из которых находятся на различных стадиях клинических

испытаний. Принципиально препараты с прямым противовирусным действием

подразделяют на ингибиторы протеазы ВГС (помимо вышеупомянутых

телапревира, боцепревира и семипревира, к ним относятся GS-9451, GS-9857,

паритапревир/ритонавир, ABT-493, гразопревир, асунапревир, совапревир);

ингибиторы NS5A репликационного комплекса (ледипасвир, GS-5816,

омбитасвир, АВТ-530, элбасвир, MK-8408, саматасвир, GSK-2336805, ACH-3102);

ненуклеозидные ингибиторы ns5B (GS-9669, дасабувир, MK-8876, беклабувир,

ТМС-055/ритонавир) и нуклеозидные ингибиторы РНК-зависимой РНК-

полимеразы ВГС (софосбувир, МК-3682, IDX-459, АСН-3422); ингибиторы

56 факторов хозяина (алиспоривир, антитела к miРНК-122). Различные комбинации

данных препаратов позволяют достигать УВО более чем у 90% больных ХГС

независимо от генотипа ВГС, предшествующего опыта лечения и стадии

заболевания, при этом практически отсутствуют какие-либо нежелательные

явления, а длительность терапии может сократится до 8–12 недель [107].

Так, например, в исследованиях ION 1, 2 и 3 комбинация софосбувира (400

мг/сут.) и ледипасвира (90 мг/сут.) в сочетании с рибавирином и без него (курс

ПВТ 12 и 24 недели) приводила к формированию УВО у 97–100% больных ХГС

(генотип 1), впервые получавших противовирусное лечение. На фоне 8-

недельного курса терапии (у пациентов без цирроза печени) УВО формировался у

93–95% больных. Следует особо отметить, что добавление рибавирина

статистически значимо не увеличивало эффективность ПВТ. Больные с ХГС на

стадии F4, как впервые получавшие лечение, так и с неудачным предшествующим

курсом ПВТ, на фоне софосбувира и ледипасвира отвечали на ПВТ в 96–100% и

90–100% случаев соответственно [243].

Комбинация софосбувира с даклатасвиром (60 мг/сут.) также приводила к

УВО у 95–100% пациентов с ХГС (генотип 1), впервые получавших лечение в

течение 12–24 недель [375].

Похожая тенденция была отмечена в исследовании COSMOS. Больным ХГС

(генотип 1), не получавшим ранее ПВТ, софосбувир (400 мг/сут.) назначался в

сочетании с симепревиром (150 мг/сут.), длительность терапии 12–24 недели.

Частота УВО составила 92–95%. При этом у больных ХГС с исходом в цирроз

(впервые получающих ПВТ) эффективность данной схемы терапии составляет

97–100%, а у пациентов, полностью не ответивших на первый курс лечения, – 80–

100%. Добавление рибавирина также не оказывало достоверного влияния на

эффективность терапии [250].

В исследованиях SAPPHIRE-I, PEARL III, IV, Turquase изучалась

эффективность комбинации паритепревира (150 мг/сут.), бустированного

ритонавиром (100 мг/сут.), дасабувира (250 мг 2 раза в сутки) у пациентов с ХГС

(генотип 1), получавших лечение впервые, а также не ответивших на предыдущий

57 курс лечения. Частота УВО у не лечившихся ранее больных составила

(независимо от стадии фиброза) 96–98%, а на доцирротической стадии – 99%.

При этом у трудной категории больных (исход в цирроз на фоне неудачи

предшествующего курса ПВТ) частота формирования УВО составила 91,8% (12

недель лечения) – 95,9% (24 недели терапии) [178, 182, 317].

Новым золотым стандартом в лечении больных ХГС (генотип 2) в странах,

где зарегистрирован софосбувир (США, Евросоюз), признана его комбинация с

рибавирином (длительность ПВТ – 12–16 недель). УВО регистрируется более чем

в 90% случаев.

Как показало исследование VALENCE для больных с 3-м генотипом HCV

необходимо увеличить длительность ПВТ софосбувиром и рибавирином до 24

недель (УВО у пациентов, впервые получающих лечение, составляет 92–95%

соответственно на F1–3 и F4, а у пациентов с любым вариантом

предшествующего неудачного лечения – 62–87% соответственно на F1–3 и F4).

Для этих пациентов также возможна комбинация даклатасвира (60 мг/сут.) и

софосбувира в течение 12 недель на стадиях F1–3 и 24 недель на цирротической

стадии (исследование ALLY-3). Частота УВО составляет 58–97% в зависимости

от ответа на предыдущее лечение и стадии заболевания [314, 422].

Более того, практически все препараты с прямым противовирусным

действием можно комбинировать с ПИФН и рибавирином, что, с одной стороны,

повышает частоту УВО до 90–100%, а с другой – увеличивает количество

нежелательных явлений и, как следствие, ухудшает качество жизни пациента. В

то же время назначение такой комбинированной ПВТ в первую очередь должно

рассматриваться у пациентов с 3-м генотипом HCV (исследование LONESTAR-2),

у которых безинтерфероновые схемы лечения несколько менее эффективны по

сравнению с больными ХГС (генотипы 1 и 2) [248, 249].

В заключение еще раз следует отметить, что до сих пор золотым стандартом

в оценке эффективности противовирусного лечения ХГС является УВО. В этой

связи интересно 18-летнее наблюдение за 344 HCV-инфицированными

пациентами, получившими монотерапию стандартным интерфероном и

58 достигшими УВО. По результатам данного исследования через 18 лет после

окончания интерферонотерапии РНК HCV не определялась во всех образцах

сыворотки крови и мононуклеаров. Она выявлялась в ткани печени только у 2 из

114 человек (1,7%). Стабилизация или регрессия фиброза были отмечены у 88%

пролеченных больных, а прогрессия фиброза (12%) ассоциировалась только с

сопутствующей жировой болезнью печени. Биохимические показатели

находились в пределах нормы у 94% пациентов. Таким образом, было показано,

что УВО является длительным и ассоциируется с эрадикацией HCV-инфекции

[105, 146, 175, 280, 333]. Это более чем убедительное доказательство значимости

и необходимости этиотропной терапии у больных хроническими вирусными

гепатитами.

1.2 Современное состояние проблемы оказания медицинской помощи

военнослужащим с хроническими вирусными гепатитами

Для РФ в целом и ее неотъемлемой части – ВС – в частности ХВГ

представляют собой значительную и актуальную проблему, о чем

свидетельствуют приведенные ниже материалы о степени разработки данной

проблемы на кафедре инфекционных болезней ВМедА, а также результаты

анализа литературных источников, посвященных эпидемиологии и

фармакоэкономике ХВГ.

В 1995 году на фоне снижения уровня жизни в РФ и, как следствие,

санитарно-эпидемиологического благополучия населения, а также роста

заболеваемости социально значимыми инфекциями, особенно парентеральными

вирусными гепатитами, на кафедре инфекционных болезней ВМедА начинает

разрабатываться новое научное направление, связанное с изучением патогенеза и

совершенствованием диагностики и лечения ХВГ. Первые полученные

результаты в 2000 году реализовались в диссертационное исследование на

соискание степени доктора медицинских наук К. В. Жданова на тему: «Латентные

формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста». Анализируя течение

59 ХВГ В и С у лиц молодого возраста, являющихся основой призывного

контингента и младшего офицерского состава, К. В. Жданов обосновал, что

выявление скрининговых маркеров вирусных гепатитов (HBsAg, анти-HCV IgG и

анти-HDV IgG) должно быть показанием для углубленного обследования таких

больных в специализированных отделениях военно-медицинских учреждений.

Кроме того, были разработаны основные принципы ПВТ, диспансерного

динамического наблюдения и экспертной оценки военнослужащих, больных ХВГ.

Фундамент, заложенный К. В. Ждановым, определил проблему вирусных

гепатитов как ведущее научное направление на кафедре инфекционных болезней

ВМедА [19]. Под руководством профессора К. В. Жданова сложилась целая

группа врачей-исследователей, в которую вошли профессора, доценты,

преподаватели, ординаторы и адъюнкты.

В этой связи, а также с учетом ведущего положения ВМедА в системе

медицинской службы ВС РФ, в 2010 году на базе клиники инфекционных

болезней с участием некоторых клинических подразделений академии, кафедр

патологической анатомии, клинической биохимии и лабораторной диагностики

был создан нештатный центр по лечению хронических вирусных гепатитов МО

РФ [38].

Как было представлено в первой части обзора литературы, этиология,

патогенез, клиника, лечение ХВГ изучены достаточно подробно. В то же время

данные заболевания остаются традиционно трудной и все еще далекой от своего

решения проблемой для здравоохранения в целом и медицинской службы РФ в

частности. Одной из таких нерешенных проблем являются сопутствующие

заболевания пищеварительной системы, часто регистрируемые у лиц молодого

возраста, составляющих основу ВС РФ.

В рамках научных интересов гепатологической школы кафедры

инфекционных болезней ВМедА хорошо изучена сопутствующая патология

верхних отделов ЖКТ. Результаты проведенных исследований легли в основу

диссертационного исследования М. В. Яременко (2003).

60

Полученные результаты свидетельствовали о частом сопутствующем

поражении ЖКТ у больных ХГС (77%) не старше 30 лет. При этом хронический

гастродуоденит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в 85% случаев

протекали бессимптомно и ассоциировались с обнаружением H. pylory (80%).

Дисфункция желчевыводящих путей и хронический некалькулезный холецистит

встречались у 48,9% больных, носили преимущественно функциональный

характер (69%) и сочетались с преобладанием в желчи капсульных бактероидов

вида Fragilis (73,3%) [85].

Кроме того, в исследовании Д. А. Гусева (2007) показано увеличение

частоты выявления органической патологии гепатобилиарной зоны (хронический

гастродуоденит, хронический панкреатит, хронический холецистит) по мере

прогрессирования ХГС (до 100% к стадии F4) [15].

Таким образом, в ходе научной работы гепатологической школы кафедры

инфекционных болезней были установлены взаимосвязи между течением

хронической HCV-инфекции, поражением верхних отделов ЖКТ и некоторыми

заболеваниями гепатобилиарной зоны у лиц молодого возраста.

Напротив, проблема синтропии (взаимоусиливающей полипатии) между

поражением средних и нижних отделов ЖКТ (в первую очередь тонкой и толстой

кишок) и течением ХВГ (В, С, D, микст) по-прежнему остается недостаточно

изученной.

Хорошо известны физиологические основы функциональной взаимосвязи

печени и других органов пищеварительной системы. Так, печень закладывается в

виде полого выпячивания эндодермы передней (двенадцатиперстной) кишки на 3-

й неделе внутриутробного развития, которое разделяется на две части –

печеночную и билиарную, и к моменту рождения формируются основные

структуры органа [79]. Регуляция деятельности ЖКТ осуществляется центральной

и периферической нервной системами с участием ряда эндокринных желез

организма и клетками APUD-системы ЖКТ [71, 72]. При этом большинством

ученых придается огромное значение адаптационно-компенсаторной перестройке

пищеварительной системы как механизму, регулирующему переход этой системы

61 на новый уровень работы в новых экологических условиях [30, 162]. Такие

системы П. К. Анохин обозначил как функциональные системы и показал, что

поступающая в нервные центры на основе обратной связи информация о

результате реакции, то есть о достигнутом адаптационном эффекте, является

главным системообразующим, формирующим систему фактором [3]. В развитии

большинства адаптационных реакций прослеживаются два этапа: начальный –

срочной, но несовершенной адаптации; последующий – долговременной,

совершенной адаптации [30]. В этой связи перенапряжение систем регуляции

может привести к срыву адаптации с неадекватным изменением уровня

функционирования основных систем организма и появлением патологических

синдромов и заболеваний [3]. A. M. Уголев (1986) писал: «Способность систем

приспосабливаться к изменению внешних условий может рассматриваться как

важнейшая характеристика ее нормального функционирования, тогда как потеря

его такой способности, как правило, свидетельствует о возникновении

патологического состояния». В то же время теория функциональных систем

предполагает возможность положительного взаимовлияния при лечении

основного и сопутствующего заболеваний [71, 72].

Как показали исследования, проведенные В. С Сукачевым (2012) и М. В.

Куртуковым (2013), важной особенностью течения ХГС у лиц молодого возраста

является часто встречающаяся (у 40–60% больных) патология органов

пищеварения, обусловленная в первую очередь дисбиотическими изменениями в

тонкой и толстой кишке, которые клинически проявляются синдромом

избыточного бактериального роста (СИБР) [34, 40, 66].

В этой связи необходимо признать, что наблюдаемые изменения в

качественном и количественном составе микрофлоры кишечника, их

выраженность, а также характер взаимосвязи этих изменений с течением всех

ХВГ требуют пристального и всестороннего анализа, особенно с позиций

синтропии и теории функциональных систем.

На сегодняшней день известно, что повреждение гепатоцитов и развитие

фиброза могут быть связаны с воздействием бактериальных продуктов кишечного

62 происхождения и прежде всего эндотоксина, в том числе липополисахарида [355].

Отмечается взаимосвязь между воспалительными изменениями в печени и

замедлением тонкокишечного транзита у пациентов с СИБР [412]. Кроме того, по

мнению некоторых исследователей, наличие избыточного бактериального роста

влияет на ход противовирусной терапии у больных ХГС [168].

Нормальное содержание бактерий в верхних отделах кишечника колеблется

в узком интервале 103–104 КОЕ/мл кишечного содержимого, и эта величина

является достаточно постоянной для тонкой кишки. Видовой состав микробиоты

также существенно не меняется при нормальных условиях и представлен

семействами Streptococcus spp., Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Bacteroides

spp., Eubacterium spp., Veiollonella spp. В то же время под воздействием

многочисленных факторов может происходить нарушение существующего

баланса с развитием СИБР, характеризующегося нарушением качественного и

количественного состава микробиоты тонкой кишки, сопровождающегося

различной выраженности клиническими проявлениями и требующего в

большинстве случаев специфической коррекции. По данным литературы, СИБР

при проведении водородного дыхательного теста (ВДТ) выявляется у 5,9%

относительно здоровых лиц молодого возраста и у 15,6% обследованных

пожилого возраста [307].

Симптомы СИБР неспецифичны и включают боли в животе, вздутие,

дискомфорт, слабость и диарею. Частота и тяжесть симптомов отражают,

вероятно, как степень избыточного бактериального роста, так и степень

воспалительных изменений слизистой оболочки тонкой кишки.

При длительной персистенции нетипичной флоры в тонкой кишке

развиваются симптомы малабсорбции белка и жира, гиповитаминоза А, D, Е, К и

В12, нарушения в обмене холестерина, снижение массы тела, куриная слепота,

остеомаляция, изменения кожи и слизистых оболочек (трофологическая

недостаточность) [41]. Клиническая картина дополняется и симптомами от

хронического эндотоксикоза вплоть до развития ряда токсических синдромов:

гемолитического, уремического, нейротоксикоза, полиорганной недостаточности

63 [7]. Неспецифический характер этих симптомов делает СИБР клинически трудно

отличимым от других нозологических форм, таких как непереносимость лактозы

и фруктозы. Ни в одном из исследований не была оценена специфика этих

симптомов, поэтому объективное тестирование является необходимым.

Симптомы могут отражать также и осложнения СИБР, такие как малабсорбция,

недостаточность питания и метаболические костные заболевания [372].

Последствием СИБР является нарушение переваривания и всасывания

питательных веществ в просвете тонкой кишки [344]. Кроме того, образующиеся

свободные желчные кислоты являются токсичными для слизистой оболочки

тонкой кишки, что приводит к ее воспалению и развитию явлений малабсорбции

[359, 402].

Золотым стандартом диагностики СИБР до сих пор является

микробиологическое исследование аспирата из тощей кишки [147]. Забор

аспирата осуществляют с помощью специального зонда либо энтероскопа.

Наиболее частыми микроорганизмами, которые обнаруживают при

культуральном исследовании аспирата, являются стрептококки, эшерихии,

лактобациллы, бактероиды [370]. Количество жидкости, место забора (обычно

над связкой Трейтца) и технические детали микробиологических тестов (для

аэробных и анаэробных бактерий) до сих пор не стандартизированы. Также

нерешенным остается вопрос о диагностической точности культурального метода

в случае «дистального» СИБР, то есть избыточного бактериального роста

преимущественно в подвздошной кишке, который не может быть диагностирован

при помощи традиционной энтероскопии. В некоторых случаях бактериальная

обсемененность может быть неравномерной, иногда избыточный рост может

происходить локально в области, труднодоступной для аспирации [164, 196].

Из-за сложности микробиологического исследования аспиратов

содержимого тощей кишки в клинических условиях предложены альтернативные

методы: определение содержания короткоцепочечных жирных кислот в аспирате

тощей кишки [327], неконъюгированных сывороточных желчных кислот, уровня

экскреции c мочой p-аминобензойной кислоты (после употребления per os colli-

64 PABA), содержания индикана в моче [235]. Однако ни один из этих тестов пока не

внедрен в рутинную клиническую практику.

На сегодняшний день наиболее диагностически ценными методами

определения избыточного бактериального роста в клинических условиях

являются водородные дыхательные тесты (ВДТ), позволяющие определить

концентрацию водорода в выдыхаемом воздухе [55, 123, 125]. Интестиноскопия с

аспирацией тонкокишечного содержимого является в данном случае

исключительной мерой и должна выполняться только у ограниченного числа

больных [324]. По данным консенсуса по ВДТ, чувствительность водородного

дыхательного теста с глюкозой составляет 62,5%, специфичность – 82%

(диагностическая точность – 72%); теста с лактулозой — 52 и 86% соответственно

[195].

В связи с вышеизложенным, а также учитывая анатомо-физиологическое

единство, обуславливающее целостность пищеварительной системы, в свете

теории функциональных систем можно предположить, что наличие

патологического процесса в печени способствует развитию заболеваний тонкой и

толстой кишок, как, впрочем, и наоборот. [71,72].

Безусловно, важными предпосылками формирования и дальнейшего

развития научной школы кафедры инфекционных болезней ВМедА к изучению

проблемы ХВГ явились результаты эпидемиологических исследований,

свидетельствующие о неуклонном росте заболеваемости парентеральными

вирусными гепатитами как в РФ, так и в ВС. Только за 10 лет (с 1997 по 2007 год)

в ВС РФ заболеваемость ими выросла с 0,26 до 1,5 на 1000 военнослужащих. К

сожалению, существующая система регистрации инфекционных заболеваний в

ВС РФ до 2010 года не позволила проанализировать заболеваемость ХВГ по

этиологической структуре. В этой связи медицинская служба ВС РФ

ориентировалась на уровень заболеваемости ХВГ в РФ в целом.

Так, HBV-инфекция, несмотря на повсеместную вакцинацию, закрепленную

в прививочном календаре, по-прежнему сохраняет устойчивые позиции и

характеризуется небольшим числом случаев острой HBV-инфекции, а также

65 высоким уровнем заболеваемости, в первую очередь за счет так называемых

носителей HBsAg, по сути, являющихся больными ХГВ в фазе иммунного

контроля [53] (рис. 4).

Распространение гепатита D неравномерно в различных регионах и

коррелирует с уровнем выявления НВsAg. Считают, что HDV-инфекция на

разных территориях регистрируется с частотой от 0,1 до 20–60% к общему числу

случаев хронической HBV-инфекции. Показателем распространения дельта-

инфекции служит частота выявления анти-HDV среди больных ХГB.

Ориентировочно считается, что около 5% больных ХГВ по всему миру

(приблизительно 15 млн человек) инфицированы HDV. По уровню

распространения дельта-инфекции регионы, территории и страны могут быть

условно отнесены к одной из четырех зон. К зоне высокой эндемичности с

частотой обнаружения анти-HDV более 60% среди больных ХГВ относятся

Кения, Центральноафриканская Республика, Нигер, Тайвань, Венесуэла, Южная

Италия, Румыния, южные районы Молдовы. К зоне средней эндемичности (от 30

до 60% среди больных ХГВ) – Нигерия, Сомали, Уганда, Бурунди, некоторые

районы США (Калифорния), России (Якутия, Тува). К зоне низкой эндемичности

(10 до 30% среди больных ХГВ) – Либерия, Эфиопия, ЮАР, Литва, Эстония,

Латвия, европейская часть России, США. К регионам с очень низкой

эндемичностью (менее 10% среди больных ХГВ) – страны Северной и

Центральной Европы, Китай, Япония, Уругвай, Чили, Аргентина, южная часть

Бразилии, Австралия [332].

Таким образом, большинство регионов России относятся к областям с

низкой встречаемостью вирусного гепатита D. Так, за 2010 год в ВС РФ был

зарегистрирован лишь 1 больной хроническим вирусным гепатитом D [43, 54].

66

Рисунок 4 – Заболеваемость вирусным гепатитом B в России (на 100000

населения).

Вирусный гепатит С продолжает сохранять свою актуальность, оценочно,

около 3% населения РФ инфицированы ВГС [11, 53] (рис 5).

Подавляющее большинство зарегистрированных случаев – хроническая

инфекция, в том числе так называемые «носители анти-HCV», по существу

являющиеся больными хроническим вирусным гепатитом С, диагноз у которых

на момент регистрации установлен не был. Только в 2010 г. в Вооруженных силах

России зарегистрировано 218 больных хроническим гепатитом С (ХГС)

военнослужащих. Следует отметить, что за этот же период – в клинике

инфекционных болезней ВМедА был пролечен лишь 1 пациент с острым

гепатитом С (ОГС).

26,9

43,3

42,1

34,9

19,8

13 10,4 8,6 7

5,34 2,7 2,24 1,73 1,42

1,33

9

14,2 16

15

14,9 15,5 13,9 14 14 14,2 14,4

13,313,04

12,64

11,71

9388,3

95,7

89,6

74,1

65,461,9

55,547,7

42,7

39,3

31,425,6

22,03 21,17

18,1

0

20

40

60

80

100

120

1994 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

ОГВ ХГВ носительство ВГВ

0/0000

Годы

67

Рисунок 5 – Заболеваемость вирусным гепатитом С в России (на 100000 населения).

Для сравнения, в вооруженных силах США в период с 2000 по 2010 год с

острым ГВ зарегистрировано 903 военнослужащих (5,8 на 100000 населения в

год). В большинстве случаев ГВ выявлялся у военнослужащих – выходцев из

Азиатско-Тихоокеанского региона (36,2 на 100000 населения в год). Данный

показатель приблизительно сопоставим с данными по ВС РФ. [54, 397, 398].

Клиническая картина заболевания ограничивалась легкими и среднетяжелыми

формами. Кроме того, за этот же период были выявлены 1484 случая хронической

HBV-инфекции и 2738 больных хроническом гепатитом С, что

свидетельствовало, по мнению американских экспертов, о чрезвычайной

актуальности данных заболеваний, наносящих как социально-экономический

ущерб государству, так и снижающих в конечном итоге его обороноспособность

[121, 229, 244, 371, 374, 383, 398].

3,2

19,3

20,7 16,57,2

5,3 4,8 4,5 4,1

3,6 2,8 2,2 2,13 1,85 1,52 1,4712,9

22,2

29,5

30,7

33,1 34,131,8

35,8 37 39,1 40,9

40,2

40,18

39,14

39,26

93,5

106,5

127

123,1 120,4

117,8

104,8

106,8

105,4

87,5

0

20

40

60

80

100

120

140

1994 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

ОГC ХГC "носительство" ВГC

Годы

0/0000

68

Цирроз печени и гепатоцеллюлярный рак в исходе ХВГ вносят

существенный вклад в летальность от инфекционных заболеваний. Только в

клиниках ВМедА ежегодно регистрируются 8–16 летальных исходов вследствие

декомпенсированной печеночно-клеточной недостаточности [1, 2, 35, 39, 54, 77,

231].

Таким образом, ХВГ, прежде всего В и С, являются одной из актуальных проблем

медицинской службы ВС РФ. Только за 10 лет (с 1997 по 2007 год)

заболеваемость ими выросла с 0,26 до 1,5 на 1000 военнослужащих. А по

расчетным данным профессора П. И. Огаркова (2001), ежедневно до двух рот

военнослужащих не участвуют в боевой подготовке по причине заболевания

вирусными гепатитами с парентеральным механизмом передачи [50, 51].

Проведенный на кафедре инфекционных болезней ВМедА

фармакоэкономический анализ продемонстрировал значительные финансовые

затраты на решение проблемы оказания медицинской помощи больным ХВГ в

современных условиях. Так, при планировании первого года работы нештатного

центра по лечению ХВГ, развернутого на базе клиники инфекционных болезней

ВМедА, было заявлено из округов 303 человека. Из них: ХГВ – 76 человек, ХГС –

218 человек, ХГD – 3 человека, хронический гепатит В + С (ХГВ + С) – 5 человек,

хронический гепатит В + С + D (ХГВ + С + D) – 1 человек. А общие затраты

только на проведение ПВТ составили 56 079 700 руб. [20, 54] (табл. 1, 2).

Таблица 1 – Военнослужащие, больные ХВГ, которым необходимо

проведение противовирусного лечения (данные за 2010 – начало 2011 года)

ХГС, в т. ч. ХГС+В, (абс., %)

ХГВ (абс., %) ХГD, в т. ч. ХГВ + С+ D (абс., %)

ВСЕГО Требуют лечения



223 (73,6%)

171 (76,6%)

76 (25,1%)

23 (30,3%) 4 (1,3%) 4 (100 %)

69

Таблица 2 – Затраты (осуществленные и планируемые) на лечение

военнослужащих, больных ХВГ (2010–2011 годы)*

Затрачено на лечение больных ХВГ за отчетный период

ХГС (39 чел.) ХГВ (4 чел.) ХГD (2 чел.)

ПИФН-α-2а 180 мкг

ИФН-α-2а 3 млн ЕД

Рибавирин 0,2 Ламивудин 0,1 ПИФН-α-2а

180 мкг

76 шпр. 1812 амп. 23961 капс. 2674 таб. 30 шпр.

76000 руб. 3080400 р. 1677900 руб. 240000 руб. 30000 руб.

Сумма фактических затрат: 5788300 руб. Планируемые затраты на лечение больных ХГВ на 2012 год

ХГС, в т. ч. ХГВ + С (132 чел.) ХГВ (19 чел.) ХГD, в т. ч. ХГВ +

С + D (2 чел.) ПИФН-α-2а

180 мкг ИФН-α-2а 3 млн ЕД

Рибавирин 0,2 ПИФН-α-2а

180 мкг ПИФН-α-2а

180 мкг

1152 шпр. 11232 амп. 137088 капс. 912 шпр. 96 шпр.

11520000 руб.

19094400 руб. 9597000 руб. 9120000 руб. 960000 руб.

Сумма планируемых затрат: 50291400 руб. Итого: 56079700 руб.

*ПИФН – пегилированный интерферон-α-2а, ИФН – стандартный интерферон-α-

2а.

Таким образом, актуальность проблемы ХВГ для медицинской службы ВС

РФ сложно переоценить. Она определяется, главным образом, постоянным ростом

заболеваемости, повсеместным распространением, многообразием возможных

клинических проявлений, а также огромными экономическими затратами,

связанными с диагностическими и лечебными процессами.

К настоящему времени накоплено достаточно много сведений об этиологии,

патогенезе, естественном течении и терапии ХВГ. Имеется значительный опыт в

организации специализированной медицинской помощи данной категории

больных. Вместе с тем малочисленны сведения о комплексной оценке течения

70 ХВГ у военнослужащих. На сегодняшней день показано, что патология

гастродуоденальной зоны и желчевыводящих путей довольно часто встречается

при ХВГ у лиц молодого возраста. В то же время литературные данные

свидетельствуют о недостаточной изученности патогенетического влияния

сопутствующих заболеваний тонкой и толстой кишок, клинически

проявляющихся СИБР, на течение ХВГ. Не сформулированы четкие принципы

оказания медицинской помощи, военнослужащим, больным ХВГ, на различных

этапах оказания медицинской помощи. Нуждаются в коррекции принципы

диагностики, наблюдения, терапии и экспертной оценки военнослужащих с ХВГ.

Имеющиеся на сегодняшней день знания и опыт по данной проблеме

требуют всестороннего анализа и глубокой систематизации с целью создания

универсальной модели оказания медицинской помощи военнослужащим,

больным ХВГ, способной эффективно функционировать в современных и быстро

меняющихся условиях, а также обеспечивающей полноценное медицинское

сопровождение конкретного пациента.

Указанный круг вопросов и предопределил необходимость проведения

настоящего диссертационного исследования.

71 ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование выполнено в 2010–2014 годах на кафедре

инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических

заболеваний) Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (г. Санкт-

Петербург, начальник кафедры – главный инфекционист МО РФ доктор

медицинских наук профессор полковник медицинской службы К. В. Жданов).

2.1 Общая характеристика больных

Под наблюдением находились 867 военнослужащих больных ХВГ на

различных стадиях заболевания. Возраст больных колебался от 19 до 50 лет и в

среднем составил 31,7 ± 0,23 года. Подавляющее большинство военнослужащих,

больных ХВГ, являлись лицами мужского пола – 777 человек (89,6%), женщины

составили 90 человек (10,4%). Военнослужащие, больные ХВГ, по округам в

целом распределились равномерно. 231 человек (27,3%) прибыли в клинику

инфекционных болезней ВМедА из Западного военного округа (северо-западное

направление, включая Северный и Балтийский флоты); 150 (17,3%) – проходили

службу в Западном военном округе (Центральный регион России); 151 (17,4%) –

Южный военный округ; 126 (14,5 %) – Центральный военный округ; 203 (23,5 %)

– Восточный военный округ, включая Тихоокеанский флот.

В структуре ХВГ преобладали больные с ХГС – 620 человек (71,5%),

пациенты с ХГВ составили 23,9% (207 человек), из них у 2 больных выявлялся

HBеAg (0,97%), хронические микст-гепатиты В + С – 9 человек (1%), В + D – 7

человек (0,8%) и В + С + D – 3 человека (0,3%), у 21 (2,5%) военнослужащего с

хроническим гепатитом причина поражения печени установлена не была (рис 6.).

72

Рисунок 6 – Этиологическая структура ХВГ в ВС РФ, n 867 (%).

Все больные ХВГ поступали в клинику инфекционных болезней ВМедА для

углубленного обследования в связи с обнаружением в крови антител к ВГС, ВГD

или HBsAg. В большинстве случаев (88%) сывороточные маркеры вирусных

гепатитов выявлялись случайно при плановом обследовании по поводу каких-

либо других заболеваний, участии в донорстве или диспансеризации. Лишь в 12%

случаев больные самостоятельно обращались за медицинской помощью по

поводу ухудшения общего самочувствия. Все обследованные лица отрицали

перенесенный ранее вирусный гепатит и считали себя «практически здоровыми».

Диагноз ХВГ, включая и стадию цирроза печени, выставлялся при обследовании

впервые. Необходимо отметить, что все военнослужащие, больные ХВГ,

проходили военную службу по контракту.

Распределение больных по стадии ХВГ проводилось на основании оценки

выраженности фиброза в гепатобиоптате в соответствии со стандартизированной

системой «METAVIR» (F0 – отсутствие фиброза, F1 – слабый (портальный)

фиброз, F2 – умеренный (с порто-портальными септами), F3 – тяжелый (с порто-

центральными септами) и F4 – цирроз [28, 157, 319].

71,5

23,9

1

0,80,3

2,5

ХГС

ХГВ

ХГВ+С

ХГВ+D

ХГВ+С+D

ХНГ

73

Пункционная биопсия печени с последующей морфологической оценкой

гепатобиоптата была выполнена 260 больным ХВГ военнослужащим (табл. 3). Из

них с ХГВ (HBeAg -) – 100 человек, ХГС – 154 человека, ХГD – 5 и 1 пациент с

хроническим микст гепатитом В + С + D.

Среди больных ХГВ на стадии F1 были выявлены 45 пациентов (45%), на F2

– 40 (40%), на F3 – 13 (13%), на F4 – 2 (2%).

Больные ХГС по стадиям заболевания распределились следующим образом:

F1 – 15 пациентов (9,7%), F2 – 73 (47,5%), F3 – 51 (33,1%), на F4 – 15 (9,7%).

У 1 пациента с ХГD (20%) был выявлен умеренный фиброз (F2), у 2 – F3

(40%) и у 2 – F4 (40%).

У одного больного с хронической микст-инфекцией B + C + D по данным

морфологического обследования был диагностирован компенсированный цирроз

печени (F4).

Таблица 3 – Распределение больных в зависимости от стадии и этиологии

ХВГ, по данным пункционной биопсии печени (абс./%)

Стадия фиброза

Этиология ХВГ

ХГВ ХГС ХГD ХГВ + С + D

F1 45/45 15/9,7 – – F2 40/40 73/47,5 1/20 – F3 13/13 51/33,1 2/40 – F4 2/2 15/9,7 2/40 1/100

Кроме того, 304 больным ХВГ выполнялась ультрозвуковая эластометрия

печени (ХГВ – 96 человек, ХГС – 198, ХГВ + С – 6, ХГD – 2 и 2 пациента с

хроническим микст-гепатитом В + С + D). Распределение больных в зависимости

от стадии заболевания и этиологии гепатита представлено в таблице 4.

74

Таблица 4 – Распределение больных в зависимости от стадии и этиологии

ХВГ, по данным ультразвуковой эластометрии печени (абс/%)

Стадия фиброза

Этиология ХВГ

ХГВ ХГС ХГВ + С ХГD ХГВ + С +

D

F1 51/53,1 100/50,5 – – – F2 16/16,7 49/24,7 2/33,3 – – F3 24/25 30/15,2 1/16,7 – 1/50 F4 5/5,2 19/9,6 3/50 2/100 1/50

2.2 Материалы и методы исследования

Комплексное обследование включало в себя: клинический осмотр больного

по органам и системам, общеклинические анализы крови и мочи, биохимическое

исследование крови, качественное и количественное (HBsAg) исследование

крови на специфические маркеры вирусных гепатитов в ИФА, молекулярно-

биологические исследования крови с использованием ПЦР для оценки

качественного и количественного содержания генетического материала вирусов

ГВ, ГС, ГD, генотипирование HCV, генетическое исследование больных ХГС по

однонуклеотидным полиморфизмам гена, кодирующего IL28B (rs12979860 и

rs8099917), УЗИ органов брюшной полости с допплерографией сосудов

портальной системы, фиброэзофагогастродуоденоскопию, пункционную биопсию

печени с последующим морфологическим, морфометрическим и

иммуногистохимическим исследованием гепатобиоптата, ультразвуковую

эластометрию печени.

Общий объем выполненных исследований представлен в таблице 5.

75

Таблица 5 – Общее количество выполненных исследований

Название исследования Количество

исследований Первично (n = 867)

Повторно или в

динамике (n = 302)

Общеклиническое исследование крови 867 1698 Общий анализ мочи 867 1698 Биохимическое исследование крови (18 показателей) 15606 30564 Исследование крови на маркеры ВГ в ИФА 867 302 Количественное определение HBsAg (ИФА) 111 704 Выявление в крови генетического материала ГС, ГВ, ГD (ПЦР качественно)

867 302

Генотипирование вируса ГС 620 0 Количественная оценка РНК HCV и ДНК HBV (ПЦР) в крови

620 1698

Серологическое исследование крови на HbeAg, анти-Hbe, анти-HDV

217 0

Генетическое исследование по однонуклеотидным полиморфизмам гена, кодирующего IL-28B (rs12979860 и rs8099917)

104 0

Водородный дыхательный тест 190 190 УЗИ органов брюшной полости с допплерографией 867 302 Фиброэзофагогастродуоденоскопия 190 0 Иммуногистохимическое исследование биоптатов двенадцатиперстной кишки

190 0

Пункционная биопсия печени 260 43 Иммуногистохимическое исследование гепатобиоптатов

260 0

Ультразвуковая эластометрия 304 118 ВСЕГО 23007 37619

При осмотре больного проводилось измерение роста и веса с последующим

расчетом индекса массы тела (ИМТ) по формуле 1.

ИМТ = масса тела (кг) / рост (м)2 (1)

Общеклинический анализ крови включал определение уровня гемоглобина,

эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов с расчетом лейкоцитарной формулы и

СОЭ. При общем анализе мочи изучались ее относительная плотность, реакция,

76 содержание белка, сахара, ацетоновых тел, уробилина и желчных пигментов. При

микроскопии мочевого осадка оценивалось наличие эритроцитов, лейкоцитов,

солей, цилиндров и эпителия мочевыводящих путей.

При биохимическом исследовании крови определяли содержание

билирубина, холестерина, общего белка, альбуминов, глобулинов, мочевины,

креатинина, глюкозы, сывороточного железа и натрия, активность АЛТ, АСТ,

ЩФ, ГГТП, амилазы (на биохимическом анализаторе Spectrum производства

компании Hitachi, Япония,) протромбиновый индекс (по Квику в модификации В.

Н. Туголукова).

Изучение сывороточного содержания гормонов щитовидной железы (ТТГ)

проводилось на иммунохимическом анализаторе Elecsys 1010 фирмы Roche

(Швейцария).

Для подтверждения вирусных гепатитов А и В всем пациентам проводился

ИФА крови на анти-HAV IgM, HBsAg (в том числе количественный), анти-HBc с

использованием тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест» (Россия).

Определение анти-HCV выполнялось с применением тест-системы Anti-HCVab

производства Abbott (США) на иммунохимическом анализаторе Architect 2000

SR. Анти-HCV core и ns3, 4, 5 проводились в ИФА с использованием тест-систем

«РекомбиБест анти-ВГС-спектр», выпускаемых ЗАО «Вектор-Бест» (Россия).

Выявление генома ВГС (РНК) ВГВ (ДНК) и ВГD (РНК) проводилось

методом обратной транскрипции и ПЦР в режиме реального времени. Для

качественной детекции генома применялась тест-система «АмплиСенс-FRT», для

количественной – «АмплиСенс-монитор-FRT» производства ЦНИИЭ (Россия).

Принцип тестирования основан на выделении тотальной РНК из плазмы крови

совместно с внутренним контрольным образцом, проведении реакции обратной

транскрипции РНК и амплификации с детекцией продуктов ПЦР в режиме

реального времени. Исследования проводились на приборе iCycler фирмы Rio-Rad

(США) согласно инструкции производителя.

Генотипирование ВГС производилось с использованием тест-системы

«АмплиСенс-50-R HCV-генотип» производства ЦНИИЭ (Россия). Метод основан

77 на проведении обратной транскрипции РНК и последующей амплификации

участков кДНК ВГС генотипов 1a, 1b, 2, 3a.

Для анализа частоты встречаемости однонуклеотидных полиморфизмов

rs12979860 и rs8099917 гена ИЛ-28В проведены молекулярно-генетические

исследования лимфоцитов периферической крови (с использованием метода

дифференциальной окраски хромосом и ПЦР) [33].

Большинство серологических и молекулярно-биологических исследований

осуществлялись совместно с научно-исследовательской лабораторией СПИД и

инфекционных заболеваний в ВС РФ (заведующий лабораторией – доктор

медицинских наук профессор Ю. И. Буланьков).

Для оценки размеров и структуры печени, селезенки, поджелудочной

железы, желчевыделительной системы, диагностики синдрома портальной

гипертензии, оценки состояния вен портальной системы применяли

ультразвуковой сканер Sonoline Siena фирмы Siemens (Германия), совмещенный с

допплеровским флуориметром и работающий в реальном масштабе времени с

секторным датчиком 3,5 МГц.

Фиброэзофагогастродуоденоскопия проводилась с помощью волоконного

эндоскопа FG-1Z фирмы Fujinon (Япония). В ходе процедуры изучалось состояние

слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, наличие

варикозных вен в пищеводе и антральном отделе желудка, гастроэзофагеального

рефлюкса.

Аспирационная пункционная биопсия печени по Менгини проводилась во

время стационарного обследования после получения информированного согласия

пациента, а также изучения функции системы гемостаза, УЗИ органов брюшной

полости и внутрикожной пробы на новокаин. Использовались одноразовые

наборы для слепой чрескожной биопсии печени Hepafix производства компании

В. Braun Melsungen AG (Германия).

Пункция выполнялась натощак в положении пациента «лежа на спине с

запрокинутой за голову правой рукой» в IX–X межреберье между средней и

передней подмышечными линиями. Для комплексного гистологического

78 исследования предоставлялся биоптат печени длиною от 1 до 4 см. После

процедуры больным назначались строгий постельный режим и динамическое

врачебное наблюдение в течение суток после операции.

Морфологические исследования гепатобиоптатов проводились совместно с

кафедрой патологической анатомии ВМедА им. С. М. Кирова (начальник

кафедры – профессор В. С. Чирский).

Для гистологического исследования материал фиксировали не менее 2 часов

в 10%-ном нейтральном растворе формалина. Обезвоживание проводили в

спиртах восходящей концентрации, фрагменты ткани заливали в парафин.

Парафиновые срезы толщиной 4–5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином,

азуром II и эозином, пикрофуксином по ван Гизону, хромотропом 2Б водным

голубым. Исследование препаратов осуществлялось с использованием

светооптического микроскопа БИМАМ Р-11.

Иммуногистохимическое исследование проводилось с использованием

авидин-биотинового метода с мышиными антителами к ns3-белку вируса гепатита

С (NCL-HCV-ns3, Novocastra Laboratories, UK) в разведении 1:50.

Неспецифическое связывание антител предотвращалось блокированием

эндогенной пероксидазы 3%-ным раствором Н2О2 в течение 20 минут при

температуре +4 °С, применением эндогенного биотина DAKO Biotin Blocking

System (DakoCytomation, USA), а также использованием нормальной лошадиной

сыворотки из Novostain Universal Detection Kit (Novocastra Laboratories, UK).

Реакции с антителами к ns3-белку предшествовало кипячение срезов в

микроволновой печи в 0,01 М цитратном буфере pH 6,0. Для выявления

первичных антител использовалась система детекции Novostain Universal

Detection Kit (Novocastra Laboratories, UK). Пероксидазу визуализировали с

помощью гидрохлорида 3,3-диаминобензидина/Н2О2 (DAB Substrate Kit,

DakoCytomation, USA). Срезы докрашивали гематоксилином. Контроль

заключался в исключении из процедуры иммунопероксидазной реакции

первичных антител.

79

Качественно определяли следующие признаки: наличие портальной

инфильтрации, перипортальных некрозов, внутридольковых лимфоидных

инфильтратов, лимфоидных фолликулов, ацидофильных телец Каунсильмена,

полиморфизма ядер гепатоцитов, липофусциноза гепатоцитов, признаков

поражения и пролиферации эпителия желчных проточков, наличие

гидропической и жировой дистрофии гепатоцитов.

Помимо качественной оценки состояния печени проводились

морфометрические исследования с помощью полуколичественных и

количественных оценок. Для этого применялись окулярное морфометрическое

устройство многоцелевого назначения (В. С. Сидорин, 1988) в модификации В. С.

Чирского (2000) и компьютерная система интерактивного анализа изображения

«ВидеоТест» («ИСТА-ВидеоТест», Россия), позволяющие определять

геометрические показатели и удельный объем тех или иных структур в срезе

ткани.

Полуколичественно оценивались активность и стадия патологического

процесса в печени (табл. 6). Для этого использовался индекс гистологической

активности (ИГА), предложенный R. G. Knodell (1981) и в дальнейшем

модифицированный (без четвертой составляющей, характеризующей

выраженность фиброза), а для диагностики стадии патологического процесса

применялся индекс фиброза в соответствии со стандартизированной системой

«METAVIR». По этим классификациям, различают гепатит с минимальной

активностью (ИГА 1–3 балла), со слабо выраженной активностью (ИГА 4–8

баллов), с умеренной активностью (ИГА 9–12 баллов) и с выраженной

активностью (ИГА 13–18 баллов), а также степень фиброза (отсутствие, слабый,

умеренный, тяжелый и цирроз) [28, 115, 157, 240].

Количественно оценивались следующие показатели: удельный объем

портальных трактов; удельный объем лимфоцитов (внутридольковых и

внутрипортальных); удельный объем гепатоцитов; ядерно-цитоплазматическое

соотношение (отношение удельного объема ядер к удельному объему цитоплазмы

80 гепатоцитов); удельные объемы желчных протоков и сосудов в портальных

трактах.

Таблица 6 – Составные компоненты индекса гистологической активности

по R. G. Knodell и стадии патологического процесса по стандартизированной

системе «METAVIR»

Компоненты Баллы

Перипортальные некрозы (с мостовидными или без них): А. Отсутствуют Б. Слабо выраженные ступенчатые некрозы В. Умеренно выраженные ступенчатые некрозы, захватывающие менее чем 50% периметра большинства портальных трактов Г. Выраженные ступенчатые некрозы, захватывающие более чем 50% периметра большинства портальных трактов Д. Умеренно выраженные ступенчатые некрозы плюс мостовидные некрозы Е. Выраженные ступенчатые некрозы плюс мостовидные некрозы Ж. Мультилобулярные некрозы Внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов: А. Отсутствуют Б. Слабо выраженные (ацидофильные тельца, баллонная дегенерация и/или рассыпанные фокусы гепатоцеллюлярных некрозов в менее 1/3 долек или узлов) В. Умеренно выраженные, захватывающие 1/3–2/3 долек или узлов Г. Выраженные, захватывающие более 2/3 долек или узлов Портальное воспаление: А. Нет портального воспаления Б. Слабо выраженное (единичные воспалительные клетки в менее 1/3 портальных трактов) В. Умеренно выраженное (повышенное количество воспалительных клеток в 1/3–2/3 портальных трактов) Г. Выраженное (плотно заполненные воспалительными клетками более 2/3 портальных трактов) Фиброз: F0. Нет фиброза F1. Портальный фиброз (слабый) F2. Порто-портальные септы (умеренный) F3. Порто-центральные септы (тяжелый) F4. Цирроз

0 1 3 4 5 6 10 0 1 3 4 0 1 3 4 0 1 2 3 4

В качестве неинвазивной оценки фиброза печени выполнялась

ультразвуковая эластометрия печени на аппарате Фиброскан компании EchoSens®

81 (Франция). Данная методика, основанная на распространении упругой

ультразвуковой волны в ткани печени, позволяет оценить степень фиброза по

системе METAVIR. Результаты измерения приводились в кПa. При этом стадия

фиброза по стандартизированной шкале METAVIR F0 (нет фиброза)

соответствовала значениям не более 6,2 кПa, F1 (слабый фиброз) – 6,2–8,3 кПa, F2

(умеренный фиброз) – 8,3–10,8 кПa, F3 (тяжелый фиброз) – 10,8–14 кПa, F4

(цирроз печени) – 14 кПa и более [28, 136, 347, 430]. Для регистрации печеночной энцефалопатии и оценки эффективности ее

коррекции применялись тест связи чисел и неспецифический опросник для

оценки качества жизни (SF-36) [179].

Водородный дыхательный тест выполнялся с использованием аппарата

Gastro+ Gastrolyser® производства компании Bedfont (Великобритания). На

сегодняшний день водородные дыхательные тесты (ВДТ) являются наиболее

диагностически ценными методами определения избыточного бактериального

роста в клинических условиях [89, 123, 196]. В настоящем исследовании

применялся ВДТ с нагрузкой лактулозой в дозировке 20 г. Принцип метода

основан на определении в выдыхаемом воздухе уровня водорода, который

образуется в кишечнике при ферментации лактулозы облигатной и

факультативной анаэробной кишечной микрофлорой. У человека водород может

продуцироваться только кишечными бактериями толстого и тонкого кишечника.

До 80% этих газов выделяются естественным путем, остальные всасываются в

кровь и выделяются легкими [195, 235]. Измерение Н2 в выдыхаемом воздухе

проводилось в частях на миллион (ppm) через 15 минут в течение 4 часов. Тест

оценивался как положительный при исходном уровне водорода в выдыхаемом

воздухе более 20 ppm и/или повышении уровня водорода на 20 и более pрm от

исходного уровня на этапах измерения с 75-й минуты по 165-ю минуту после

однократного приема натощак 20 г лактулозы, что свидетельствовало о наличии

дисбиотических нарушений в тонкой кишке.

С целью оценки эффективности и безопасности противовирусной терапии

(ПВТ), а также ее влияния на течение инфекционного процесса были обследованы

82 111 пациентов с наиболее часто встречающимся в РФ в целом и в ВС РФ в

частности HBeAg– ХГВ. Монотерапия пегилированным интерфероном-α-2а

(ПИФН-α-2а) (180 мкг 1 раз в неделю подкожно) в течение 48 недель была

назначена 41 военнослужащему с ХГВ (HBeAg -). Далее пациенты наблюдались в

течение полугода. Лечение аналогом нуклеозида (энтекавир 0,5 мг в сутки)

получали 60 пациентов. Нуклеотидный аналог (тенофовир 300 мг в сутки) — 10

больных. Для анализа эффективности и безопасности ПВТ аналогами

нуклеоз(т)идов (НА) изучался отрезок терапии в 120 недель.

В соответствии с международными критериями [165] эффективность ПВТ

оценивалась в зависимости от схемы терапии. При лечении больных ХГВ ПИФН

вирусологическим ответом (ВО) считалось снижение репликативной активности

HBV менее 2000 МЕ/мл на 24-й и 48-й неделе терапии. Под устойчивым

вирусологическим ответом (УВО) подразумевалось сохранение репликации HBV

не выше 2000 МЕ/мл к 24-й неделе наблюдения после окончания ПВТ. На фоне

ПВТ НА вирусологическим ответом считалась отрицательная ПЦР на ДНК HBV

каждые 12 недель лечения. Под частичным вирусологическим ответом (ч ВО)

понималось снижение репликации HBV более чем в 10 раз от исходного уровня к

24-й неделе терапии. Идеальным результатом ПВТ как ПИФН, так и НА

считалась элиминация HBsAg и появление анти-HBs на любом сроке лечения и

наблюдения.

Кроме того, мониторировались различные варианты неэффективности ПВТ.

При лечении ПИФН проводилась оценка частоты вирусологических рецидивов

(ВР), под которой понималось возрастание репликативной активности HBV более

2000 МЕ/мл в течение 24-недельного периода наблюдения. На фоне ПВТ НА

оценивались первичная резистентность (ПР), под которой понималось снижение

репликативной активности ВГВ менее чем в 10 раз к 12-й неделе лечения, и

вирусологический прорыв (ВП), который определялся как возрастание ДНК HBV

более чем в 10 раз от минимального уровня, достигнутого в процессе лечения.

Следует отметить, что ВР, ПР, ВП на фоне ПВТ НА и ПИФН и в период

83 наблюдения за пациентами после лечения ПИФН в данном исследовании

зарегистрированы не были.

При ХГС также проводилась оценка эффективности и безопасности

комбинированной терапии и степени ее влияния на течение и прогноз НCV-

инфекции у больных, получавших комбинированное лечение стандартным или

пегилированным интерфероном-α и рибавирином (ИФН + Р или ПИФН + Р). ИФН

вводился подкожно 3 раза в неделю, а ПИФН – подкожно 1 раз в неделю,

рибавирин дозировался в зависимости от генотипа ВГС: при генотипах 2 и 3а –

800 мг в сутки, при генотипе 1 и массе тела меньше 75 кг – 1000 мг в сутки, если

масса тела более 75 кг – 1200 мг в сутки.

Полный цикл, включающий противовирусную терапию (ПВТ) и 24-

недельный период наблюдения, был проведен 191 военнослужащему с ХГС.

Комбинированное лечение ИФН + Р получали 23 человека с генотипом 1 ВГС, 51

– с генотипами вируса 2 и 3. ПВТ ПИФН + Р получали 135 больных ХГС с 1-м

генотипом вируса (из них 18 после неэффективного курса лечения ИФН + Р) и 20

пациентов со 2-м и 3-м генотипами HCV (все после неэффективного курса ИФН +

Р). Общая продолжительность противовирусной терапии составила 48 недель в

зависимости от генотипа ВГС: при генотипе 1–48 недель и 24 недели при

генотипах 2 и 3a. Распределение больных по генотипу ВГС представлено на

рисунке 7.

Рисунок 7 – Распределение больных ХГС, получавших ПВТ, по генотипу

ВГС, (%)

0,5

72,8

5,2

21,5

1a

1b

2

3

84

Среди всех генотипов существенно преобладал 1b (139 пациентов – 72,8%),

реже выявлялись 3а (41 пациент – 21,5%), 2 (10 пациентов – 5,2%) и 1a (1 – 0,5%).

Эффективность ПВТ определялась в первую очередь на основании

вирусологического ответа, который оценивался на следующих этапах лечения: 4-я

неделя ПВТ – быстрый вирусологический ответ (БВО) – отсутствие РНК HCV в

крови на указанном сроке мониторинга; 12-я неделя – ранний вирусологический

ответ (РВО), который подразделялся на полный (п РВО – отсутствие РНК HCV в

крови) и частичный (ч РВО – снижение репликативной активности ВГС в 100 раз

и более от исходного, качественно РНК HCV в крови определялась); 24/48-я

неделя – первичный вирусологический ответ (ПВО); 24-я неделя после окончания

терапии – устойчивый вирусологический ответ (УВО). О достижении ПВО и УВО

указывало отсутствие РНК ВГС в крови на указанных сроках лечения и

наблюдения. У части больных ХГС генотипа 1 наблюдался так называемый

медленный вирусологический ответ (МВО) – наличие ч РВО при отсутствии РНК

HCV в крови на 24-й неделе ПВТ.

Помимо эффективности ПВТ, в соответствии с международными

критериями были изучены варианты неэффективности лечения. По

неэффективности ПВТ была разделена следующим образом: рецидив HCV-

инфекции – появление РНК ВГС в период 24-недельного наблюдения после

завершения курса ПВТ; полное отсутствие вирусологического ответа (ВО) –

отсутствие ч РВО (ПВТ прекращалась на 12-й неделе); частичный ВО – наличие ч

РВО и любой определяемый уровень РНК ВГС на 24-й неделе (ПВТ

прекращалась на 24-й неделе), вирусологический прорыв – обнаружение

репликации ВГС после отрицательного результата исследования крови в ПЦР на

24-й неделе лечения (у больных с 1-м генотипом HCV ПВТ прекращалась между

25-й и 48-й неделями) [166].

Кроме того, в настоящем исследовании проведен анализ эффективности

существенно новых схем ПВТ, включающих препараты прямого

противовирусного действия (ПППД) – ингибиторы протеазы ВГС 1 генотипа

(первое поколение, первая генерация) – телапревир и боцепревир, обладающие

85 высокой противовирусной активностью при комбинации с ПИФН + Р. В ходе

исследования были проанализированы результаты ПВТ ПИФН + Р + телапревир

(ПИФН + Р + Т) у наиболее сложной в отношении терапии группы пациентов – 10

больных с рецидивом ХГС и компенсированным циррозом печени. На

доцирротических стадиях у 12 пациентов с рецидивом HCV-инфекции

применялся боцепревир (ПИФН + Р + Б). Телапревир назначался по 2250 мг в

сутки внутрь в комбинации с ПИФН + Р в течение 12 недель. Далее до 48 недель

пациенты получали ПИФН + Р. Боцепревир назначался по 2400 мг в сутки после 4

недельного вводного курса ПИФН + Р. Общая длительность комбинированной

ПВТ ПИФН + Р + Б, включая вводную фазу, составляла 28 недель.

Мониторинг эффективности и безопасности лечения, который заключался в

оценке общего состояния, показателей общеклинического, биохимического,

вирусологического исследования крови осуществлялся на 0-й, 4-й, 12-й, 24-й, 36-

й, 48-й, 72-й, 96-й и 120-й неделях для пациентов с хронической HВV-инфекцией

на фоне лечения нуклеоз(т)идными аналогами и 0-й, 4-й, 12-й, 24-й, 36-й, 48-й и

24-й после завершения терапии неделях для больных ХГС и ХГВ, получавших

ПИФН. Различные дополнительные клинико-лабораторные и инструментальные

исследования проводились по показаниям.

Особый интерес представляли редко встречающиеся в российской

популяции (в том числе в ВС РФ) и в то же время наиболее неблагоприятные в

отношении прогнозирования исхода заболевания и эффективности ПВТ пациенты

с ХГВ (HBeAg+) (2 человека), c ХГD (4 человека) и хроническими микст-

гепатитами В + С (2 человека) и В + С + D (2 человека). Результаты обследования

и лечения данных военнослужащих представлены в форме клинических примеров

в главах 3 и 4.

Повторное комплексное обследование, включая пункционную биопсию

печени (5 пациентов с ХГВ и 38 – с ХГС) и ультразвуковую эластометрию (42

больных ХГВ и 76 – ХГС), проводилось либо в 6-месячный период после

окончания лечения, включавшего ПИФН, либо на 120-й неделе терапии

аналогами нуклеоз(т)идов.

86

Кроме того с целью коррекции синдрома избыточного бактериального роста

(СИБР) военнослужащим, больным ХВГ, назначался комплексный

пробиотический препарат (Пр), содержащий культуры Lactobacillus acidophilus –

300 мг, Bifidobacterium infantis – 300 мг, Enterococcus faecium – 300 мг («Линекс»),

по 2 капсулы 4 раза в сутки в течение 14 дней и полусинтетический

антибактериальный препарат из группы рифамицина (рифаксимин 200 мг) по 800

мг в сутки внутрь (Пр + Ри), обладающий активным противомикробным

действием в полости кишечника и плохо абсорбирующийся в системный кровоток

(менее 1%) [24]. Курс лечения рифаксимином составлял 7 дней, пробиотиком –

14. Коррекция СИБР проводилась до начала ПВТ.

Для коррекции печеночной энцефалопатии на терминальных стадиях ХВГ

пациенты получали терапию Пр + Ри (как описано выше при коррекции СИБР) и

Ри (800 мг в сутки внутрь) в сочетании с L-орнитином, L-аспартатом (15 г в сутки

внутрь) и цитруллина малатом 400 мг в сутки внутрь (Ри + L + Ц) в течение 14

дней.

Проведение ПВТ и патогенетического лечения было одобрено независимым

этическим комитетом ВМедА им. С. М. Кирова (21.05.2013, протокол № 137 и

22.04.2014, протокол № 149) и проводилось в соответствии с принципами GCP,

утвержденными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации

«Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с

участием людей».

Исходные данные накапливались и подвергались статистической обработке

на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Statistica

6.0 для Windows [58, 81]. Математическая обработка данных начиналась с оценки

вида распределения признака в выборке путем изучения параметров,

характеризующих центральную тенденцию и рассеяние наблюдений по области

значений признака.

Далее проводился расчет средних и медианных числовых характеристик

клинико-лабораторных и морфологических показателей, а также стандартной

ошибки среднего и 25% и 75% квартилей (LQ – UQ); оценка значимости различий

87 средних значений показателей в независимых выборках с помощью t-критерия

Стьюдента и U-теста Манна – Уитни (для количественных признаков с

нормальным распределением) и по критерию χ2 с поправкой Йетса (для

качественных признаков); параметрический корреляционный анализ Пирсона

(коэффициент корреляции – r) и непараметрический корреляционный анализ

Спирмена (коэффициент корреляции – R) для оценки направления, силы и

значимости корреляционной связи между различными клинико-лабораторными

признаками и фиброзом в печени и отбора наиболее информативных показателей;

многофакторный дискриминантный анализ с построением линейных

классификационных функций для дифференциальной диагностики различных

стадий ХВГ; оценка кумулятивных частот по Каплану – Мейеру, с

использованием теста Гехана – Вилкоксона для прогнозирования

морфологической динамики на фоне ПВТ больных ХГС.

88 ГЛАВА 3 КОМПЛЕКСНАЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И

ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ

ГЕПАТИТОВ У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ

В данной главе изложены результаты комплексного (клинико-

эпидемиологического, биохимического, вирусологического, генетического,

инструментального и морфологического) обследования больных ХВГ на

различных стадиях заболевания. Кроме того, представлены наиболее значимые

корреляционные взаимосвязи между изученными показателями.

Исследование естественного течения ХВГ подразумевает анализ динамики

клинико-лабораторных и морфологических проявлений на всех стадиях

заболевания, что практически невозможно сделать у одного больного из-за

длительного временного интервала развития инфекционного процесса и

необходимости проведения противовирусной терапии. В связи с этим, научно

обосновано сопоставление результатов исследований, проведенных в группах

пациентов, находящихся на различных стадиях ХВГ. Распределение больных ХВГ

по стадиям заболевания подробно представлено в главе 2.

В настоящем разделе диссертационного исследования особое внимание

уделено наиболее часто встречающимся ХГВ (HBeAg -) и ХГС. Результаты

исследований, характеризующие ХГВ (HBeAg +), ХГD и хронические микст-

гепатиты, приведены для сравнения с соответствующими стадиями ХГВ и ХГС в

форме клинических примеров, однако ввиду небольшого количества больных как

достоверные не рассматривались.

3.1 Хронический гепатит В

В данном подразделе диссертации представлена характеристика больных

ХГВ (HBeAg -), а также описание двух пациентов с ХГВ (HBeAg +). Клинические

случаи представлены до начала ПВТ. Продолжения клинических примеров

изложены в соответствующих разделах главы 4, посвященной противовирусной

терапии больных ХВГ.

89 ХГВ (HBeAg -). Распределение больных по среднему возрасту в

зависимости от стадии заболевания представлено в таблице 7. У 95,5%

пациентов с ХГВ (HBeAg -) убедительно не удалось выявить достоверный путь

заражения. В тоже время при сборе анамнеза у 41 больного ХГВ (19,8%) в семье

(мать, отец, близкие родственники) страдали диффузными заболеваниями печени,

у некоторых из них в крови выявлялся HBsAg. 2 человека указывали на

гемотрансфузии в детстве. Данное наблюдение отражает естественное течение

HBV-инфекции с высокой вероятностью формирования ХГВ (более 90% всех

случаев) в детском возрасте (до 5–7 лет) [219, 266, 267].

Таблица 7–Распределение пациентов по среднему возрасту в зависимости от

стадий ХГВ (HBeAg–) (М±Se)

Показатель F1 F2 F3 F4

Возраст 31,2±0,54 32,3±0,98 41,3±1,23* 50,3±1,09** *–р< 0,05 F2 и F3; **р< 0,05 F1,2,3 и F4.

Распределение пациентов по полу выявило, в целом, значимое

преобладание мужчин (88,15%).

При сравнительном анализе субъективных проявлений ХГВ (HBeAg -) на

различных стадиях заболевания установлено, что наибольшее количество жалоб

предъявляли больные с компенсированным циррозом (F4), у них достоверно чаще

встречались жалобы на общую слабость, снижение аппетита, чувство тяжести в

правом подреберье и тошноту (критерий χ2, p<0,05). При этом проявления

геморрагического синдрома наблюдались исключительно в этой группе (табл. 8).

Следует также отметить тенденцию к постепенному увеличению частоты

субъективных признаков заболевания от стадии слабого фиброза к стадии

тяжелого фиброза и значительное их нарастание при переходе в

компенсированный цирроз печени.

При изучении основных объективных клинических симптомов заболевания

на различных стадиях ХГВ (HBeAg -), представленных в таблице 9, наблюдалась

схожая тенденция. Незначительное увеличение печени выявлялось практически у

половины пациентов в группах слабого, умеренного и тяжелого фиброза. В то же

90 время у больных на стадии цирроза печени гепатомегалия определялась уже в

75% случаев (критерий χ2, p<0,05). В этой же группе значимо превалировали

болезненность края печени при пальпации (22,1%), желтуха (16,5%) и

спленомегалия (39,3%), критерий χ2, p<0,05. Первый вертикальный размер печени

по М. Г. Курлову колебался у всех пациентов от 10 до 17 см и в среднем составил

12,08±0,39 см. Статистически значимых различий по этому показателю в

изучаемых группах не наблюдалось. Индекс массы тела (ИМТ) значимо нарастал

к стадии тяжелого фиброза с последующим снижением при циррозе.

Таблица 8 – Основные жалобы больных в зависимости от стадии ХГВ

(HBeAg-), критерий χ2, %

Жалобы F1 F2 F3 F4

Общая слабость 24,6 28,9 33,1 71,2*

Снижение аппетита 5,3 7,1 11,1 42,9*

Тяжесть в правом подреберье 37,8 39,1 50,5 63,1*

Тошнота 0 1,0 9,1 20,0*

Кровоточивость десен, носовые кровотечения, кровоподтеки на коже

0 0 0 19,1

Кожный зуд 0 0 6,6 15,3*

*–p <0,001 F4 и F1, 2, 3

91

Таблица 9 – Основные объективные проявления у больных в зависимости от стадии ХГВ (HBeAg -), критерий χ2

Объективные признаки F1 F2 F3 F4

Гепатомегалия (%) 40,1 41,5 52,3 75**

Желтуха (%) 0 1,1 2,4 16,5**

Болезненность края печени при пальпации (%)

2,4 4,1 8,1 22,1**

Спленомегалия (%) 18,7 21,0 23,3 39,3**

1 вертикальный размер печени по Курлову (см)

10,9±1,08 12,0±0,05 12,5±0,16 12,9±0,27

ИМТ (кг/м2) 22,9±0,32 24,5±0,48 25,3±0,67* 24,1±0,68

*–p<0,05 F3 и F1, 2; ** –p<0,05 F4 и F1, 2, 3

Показатели общеклинического исследования крови у больных ХГВ (HBeAg

-) находились в пределах физиологических колебаний на всех стадиях

заболевания. Однако при сравнительном их исследовании выявлены достоверно

более низкие цифры гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов у больных на

стадии компенсированного цирроза печени (табл. 10).

Кроме того, при хронической HBV-инфекции на стадии компенсированного

цирроза печени наблюдались достоверно меньшее количество лейкоцитов,

усиление палочкоядерного нейтрофилеза и ускорение СОЭ. Вероятно, данная

ситуация была обусловлена развитием начальных проявлений синдрома

гиперспленизма у пациентов с F4, о чем также свидетельствовала высокая частота

обнаружения спленомегалии у данной категории больных. При этом в группах

слабого, умеренного и тяжелого фиброза общеклинические показатели крови

достоверно не различались, за исключением СОЭ, статистически значимо

нарастающей к стадиям F-3 и F-4.

92

Таблица 10 – Показатели общеклинического исследования крови у больных

ХГВ (HBeAg -) в зависимости от стадии заболевания, (М±Se)

Показатели (норма)

F1 F2 F3 F4

Гемоглобин (120-160 г/л)

144,2 ± 1,99 144,9 ± 1,13 145,1 ± 2,04 131,3 ± 3,2*

Эритроциты (3,5-5,5×1012/л)

4,9 ± 0,06 4,9 ± 0,05 4,8 ± 0,09 4,2 ± 0,22*

Тромбоциты (200-350×109/л)

267,1 ± 3,04 262,8 ± 3,03 270,1 ± 7,09 181,1 ± 10,5 *

Лейкоциты (4,1-8,5×109/л)

5,1 ± 0,22 5,3 ± 0,31 5,0 ± 0,52 4,1 ± 0,77*

Сегментоядерные нейтрофилы (47-72%)

50,5 ± 0,98 50,2 ± 0,59 51,1 ± 1,44 51,2 ± 2,01

Палочкоядерные нейтрофилы (1-6%)

0,3 ± 0,05 0,5 ± 0,08 1,3 ± 0,32 3,5 ± 0,72*

Эозинофилы (1-5%)

2,1 ± 0,16 1,9 ± 0,45 2,0 ± 0,36 1,9 ± 0,57

Базофилы (0-1%) 0,2 ± 0,02 0,2 ± 0,05 0,2 ± 0,06 0,2±0,16

Лимфоциты (19-37%)

37,8 ± 0,54 38,3 ± 0,65 38,9 ± 1,02 36,9 ± 2,43

Моноциты (3-11%)

6,5 ± 0,27 6,5 ± 0,19 6,4 ± 0,88 6,4 ± 0,91

СОЭ (<15мм/ч) 3,1 ± 0,24 3,4± 0,56 6,8 ± 0,52** 13,2±2,01*

*–p <0,05 F4 и F1, 2, 3, ** –p<0,05 F3 и F1

При изучении показателей общего анализа мочи значимых различий во всех

исследованных группах больных не наблюдалось.

Анализ основных биохимических показателей крови, характеризующих

состояние гомеостаза организма и обмена веществ, у больных ХГВ (HBeAg -) на

различных стадиях заболевания выявил следующие закономерности (табл. 11)

93

Таблица 11 – Биохимические исследования крови у больных в зависимости

от стадии ХГВ (HBeAg -), М±Se


F1 F2 F3 F4

Общий билирубин (6,8-26,0 мкмоль/л)

20,3 ± 2,23 19,9 ± 2,06 23,5 ± 3,27 35,6 ± 4,01*

АЛТ (11-50 ЕД/л) 98,5 ± 9,51 115,5±10,87 139,8±17,71** 228,9±25,97*

АСТ (16-40 ЕД/л) 72,1± 4,50 73,4 ± 6,21 95,1 ± 5,11** 140,2 ± 13,69*

ЩФ (36-92 ЕД/л) 78,3 ± 4,23 77,8 ± 5,21 87,9 ± 6,15 149,3 ± 13,13*

ГГТП (11-63 ЕД/л) 45,56 ± 4,11 44,1± 5,01 40,7 ± 6,12 87,5 ± 15,01*

Глюкоза (4,2-6,4 ммоль/л)

4,9 ± 0,07 5,0 ± 0,09 5,1 ± 0,07 5,7 ± 0,12*

Сывороточное железо (10,5-25,0 ммоль/л)

10,4±1,2 13,1±3,1 14,4±2,9 26,5±7,1*

ПТИ (70-130%) 101,9 ± 2,31 100,5 ± 2,51 97,1± 4,06 71,2 ± 4,11*

Креатинин (53,0-124,0 ммоль/л)

72,1 ± 3,09 73,2 ± 3,41 75,6 ± 3,61 79,4 ± 5,17

Мочевина (3,0-8,4 ммоль/л)

4,3 ± 0,12 4,1 ± 0,10 3,9 ± 0,25 4,7 ± 0,55

Общий белок (63,0-87,0 г/л)

75,5 ± 0,67 76,1 ± 0,87 75,1 ± 0,69 67,2 ± 1,65*

Альбумин (30,0-55,0 г/л)

43,5 ± 1,01 44,1 ± 1,05 43,7 ± 0,99 31,1± 1,21*

Глобулины (17,0- 35,0 г/л)

31,7 ± 1,51 30,01 ± 1,45 30,9± 1,18 42,2 ± 7,91*

*–p <0,05 F4 и F1, 2, 3, ** –p<0,05 F3 и F1

У всех больных ХГВ (HBeAg -) наблюдались признаки цитолитического

синдрома. При этом до развития цирроза печени активность АЛТ достоверно не

изменялась, а степень активности АСТ статистически значимо увеличивалась уже

со стадии тяжелого хронического гепатита. Также к цирротической стадии

достоверно нарастали показатели, характеризующие холестаз (ЩФ и ГГТП),

94 пигментный (общий билирубин) и углеводный (глюкоза крови) обмен, гомеостаз

микроэлементов (сывороточное железо), и снижались параметры белкового

обмена (альбумин, ПТИ).

Таблица 12 – Вирусологическая характеристика больных в зависимости от

стадии ХГВ (HBeAg -), t-критерий, критерий χ2

Показатели F1 F2 F3 F4

Репликация НВV (ME/мл), М±Se

49976,4± 9596,3

28312,5± 5616,1

20874,3± 7250,5

6696,7± 5653,6 *

Высокая репликация (>20000 ME/мл, %)

8,9** 32,5 46,2 0

Средняя репликация (от 2000 до 20000 ME/мл, %)

84,4** 40,0 30,7 42,9

Низкая репликация (< 2000 ME/мл, %)

4,4** 22,5 15,3 57,1

Отсутствие ДНК HBV 2,3 5,0 7,8 0

HBsAg (ME/мл) 91833,3± 44310,4

36363,6± 21342,9

28516,1± 18583,9

1100,0± 563,4 *

*–p<0,05 – F4 и F1,2,3; ** –p<0,05 – F1 и F2,3,4

У всех больных с ХГВ (HBeAg -) в крови качественно определялся HBsAg.

Репликативная активность ВГВ на доцирротических стадиях достоверно не

различалась. А на стадии компенсированного цирроза печени статистически

значимо снижалась по сравнению с F1–3. У большинства больных на всех стадиях

фиброза отмечалась средняя (2000 – 20000 МЕ/мл) репликация НВV. При этом на

стадии слабого фиброза количество больных ХГВ с репликативной активностью

вируса от 2000 до 20000 МЕ/мл было достоверно выше, чем на F2–4.

Кроме того, количество пациентов с ХГВ (HBeAg -) и низкой (менее 2000

МЕ/мл), а также высокой (более 20000 МЕ/мл) вирусной «нагрузкой»

статистически значимо увеличивалось по мере прогрессирования заболевания.

Однако обращало на себя внимание, что у 57,1% больных ХГВ на стадии цирроза

печени наблюдалась низкая репликация HBV. При анализе количественного

95 содержания HBsAg в крови на различных стадиях заболевания, было установлено

статистически значимое снижение содержания поверхностного антигена ВГВ к

стадии компенсированного цирроза печени (табл. 12).

При проведении корреляционного анализа были установлены прямые

взаимосвязи между количественным содержанием HBsAg в крови и общим

белком (R=0,5, p<0,05), общим билирубином (R=0,46, p<0,05), глюкозой (R=0,56,

p<0,05), глобулинами (R=0,76, p<0,05) и активностью АСТ (R=0,47, p<0,05). А

также между репликативной активностью НВV и концентрацией в сыворотке

крови глобулинов (R=0,19, p<0,05) и активностью АЛТ (R=0,42, p<0,05) и АСТ

(R=0,37, p<0,05).

Сравнительный анализ ультразвуковых показателей также подтвердил

представленные в настоящем исследовании клинико-лабораторные данные о

нарастании проявлений ХГВ (HBeAg -) по мере прогрессирования хронического

инфекционного процесса (табл. 13). Увеличение печени на доцирротических

стадиях регистрировалось в среднем у 42% пациентов, тогда как при циррозе

частота гепатомегалии составляла 71,4%.

Спленомегалия также регистрировалась у большинства больных ХГВ

(HBeAg -) (51,1 – 87,5%). Повышение эхогенности паренхимы печени было более

характерно для лиц с тяжелым фиброзом и циррозом печени и, вероятно,

свидетельствовало о достоверно значимом усилении жировой дистрофии по мере

прогрессирования ХГВ (HBeAg -).

При анализе размеров сосудов портальной венозной системы установлено

отсутствие расширения диаметра портальной вены на начальных стадиях ХГВ

(HBeAg -) (F1 и 2). В тоже время портальная вена достоверно увеличивалась в

диаметре к цирротической стадии заболевания.

96 Таблица 13 – Основные ультразвуковые показатели у больных в

зависимости от стадии ХГВ (HBeAg -)

Показатели (норма) F1 F2 F3 F4

Косой верхний размер прав. доли печени (cм)

15,1±0,6 14,8±0,9 15,5±1,5 16,7±1,9

Продольный размер селезенки (см)

10,9±2,4 11,2±3,1 12,1±2,2 14,4±3,8

Увеличение печени (%) 42,2 50,0 61,5 71,4

Увеличение селезенки (%) 51,1 47,5 61,5** 87,5*

Повышение эхогенности паренхимы печени (%)

31,1 35,0 69,2** 85,7*

Диаметр воротной вены на вдохе (<12 мм)

10,3±0,03 11,5±0,05 12,2±0,06 13,7±1,04**

Критерий χ2 – *p <0,05 F4 и F1, 2, ** –p<0,05 F3 и F1,2.

При проведении фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС) оценивалось

состояние слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки,

наличие варикозного расширения вен пищевода и кардиального отдела желудка.

В ходе сравнения данных в группах больных ХГВ (HBeAg -) на различных

стадиях заболевания были получены следующие

HBeAg -) наблюдался поверхностный антральный гастрит. Признаки

поражения двенадцатиперстной кишки и катаральный рефлюкс- результаты

(табл. 14).

С высокой частотой у больных ХГВ (эзофагит достоверно нарастали по

мере прогрессирования заболевания. Варикозное расширение вен пищевода I–II

степени встречалось только у больных с циррозом печени.

97 Таблица 14 – Результаты фиброэзофагогастродуоденоскопии у больных в

зависимости от стадии ХГВ (HBeAg -), %


Поверхностный антральный гастрит 60,0 67,5 76,9 100,0

Гастродуоденит 35,6 37,5 46,1 71,4*

Катаральный рефлюкс-эзофагит 20,0 22,5 30,8 57,1*

Варикозное расширение вен пищевода I -II ст. 0 0 0 71,4*

Критерий χ2 – *p <0,05 F4 и F1, 2, 3

При патоморфологическом исследовании биоптатов печени больных ХГВ

(HBeAg -) были получены следующие результаты.

Активность патологического процесса в печени с использованием ИГА

оценивалась в баллах. Изучались три основные составляющие морфологического

анализа некровоспалительной активности – перипортальные некрозы,

внутридольковые некрозы и портальная инфильтрация (табл. 15 и 16).

Таблица 15 – Степень активности патологического процесса (ИГА) в печени

у больных в зависимости от стадии ХГВ (HBeAg -), баллы, М±Se


Перипортальные некрозы

1,15±0,12 1,20±0,09 1,81±0,21** 2,44±1,5

Внутридольковые некрозы

1,87±0,05* 1,11±0,04 1,30±0,10 1,8±0,5

Портальная инфильтрация

2,91±0,06 3,02±0,05 3,08±0,23 3,5±1,1

ИГА 5,1±0,23 6,04±0,16 6,11±0,23** 6,5±3,1 *–p<0,05 – F1 и F2,3; ** –p<0,05 – F3 и F1,2;

Как представлено в таблице 15, у больных ХГВ (HBeAg -) количество

перипортальных некрозов и общее значение ИГА были достоверно выше на

стадии F3, что ассоциировалось с прогрессированием инфекционного процесса. В

98 тоже время внутридольковые некрозы достоверно чаще обнаруживались на

ранних стадиях заболевания, а портальная инфильтрация статистически значимо

не изменялась.

ИГА прямо коррелировал с репликативной активностью HBV в крови

(R=0,33; р<0,05), активностью АЛТ (R=0,2; р<0,05) и АСТ (R=0,26; р<0,05).

Также отмечалась обратная зависимость между ИГА и содержанием альбумина в

крови (R=0,40; р<0,05).

Таким образом, полученные данные свидетельствовали о взаимосвязи

активной репликации ВГВ и прогрессирования инфекционного процесса на всех

стадиях инфекционного процесса.

Таблица 16 – Распределение по группам воспалительной активности в

печени в зависимости от стадии ХГВ (HBeAg -), %

Активность F1 F2 F3 F4

Минимальная 15,6 42,5 7,7* 0*

Слабовыраженная 68,8 50 69,2 50

Умеренная 15,6 7,5 23,1 50

Критерий χ2 –*p<0,05 – F3,4 и F1,2;

Разделение больных ХГВ (HBeAg -) на стадии происходило в соответствии

с выраженностью фиброза по классификации METAVIR и представлено в главе 2.

На рисунках 8–11 показаны характерные фиброзные изменения в ткани печени у

больных ХГВ (HBeAg -).

99

Рисунок 8 – Слабый (портальный) фиброз (F1) при ХГB (HBeAg -).

Гематоксилин-эозин, ×100.

Рисунок 9 – Умеренный (порто-портальная септа) фиброз (F2) при ХГB

(HBeAg -). Гематоксилин-эозин, ×100.

100

Рисунок 10 – Тяжелый (порто-центральная септа) фиброз при ХГB (HBeAg -)

(F3). Гематоксилин-эозин, ×100.

Рисунок 11 – Цирроз (F4, ложные дольки) при ХГB (HBeAg -).

Гематоксилин-эозин, ×10.

101

Клинический пример 1. ХГВ (HBeAg -). До проведения ПВТ. Под

наблюдением находился больной С. (35 лет.) В 34 года при плановом

скрининговом обследовании впервые был выявлен HВsAg. На момент первой

госпитализации в клинику инфекционных болезней ВМедА пациент жалоб не

предъявлял. Клинических признаков нарушения функций печени не было.

В общем анализе крови и мочи до начала ПВТ патологических изменений

обнаружено не было. Обращали на себя внимание нормальная активность АЛТ,

АСТ, а также значения общего билирубина и протромбинового индекса, которые

были в пределах референтных величин и характеризовали отсутствие нарушений

функций печени. Репликация HBV определялась на уровне 3,6 × 104 МЕ/мл.

Результаты ключевых лабораторных и вирусологических показателей больного С.

представлены в таблицах 17 и 18. Кроме того были выполнены вирусологические

исследования крови, в которых были выявлены антитела к HBеAg, а сам антиген

обнаружен не был, так же была исключена HDV-инфекция. С учетом

относительно невысокой репликативной активности HBV и нормальную

активность АЛТ и АСТ для оценки стадии инфекционного процесса и

некровоспалительной активности в ткани печени, а также определения

дальнейшей тактики ведения пациента (в первую очередь выбор схемы ПВТ),

была выполнена пункционная биопсия печени с последующим морфологическим

исследованием гепатобиоптата. Заключение: хронический вирусный гепатит со

слабовыраженной активностью (ИГА 4 балла) и тяжелым фиброзом.

Таблица 17 – Показатели общеклинического анализа крови у больного С. до

начала ПВТ

Эр. × 1012/л

Нв г/дл

ЦП Лей. × 109/л

П/я %

С/я %

Лимф. %

Мон. %

Тромб. × 109/л

СОЭ м/ч

5,6 166 29 5,2 2 50 42 6 191 2

102

Таблица 18 – Показатели биохимического и вирусологического

исследования крови у больного С. до начала ПВТ

Показатель Норма Больной С.

АСТ 8–50 ЕД/л 17

АЛТ 11,0–50,0 ЕД/л 31 Билирубин общий 6,8–26 мкмоль/л 34,4

Протромбин 80–130 90 Глюкоза 4,2–6,4 ммоль/л 4,2 ТТГ 0,35–5,5 мкМЕ/мл 1,5

ДНК HBV 0 МЕ/мл 3,6 ×104 HBsAg качественно отрицат. пол.

Исходные биохимические, вирусологические и морфологические

показатели данного пациента характеризовали, вероятно, длительную

слабовыраженную активность инфекционного процесса, которая и обусловила

развитие тяжелого фиброза. Таким образом, течение хронической HBV-

инфекции у больного С. в большей степени соответствовало фазе реактивации

инфекционного процесса. При этом для классического соответствия HBeAg-

негативному ХГВ должна была наблюдаться повышенная активность АЛТ, что

не было отмечено у настоящего пациента. В какой-то степени данное состояние

может быть объяснено характерной для ХГВ слабой реакцией HBV-специфичных

Т-клеток, которые определяют уничтожение (а следовательно, и цитолиз)

инфицированных гепатоцитов [21].

За период работы над диссертационным исследованием под наблюдением

находились 2 пациента с ХГВ (HBeAg +). Данная форма хронической HBV-

инфекции характеризуется неблагоприятными исходами и

неудовлетворительными результатами ПВТ. В этой связи необходимо более

подробно остановиться на описании ключевых клинико-лабораторных и

морфологических характеристик, обследованных больных, несмотря на то что в

структуре ХГВ у военнослужащих МО РФ доля таких пациентов составила 0,97%.

103

Клинический пример 2. ХГВ (HBeAg +). До проведения ПВТ.

Военнослужащие Р. (35 лет) и М. (45 лет). Мужского пола. Наблюдались в

клинике инфекционных болезней по поводу ХГВ с 2010 и 2012 годов

соответственно. При первой и последующих госпитализациях жалоб не

предъявляли, из анамнеза установить возможный путь инфицирования не

удалось. При объективном осмотре у обоих пациентов определялась

гепатомегалия. Клинических признаков нарушений функций печени не было.

У больного Р. HBsAg впервые был выявлен в 2005 г. При первичном

обследовании в клинике инфекционных болезней ВМедА методом ПЦР в крови

выявлена ДНК HBV, репликативная активность 2,0 × 107 МЕ/мл, активность АЛТ

составила 347 МЕ/мл, значения общего билирубина, ПТИ, глюкозы крови, ТТГ

были в пределах референтных значений. При гистологическом исследовании

гепатобиоптата – картина хронического гепатита со слабовыраженной

активностью (ИГА 3 балла) и слабым фиброзом. Выявлен HBeAg.

У больного М. в 2012 году впервые был диагностирован хронический

вирусный гепатит В (HBsAg «+», ДНК HBV «+», HBeAg «+») со

слабовыраженной активностью и тяжелым фиброзом (по результатам

морфологического исследования гепатобиоптата). Репликация ВГВ составляла 8,1

× 107 МЕ/мл, активность АЛТ – 325 МЕ/мл, отклонений от нормы в значениях

общего билирубина, ПТИ, глюкозы крови, ТТГ выявлено не было.

Таким образом, исходная характеристика больных ХГВ (HBeAg +)

соответствовала патогенетической фазе иммунного клиренса хронической HBV-

инфекции.

Подводя итог результатам, изложенным в разделе 3.1, следует отметить, что

при проведении клинического обследования больных ХГВ (HBeAg -) обращало на

себя внимание отсутствие жалоб и яркой клинической симптоматики на ранних

(F1–F3) стадиях инфекционного процесса и достоверное нарастание частоты как

субъективных, так и объективных проявлений заболевания на стадии

компенсированного цирроза печени.

104

Вирусологическая характеристика больных ХГВ (HBeAg -) указывала на

взаимосвязь синтеза HBsAg, репликации HBV и воспалительного процесса в

ткани печени на всех стадиях инфекционного процесса. При этом нарастание

некровоспалительной активности в ткани печени статистически значимо

ассоциировалось с активной вирусной репликацией. В тоже время по мере

прогрессирования заболевания до стадии цирроза печени наблюдалось

достоверное снижение концентрации HBsAg и ДНК HBV в крови, что, вероятно,

обусловлено уменьшением количества гепатоцитов, а следовательно, и

внутриядерной ковалентно-замкнутой кольцевидной ДНК, определяющей

трансляцию всех антигенов ВГВ.

Инфекционный процесс у описанных в клиническом примере двух больных

ХГВ (HBeAg +) исходно характеризовался высокой биохимической и

вирусологической активностью и соответствовал фазе иммунного клиренса. При

этом у одного пациента был диагностирован тяжелый фиброз (F3).

3.2 Хронический гепатит С

Распределение больных по среднему возрасту, а также длительности

предполагаемого инфицирования (при установленном вероятном пути заражения)

в зависимости от стадии заболевания представлено в таблице 19.

Таблица 19 – Распределение пациентов по среднему возрасту и возрасту на

момент вероятного инфицирования в зависимости от стадий ХГС (М±Se)


Возраст 24,2±0,67 26,3±1,98 38,1±1,06* 46,9±1,66**

Возраст на

момент

инфицирования 20,1±0,75 22,7±1,03 29,9±0,79* 34,8±0,17**

*–р< 0,05 F2 и F3; ** –р< 0,05 F1,2,3 и F4.

Распределение пациентов по полу выявило значимое и ожидаемое

преобладание мужчин (90,05%).

105

При сборе эпидемиологического анамнеза достоверно удалось установить

предполагаемую длительность инфекционного процесса (а также возможный путь

инфицирования) более чем у половины больных ХГС (365 человек – 58,9%). При

этом она варьировала от 0,5 года до 42 лет и в среднем составила 10,5±0,77 лет.

При сравнительном изучении предполагаемого периода инфицирования в

зависимости от стадии ХГС выявлено закономерное его достоверное его

нарастание от стадии F2 к F4 (табл. 20).

Таблица 20 – Распределение изучаемых пациентов по средней

предполагаемой длительности инфицирования в зависимости от стадии ХГС

(годы, М±Se)


Инфицирование 6,32±0,48 7,06±0,44 10,21±0,76* 18,3±1,37**

*–p<0,05 F2 и F3, ** – p <0,05 F3 и F4

Среди возможных путей инфицирования преобладали: выполнение

татуировок (49,6%), гемотрансфузии (30,7%) и 19,7% – множественные

медицинские манипуляции (лечение у стоматолога, амбулаторные и

стационарные хирургические пособия). Характерно, что из возможных путей

инфицирования не встречались эпизодические внутривенные инъекции

наркотических средств, что может быть объяснено особенностями

обследованного контингента (военнослужащие МО РФ) и возможным сокрытием

от медицинских работников факта употребления наркотиков. Следует обратить

внимание, что среди гражданских лиц парентеральное введение наркотических

средств составляет 40,3 %, а нанесение татуировок только – 6,9% из всех

возможных путей инфицирования [15]. У 41,1% больных ХГС не удалось

установить вероятный путь инфицирования.

При изучении жалоб больных ХГС установлено, что наибольшая частота

субъективных проявлений заболевания отмечалась у пациентов с

компенсированным циррозом (F4). Как и у больных на цирротической стадии

106 ХГВ достоверно чаще встречались жалобы на общую слабость, снижение

аппетита, чувство тяжести в правом подреберье и тошноту (критерий χ2, p<0,05).

При объективном обследовании выявлялся геморрагический синдром (табл. 21).

Кроме того, по мере прогрессирования заболевания наблюдалась тенденция

к постепенному увеличению частоты жалоб и их значительному нарастанию при

переходе в компенсированный цирроз печени.

Таблица 21 – Основные жалобы больных в зависимости от стадии ХГС

(критерий χ2, %)

Жалобы F1 F2 F3 F4 Общая слабость 22,1 25,7 34,5 77,8* Снижение аппетита 5,0 8,3 11,7 45,1* Тяжесть в правом подреберье

38,3 39,5 51,5 69,2*

Тошнота 0 1,3 8,8 18,9* Кровоточивость десен, носовые кровотечения, кровоподтеки на коже

0 0 0 17,5

Кожный зуд 0 0 4,5 18,1* *–p <0,001 F4 и F1, 2, 3.

Основные объективные клинические синдромы на различных стадиях ХГС

представлены в таблице 22. Незначительная гепатомегалия выявлялась у 40,4% –

55,1% пациентов в группах слабого, умеренного и тяжелого фиброза. При этом у

больных на стадии F4 увеличение печени регистрировалось уже в 79,1% случаев

(критерий χ2, p<0,05). У больных компенсированным циррозом печени значимо

превалировали болезненность края печени при пальпации (24,6%), желтуха

(17,6%) и спленомегалия (43,1%), критерий χ2, p<0,05. Первый вертикальный

размер печени по М. Г. Курлову колебался у всех пациентов от 10 до 16 см и в

среднем составил 12,8±1,34 см. Статистически значимых различий по этому

показателю в изучаемых группах не наблюдалось.

107

Таблица 22 – Основные объективные проявления у больных в зависимости

от стадии ХГС (критерий χ2, %)

Объективные признаки F1 F2 F3 F4

Гепатомегалия (%) 40,4 51,3 55,1 79,1**

Желтуха (%) 0 0 1,0 17,6**

Болезненность края печени

при пальпации (%) 1,5 6,3 8,7 24,6**

Спленомегалия (%) 15,5 23,4 24,8 43,1**

1 вертикальный размер

печени по Курлову (см) 11,6±1,15 13,8±1,05 13,5±0,99 12,3±2,17

ИМТ (кг/м2) 24,9±0,45 25,1±0,57 24,7±0,98 25,1±1,08

*–p<0,05 F3 и F1, 2; ** –p<0,05 F4 и F1, 2, 3.

Показатели общеклинического исследования крови у больных ХГС

представлены в таблице 23. При сравнительном исследовании данных параметров

выявлены достоверно более низкие показатели гемоглобина, эритроцитов и

тромбоцитов у больных на стадии F4.

Кроме того, на стадии компенсированного цирроза печени наблюдались

достоверно меньшее количество лейкоцитов, усиление палочкоядерного

нейтрофилеза и ускорение СОЭ. Как и у больных ХГВ, скорее всего, данная

клинико-лабораторная картина была обусловлена развитием начальных

проявлений синдрома гиперспленизма. При этом в группах F1, F2 и F3 показатели

общеклинического анализа крови достоверно не различались, за исключением

СОЭ, статистически значимо нарастающей к стадиям тяжелого фиброза и


108

Таблица 23 – Показатели общеклинического исследования крови у больных

ХГС в зависимости от стадии заболевания (М±Se)


F1 F2 F3 F4

Гемоглобин 120–160 г/л)

144,9 ± 2,02 146,0 ± 2,11 145,7 ± 1,94 130,7 ± 3,8*

Эритроциты (3,5–5,5×1012/л)

5,0 ± 0,09 4,9 ± 0,11 4,9 ± 0,09 4,1 ± 0,67*

Тромбоциты (200–350×109/л)

265,1 ± 4,16 264,7 ± 5,53 265,4 ± 6,21 201,4 ± 11,3*

Лейкоциты (4,1–8,5×109/л)

5,0 ± 0,52 5,2 ± 0,45 4,9± 0,87 4,2 ± 0,93*

Сегментоядерные нейтрофилы (47–72%)

51,5 ± 0,75 50,5 ± 0,71 50,1 ± 2,08 51,3 ± 1,91

Палочкоядерные нейтрофилы (1–6%)

0,4 ± 0,04 0,4 ± 0,08 1,2 ± 0,61 3,9 ± 0,81*

Эозинофилы (1–5%)

2,0 ± 0,23 2,0± 0,36 2,0 ± 0,21 2,0 ± 0,37

Базофилы (0–1%) 0,2 ± 0,04 0,2 ± 0,06 0,2 ± 0,06 0,2±0,56 Лимфоциты (19–37%)

37,8 ± 0,55 37,3 ± 0,85 37,9 ± 1,92 36,6 ± 3,03

Моноциты (3–11%)

6,6 ± 0,25 6,5 ± 0,99 6,3 ± 0,98 6,4 ± 0,93

СОЭ (<15мм/ч) 3,6 ± 0,24 3,4± 0,66 7,1 ± 0,75** 14,2±3,21* *–p <0,05 F4 и F1, 2, 3; ** –p<0,05 F3 и F1.

При сравнительном изучении показателей общего анализа мочи значимых

различий во всех исследованных группах больных не наблюдалось.

Анализ клинически значимых биохимических параметров крови у больных

ХГС на различных стадиях заболевания выявил следующие закономерности

(табл. 24).

У всех больных хронической HCV-инфекцией наблюдались признаки

цитолитического синдрома. При этом до развития цирроза печени активность

АЛТ достоверно не изменялась, а степень активности АСТ статистически значимо

109 увеличивалась уже со стадии тяжелого фиброза. Также к цирротической стадии

достоверно нарастали показатели, характеризующие холестаз (ЩФ и ГГТП),

пигментный (общий билирубин) и углеводный (глюкоза крови) обмен, гомеостаз

микроэлементов (сывороточное железо), и снижались параметры белкового

обмена (альбумин, ПТИ).

Кроме того, у больных ХГС отмечалось постепенное достоверное нарастание

глобулинов от ранних стадий (F1 и F2) к поздним (F3 и F4), что свидетельствовало о

прогрессировании иммуноопосредованного патологического процесса.

Таблица 24 – Биохимические исследования крови у больных в зависимости

от стадии ХГС (М±Se)

Показатели (норма) F1 F2 F3 F4 Общий билирубин (6,8–26,0 мкмоль/л)

19,8 ± 2,76 21,3 ± 3,01 24,5 ± 3,27 27,1 ± 3,02*

АЛТ (11–50 ЕД/л) 157,4 ± 11,6 166,1±15,61 154,6±19,38 231,8±27,17* АСТ (16–40 ЕД/л) 77,1± 3,90 69,3 ± 7,41 99,4 ± 4,91** 130,5 ± 14,74* ЩФ (36–92 ЕД/л) 77,6 ± 5,43 73,1 ± 4,19 86,4 ± 7,09 152,1 ± 12,42* ГГТП (11–63 ЕД/л) 46,16 ± 3,91 47,3 ± 4,17 47,8 ± 7,76 90,5 ± 20,09* Холестерин (3,7–6,0 ммоль/л)

5,8 ± 0,21 5,6 ± 0,21 5,7 ± 0,26 5,6 ± 0,25

Глюкоза (4,2–6,4 ммоль/л)

5,0 ± 0,05 5,1 ± 0,08 5,0 ± 0,09 5,6 ± 0,19*

Сывороточное железо (10,5–25,0 ммоль/л)

33,2±4,6 29,3±4,8 34,6±2,9 40,9±6,1*

ПТИ (70–130%) 100,1 ± 1,61 99,5 ± 1,56 94,9 ± 3,96 79,1 ± 3,07* Креатинин (53,0–124,0 ммоль/л)

73,7 ± 2,89 74,1 ± 3,72 75,1 ± 3,26 78,9 ± 6,02

Мочевина (3,0–8,4 ммоль/л)

4,1 ± 0,11 4,3± 0,27 3,9 ± 0,34 4,3 ± 0,81

Общий белок (63,0–87,0 г/л)

76,3 ± 0,89 77,1 ± 0,50 75,1 ± 0,93 67,9 ± 1,81*

Альбумин (30,0–55,0 г/л)

44,5 ± 0,39 44,8 ± 0,65 43,9 ± 0,91 36,8± 1,09*

Глобулины (17,0–35,0 г/л)

28,9 ± 0,65 29,19 ± 0,83 36,7 ± 0,99** 42,1 ± 3,01*

*–p <0,05 F4 и F1, 2, 3;** –p<0,05 F3 и F1,2.

110 Антитела к ВГС (к core-антигену и неструктурным белкам ns 3, 4, 5)

определялись в крови у всех пациентов. РНК ВГС методом ПЦР выявлялась

практически у всех больных в сравниваемых группах. (рис. 12).

Рисунок 12 – Частота выявления РНК ВГС в крови больных в зависимости

от стадии ХГС (%).

Активность вирусной репликации оценивалась с помощью количественной

оценки в ПЦР. Условным критерием низкой «вирусной нагрузки» в настоящем

исследовании считался уровень репликации ВГС менее 1000000 МЕ/мл.

Таблица 25 – Активность вирусной репликации у больных в зависимости от

стадии ХГС


Уровень виремии (абс., МЕ/мл)

1105632,1 ±156598,4

1110917,3 ±138163,1

995687,1 ±145121,9

725713,8 ±129425,3*

Высокая виремия (>1000000 ME/мл, %)

53,3 54,8 45,1 40,0

Низкая виремия (<1000000 ME/мл, %)

46,7 45,2 54,9 60,0

*–p <0,05 - F4 и F1,2

При сравнительном анализе репликации ВГС на различных стадиях

заболевания установлено, что к стадии цирроза печени, наблюдается снижение

репликативной активности вируса. Так, «вирусная нагрузка» на стадиях слабого и

умеренного фиброза была статистически значимо выше, чем репликация ВГС на

F4, а относительное количество больных с высокой виремией постепенно

уменьшалось по мере прогрессирования ХГС (табл. 25).

0102030405060708090

100

F1 F2 F3 F4

100 95,9 98,1 100

0 4,1 1,9 0

РНК+

РНК-

111

Среди изученных пациентов, преимущественно встречался генотип 1b

(70,6%), генотип 3 ВГС был выявлен у 21,9%. Генотипы 2 и 1а выявлялись

значительно реже (7,3 и 0,2% соответственно). Распределение по генотипам HCV

представлено на рисунке 13.

Рисунок 13 – Распределение больных ХГС по генотипу ВГС (%).

Распределение пациентов по генотипу в зависимости от стадии ХГС

представлено в таблице 26.

Таблица 26 – Генотипы ВГС у больных в зависимости от стадии ХГС (%)

Генотип F1 F2 F3 F4 1b 66,7 71,2 74,5 84,4 3 26,7 23,3 19,7 8,9 2 6,6 4,1 5,8 6,7 1a 0 1,4 0 0

На следующем этапе диссертационного исследования был проведен анализ

встречаемости полиморфизмов гена, кодирующего интерлейкин (IL) 28B

(rs12979860 и rs8099917 по классификации Национального центра

биотехнологической информации США) у больных ХГС.

С целью клинико-лабораторной и вирусологической характеристики

хронической HCV-инфекции в зависимости от полиморфизмов гена IL-28В были

обследованы 104 больных военнослужащих с ХГС. Из них 94 мужчин (90,3%) и

10 женщин (9,7 %) в возрасте от 20 до 50 лет (средний возраст 35,1±1,5 лет).

70,6

21,9

7,3

0,2

1b 3 2 1a

112

В зависимости от генотипа вируса гепатита С военнослужащие были

представлены следующим образом: с генотипом 1 – 70 (67,3%) пациентов; с 3-м

генотипом – 30 больных (28,8%), со 2-м – 4 (3,9%). С учетом клинической

целесообразности, пациенты с генотипами 2 и 3 ВГС были объединены в одну

группу (не 1-й генотип).

Активность репликации ВГС до начала противовирусной у больных с 1-м

генотипом HCV составила 1,3±0,51×106МЕ/мл; у пациентов сгенотипами 2 и 3

(не-1-й генотип) – 0,68±0,23×106МЕ/мл, р>0,05.

По стадиям заболевания больные распределились следующим образом: F1 –

25 человек (24,1%), F2 – 46 (44,2%), F3 – 25 (24,1%), F4 – 8 пациентов (7,6%).

По результатам проведенного анализа установлено, что у военнослужащих

контрактной службы, больных ХГС, генотип СС ОНП rs12979860 гена ИЛ-28В

был выявлен у 24 пациентов (23,1%), СТ – у 65 (62,5%), ТТ – у 15 (14,4%).

Частота встречаемости ОНП rs8099917 гена ИЛ-28В была представлена

следующим образом: генотип ТТ – у 53 пациентов (50,9%), ТG – у 48 пациентов

(46,2%), GG – у 3 (2,9%),рисунок 14.

Рисунок 14 – Частота встречаемости различных вариантов генотипа ОНП

гена IL-28В у военнослужащих ВС РФ с хронической HCV-инфекцией.

Изучение распределения по стадии фиброза в зависимости от генетического

профиля по ОНП гена ИЛ-28В статистически значимых закономерностей не

выявило (табл. 27).

23,1%

62,5%

14,4%

rs12979860

CC

CT

TT

50,9%46,2%

2,9%

rs8099917

TT

TG

GG

113

Таблица 27 – Встречаемость полиморфизмов гена IL-28В на различных

стадиях ХГС у военнослужащих ВС РФ (абс./%)

Стадия ХГС

ОНП rs12979860 ОНП rs8099917 СС СТ ТТ ТТ TG GG

F1 (n=25)* 4/16 16/64 5/20 13/52 11/44 1/4

F2 (n=46) 13/28,3 31/67,3 2/4,4 28/60,9 17/36,9 1/2,2

F3 (n=25) 5/20 15/60 5/20 10/40 14/56 1/4

F4 (n=8) 2/25 3/37,5 3/37,5 2/25 6/75 0/0

* - у 12 больных стадия заболевания F0-1 установлена с использованием

ультразвуковой эластометрии печени.

Соотношения частоты встречаемости генотипов ОНП гена IL-28В и

генотипов вируса гепатита С представлены в таблице 28.

Таблица 28 – Соотношения частоты встречаемости полиморфизмов гена IL-

28В и генотипов HCV у военнослужащих ВС РФ, больных ХГС (абс., %)

Генотип

HCV

ОНП rs12979860 ОНП rs8099917

СС СТ ТТ ТТ TG GG

генотип 1 17

(24,3%) 44

(62,9%) 9

(12,8%) 35

(50,0%) 32

(45,7%) 3 (4,3%)

генотипы 2 и 3

7 (20,6%)

21 (61,8%)

6 (17,6%)

18 (52,9%)

16 (47,1%)

0

В ходе данного этапа исследования было установлено, что у

военнослужащих, больных ХГС, отмечалась достаточно высокая частота

регистрации «благоприятных» в прогностическом плане ОНП rs12979860 СС

(23,1%) и rs8099917 ТТ гена ИЛ-28В (50,9%). При этом практически четверть

пациентов с 1-м генотипом HCV (24,3%) характеризовались ОНП по rs12979860 –

СС.



нарастании проявлений ХГС по мере прогрессирования хронического

инфекционного процесса (табл. 29). Увеличение печени на доцирротических

114 стадиях регистрировалось в среднем у 46,1–58,8% пациентов, тогда как при

циррозе частота гепатомегалии приближалась к 71%.

Увеличение селезенки регистрировалась у большинства больных ХГС

(33,3–82,4%). При этом спеномегалия статистически значимо чаще

регистрировалась на поздних стадиях инфекционного процесса. Аналогично,

повышение эхогенности паренхимы печени было более характерно для лиц с F3 и

F4 и, вероятно, свидетельствовало о достоверном усилении жировой дистрофии

по мере прогрессирования хронического инфекционного процесса.

Таблица 29 – Основные ультразвуковые показатели у больных в

зависимости от стадии ХГС


Косой верхний размер правой доли печени (cм)

14,8±0,5 15,1±0,7 15,3±1,6 16,5±1,7

Продольный размер селезенки (см)

9,8±1,4 11,1±2,9 13,2±2,5 14,7±3,6

Увеличение печени (%) 46,1 47,9 58,8 70,6 Увеличение селезенки (%) 33,3 35,6 60,8** 82,4* Повышение эхогенности паренхимы печени (%)

40,0 37,5 68,6** 91,2*

Диаметр воротной вены на вдохе (<12 мм)

10,5±0,04 11,7±0,08 12,8±0,09 13,7±1,01**

Критерий χ2 —*p <0,05 F4 и F1, 2;** p<0,05 F3 и F1,2.


отсутствие расширения диаметра портальной вены на начальных стадиях ХГС (F1

и 2). В тоже время портальная вена достоверно увеличивалась в диаметре к

цирротической стадии заболевания.

При проведении ФЭГДС у больных ХГС на различных стадиях заболевания

были получены следующие результаты (табл. 30).

С высокой частотой у пациентов с ХГС отмечался поверхностный

антральный гастрит. Признаки воспаления слизистой оболочки

двенадцатиперстной кишки и катаральный рефлюкс-эзофагит достоверно

115 нарастали по мере прогрессирования заболевания. Варикозное расширение вен

пищевода I-II степени наблюдалось исключительно у больных с циррозом печени.

Таблица 30 – Результаты фиброэзофагогастродуоденоскопии у больных в

зависимости от стадии ХГС, (%)


Поверхностный антральный гастрит

73,3 71,2 72,5 94,1

Гастродуоденит 33,3 41,1 51,0 73,5* Катаральный рефлюкс-эзофагит

26,7 24,7 31,4 55,9*

Варикозное расширение вен пищевода I -II ст.

0 0 0 97,1*

Критерий χ2 – *p <0,05 F4 и F1, 2, 3

Таким образом, сопутствующие изменения со стороны верхних отделов

ЖКТ обнаруживались у большинства больных ХГС, а частота их выявления, как

правило, нарастала с увеличением стадии заболевания. При этом ФЭГДС

обладала высокой информативностью в ранней диагностике портальной

гипертензии без каких-либо ярких клинических проявлений болезни

(компенсированный цирроз печени).

В настоящем разделе диссертационного исследования представлены

результаты патоморфологического исследования биоптатов печени,

двенадцатиперстной кишки, включая иммуногистохимию, больных ХГС на

различных стадиях заболевания. Проводилась оценка индекса гистологической

активности по R.G. Knodell (ИГА) и стадии фиброза по METAVIR. Также

осуществлялось иммуногистохимическое исследование гепатобиоптатов и

слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки на содержание неструктурного

протеина (ns3) ВГС.

Изучение активности воспаления в ткани печени у больных ХГС в

зависимости от стадии заболевания продемонстрировало, что по мере

прогрессирования инфекционного процесса число пациентов с минимальной

116 активностью достоверно уменьшалось, со слабо выраженной и умеренной – не

менялось (табл. 31 и 32).

Таблица 31 – Степень активности патологического процесса (ИГА) в печени

у больных в зависимости от стадии ХГС (баллы, М±Se)


Перипортальные некрозы

0,88±0,17 1,22±0,07* 1,75±0,11** 2,44±0,23***

Внутридольковые некрозы

1,01±0,03 1,09±0,04* 1,40±0,11** 1,51±0,19

Портальная инфильтрация

1,19±0,08 2,45±0,07* 3,44±0,13** 3,12±0,19

ИГА 3,24±0,25 6,02±0,11* 6,56±0,29** 7,67±0,28 Критерий χ2 – *p<0,05 – F2 и F1; ** –p<0,05 – F3 и F1,2; *** –p<0,01 – F4 и F3.

Перипортальные, внутридольковые некрозы и портальная инфильтрация

достоверно чаще обнаруживались на стадиях F2–F4 и ассоциировались с

прогрессированием инфекционного процесса.

ИГА прямо коррелировал с содержанием в крови глюкозы (R=0,35; р<0,05),

глобулинов (R=0,40; р<0,05), сывороточного железа (R=0,46; р<0,05). Также

отмечалась обратная зависимость между ИГА и содержанием альбумина в крови

(R=0,41; р<0,05).

Необходимо отметить прямую корреляционную взаимосвязь ИГА и

репликативной активности вируса только на стадии умеренного фиброза (R=0,48;

р<0,05). При этом на стадиях заболевания F3 и F4 подобных закономерностей

выявлено не было. Данное наблюдение отражает современные представления о

патогенезе хронической HCV-инфекции и непосредственном участии вируса в

усилении некровоспалительной активности в ткани печени только на ранних

стадиях заболевания.

117

Таблица 32 – Распределение по группам воспалительной активности в

печени в зависимости от стадии ХГС, (%)

Активность F1 F2 F3 F4

Минимальная 46,7 28,7 15,7 8,8*

Слабовыраженная 46,7 64,4 51,0 47,1

Умеренная 6,6 6,9 33,3 44,1

Критерий χ2 –*p<0,05 – F4 и F1,2

Изучение активности в зависимости от стадии заболевания

продемонстрировало, что по мере прогрессирования инфекционного процесса

число пациентов с минимальной активностью достоверно уменьшалось, со слабо

выраженной – не менялось, а с умеренной – незначимо нарастало (табл. 27).

Разделение больных ХГС на стадии происходило в соответствии с

выраженностью фиброза по классификации METAVIR и представлено в главе 2.

Кроме того, у больных ХГС иммуногистохимическим методом

оценивалось наличие ns3-белка в гепатобиоптатах и слизистой оболочки

двенадцатиперстной кишки. Его экспрессия позволяет судить об активности

вирусной репликации HCV, особенно внепеченочной локализации.

Как представлено в таблице 33 ns3-белок ВГС определялся в цитоплазме

гепатоцитов, клетках воспалительного инфильтрата, эпителии желчных протоков,

его экспрессия оценивалась полуколичественно в баллах (количество

обнаруженного протеина в 10 полях зрения).

Таблица 33 – Экспрессия ns3-белка в клетках печени в зависимости от стадии ХГС (баллы, М±Se) Локализация ns3-белка

F1 F2 F3 F4

Воспалительный инфильтрат

1,1±0,6 1,2±0,3 0,9±0,3 1,2±0,1

Гепатоциты 2,5±0,7 2,2±0,5 0,4±0,3*** 0,4±0,04*

Желчные протоки 0,5±0,2 0,5±0,1 0,4±0,23 0,1±0,01** *–p<0,05 – F4 и F1,2; ** –p<0,05 – F4 и F1,2,3; *** –p<0,05 – F3 и F1,2.

118

Экспрессия изучаемого протеина в воспалительном инфильтрате

статистически значимо не изменялась по мере прогрессирования ХГС. В тоже

время обнаружение ns3 в гепатоцитах и желчных протоках достоверно

уменьшалось с увеличением стадии инфекционного процесса. Данное

наблюдение может свидетельствовать о снижении значения внутрипеченочной

репликации ВГС в патогенезе поздних стадий заболевания.

На рисунке 15 представлен пример обнаружения ns3-протеина в ткани

печени.

Рисунок 15 – Экспрессия ns3-белка ВГС в ткани печени. ×100.

Следует также отметить наличие прямой корреляционной зависимости

между полуколичественным выявлением ns3-белка ВГС в ткани печени и

репликацией ВГС в крови (R=0,49; р<0,05). Полученные данные в целом

свидетельствовали о ведущем патогенетическом значении внутрипеченочной

репликации ВГС в прогрессировании НCV-инфекции, особенно на ранних


Также при морфологическом исследовании биоптата двенадцатиперстной

кишки иммуногистохимическим полуколичественным методом у больных ХГС

оценивалась экспрессия неструктурного белка-3 HCV. Больные, у которых

выявлялись единичные участки экспрессии ns3 в десяти полях зрения,

119 относились к группе очагового накопления, пациенты с наличием множественных

участков экспрессии данного протеина относились к группе множественного

накопления ns3 (рис.16).

Рисунок 16 – Вариант очагового (А) и множественного (В) накопления ns3 в

слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у больного ХГС.

Иммуногистохимический метод, × 400.

При оценке экспрессии ns3 ВГС в слизистой оболочке двенадцатиперстной

кишки обращала на себя внимание достоверно более высокая частота пациентов с

циррозом печени (82,3%), у которых данный протеин множественно

обнаруживался в гистобиоптате (табл. 34). Учитывая, что этот белок косвенно

отражает степень репликативной активности HCV, необходимо отметить

выявленную достоверную умеренную обратную корреляционную взаимосвязь

между репликацией HCV в крови (Ме/мл) и полуколичественным содержанием

ns3 в энтероцитах (R=-0,44, p<0,05).

А В

120

Таблица 34 – Экспрессия ns3 белка в клетках двенадцатиперстной кишки в

зависимости от стадии ХГС, (%)


Экспрессия ns3 (множественная) 40,0 39,7 49,0 82,3* Экспрессия ns 3 (очаговая) 60,0 60,3 51,0 17,7* Критерий χ2 - *p <0,05 F4 и F1, 2, 3

В заключение раздела 3.2 важно еще раз отметить, что существенным

эпидемиологическим отличием в возможных путях инфицирования у

военнослужащих, больных ХГС, по сравнению с гражданским населением

явилось большое количество выполненных татуировок (49,6% против 6,9%) [15].

По результатам клинико-лабораторного обследования больных ХГС

отмечалось достоверное уменьшение репликации вируса на стадии цирроза

печени, при этом увеличивалась биохимическая и не изменялась

морфологическая активность инфекционного процесса, что в очередной раз

указывало на преимущественно иммуноопосредованный патогенез поздних

стадий ХГС.

При проведении генетического обследования военнослужащих, больных

ХГС, было обнаружено, что «благоприятные» в прогностическом плане ОНП

rs12979860 СС и rs8099917 ТТ гена ИЛ-28В регистрировались достаточно часто

(23,1% и 50,9%, соответственно).

Особый интерес представляло иммуногистохимическое изучение ns3- белка

ВГС в ткани печени и тонкой кишке. Полученные в ходе проделанной работы

данные были сопоставимы с результатами исследования, проведенного на

кафедре инфекционных болезней ВМедА, показавшего стабильно высокую

внепеченочную репликацию HCV, в частности в моноцитах крови, на фоне

снижения РНК HCV в плазме и гепатоцитах по мере прогрессирования ХГС

[17,47]. В этой связи, обнаружение неструктурного белка ВГС (ns3) в слизистой

двенадцатиперстной кишки еще раз свидетельствовало об активной

внепеченочной репликации HCV даже на поздних стадиях ХГС, когда в крови и

ткани печени репликация вируса снижалась. Данное наблюдение в какой-то мере

121 объясняет высокую частоту неэффективной противовирусной терапии у больных

хронической HCV-инфекцией на стадии цирроза печени, когда даже

незначительные внепеченочные пулы вируса, дают начало новой генерации ВГС

после завершения или на фоне противовирусной терапии.

3.3 Хронический гепатит D и хронические микст-гепатиты (В+С и В+С+D)

Распределение больных ХГD и хроническими микст-гепатитами по стадии

фиброза подробно представлено в главе 2 диссертационного исследования. Как

показано в той же главе, данные заболевания в ВС РФ встречаются редко. В тоже

время, инфекционный процесс, инициируемый несколькими гепатотропными

вирусами, характеризуется быстрым прогрессированием и неблагоприятным

прогнозом. В этой связи, результаты обследования и лечения больных ХГD,

ХГВ+С и ХГВ+С+D приведены в виде клинических случаев. В данном разделе

представлены исходные характеристики пациентов (до начала ПВТ). Результаты

лечения изложены в главе 4.

Клинический пример 3 (ХГD). В клинике инфекционных болезней ВМедА в

период с 2010 по 2013 год наблюдались и получали ПВТ 4 военнослужащих,

больных ХГD (все мужского пола). Общая характеристика пациентов

представлена в таблице 35.

Больной С. Не предъявлял жалоб. Пациенты с циррозом печени жаловались

на общую слабость, кровоточивость десен, частые носовые кровотечения, боли в

правом подреберье. Из представленных в таблице данных видно, что только у

одного больного в анамнезе был острый вирусный гепатит. При объективном

осмотре у всех пациентов выявлена гепатомегалия. У двух больных на стадии F4

пальпировалась селезенка. Клинических признаков нарушения функций печени

не отмечалось. В общем анализе крови у пациента С. патологических изменений

обнаружено не было. У всех больных с компенсированным циррозом печени

отмечалась тромбоцитопения (60 – 110 х 109/ л) и незначительная лейкопения (3,9

– 4,1 х 109/ л). В биохимическом исследовании крови у всех пациентов отмечалась

умеренная активность АЛТ, а у больных на цирротической стадии ХГD обращали

на себя внимание значения общего билирубина, соответствующие верхней

122 границе нормы, и тенденция к снижению белкового обмена (нижние границы

референтных величин альбумина и ПТИ). При вирусологическом обследовании у

всех пациентов выявлялись HBsAg, анти-HDV и РНК HDV в ПЦР. У одного

больного обнаружен HBeAg. Репликация HBV у двух пациентов не превышала

100 МЕ/мл, у одного составила 5000 МЕ/мл. У больного С. ДНК HBV в крови не

выявлялась.

Таблица 35 – Исходная общая характеристика больных ХГD, получавших

противовирусную терапию

Показатели Больные ХГD

С К А М

Возраст (годы) 35 42 44 50

Дата первого выявления анти- HDV

2001 1998 2004 1999

Острый гепатит D + (1996 г.) – – –

Анти-HDV (кач.) + + + +

РНК HDV (кач.) + + + +

ДНК HBV (кач. / МЕ/мл)

– + /менее 100 + /менее 100 + / 5000

HBeAg (кач.) – – + –

HBeAb (кач.) + + – +

АЛТ (МЕ/мл) 64 82 166 59 Общий билирубин (мколь/л)

14 21 28 29

Альбумин (г/л) 46 39 40 35

ПТИ (%) 110 76 71 68 Фиброз по данным морфологического исследования гепатобиоптата (METAVIR)

1 4 4 4

123

Клинический пример 4 (ХГВ+С). В период с 2010 по 2013 год в клинике

инфекционных болезней ВМедА по поводу хронического вирусного гепатита

В+С проходили лечение 2 военнослужащих. На момент поступления в клинику

инфекционных болезней жалоб не предъявляли. Из анамнеза установить

возможный путь инфицирования не удалось.

Больной Х., мужчина 49 лет. HBsAg, анти-HBeи анти-НСV впервые были

выявлены в 2003 году.В 2010 году методом ПЦР обнаружена ДНК HBV с

активностью репликации 2400 МЕ/мл, РНК HCV не определялась, активность

АЛТ составляла 51,9 МЕ/мл, по данным ультразвуковой эластометрии печени

диагностирован умеренный фиброз (9,5 кПа, F2 по METAVIR).

Пациентка К., женщина 38 лет, HBsAg, анти-HBe и анти-НСV впервые

обнаружены в 2008 году. В 2011 годуметодом ПЦР выявлена РНК HСV,

репликативная активность –1,5х106 МЕ/мл, генотип 3, ДНК HBV не выявлялась,

активность АЛТ –100,2 МЕ/мл, по данным ультразвуковой эластометрии печени

диагностирован умеренный фиброз (10,5 кПа, F2 по METAVIR). У обоих больных

клинических и лабораторных признаков нарушений функций печени выявлено не

было.

Клинический пример 5 (ХГВ+С+D). За период работы над

диссертационным исследованием под наблюдением находились 2 пациента с

хронической мискт-инфекцией HВV+HCV+HDV. Общая характеристика

пациентов представлена в таблице 36.

Оба больных предъявляли жалобы на общую слабость, тяжесть в правом

подреберье. У одного из них в анамнезе был острый вирусный гепатит В. При

объективном осмотре отмечалось увеличение печени. В общем и биохимическом

анализах крови ни у одного из пациентов патологические изменения выявлены не

были. У обоих больных по вирусной активности доминировал HDV, а репликация

HBV и HCV методом ПЦР не обнаруживалась. Также необходимо отметить

высокую биохимическую активность инфекционного процесса, оцениваемую по

активности АЛТ и поздние стадии заболевания (тяжелый фиброз у пациента Р. и

компенсированный цирроз печени у больного М.).

124

Таблица 36 – Исходная общая характеристика больных ХГВ+С+D,

получавших противовирусную терапию

Показатели ХГВ+С+D

Р. М.

Возраст (годы) 35 36

Дата постановки диагноза

2007 г. 2010 г.

Дата первого выявления анти- HDV, НСV, HBsAg

2006 г. 2005 г.

Острый гепатит в анамнезе

2001 г. Данных нет

Анти-HDV (кач.) + +

РНК HDV (кач.) + +

ДНК HBV (кач. / МЕ/мл)

– –

HBeAg (кач.) – –

HBeAb (кач.) + +

Анти НСV + +

РНК HСV (кач. / МЕ/мл)

– –

АЛТ (МЕ/мл) 180,0 255,1

Фиброз по данным ультразвуковой эластометрии (METAVIR, кПа)

F-3 (11,2 кПа) F-4 (18,4 кПа)

Подводя итог представленной части диссертационного исследования,

следует особо отметить, что на ранних стадиях инфекционного процесса (F1–F3)

ХГВ (как HBeAg +, так и HBeAg -) протекал латентно, больные не предъявляли

жалоб, при объективном обследовании отсутствовали клинико-лабораторные

признаки нарушения функций печени. При этом обращало на себя внимание

достоверное нарастание частоты как субъективных, так и объективных

125 проявлений заболевания на стадии компенсированного цирроза печени. В тоже

время ХГВ (HBeAg +) характеризовался выраженной биохимической и

вирусологической активностью, соответствующей патогенетической фазе

иммунного клиренса. Вирусологическая характеристика больных ХГВ (HBeAg -)

указывала на взаимосвязь синтеза HBsAg, репликации HBV и некро-

воспалительного процесса в ткани печени на всех стадиях инфекционного

процесса. Нарастание воспалительных изменений в печени достоверно

коррелировало с активной вирусной репликацией. В тоже время по мере

прогрессирования заболевания до стадии цирроза печени отмечалось

статистически значимое снижение HBsAg и ДНК HBV в крови, что вероятно,




Клинико-эпидемиологический анализ хронической HCV-инфекции у

военнослужащих продемонстрировал различия в возможных путях

инфицирования по сравнению с гражданским населением РФ. Так, у 49,6%

военнослужащих в анамнезе отмечено выполнение татуировок (у гражданских

лиц в структуре возможных причин инфицирования татуаж составлял 6,9%) [15].

Клинико-лабораторные данные свидетельствовали о достоверном снижении

репликации вируса по мере прогрессирования ХГС. При этом биохимическая

активность увеличивалась, а морфологическая не изменялась, что в очередной раз

указывало на снижение степени влияния факторов возбудителя на

прогрессирование поздних стадий ХГС. По результатам генетического

обследования военнослужащих, больных ХГС, было обнаружено, что

прогностически «благоприятные» ОНП гена, кодирующего ИЛ-28В,

регистрировались довольно часто (rs12979860 СС – 23,1%, rs8099917 ТТ – 50,9%)

и достоверно не ассоциировались с клинико-лабораторными параметрами,

характеризующими естественное течение инфекционного процесса.

Особый интерес представляло иммуногистохимическое изучение ns3-белка

ВГС в ткани печени и двенадцатиперстной кишке. Полученные в ходе

126 проделанной работы данные были сопоставимы с результатами исследования,

проведенного на кафедре инфекционных болезней ВМедА, показавшего

стабильно высокую внепеченочную репликацию HCV, в частности в моноцитах

крови, на фоне снижения РНК HCV в плазме и гепатоцитах на стадии цирроза

печени при ХГС [17,47]. В этой связи обнаружение неструктурного белка ВГС

(ns3) в слизистой двенадцатиперстной кишки еще раз свидетельствовало об

активной внепеченочной репликации HCV даже на поздних стадиях ХГС, когда в

крови и ткани печени репликация вируса снижалась. Данное наблюдение в какой-

то мере объясняет высокую частоту неэффективной противовирусной терапии у

больных хронической HCV-инфекцией на стадии цирроза печени, когда даже

незначительные внепеченочные пулы вируса дают начало новой генерации ВГС

после завершения или на фоне противовирусной терапии.

Особое внимание заслуживает терминальная стадия ХВГ. Как показали

результаты проведенного в настоящей главе исследования (табл. 11,12 и 24,25),

компенсированный цирроз печени у пациентов с ХГВ по сравнению с больными

ХГС характеризовался достоверно более выраженными изменениями в

лабораторных показателях, отражающих угнетение печеночных функций. Так, у

больных ХГВ по сравнению с ХГС статистически значимо снижалось содержание

тромбоцитов переферической крови (181,1±10,5 и 201,4±11,3×109/л, p<0,05,

соответственно), альбумина (31,1±1,21 и 36,8±1,29 г/л, p<0,05, соответственно) и

ПТИ (71,2±4,11 и 79,1±3,07 %, p<0,05, соответственно), а также повышалась

концентрация общего билирубина (35,6±4,01 и 27,1±3,02 мкмоль/л, p<0,05,

соответственно).

Течение хронической HDV-инфекции у больных, представленных в

клиническом примере, характеризовалось умеренной биохимической

активностью, низкой репликацией HВV и терминальными стадиями фиброза. У

одного пациента был выявлен HBeAg, ассоциирующийся с неблагоприятным

течением инфекционного процесса.

Описанные случаи хронического микст-гепатита В+С показывали

доминирование одного из возбудителей. Клинико-лабораторная и

127 вирусологическая картина заболевания в одном случае соответствовала ХГВ

(HBeAg -) , а в другом – ХГС (РНК HCV «+», генотип 3).

У больных хроническим микст-гепатитом В+С+D отмечалась активная и

изолированная репликация HDV (РНК HCV и ДНК HBV в крови не выявлялись)

на фоне умеренной биохимической активности и поздних стадий фиброза.

Таким образом, несмотря на благополучную эпидемиологическую

обстановку в ВС РФ, ХГD и хронические микст-гепатиты являются одними из

наиболее неблагоприятных в отношении течения инфекционного процесса

хронических гепатитов. В этой связи актуальность данной проблемы для

медицинской службы ВС РФ не вызывает сомнений и требует дальнейшего

углубленного изучения.

128 ГЛАВА 4 ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ,

А ТАКЖЕ ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ

ГЕПАТИТОВ У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ

В предыдущей главе были подробно рассмотрены основные клинико-лабораторные

и инструментальные параметры, характеризующие естественное течение и прогноз ХВГ.

Следующим этапом работы явилось изучение влияния противовирусной терапии на

прогрессирование ХВГ на основе оценки эффективности и безопасности применяемых в

лечении ХВГ схем, включающих стандартный (ИФН), пегилированный интерферон-α

(ПИФН) и рибавирин (Р), ингибиторы протеазы вируса гепатита С (телапревир и

боцепревир) и аналоги нуклеозидов и нуклеотидов (НА).

4.1. Эффективность и безопасность противовирусной терапии

военнослужащих, больных хроническими гепатитами В и D

В настоящем разделе диссертационного исследования основное внимание

уделено анализу эффективности и безопасности ПВТ больных с наиболее

актуальным для ВС РФ ХГВ (HBeAg -). Небольшое число наблюдений редко

встречающихся в российской популяции в целом и в ВС РФ в частности и в тоже

время наиболее неблагоприятных в отношении прогнозирования исхода

заболевания и эффективности ПВТ ХГВ (HBeAg +) (2 случая) и ХГD (4 человека)

не позволили провести статистическую обработку полученных данных. В этой

связи, результаты обследования и лечения данных военнослужащих представлены

в форме продолжений представленных в главе 3 клинических примеров.

4.1.1 Эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов

с хроническим гепатитом В (HBeAg -)

С целью оценки эффективности и безопасности ПВТ были обследованы 111

пациентов с наиболее часто встречающимся в РФ в целом и в ВС РФ в частности

ХГВ (HBeAg -). Монотерапия ПИФН в течение 48 недель была назначена 41

военнослужащему с ХГВ (HBeAg -). Далее пациенты наблюдались в течение

полугода. Лечение аналогом нуклеозида (энтекавиром) получали 60 пациентов.

Нуклеотидный аналог (тенофовир) - 10 больных. Для анализа эффективности и

129 безопасности ПВТ аналогами нуклеоз(т)идов изучался отрезок терапии в 120

недель. Подробно методология мониторинга эффективности и безопасности ПВТ

больных ХГВ представлена в главе 2.

Возраст всех пациентов колебался от 28 до 52 лет и в среднем составил

37,4±1,4 года. Распределение по полу во всех группах ожидаемо выявило

значительно большее количество мужчин (98 человек – 88,3%), чем женщин (19

человек – 11,7%).

При оценке антропометрических показателей среднестатистический рост

пациентов составил 178,1±0,86 см (от 156 до 199 см), вес – 80,1±1,39 кг (от 50 до

113 кг). Расчетный ИМТ колебался от 18,5 кг/м2 до 34,1 кг/м2 и в среднем

составил 25,1±1,24 кг/м2. При этом повышенный ИМТ наблюдался у 16 больных

(14,4%) (>29,0 кг/м2). Исходный уровень виремии варьировал от 300 до 8600000

МЕ/мл. Вирусная нагрузка от 2000 до 20000 МЕ/мл наблюдалась у большинства

больных (73/65,8%). Высокая репликативная активность (более 20000) отмечалась

у 34,2% больных ХГВ (HBeAg -) (38 человек).

Исходная концентрация HBsAg составила 38444,7±13568,1 МЕ/мл

Повышение уровня активности АЛТ до лечения наблюдалось у всех

пациентов. Среднестатистический уровень активности АЛТ среди всех больных

составил – 75,9±12,7 ЕД/л. Статистически значимых различий по группам терапии

(до лечения) получено не было.

В связи с применением различных методик для оценки выраженности

фиброза в ткани печени (морфологический метод, ультразвуковая эластометрия),

а также, руководствуясь клинической целесообразностью, по степени фиброза у

пациентов выделяли доцирротическую стадию (F1-3) и стадию

компенсированного цирроза печени (F-4). Компенсированный цирроз печени был

диагностирован у 7 пациентов с ХГВ (HBeAg -) (6,3%), получавших ПВТ НА. У

остальных больных ХГВ (HBeAg -) инфекционный процесс протекал на

доцирротических стадиях.

Таким образом, гистологические изменения в печени у военнослужащих,

больных ХГВ (HBeAg -), получавших различные варианты ПВТ, в целом

130 характеризовались отсутствием грубых морфологических изменений и

характеризовали ранние стадии инфекционного процесса.

Кроме того, эффективность проводимого лечения оценивалась на

основании динамики уровня активности АЛТ на фоне терапии и в периоде

наблюдения (биохимический ответ на фоне ПВТ ПИФН), а также

морфологических изменений в печени (воспалительная активность и фиброз) при

повторной биопсии печени или ультразвуковой эластометрии. Подробно

динамика структурных изменений в ткани печени представлена в разделе 4.4.

Исходная общая характеристика больных, получавших противовирусную

терапию, представлена в таблице 37.

Таблица 37 – Исходная общая характеристика больных с ХГВ (HBeAg -),

впервые получавших противовирусную терапию

Показатели Больные ХГВ

ПИФН n = 41

Энтекавир n = 60

Тенофовир n = 10

Средний возраст (годы, M ± Se) 37,7 ± 1,64 36,5 ± 1,05 38,1 ± 1,43

Пол (мужской/женский, абс., %) 37/4

(90,2/9,8) 53/7

(89,2/10,8) 8/2

(80/20) Уровень виремии от 2000 до 20000 (абс., %)

30/73,2 37/61,7 6/60

Высокая виремия > 20000 МЕ/мл (абс., %)

11/26,8 23/38,3 4/40

АЛТ (ЕД/л, M ± Se) 78,4 ± 12,5 81,4 ± 11,8 67,9 ± 22,1

F4 (абс., %) 0 5/8,3 2/20

HBsAg (МЕ/мл) 34134 ± 10949,9

42600 ± 19247,47

38600 ± 17251,32

В таблице 38 представлены данные анализа эффективности стартового

курса ПВТ ПИФН у больных ХГВ (HBeAg -). Снижение репликативной

активности ВГВ менее 2000 МЕ/мл у пациентов, получавших в качестве

стартового лечения монотерапию ПИФН, не превышало 41,5% (17 пациентов) и

было отмечено на 12-й неделе ПВТ. К окончанию терапии (48-я неделя)

131 репликация HBV существенно снизилась у 16 больных (39,1%). Более того,

положительная вирусологическая динамика в течение 24-недельного курса

наблюдения отмечалась лишь у 5 пациентов (14,7%). Полное подавление

репликации ВГВ на фоне ПВТ ПИФН максимально было зарегистрировано у 6

больных (14,6%) к 24-й неделе лечения. К окончанию терапии и в периоде

наблюдения регистрировалось достоверное уменьшение числа больных ХГВ с

полным отсутствием репликативной активности HBV по сравнению с 24-й

неделей лечения (14,6% и 4,9% соответственно, р < 0,05, χ2 > 4,0). В то же время у

1 больного (2,4%) к 48-й неделе после завершения ПВТ в крови не выявлялся

HBsAg и были обнаружены анти-HBs, что свидетельствовало о клиническом

выздоровлении.

Таблица 38 – Эффективность стартового курса противовирусной терапии

ПИФН военнослужащих с ХГВ (HBeAg -)

Недели ПИФН, n = 41

ДНК HBV (МЕ/мл)

0 < 2000 > 2000

абс./%

0 0 0 41/100

12 5/12,2† 17/41,5 19/46,3†

ч ВО – – – 24 10/24,4*† 12/29,3 19/46,3†♦ 48 6/14,6*† 16/39,1† 19/46,3†♦ 72 2/4,9*† 5/12,2† 34/82,9†♦ 96 – – – 120 – – –

HBsAg– 1/2,4 0 0 р < 0,05, χ2 > 4,0: *–неделя 24 и недели 48, 72; †–для групп ПИФН и НА (энтекавир и

тенофовир, табл. 41); ♦–у 19 пациентов ПВТ завершена на 24-й неделе.

Следует отметить прямую умеренную корреляционную взаимосвязь между

концентрацией HBsAg и репликативной активностью HBV в крови только у

больных со снижением до 2000 МЕ/мл или полным отсутствием репликации HBV

на 48-й неделе ПВТ (R = 0,39, р < 0,05). Данное наблюдение свидетельствовало о

132 важности мониторинга количественного содержания HBsAg в крови на фоне

лечения ПИФН.

При анализе активности АЛТ в зависимости от содержания ДНК HBV на

48-й неделе ПВТ обращало на себя внимание достоверное повышение активности

данного фермента у больных ХГВ на 12–24-й неделях ПВТ, впервые получавших

ПИФН и достигших ВО к окончанию лечения (табл. 39). С одной стороны, данное

наблюдение свидетельствовало о важнейшей роли иммуномодулирующего

эффекта ПИФН, направленного на элиминацию внутриядерной ккз ДНК из

инфицированных клеток, с другой – вместе со снижением концентрации HBsAg

на фоне ПВТ являлось положительным прогностическим предиктором

эффективности ПВТ ПИФН.

Таблица 39 – Динамика активности АЛТ на фоне ПВТ ПИФН у больных

ХГВ (HBeAg -) в зависимости от ВО на 48-й неделе лечения**

Недели АЛТ (МЕ/мл, M ± Se)

ВО 48 «+» n = 22 ВО 48 «–» n = 19

0 91,4 ± 14,4♦ 76,4 ± 12,1

12 100,7 ± 18,9* 53,1 ± 13,5*

24 157,1 ± 23,6* 68,1 ± 13,3*

48 36,1 ± 10,1* 75,1 ± 12,9*

72 34,5 ± 9,6* 88,1 ± 14,1*

*–р < 0,05; ♦–р < 0,05 (неделя 0 и недели 12–24); ** –ВО на фоне ПИФН –

снижение ДНК HBV менее 2000 МЕ/мл.

Для контроля за развитием побочных эффектов на фоне вариантов ПВТ

ПИФН проводился мониторинг безопасности лечения, который заключался в

оценке общего состояния (физикальный осмотр), показателей общеклинического

и биохимического исследования крови, в том числе ТТГ, перед началом ПВТ, на

133 основных этапах ее мониторинга, а также в периоде наблюдения. Частота

развития побочных эффектов представлена в таблице 40.

У 100% больных отмечался гриппоподобный синдром, у 90,2% - снижение

аппетита, у 53,7 – снижение массы тела более чем на 10%, а у 24,4% больных

было отмечено клинически значимое выпадение волос. Из гематологических

нежелательных явлений особое внимание заслуживала незначимая в клиническом

отношении нейтропения (1,0–1,5×109/л), которая наблюдалась у 100%

военнослужащих, больных ХГВ, на фоне ПВТ ПИФН. Значительно реже

регистрировались тромбоцитопения (12,2% больных) и повышение ТТГ (7,3%).

Таблица 40 – Побочные эффекты на фоне ПВТ ПИФН больных ХГВ

(HBeAg -) ХГВ (%/абс.)

Нежелательные явления Больные ХГВ (ПИФН, n = 41)

Гриппоподобный синдром 100/41*

Снижение аппетита 37/90,2*

Реакция в месте введения ПИФН 14/34,1*

Снижение массы тела более 10% к концу ПВТ 22/53,7*

Зуд кожи 1/2,4*

Выпадение волос 10/24,4*

Снижение абсолютного значения нейтрофилов менее 1,5 × 109/л 41/100*

Снижение тромбоцитов менее 180 г/л к 5/12,2*

Повышение ТТГ > верхнего референтного значения на любом сроке ПВТ 3/7,3*

*–p < 0,05 (χ2 > 4,0) ПИФН и НА (энтекавир, тенофовир, ПИФН→НА).

У части пациентов с ХГВ (HBeAg -) в качестве стартовой ПВТ

использовались НА (энтекавир и тенофовир). Как показано в таблицах 38 и 41

ПВТ НА оказывала статистически значимо более выраженный противовирусный

эффект по сравнению с ПИФН. При этом на фоне лечения тенофовиром

подавление репликации ДНК HBV происходило достоверно быстрее, начиная с

134 12-й недели терапии. Медленная вирусологическая динамика (чВО) была

отмечена лишь у 1 пациента, получавшего энтекавир. Кроме того, обращало на

себя внимание отсутствие корреляционных взаимосвязей между концентрацией

HBsAg и репликацией ВГВ.

Таблица 41 – Эффективность первого курса противовирусной терапии НА

военнослужащих с ХГВ (HBeAg -)

Недели Больные ХГВ

Энтекавир n= 60

Тенофовир n= 10

ДНК HBV

(МЕ/мл)

0 <2000 >2000 0 <2000 >2000

абс. / %

0 0 0 60/100 0 0 10

12 28/46,7* 17/28,3 15/25,0 8/80,0* 2/20,0 0

чВО 0 0 1/1,7 0 0 0

24 40/66,7♦ 12/20,0 8/13,3 9/90,0 1 0

48 45/75,0 11/18,3 4/6,7 10/100 0 0

72 53/88,3 5/8,3 – 10/100 0 0

96 54/90,0 4/6,7 – 10/100 0 0

120 54/90,0 3/5,0 – 10/100 0 0

HBsAg «-» 0 0 0 0 0 0

р < 0,05, χ2 >4,0; *–для групп НА (энтекавир) и НА (тенофовир); ♦–для групп НА

(энтекавир) и ПИФН→НА.

Анализ активности АЛТ в зависимости от содержания ДНК HBV на 48-й

неделе ПВТ у больных ХГВ (HBeAg -) проведен только у больных, получавших

энтекавир и представлен в таблице 42. На фоне ПВТ тенофовиром к 48-й неделе

лечения у 100% больных ДНК HBV в крови не выявлялась. У пациентов,

лечившихся энтекавиром, обращало на себя внимание отсутствие

135 «цитолитического криза», наблюдавшегося на фоне лечения ПИФН, у больных с

ВО на 48-й неделе ПВТ. Данное наблюдение характеризовало прямой

противовирусный эффект энтекавира и свидетельствовало о недостаточно

адекватной реакции эндогенных противовирусных механизмов у больного.

Таблица 42 – Динамика активности АЛТ на фоне ПВТ энтекавиром у

больных ХГВ (HBeAg -) в зависимости от ВО на 48-й неделе лечения**

Недели

АЛТ (МЕ/мл, M ± Se)

ВО 48 «+» n = 45

ВО 48 «-» n = 15

0 80,5 ± 11,3† 82,1 ± 19,1†

12 44,3 ± 9,9 51,5 ± 12,7

24 36,3 ± 10,1 44,9 ± 13,8

48 30,1 ± 8,5 42,3 ± 10,5

72 24,5 ± 7,8 35,7 ± 9,1

96 26,7 ± 6,9 29,1 ± 8,1

120 23,5 ± 7,9 34,1 ± 10,3

*–р < 0,05; †р < 0,05 (неделя 0 и недели 12–120); ♦–р<0,05 (неделя 0 и недели

12–24); ** –ВО для НА – отсутствие репликации ВГВ.

У пациентов с компенсированным циррозом печени ПВТ НА была столь же

эффективна, как и у больных на доцирротических стадиях инфекционного

процесса (табл. 43).

136

Таблица 43 – Эффективность противовирусной терапии НА

военнослужащих с ХГВ (HBeAg -) в зависимости от стадии заболевания

Недели

Больные ХГВ

ЦП «-»

n = 53

ЦП «+»

n = 7

ДНК HBV

(МЕ/мл)

0 < 2000 > 2000 0 < 2000 > 2000

абс./%

0 0 0 53/100 0 0 7/100

12 25/47,2 15/28,3 13/24,5 3/43,0 2/28,5 2/28,5

чВО 0 0 1/1,9 0 0 0

24 36/67,9 10/18,9 7/13,2 4/57,1 2/28,5 1/14,4

48 39/73,6 10/18,9 4/7,5 6/85,6 1/14,4 0

72 46/86,8 5/9,4 – 7/100 0 0

96 47/88,7 4/7,5 – 7/100 0 0

120 47/88,7 3/5,65 – 7/100 0 0

Для контроля за развитием побочных эффектов на фоне ПВТ НА

проводился мониторинг безопасности лечения, который заключался в оценке

общего состояния (физикальный осмотр), показателей общеклинического и

биохимического исследования крови, перед началом ПВТ и на основных этапах

ее мониторинга. Частота развития основных побочных эффектов представлена в

таблице 44.

137

Таблица 44 – Побочные эффекты на фоне ПВТ НА у больных ХГВ (HBeAg -),

%/абс.

Нежелательные явления


Энтекавир

n = 60

Тенофовир

n = 10

Повышение креатинина крови > 95 мкмоль/л

2/3,3 0

Повышение амилазы крови > 100 ЕД/л

4/6,7 1/10

НА продемонстрировали хороший профиль безопасности. Только у 2

пациентов (3,3%), получавших энтекавир, к 72-й неделе ПВТ было

зарегистрировано незначительное повышение креатинина крови. А у 4 пациентов

на фоне энтекавира (6,7%) и у 1 (10%) – при лечении тенофовиром начиная с 48-й

недели терапии отмечено повышение амилазы крови.

17 пациентам с ХГВ (HBeAg–), у которых на 24-й неделе наблюдения после

ПВТ ПИФН сохранялась репликация HBV более 2000 МЕ/мл, и 7 больным, у

которых на 48-й и 120-й неделях терапии энтекавиром лечение было признано

неэффективным (на 48-й неделе – ДНК HBV > 2000 МЕ/мл, на 120-й – любой

уровень репликации), проводился повторный курс этиотропной терапии. Больные,

получавшие ПИФН, переводились на монотерапию энтекавиром, а пациенты,

лечившиеся НА, – на ПИФН.

В ходе анализа эффективности повторных курсов ПВТ (табл. 45) было

установлено, что при замене ПИФН на НА (энтекавир) достоверное подавление

репликации HBV наблюдалось быстрее по сравнению с использованием в

качестве стартовой терапии энтекавира, начиная с 24-й недели ПВТ.

При замене терапии НА на ПИФН изменений в репликации HBV отмечено

не было, количество больных с низкой «вирусной нагрузкой» (менее 2000 МЕ/мл)

статистически значимо не изменялось. В этой связи ПВТ данной группе

пациентов была завершена на 24-й неделе.

138

Таблица 45 – Эффективность повторного курса противовирусной терапии у

военнослужащих с ХГВ (HBeAg -)

Недели


ПИФН→НА

n = 17

НА→ПИФН

n = 7

ДНК HBV

(МЕ/мл)

0 < 2000 > 2000 0 < 2000 > 2000

абс./%

0 0 0 17/100 0 3/42,9 4/57,1

12 9/52,9 5/29,4 3/17,7 0* 3/42,9 4/57,1

чВО 0 0 1/5,9 – – –

24 17/100♦ 0 0 0* 3/42,9 4/57,1

48 17/100 0 0 – – –

72 17/100 0 0 – – –

96 17/100 0 0 – – –

120 17/100 0 0 – – –

HBsAg «-» 0 0 0 – – –

р < 0,05, χ2 > 4,0: *–для групп ПИФН→НА и НА→ПИФН; ♦–для групп НА

(энтекавир) и ПИФН→НА.

У больных ХГВ, которым интерферонатерапия была заменена на НА, уже с

12 недели лечения статистически значимо снижалась активность АЛТ (табл. 46).

139

Таблица 46 – Динамика активности АЛТ (МЕ/мл, M±Se) на фоне

повторного курса противовирусной терапии у военнослужащих с ХГВ (HBeAg-)

Недели


ПИФН→НА

n = 17

НА→ПИФН

n = 6

0 65,2 ± 14,1* 51,3 ± 23,1

12 34,1 ± 10,1 76,4 ± 25,3

24 29,6 ± 11,8 67,2 ± 23,8

48 25,5 ± 8,9 –

72 23,1 ± 10,6 –

96 24,7 ± 9,5 –

120 23,3 ± 12,4 –

*–р < 0,05 (неделя 0 и недели 12–120).

У пациентов, повторно получавших ПВТ, НЯ были связаны с

использованием ПИФН и не представляли клинической значимости.

Таким образом, у военнослужащих, больных с ХГВ (HBeAg -), несмотря на

невысокую прямую противовирусную активность в отношении ВГВ, ПИФН

целесообразно использовать в качестве стартовой терапии хронической HBV-

инфекции. Как показано в настоящем исследовании, на фоне ПВТ ПИФН

возможно полное выздоровление от ХГВ, что может быть спрогнозировано

мониторингом количественного содержания в крови HBsAg и динамики

активности АЛТ. Более того, стартовый курс ПИФН оказывал пермиссивное

воздействие на противовирусную мощность последующего применения НА в

монорежиме.

В то же время лечение больных ХГВ (HBeAg -) НА продемонстрировало

высокую эффективность и сопровождалось быстрой элиминацией ДНК HBV из

крови.

140

Нежелательные явления на фоне ПВТ достоверно чаще регистрировались у

больных, получавших ПИФН. При этом они не имели клинического значения и

удовлетворительно переносились пациентами.

Напротив, ПВТ НА пациентами переносилась хорошо и субъективно

пациентами никак не ощущалась.

Особого внимания заслуживает единственный зарегистрированный за

период работы над диссертационным исследованием случай сероконверсии по

HBsAg у пациента с хроническим гепатитом В (HBеAg -) на фоне

противовирусной терапии ПИФН α-2a (клинический пример 1, продолжение).

Как продемонстрировано в главе 3, течение хронической HBV-инфекции у

больного С. соответствовало фазе реактивации инфекционного процесса.

Пациенту был установлен диагноз: хронический вирусный гепатит В (HBsAg «+»,

HBeAg «-», анти-HBe «+», ДНК HBV «+») со слабовыраженной активностью

(ИГА 4 балла) и тяжелым фиброзом без нарушения функции печени.

Результаты ключевых лабораторных и вирусологических показателей

больного С. до начала и в период проведения ПВТ, а также через 24 недели после

завершения терапии представлены в таблицах 47 и 48.

Таблица 47 – Показатели общеклинического анализа крови у больного С. до

начала и в период проведения ПВТ, а также через 24 недели после завершения

лечения

Неделя ПВТ Эр. ×1012/л

Нв г/дл

ЦП Лей. ×109/л

П/я %

С/я %

Лимф. %

Мон %

Тромб. ×109/л

СОЭ мм/ч

0 5,6 166 29 5,2 2 50 42 6 191 2

12 5,2 155 30 3,0 2 37 56 7 95 4

24 5,1 158 31 3,3 – 32 59 9 112 2

48 4,8 148 31 4,2 – 38 51 11 130 5

24 (после ПВТ)

5,1 159 31 6,2 – 34 56 10 201 4

141

Таблица 48 – Показатели биохимического и вирусологического

исследования крови у больного С. до начала и в период проведения ПВТ, а также

через 24 недели после завершения лечения

Показатель Норма Начало ПВТ

12-я нед. ПВТ



24-я нед. наблюдения после ПВТ

АСТ 8–50 ЕД/л 17 – 36 33 31

АЛТ 11,0–50,0 ЕД/л 31 253 85 45 30 Билирубин общий 6,8–26 мкмоль/л 34,4 21,1 19,7 17,7 –

Протромбин 80–130 90 119 149 – –

Глюкоза 4,2–6,4 ммоль/л 4,2 – 4,85 5,7 –

ТТГ 0,35–5,5 мкМЕ/мл 1,5 1,19 1,79 – – ДНК HBV 0 МЕ/мл 3,6 × 104 отрицат отрицат отрицат отрицат.

HBsAg качественно отрицат. пол. – – пол. отрицат.

Определены показания к проведению ПВТ (активность вирусной

репликации 36000 МЕ/мл и тяжелый фиброз по данным морфологического

исследования гепатобиоптата), а также не выявлены противопоказания к

интерферонотерапии. В этой связи, в качестве стартовой терапии ХГВ данному

пациенту был назначен ПИФН α-2а в дозировке 180 мкг в неделю.

Как показано в таблице 48, уже с 12-й недели ПВТ, на фоне значительного

повышения активности АЛТ (более 5 норм) репликация HBV методом ПЦР не

определялась. Повышенная активность АЛТ сохранялась до 24-й недели лечения

и нормализовалась к концу терапии. Данная лабораторная картина характерна для

так называемого «цитолитического криза», обусловленного активацией

цитотоксического HBV-специфического иммунного ответа, направленного на

элиминацию всех антигенных структур вируса из пораженных гепатоцитов,

включая внутриядерную кольцевидную ковалентно-замкнутую ДНК.

При оценке эффективности ПВТ на 24-й неделе периода наблюдения

продолжал сохраняться устойчивый иммунный контроль (ДНК HBV в крови не

выявлялась). Активность АЛТ и АСТ не превышала нормальных величин. По

данным ультразвуковой эластометрии печени, установлено отсутствие фиброза

(4,5 кПа, F0 по METAVIR), что указывало на наличие морфологического ответа

142 на фоне лечения. Более того, в двух исследованиях HBsAg обнаружен не был, а

анти-HBs определены в концентрации 63 МЕ/мл на 48-й неделе наблюдения.

Таким образом, на фоне нормальной активности сывороточных аминотрансфераз

и отсутствия репликации вируса зарегистрирована как элиминация, так и

сероконверсия по HBsAg, что свидетельствовало о выздоровлении, наступившем

на фоне 48-недельного курса монотерапии ПИФН α2-а. В этой связи диагноз

хронического гепатита B у больного С. был снят.

Пациент монотерапию ПИФН α-2а перенес удовлетворительно. Первые 4

инъекции сопровождались фебрильной лихорадкой и умеренно выраженной

общей слабостью. В дальнейшем субъективных изменений в самочувствии

пациент не испытывал. С 12-й недели ПВТ отмечались тромбоцитопения и

незначительная нейтропения, не сопровождавшиеся какими-либо проявлениями

геморрагического синдрома и присоединением инфекции. Таким образом, все

зарегистрированные в период лечения нежелательные явления клинического

значения не имели и коррекции не требовали.

Одной из особенностей естественного течения хронической HBV-инфекции

является возможность спонтанной элиминации HBsAg, частота встречаемости

которой описана не более, чем у 1% больных ХГВ в год [18, 22, 258]. Данное

состояние сопровождается эндогенной активацией HBV-специфического

цитотоксического иммунного ответа. У представленного больного, как было

показано, исходная активность инфекционного процесса в целом и, как следствие,

реактивность иммунной системы в частности в отношении HBV были выражены

слабо. Это косвенно характеризовалось умеренной репликацией ВГВ на фоне

нормальной активности аминотрансфераз. При этом «цитолитический криз»,

наблюдавшийся через 12 недель после начала ПВТ и характеризовавший

повышение иммунореактивности больного, а также подавление репликации HBV,

были напрямую связаны с терапевтическими эффектами ПИФН α-2а.

Таким образом, в настоящем клиническом примере у наблюдаемого

пациента элиминация и сероконверсия по HBsAg явились результатом

143 иммуномодулирующего и противовирусного эффекта ПИФН α-2а и не были

связаны с естественным течением хронической HBV-инфекции.

В этой связи, тактика выбора интерферонотерапии (при отсутствии

противопоказаний) в качестве стартового курса лечения является оправданной,

может привести к выздоровлению от ХГВ, а также существенно сократить

затраты на ПВТ.


с хроническим гепатитом В (HBeAg +). Клинический пример 2 (продолжение).

Как было показано в главе 3 у военнослужащих Р. и М., больных ХГВ

(HBeAg +), хронический инфекционный процесс соответствовал

патогенетической фазе иммунного клиренса. В этой связи, обоим пациентам в

качестве стартовой ПВТ был назначен ПИФН α-2а в дозировке 180 мкг. 1 раз в

неделю (табл. 49).

Таблица 49 – Эффективность противовирусной терапии ПИФН

военнослужащих с ХГВ (HBeAg +)

Недели ПВТ

Больной Р. Больной М. Репликация

ВГВ (МЕ/мл)

АЛТ (МЕ/мл)

Репликация ВГВ

(МЕ/мл) АЛТ (МЕ/мл)

0 2,0 × 107 347 8,1 × 107 325 12 2,1 × 106 114 1,7 × 106 113 24 3,5 × 106 132 2,2 × 106 121

Как видно из представленных в таблице данных, 24-недельная монотерапия

ПИФН α-2а не сопровождалась какой-либо положительной динамикой. Из

нежелательных явлений у обоих пациентов регистрировался гриппоподобный

синдром, который развивался через 2–6 часов после инъекции ПИФН, снижение

массы тела более чем на 3 кг, но не выше чем на 6, абсолютное количество

нейтрофилов не опускалось ниже 1,1 × 109/л, а тромбоцитов – ниже 150 × 109/л. В

связи с неэффективностью ПИФН пациентам был назначен аналог

дезоксигуанозина-трифосфата – энтекавир, ингибирующий активность ДНК-

полимеразы ВГВ (табл. 50).

144

Таблица 50 – Эффективность противовирусной терапии энтекавиром

военнослужащих с ХГВ (HBeAg +)

Недели ПВТ

Больной Р. Больной М. Репликация

ВГВ (МЕ/мл)

АЛТ (МЕ/мл,

n = 10–40)

Репликация ВГВ

(МЕ/мл)

АЛТ (МЕ/мл, n = 10–40)

0 3,5 × 106 132 2,2 × 106 121 12 4,8 × 104 64 7,1 × 105 101 24 5,1 × 104 56 6,8 × 104 93 48 8,3 × 103 35 1,5 × 104 49

Как показано в таблице, положительная вирусологическая и биохимическая

динамика наблюдалась с 48-й недели ПВТ, выражаясь в снижении репликативной

активности ВГВ до 103 МЕ/мл и нормализации активности АЛТ. Так как

полностью подавить репликацию HBV не удалось, оба больных с 48-й недели

ПВТ продолжают лечение тенофовиром, наблюдение за ними продолжается.

Серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом аналогов нуклеозидов

зарегистрировано не было.

Таким образом, лечение больных с ХГВ (HBeAg +) в данном клиническом

примере характеризовалось неэффективностью монотерапии ПИФН, медленным

клиренсом ДНК HBV и нормализацией активности АЛТ, соответствующими

иммунному контролю при естественном течении HBV-инфекции, на фоне

энтекавира.


с хроническим гепатитом D. Клинический пример 3 (продолжение).

Как показано в первой части клинического примера (глава 3), течение

хронической HDV-инфекции у четверых больных, представленных в клиническом

примере, характеризовалось умеренной биохимической активностью, низкой

репликацией HВV и терминальными стадиями фиброза (у троих больных).

Все пациенты получали ПИФН α-2а в дозировке 180 мкг 1 раз в неделю в

течение 48 недель с последующим полугодовым периодом наблюдения. Кроме

того, при наличии (или появлении на фоне лечения) высокой репликативной

145 активности ВГВ (более 2000 МЕ/мл) к ПВТ добавляли энтекавир в дозировке 0,5

мг в сутки. Основные показатели, характеризующие эффективность терапии

представлены в таблице 51.

Таблица 51 – Эффективность противовирусной терапии военнослужащих с

ХГD

Нед. Показатели Больные ХГD

С. К. А. М.

0


ДНК HBV (МЕ/мл) – < 100 < 100 5000

АЛТ (МЕ/мл) 64 82 166 59

HBeAg / HBeAb – / + – / + + / – – / +

12


ДНК HBV (МЕ/мл) 4500 3200 4600 2000

АЛТ (МЕ/мл) 115 89 66,8 43

HBeAg / HBeAb – / + – / + + / – + / –

24


ДНК HBV (МЕ/мл) – < 100 < 100 3000

АЛТ (МЕ/мл) 204 74 53,1 87

HBeAg / HBeAb – / + – / + + / – + / –

48

РНК HDV (кач.) – + + +

ДНК HBV (МЕ/мл) – < 100 < 100 – АЛТ (МЕ/мл) 17,8 134 52,6 64,9 HBeAg / HBeAb – / + – / + – / – + / –

72

РНК HDV (кач.) - + + + ДНК HBV (МЕ/мл) - < 100 < 100 – АЛТ (МЕ/мл) 32,9 130 100 78,6

HBeAg / HBeAb – / + – / + – / + + / –

Как видно из данных, представленных в таблице, вирусологический ответ

наблюдался у одного пациента (М.) и сопровождался медленным клиренсом РНК

HDV и повышением активности АЛТ к 12-й и 24-й неделям ПВТ с последующей

ее нормализацией начиная с 48-й недели. У этого больного следует отметить в

146 целом молодой возраст на момент начала лечения, раннюю стадию

инфекционного процесса (F1 по METAVIR) и указание в анамнезе на острый ГD.

Относительным успехом ПВТ у пациента А. рассматривались клиренс (48-я

неделя лечения) и сероконверсия по HBeAg (период наблюдения). Характерной

особенностью терапии ПИФН явилось появление (или увеличение)

репликативной активности ВГВ уже к 12-й неделе, что, вероятнее всего,

обусловлено противовирусным эффектом в отношении HDV и, как следствие,

реактивацией НВV. Добавление к ПВТ нуклеозидного аналога приводило к

значительному снижению или подавлению репликации ВГВ. Также важно

подчеркнуть, что у 3 из 4 пациентов был диагностирован компенсированный

цирроз печени, что, безусловно, повлияло на эффективность этиотропной

терапии.

У всех пациентов на фоне лечения регистрировался гриппоподобный

синдром после подкожных инъекций ПИФН, выраженность проявлений которого

постепенно снизилась к 12-й неделе лечения. К 24-й неделе ПВТ у всех больных в

цирротической стадии отмечалась тромбоцитопения (от 90 до 145 × 109/л). К

концу терапии у всех больных наблюдалась незначительная нейтропения (1,0–

1,49 × 109/л). Следует отметить, что наблюдавшиеся побочные эффекты со

стороны крови клинического значения не имели.

4.2 Эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов с

хроническим гепатитом С

Полный цикл, включающий противовирусную терапию (ПВТ) и 24-

недельный период наблюдения, был проведен 191 военнослужащему с ХГС.

Комбинированное лечение ИФН + Р получали 23 человека с генотипом 1 ВГС, 51

– с генотипами вируса 2 и 3. ПВТ ПИФН + Р получали 135 больных ХГС с 1-м

генотипом вируса (из них 18 – после неэффективного курса течения ИФН + Р) и

20 пациентов со 2-м и 3-м генотипами HCV (все после неэффективного курса

ИФН + Р). Общая продолжительность противовирусной терапии составила 48

недель в зависимости от генотипа ВГС: при генотипе 1 – 48 недель и 24 недели –

при генотипах 2 и 3a. Распределение больных по генотипам и подробная

147 методология мониторинга эффективности и безопасности ПВТ больных ХГС

представлены в главе «Материалы и методы».

Исходная общая характеристика больных, получавших противовирусную

терапию, представлена в таблице 52.

Возраст всех пациентов колебался от 22 до 50 лет и в среднем составил 32,2

± 0,86 года. При этом статистически достоверно старше были пациенты с 1-м

генотипом ВГС, у которых отсутствовал ответ на первый курс ПВТ ИФН + Р (35,1

± 1,5, p < 0,05 по сравнению с остальными группами). Распределение по полу во

всех группах ожидаемо выявило значительно большее количество мужчин (172

человека – 90,05%), чем женщин (19 человек – 9,95%). Обращало на себя

внимание небольшое количество военнослужащих женщин с генотипом 1 HCV в

группе повторной ПВТ ПИФН + Р (1 человек), что косвенно характеризовало

достаточно высокую эффективность ПВТ ИФН + Р у военнослужащих женского

пола, больных ХГС генотипа 1. Из эпидемиологического анамнеза удалось

установить, что предполагаемая длительность инфицирования военнослужащих,

больных ХГС, в среднем во всех группах варьировала от 2 до 15 лет (в среднем –

7,1 ± 1,4 года), а возраст в момент инфицирования – от 19 до 45 (в среднем – 26,2

± 1,9 года).

При оценке антропометрических показателей среднестатистический рост

пациентов составил 174,1 ± 0,78 см (от 155 до 197 см), вес – 75,9 ± 1,22 кг (от 52

до 110 кг). Расчетный ИМТ колебался от 17,9 кг/м2 до 33,8 кг/м2 и в среднем

составил 24,9 ± 0,79 кг/м2. При этом только у 29 больных (15,2%) наблюдался

повышенный ИМТ (> 29,0 кг/м2). Обращало на себя внимание статистически

значимо большее количество больных ХГС с ИМТ выше 29 кг/м2 в группе

больных 2-м и 3-м генотипами ВГС (19,6% в группе первичной ПВТ ИФН + Р,

20% – повторный курс ПВТ ПИФН + Р), чем в группах пациентов с генотипом 1

HCV (ПИФН + Р – 13,6%, ИФН + Р – 13,0%, ПИФН + Р, повторный курс ПВТ –

16,7%, p < 0,05).

148

Таблица 52 – Исходная общая характеристика больных ХГС, получавших

противовирусную терапию

Показатели

Больные ХГС

ПИФН + Р генотип 1 n = 117

ИФН + Р генотипы

2 и 3 n = 51

ИФН + Р генотип 1

n = 23

ПИФН + Р генотип 1*

n = 18

ПИФН + Р генотипы

2 и 3* n = 20

Средний возраст (годы, M ± Se)

32,3 ± 1,01 33,8 ± 0,65 31,9 ± 0,29 35,1 ± 1,5† 31,4 ± 0,9

Пол (мужской/женский

, абс., %)

105/12 89,7/10,3

46/5 90,2/9,8

21/2 91,3/8,7

17/1 94,4/5,6

18/2 90/10

Длительность инфицирования (годы, M ± Se)

6,9 ± 1,2 7,8 ± 2,4 6,1 ± 1,9 6,2 ± 1,5 8,0 ± 1,5

Возраст в момент инфицирования (годы, M ± Se)

27,1 ± 2,1 26,3 ± 1,9 25,0 ± 1,4 27,7 ± 2,1 24,8 ± 1,6

Повышение ИМТ > 29,0 кг/м2 (абс., %)

13,6 (16) 19,6 (10) †† 13,0 (3) 16,7 (3) 20,0 †† (4)

Уровень виремии (МЕ/мл, M ± Se)

1085244,4± 125911,3

1100069,9± 201011,2

1095912,1± 137512,8

1014498,5± 154194,1

1100172,7± 210053,4

Высокая виремия (> 1000000 МЕ/мл,

абс., %) 54,7 (64) 64,7 (33) 95,7 (22) 100 (18) 55 (11)

АЛТ (ЕД/л, M ± Se)

150,4 ± 7,6 157,1 ± 8,9 155,9 ±

12,1 149,9 ±

15,8 158,9 ±

11,7

F1–3/F4 (абс., %)**

88,6 (62) / 11,4 (8)

100 (19) / 0 100 (10) / 0 100 (15) / 0 100 (9) / 0

*–Повторный курс ПВТ (после неудачного курса ИФН + Р). ** –Пункционная биопсия печени или ультразвуковая эластометрия выполнены 70 больным группы ПИФН + Р, генотип 1; 19 – группы ИФН + Р, генотипы 2, 3; 10 – группы ИФН + Р, 1-й генотип; 15 – группы ПИФН + Р, 1-й генотип (повторный курс ПВТ); 9 – группы ПИФН + Р, генотипы 2, 3 (повторный курс ПВТ). †–p < 0,05; ††–p < 0,05 при сравнении групп больных c 1-м и 2-м, 3-м генотипами HCV по критерию χ2.

149

Исходный уровень виремии варьировал от 14500 до 10000000 МЕ/мл (в

среднем по всем группам – 1079179,6 ± 165736,5 МЕ/мл). Высокая репликация

ВГС (> 1000000 МЕ/мл) отмечалась в каждой группе больных (ПИФН + Р,

генотип 1 – 54,7%; ИФН + Р, генотипы 2 и 3 – 64,7%; ИФН + Р, генотип 1, ПИФН

+ Р, генотипы 2 и 3 – 55%), более того, у 100% пациентов с генотипом 1 HCV,

которым был назначен повторный курс ПВТ ПИФН + Р, наблюдалась высокая

виремия.

Повышение уровня активности АЛТ наблюдалось до лечения у

подавляющего большинства пациентов (185 человек – 96,9%), при этом лишь у 6

больных (3,1%) уровень активности этого фермента был в норме. Следует

отметить, что у данных больных был диагностирован генотип 1 ВГС.

Среднестатистический уровень активности АЛТ среди всех больных составил

154,4 ± 11,9 ЕД/л. Статистически значимых различий по группам терапии (до

лечения) получено не было.

В связи с применением различных методик для оценки выраженности

фиброза в ткани печени (морфологический метод, ультразвуковая эластометрия),

а также руководствуясь клинической целесообразностью, по степени фиброза у

пациентов, выделяли доцирротическую стадию (F1–3) и стадию

компенсированного цирроза печени (F4). Компенсированный цирроз печени был

диагностирован у 11,4% пациентов с генотипом 1 ХГС, получавших ПВТ ПИФН

+ Р. У остальных больных ХГС инфекционный процесс протекал на

доцирротических стадиях.

Таким образом, гистологические изменения в печени у военнослужащих,

больных ХГС, получавших различные варианты ПВТ, в целом характеризовались

отсутствием грубых морфологических изменений и характеризовали ранние

стадии инфекционного процесса.

Кроме того, эффективность проводимого лечения оценивалась на

основании динамики уровня активности АЛТ на фоне терапии и в периоде

наблюдения (биохимический ответ), а также морфологических изменений в

печени (воспалительная активность и фиброз) при повторной биопсии печени или

150 ультразвуковой эластометрии. Подробно динамика структурных изменений в

ткани печени представлена в разделе 4.4.

Результаты изучения эффективности комбинированной терапии

представлены в таблицах 53 и 54. У военнослужащих, больных ХГС и впервые

получавших этиотропное лечение, частота формирования УВО на фоне ПВТ

ПИФН + Р (генотип 1 HCV) составила 58,9%, что достоверно выше частоты УВО

при лечении ХГС генотипа 1 ИФН + Р, 21,7% (χ2 = 10,7, р = 0,01). Различий по

частоте УВО между группами больных, получавших ПИФН + Р (генотип 1) и

ИФН + Р (генотипы 2, 3), обнаружено не было (χ2 = 0,05, р = 0,83), что в какой-то

мере свидетельствовало о высокой эффективности и фармакоэкономической

целесообразности применения комбинированной ПВТ ИФН + Р у

военнослужащих с генотипами 2 и 3 хронической HCV-инфекции.

Характерно, что у 83,3% больных, получавших ПИФН + Р (генотип 1), у

71,4% пациентов на фоне ИФН + Р (генотип 1) и 81,6% при лечении ИФН + Р

(генотипы 2 и 3) с БВО был зарегистрирован УВО. Кроме того, обращала на себя

внимание более частая регистрация п РВО и ПВО у больных ХГС генотипами 2 и

3 на фоне терапии ИФН + Р по сравнению с другими анализируемыми группами

(значения достоверности указаны в таблице 53).

Также следовало отметить достаточно высокую частоту регистрации п РВО

у больных с генотипом 1 HCV на фоне ПИФН + Р, что, с одной стороны,

характеризовало противовирусную мощность ПИФН, а с другой – могло быть

обусловлено достаточно высоким порогом чувствительности используемой в

данном исследовании тест-системы ПЦР (50 МЕ/мл).

Рецидивы HCV-инфекции у военнослужащих, впервые получавших курс

ПВТ, статистически значимо чаще отмечались на фоне лечения ИФН + Р (все

генотипы), что в целом характеризовало невысокую противовирусную мощность

стандартного интерферона-альфа, определяемую его фармакокинетикой

(отсутствием пролонгированного противовирусного действия). Напротив, полное

отсутствие ВО и частичный ВО чаще регистрировались у больных с 1-м

генотипом хронической HCV-инфекции (значения достоверности указаны в

151 таблице 53), что, вероятнее всего, было связано не с противовирусным эффектом

ПИФН, а с конституциональными особенностями больных ХГС с генотипом 1

вируса, определяющими исходную устойчивость к интерферонам. Единственный

случай вирусологического прорыва на фоне ПВТ ПИФН + Р был отмечен у

больного с генотипом 1а HCV. Данный субтип возбудителя на сегодняшней день

рассматривается как самый неблагоприятный в отношении эффективности ПВТ

ПИФН + Р [18].

У военнослужащих, больных ХГС, получавших повторный курс ПВТ

ПИФН + Р в связи с неэффективным лечением ИФН + Р, частота формирования

УВО составила 55,6% при 1-м генотипе HCV и 70% при генотипах 2, 3 ВГС (χ2 =

0,85, р = 0,3). Отсутствие достоверных различий, вероятнее всего, определялось

небольшим числом наблюдений в обеих группах. При этом у больных с

генотипами 2, 3 ВГС статистически значимо чаще наблюдался БВО (χ2 = 3,8, р =

0,05).

В то же время достоверных различий по формированию РВО получено не

было, а частота ПВО с уровнем статистической значимости p = 0,06 была выше

при генотипах 2, 3 HCV (100%).

Следует отметить похожую с первым курсом ПВТ тенденцию по частоте

рецидивов ХГС: 100% в структуре неудач ПВТ при генотипах 2, 3, 62,5% – при 1-

м генотипе ВГС (χ2 = 2,86, р = 0,09).

Кроме того, представленные в таблицах 53 и 54 данные указывали на

закономерно более низкую частоту УВО в сравнении с РВО и ПВО, а также

достоверно более высокую частоту всех видов вирусологического ответа при

генотипах 2 и 3 ВГС как на фоне терапии как ИФН + Р, так и ПИФН + Р. При

этом в структуре неудач ПВТ при генотипе 1 HCV статистически значимо реже

регистрировались рецидивы заболевания и более часто отмечались полное

отсутствие ВО, частичное отсутствие ВО и вирусологические прорывы, что в

очередной раз подчеркивало трудную категорию пациентов ХГС с генотипом 1

для двойной терапии.

152


ХГС, впервые получавших лечение (критерий χ2)

†–Для групп ПИФН + Р (генотип 1) и ИФН + Р (генотип 1). *–Для групп ПИФН +

Р (генотип 1) и ИФН + Р (генотипы 2, 3). ♦–Для групп ИФН + Р (генотип 1) и ИФН

+ Р (генотипы 2, 3).

Варианты ответа на ПВТ



ИФН+Р генотип 1 n = 23

ИФН+Р генотипы

2 и 3 n = 51

χ2 р

абс. % абс. % абс. %

БВО 30 25,6 4 17,3 20 39,2 0,71† 0,39 3,13* 0,07 3,5♦ 0,05

РВО

полный 76 64,9 7 30,5 40 78,4 9,49† 0,02 3,9* 0,05 15,7♦ 0,001

частичный 32 27,4 11 47,8 10 19,7 3,79† 0,05 1,14* 0,29 6,21♦ 0,01

ПВО 97 82,9 9 39,1 49 96,1 20,3† 0,01 5,4* 0,02 29,8♦ 0,001

УВО 69 58,9 5 21,7 31 60,8 10,7† 0,01

0,05* 0,83 Нет ВО (общ.) 48 41,1 18 78,3 20 39,2 9,67♦ 0,001

Структура

отсутствия ответа

на

ПВТ

, n =

86

(абс

., %

от всех

не ответивш

их на

ПВТ

)

Рецидив 28 58,3 9 50 18 90

0,37† 0,5

6,47* 0,01

7,37♦ 0,006

Полное отсутствие ВО 9 18,7 5 27,8 1 5

0,64† 0,4

2,13* 0,11 4,1♦ 0,05

Частичный ВО 10 20,9 4 22,2 1 5 0,23† 0,9

2,61* 0,08 2,5♦ 0,09

Вирусологический прорыв 1 2,1 – – – – – –

153


ХГС, получавших повторный курс ПВТ (критерий χ2)



χ2 р

ПИФН+Р

генотип 1

n= 18

ПИФН+Р

генотипы 2 и 3

n= 20

абс. % абс. %

БВО 6 33,3 13 65 3,8 0,05

РВО полный 8 44,4 13 65 1,62 0,23

частичный 8 44,4 7 35 0,35 0,5

ПВО 15 83,3 20 100 3,62 0,06

УВО 10 55,6 14 70 0,85 0,3

Нет ВО (общ.) 8 44,4 6 30

Структура

отсутствия

ответа

на ПВТ

, n=

14

(абс

, % от всех

не

ответивш

их на ПВТ

) Рецидив 5 62,5 6 100 2,86 0,09

Полное отсутствие ВО

2 25 – – – –

Частичный ВО – – – – – –

Вирусологический прорыв

1 12,5 – – – –

При изучении динамики уровня активности АЛТ в зависимости от ВО на

фоне терапии ПИФН + Р у больных, ранее не получавших ПВТ, активность АЛТ

статистически значимо снижалась с 12-й недели лечения, при этом у пациентов с

п РВО уровень АЛТ был достоверно ниже, чем у больных с ч РВО. Кроме того, у

пациентов с УВО начиная с 12-й недели ПВТ и в периоде наблюдения уровень

активности АЛТ был достоверно ниже, чем у пациентов, не ответивших на

лечение и достигших ч РВО (недели 12 и 48). В структуре отсутствия ВО

показатель АЛТ на 12-й неделе лечения был статистически значимо выше у

пациентов, полностью не достигших ВО. У военнослужащих, больных ХГС,

впервые получавших ПВТ ИФН + Р (все генотипы), нормализация активности

АЛТ отмечалась с 12-й недели ПВТ, а достоверные различия в группах

154 пациентов, достигших УВО и не ответивших на терапию, отмечались только в

периоде наблюдения (таблица 55).

Таблица 55 – Динамика уровня активности АЛТ (ЕД\мл, M ± Se, N 10–50

ЕД\мл) на фоне различных вариантов ПВТ ХГС (первый курс, 24-я и 48-я недели)

и в периоде наблюдения (24 недели)

†–p < 0,05 (УВО и другие варианты ВО / отсутствия ВО); *–p < 0,05 (начало ПВТ и другие недели лечения/наблюдения); ♦–p < 0,05 (п РВО и ч РВО); ◘–p < 0,05 (рецидив и другие варианты отсутствия ВО); Н – 24-я неделя наблюдения.

В группах больных, получавших повторный курс ПВТ ПИФН + Р после

неэффективного лечения ИФН + Р (все генотипы), также наблюдалось

достоверное снижение активности АЛТ с 12-й недели терапии независимо от

вирусологической динамики. В то же время по формированию УВО

статистически значимые различия в активности АЛТ наблюдались только в

периоде наблюдения (табл. 56).

Группы пациентов


ПИФН+Р генотип 1, n = 117

ИФН+Р генотип 1, n = 23

ИФН + Р генотипы 2 и 3, n = 51

Недели 0 12 24 48 Н 0 12 24 48 Н 0 12 24 Н

БВО 150,4

± 5,6*

28,1 ±

4,7

20,1 ±

4,9

25,4 ±

6,3

27,5 ±

8,1

155,0 ±

13,3*

30,2 ±

10,9

27,8 ±

11,8

23,9 ±

13,5

34,7 ±

12,7

156,1 ± 8,9*

21,5 ±

11,7

25,1 ± 9,5

27,8 ± 8,9

РВО

полный 151,3

± 5,6*

24,3 ±

3,8♦

20,3 ±

5,9

21,4 ±

5,1♦

29,3 ±

7,7

154,1 ±

14,7*

26,4 ±

11,2

28,7 ±

12,6

24,7 ±

11,9

31,7 ±

13,9

157,8 ±

9,7*

19,9 ±

10,1

23,1 ± 8,6

27,1 ± 9,5

частичный 144,5

± 6,9*

51,3 ±

4,7†♦

24,5 ±

4,9

38,6 ±

7,1†♦

44,1 ±

8,1

155,2 ±

9,6*

45,3 ±

10,7

38,1 ±

11,2

35,7 ±

10,4

48,7 ±

12,4

157,3 ±

10,3*

29,9 ± 9,1

25,9 ±

13,6

31,9 ±

15,6

ПВО 150,2

± 4,4*

37,3 ±

6,7

29,5 ±

5,3

35,6 ±

6,2

38,1 ±

7,3

155,1 ±

11,5*

26,6 ±

13,5

29,5 ±

11,9

33,6 ±

14,1

32,2 ±

13,8

156,9 ±

9,9*

21,5 ±

10,2

24,2 ±

10,6

29,5 ±

10,1

УВО 149,4

± 7,1*

26,9 ±

7,7

24,2 ±

6,9

25,1 ±

7,2

27,9 ±

9,2

155,8 ±

12,7*

27,1 ±

12,6

25,1 ±

13,7

23,5 ±

14,1

30,2 ±

14,9

157,4 ± 8,6*

21,3 ± 9,1

23,1 ± 8,9

25,3 ± 8,5

Нет ответа (общ.) 151,4

± 12,6*

47,5 ±

9,5†

45,0 ±

10,4†

45,7 ±

11†

104,2 ±

12,3†

156,0 ±

16,2*

53,6 ±

16,2

50,1 ±

15,1

47,7 ±

16,3

110,6 ±

13,4†

156,9 ± 9,2*

27,6 ±

10,1

31,2 ± 9,5

98,4 ± 9,6

Структура

отсутстви

я ВО

Рецидив 151,3± 12,5*

37,2 ±

8,7◘

41,1 ±

10,1

45,7 ±

11,4

104,8 ±

10,3

155,8 ±

13,4*

45,5 ±

13,1

50,4 ±

12,9

47,7 ±

14,1

110,4 ±

12,9

156,3 ± 9,7*

27,7 ±

10,2

31,5 ± 9,4

98,3 ±

9,9†


150,1 ±

13,3*

62,2 ±

9,9◘ – – –

154,5 ±

17,1*

64,2 ±

19,3 – – –

150,3

112,6

– –

Частичный ВО 153,1

± 12,4*

43,2 ±

10,3

49,1 ±

10,5 – –

157,7 ±

18,5*

51,1 ±

18,0

49,8 ±

17,9 – –

154,0

65,1

58,3

–

Вирусоло- гический прорыв

139,9

55,2

53,9

113,1

145,8 – – – – – – – – –

155

Таблица 56 – Динамика уровня активности АЛТ на фоне различных

вариантов ПВТ ХГС (повторный курс, 24-я и 48-я недели) и в периоде

наблюдения (24 недели)

†–p < 0,05 (УВО и другие варианты ВО / отсутствия ВО); *–p < 0,05 (начало ПВТ и другие недели лечения/наблюдения); Н – 24-я неделя наблюдения.

На следующем этапе исследования эффективность ПВТ у военнослужащих,

больных ХГС, оценивалась в зависимости от однонуклеотидных полиморфизмов

(ОНП) гена, кодирующего IL-28B (rs12979860 и rs8099917). Вирусологические и

клинико-лабораторные показатели в динамике были исследованы у 50 больных с

1-м генотипом HCV и 20 с генотипами 2 и 3 ВГС, получавших ПВТ ПИФН + Р.

Результаты представлены в таблицах 57 и 58.


Больные ХГС ПИФН+Р генотип 1

n = 18

ПИФН+Р генотипы 2 и 3

n = 20 Недели 0 12 24 48 Н 0 12 24 Н

БВО 151,1

± 3,6*

27,4 ±

13,9

24,6 ±

14,5

27,1 ±

14,3

29,7 ±

15,0

157,8 ±

13,2*

25,9 ±

12,6

29,1 ±

14,1

22,4 ±

13,3

РВО

полный 150,3

± 14,7*

24,6 ±

15,7

25,1 ±

13,9

26,3 ±

14,1

30,3 ±

15,4

158,0 ± 12,1*

22,2 ± 11,3

24,1 ± 12,9

19,8 ± 12,6

частичный 149,6

± 16,1*

39,5 ±

15,2

44,5 ± 17,1

41,6 ± 16,3

49,2 ±

16,4

145,6

44,5

42,3

97,8

ПВО 149,1

± 15,9*

30,3 ±

16,6

28,3 ±

14,9

37,3 ±

15,5

39,1 ±

16,1

157,9 ±

11,4*

23,2 ± 11,1

24,8 ± 12,1

21,7 ± 11,5

УВО 150,1

± 14,8*

24,7 ± 16,1

25,3 ± 14,9

25,4 ± 15,5

29,1 ± 16,2

158,2 ± 12,7*

23,8 ± 12,5

25,1 ± 11,9

22,7 ± 13,6

Нет ответа (общ.) 149,7

± 15,3*

55,1 ± 16,8

49,1 ± 15,4

51,1 ± 16,0

98,9 ±

17,1†

159,6 ± 11,3*

45,6 ± 12,1

40,5 ± 13,2

103,3 ±

12,9†

Структура

отсутстви

я ВО

Рецидив 150,0

± 14,9*

53,8 ± 15,4

48,8 ± 15,6

49,4 ± 16,1

100,4 ± 17,2

159,6 ± 11,3*

45,6 ± 12,1

40,5 ± 13,2

103,3 ± 12,9

Полное

отсутствие ВО 149,4

56,1

– – – – – – –

Частичный ВО – – – – – – – – – Вирусоло-гический прорыв

155,1

46,6

49,8

90,5

113,7

– – – –

156


ХГС (генотип 1, n = 70) в зависимости от полиморфизмов гена IL-28В (абс./%).

Критерий χ2

*–χ2 = 6,27, р = 0,012; ♦–χ2 = 0,34, р = 0,5.

Как видно из таблицы 57, частота формирования УВО у больных с 1-м

генотипом HCV, равно как и других промежуточных видов ВО (БВО и п РВО),

была статистически значимо выше у пациентов с ОНП СС по rs12979860 (χ2 =

6,27, р = 0,012). Достоверных различий по эффективности ПВТ в зависимости от

полиморфизма гена IL-28B rs8099917, а также в структуре различных вариантов

отсутствия ответа на лечение получено не было.

В то же время у больных военнослужащих с генотипами 2 и 3 ВГС и ОНП

СС по rs12979860 и TT по rs8099917 отмечались достоверные различия в частоте

формирования УВО (88,8%) по сравнению с больными, имеющими генетический



rs12979860 rs8099917

Аллели гена IL-28B CС Не СC ТТ Не ТТ

БВО 12/70,6 7/21,2 4/44,4 15/36,5

РВО

полный 13/76,4 11/33,3 5/55,6 19/46,3

частичный 4/23,6 20/60,7 4/44,4 20/48,7

ПВО 17/100 27/81,8 9/100 35/85,4

УВО 14/82,4* 15/45,5* 6/66,7♦ 23/56,1♦

Нет ответа (общ.) 3/17,6 18/54,5 3/33,3 18/43,9

Структура отсутствия ВО

(абс., % от всех не

ответивших на ПВТ)

Рецидив 3 100 12 66,7 3 100 12 66,7


– – 2 11,1 – – 2 6

Частичный ВО – – 3 16,6 – – 3 16,6

Вирусологи-ческий прорыв

– – 1 5,6 – – 1 5,6

157 профиль не СС и не ТТ по соответствующим полиморфизмам гена IL-28B

(45,5%), χ2 = 4,10, р = 0,04 (табл. 58).


ХГС (генотипы 2, 3, n = 20) в зависимости от полиморфизмов гена IL-28В

(абс./%). Критерий χ2

*–χ2 = 4,10, р = 0,04.

Следует отметить, что у всех пациентов с ОНП rs12979860 СС также

определялся полиморфизм ТТ по rs8099917. Данное наблюдение позволило

сделать предположение о более высокой эффективности ПВТ ПИФН + Р у



rs12979860 rs8099917

Аллели гена IL-28B CС, n = 9

Не СC, n = 11

ТТ, n = 9

Не ТТ, n = 11

БВО 8/88,9 7/63,6 7/77,8 8/72,7

РВО

полный 9/100 10/90,9 9/100 10/90,9

частичный 0 1/9,1 0 1/9,1

ПВО 9/100 11/100 9/100 11/100

УВО 8/88,8* 5/45,5* 8/88,8* 5/45,5*

Нет ответа (общ.) 1/11,2 6/54,5 1/11,2 6/54,5

Структура отсутствия ВО

(абс., % от всех не ответивших на

ПВТ)

Рецидив 1/100 6/100 1/100 6/100

158 больных ХГС, имеющих оба «благоприятных» в прогностическом отношении

ОНП гена, кодирующего IL-28B. Кроме того, такое сочетание генетических

факторов, вероятнее всего, может рассматриваться в качестве положительного

предиктора эффективности ПВТ именно у больных с генотипами 2 и 3 HCV.

Однако для окончательных выводов необходимо дальнейшее детальное

исследование в этом направлении.

Как было указано выше, в связи с применением различных методик для

оценки выраженности фиброза в ткани печени (морфологический метод,

ультразвуковая эластометрия), а также с учетом клинической целесообразности,

по степени фиброза выделялись доцирротическая стадия ХГС (F1–3) и стадия

компенсированного цирроза печени (F4). Учитывая изучаемый контингент

(военнослужащие ВС РФ в возрасте в среднем от 31 до 35 лет, прошедшие ВВК

перед поступлением в ВВУЗ или службу по контракту), как и ожидалось, больных

с компенсированным циррозом печени было выявлено не много – 11,4%. Все

пациенты были с 1-м генотипом HCV и изначально получали ПВТ ПИФН + Р

(табл. 59).

Как видно из представленных в таблице данных, частота формирования

всех видов ВО была статистически значимо ниже у пациентов с

компенсированным циррозом печени. При этом УВО у таких больных

наблюдался лишь в 25% случаев против 62,9% у военнослужащих с ХГС без ЦП

(χ2 = 4,2, р = 0,04). Кроме того, в структуре отсутствия ВО у больных с ЦП

достоверно преобладал частичный ответ на ПВТ, а на доцирротических стадиях

чаще наблюдался рецидив HCV-инфекции.

159


ХГС в зависимости стадии заболевания (F1–3/F4), абс./%


ЦП да/нет (n = 70)

χ2 р F1–3 n = 62

(88,6%)

F4 n = 8

(11,4%)

БВО 45 (72,5%) 0 16,26 0,0001

РВО

полный 46 (74,2%) 0 17,31 0,0001

частичный 14 (22,6%) 6 (75%) 9,54 0,02

ПВО 55 (88,7%) 3 (37,5%) 13,08 0,003

УВО 39 (62,9%) 2 (25%) 4,20 0,04

Нет ответа (общ.) 23 (37,1%) 6 (75%)

Структура

отсутстви

я ВО

(абс.

, %

от

всех не

ответив

ших

на ПВТ

)

Рецидив 20 (87%) 1 (16,7%) 11,77 0,0006


2 (8,7%) 2 (33,3%) 2,43 0,11

Частичный ВО 0 3 (50%) 12,83 0,0003

Вирусологический прорыв

1 (4,3%) 0 – –

Для изучения эффективности различных схем ПВТ в зависимости от

исходной репликации ВГС из статистического анализа были исключены группы

больных, получавших ИФН + Р (генотип 1 ВГС, первый курс ПВТ) и ПИФН + Р

(генотип ВГС 1, повторный курс ПВТ), так как практически у всех больных

определялась высокая репликативная активность HCV (более 1 млн МЕ/мл).

160

При анализе представленных в таблице 60 результатов, было установлено,

что на фоне ПВТ ПИФН + Р (генотип ВГС 1, первый курс ПВТ) у пациентов с

исходно низкой репликацией HCV достоверно чаще наблюдались БВО, п РВО и

ПВО. При этом достоверных различий по частоте формирования УВО в

зависимости от репликативной активности ВГС обнаружено не было. В то же

время у больных с репликацией возбудителя менее 1 млн МЕ/мл достоверно чаще

наблюдались рецидивы HCV-инфекции, а у пациентов с высокой вирусной

нагрузкой – частичный ВО. Более того, при суммировании частот встречаемости

полного отсутствия ВО и частичного ВО, также были получены статистически

значимые различия у пациентов с низкой и высокой репликативной активностью

ВГС. Так, при репликации HCV более 1 млн МЕ/мл полное отсутствие ВО и

частичный ВО наблюдались у 53,8% больных, а у пациентов с невысокой

вирусной нагрузкой в 23%, χ2 = 4,45, р = 0,03.

Напротив, у больных с ХГС (генотипы 2 и 3), получавших как первый курс

ПВТ ИФН + Р, так и повторный курс – ПИФН + Р, была выявлена статистически

значимая взаимосвязь между частотой формирования УВО и исходной

интенсивностью репликации ВГС (значения достоверности указаны в таблице 60).

Статистически значимых различий в структуре отсутствия ВО у данных

пациентов установить не удалось, вероятнее всего, ввиду ограниченности числа

наблюдений. В то же время необходимо отметить, что рецидивы хронической

HCV-инфекции были отмечены у 1 пациента с низкой репликацией вируса (100%

в структуре отсутствия ВО) и у 5 – с высокой вирусной нагрузкой (100% в

структуре отсутствия ВО). Похожая тенденция отмечалась и в группе пациентов,

лечившихся первично ИФН + Р.

161


ХГС в зависимости репликации ВГС (абс./%)


Репликац. ВГС ПИФН + Р 1-й генот. (n = 117)†

Репликац. ВГС ПИФН + Р 2, 3-й генот. (n = 20)*

Репликац. ВГС ИФН + Р 2, 3-й генот. (n = 51)♦

χ2 р < 1 млн n = 53

(45,3%)

> 1 млн n = 64

(54,7%)

< 1 млн n = 9 (45%)

> 1 млн n = 11 (55%)

< 1 млн n = 18

(35,3%)

> 1 млн n = 33

(64,7%)

БВО 44 (83,0%)

27 (42,2%)

9 (100%)

11 (100%)

14 (77,8%)

23 (69,7%)

20,1† 0,001 –* –

0,38♦ 0,5

РВО

Пол-ный

46 (86,7%)

30 (46,8%)

9 (100%)

10 (90,9%)

16 (88,9%)

28 (84.8%)

19,9† 0,001 0,86* 0,3 0,16♦ 0,6

Части-чный

4 (7,5%)

28 (43,7%) 0 1

(9,1%) 2

(11,1%) 4

(12,1%)

19,1† 0,001 0,86* 0,3 0,01♦ 0,9

ПВО 48 (90,5%)

49 (76,5%)

9 (100%)

11 (100%)

18 (100%)

31 (93,9%)

4,01† 0,04 –* –

1,14♦ 0,2

УВО 31 (58,4%)

38 (59,3%)

8 (88,9%)

6 (54,5%)

15 (83,3%)

16 (48,5%)

0,01† 0,9

3,71* 0,05

Нет ответа (общ.) 22 (41,5%)

26 (40,6%)

1 (11,1%)

5 (45,5%)

3 (16,7%)

17 (51,5%) 5,93♦ 0,01

Структура

отсутстви

я ВО

(абс.

, % от всех

не

ответивш

их на ПВТ

) Рецидив 17 (77,3%)

11 (42,3%)

1 (100%)

5 (100%)

3 (100%)

15 (88,2%)

5,99† 0,01 –* –

0,39♦ 0,5 Полное

отсутствие ВО

3 (13,6%)

6 (23,1%) – – 0 1

(5,9%)

0,7† 0,4 –* – –♦ –

Частич-ный ВО

2 (9,1%)

8 (30,8%) – – – –

3,9† 0,05 –* – –♦ –

Вирусо-логичес-

кий прорыв

0 1 (3,8%) – – – –

† – * –

♦ – †Для группы ПИФН + Р (генотип 1). *Для группы ПИФН + Р (генотипы 2, 3, повторный курс ПВТ). ♦Для групп ИФН + Р (генотипы 2, 3).

В ходе данного этапа исследования было установлено, что исходная степень

репликативной активности ВГС у больных ХГС генотипа 1 достоверно

коррелировала с клиренсом РНК HCV только в период лечения, а в период

наблюдения, вероятно, уступала по статистической мощности другим

прогностическим показателям со стороны как возбудителя, так и больного

162 человека. У пациентов с генотипами 2 и 3 вируса исходная «вирусная нагрузка»

достоверно ассоциировалась с высокой частотой формирования УВО. Данное

наблюдение еще раз подчеркнуло проблему выявления и оценки предикторов

успешности ПВТ, особенно для больных ХГС генотипа 1.

Таким образом, если резюмировать полученные результаты, основными

предикторами формирования УВО на фоне ПВТ ИФН + Р и ПИФН + Р у

военнослужащих, больных ХГС, явились 2-й и 3-й генотипы ВГС, быстрый

клиренс РНК HCV (наличие БВО и п РВО), исходная репликация ВГС менее 1

млн МЕ/мл, доцирротические стадии ХГС (F1–3 по METAVIR), полиморфизмы

гена, кодирующего IL-28В, СС по rs12979860 и ТТ по rs8099917.

Кроме того, необходимо отметить, что у военнослужащих наиболее частой

причиной неэффективности используемых схем ПВТ были рецидивы

хронической HCV-инфекции (63,9% в структуре отсутствия ВО). При этом

значительную часть пациентов составили больные с 1-м генотипом ВГС (32,6% в

структуре отсутствия ВО).

В этой связи следующим этапом исследования был анализ эффективности

существенно новых схем ПВТ, включающих препараты прямого

противовирусного действия (ППД) – ингибиторы протеазы ВГС 1-го генотипа

(первое поколение, первая генерация) – телапревир (Т) и боцепревир (Б),

обладающие высокой противовирусной активностью при комбинации с ПИФН +

Р. Следует отметить, что проведенные международные многоцентровые

клинические испытания показали наибольшую эффективность у пациентов с

рецидивом HCV-инфекции [18, 340, 423, 333]. В ходе исследования были

проанализированы результаты ПВТ ПИФН + Р + Т у наиболее сложной в

отношении терапии группы пациентов – 10 больных с рецидивом ХГС и

компенсированным циррозом печени. Пациенты, получавшие ПВТ ПИФН + Р +

Б, были на доцирротических стадиях заболевания и также с рецидивом после

первого курса лечения. Методология мониторинга эффективности и безопасности

ПВТ больных ХГС с применением ППД подробно описана в главе 2. Общая

характеристика больных представлена в таблице 61.

163

Таблица 61 – Исходная общая характеристика больных ХГС, получавших

противовирусную терапию с включением ППД



ПИФН + Р + Т n = 10

ПИФН + Р + Б n = 12

Средний возраст (годы, M ± Se)

45,4 ± 6,3 34,2 ± 7,8

Пол (мужской/женский, абс., %)

8 (80%) / 1 (20%) 7 (58,3%) / 5 (41,7%)

Длительность инфицирования (годы, M ± Se)

19,3 ± 6,9 7,1 ± 5,9

Возраст в момент инфицирования (годы, M ± Se)

37,4 ± 5,8 24,3 ± 7,1

Повышение ИМТ > 29,0 кг/м2 (абс., %)

8 (80%) 8 (66,7%)

Уровень виремии (МЕ/мл, M ± Se)

2835129,1 ± 126811,6 2901847,6 ± 259321,4

Высокая виремия (> 1000000 МЕ/мл, абс., %)

9 (90%) 7 (58,3%)

АЛТ (ЕД/л, M ± Se) 96,7 ± 14,3 144,3 ± 12,6

IL-28B CC / не СС 1 (10%) / 9 (90%) 3 (25,0%) / 10 (75,0%)

Как и ожидалось больные, получавшие ПИФН + Р + Т, были старше (45,4 ±

6,3 года), чем пациенты, лечившиеся ПИФН + Р + Б (34,2 ± 4,8 года). Также в

группе ПИФН + Р + Т предположительный возраст на момент инфицирования

был 37,4 ± 5,8 года, преобладали мужчины (80%), а длительность инфицирования

составляла 19,3 ± 6,9 года с преобладанием высокой виремии (репликация ВГС

более 1 млн МЕ/мл – 90%). У 80% больных регистрировалась избыточная масса

тела (ИМТ более 29 кг/м2). В группе пациентов, получавших ПИФН + Р + Б,

исходные клинико-лабораторные показатели были более благоприятными в

отношении прогноза формирования УВО (41,7% больных женского пола,

164 небольшая предполагаемая длительность инфицирования –7,1 ± 5,9 года,

предполагаемый возраст на момент инфицирования – 24,3 ± 7,1 года, репликация

ВГС более 1 млн МЕ/мл – 58,3%).

При анализе эффективности обеих схем ПВТ, включавших препараты ППД,

обращала на себя внимания высокая частота формирования всех видов ВО (табл.

62). При этом достоверных различий по частоте формирования ВО в зависимости

от варианта тройной комбинированной терапии получено не было.


ХГС, получавших повторный курс ПВТ с включением ППД (критерий χ2)



χ2 р ПИФН + Р + Т

N = 10

ПИФН + Р + Б

n = 12

абс. % абс. %

БВО 8 80 7 58,3 1,18 0,2

РВО

полный 9 90 12 100 1,26 0,3

частичный 1 10 0 0 1,26 0,3

ПВО 9 90 10 83,3 0,21 0,7

УВО 9 90 10 83,3

0,21 0,7 Нет ВО (рецидив). Абс. и % от не ответивших

на ПВТ 1* 100 2** 100

*–Пациент получал ПИФН + Р + Т в течение 12 недель (РНК HCV не выявлялась), однако в связи с развитием тяжелой анемии (гемоглобин 70 г/л) ПВТ была прекращена. ** –Пациент получал ПИФН + Р + Б в течение 12 недель (РНК HCV не выявлялась), однако в связи с развитием тяжелой анемии (менее 70 г/л) ПВТ была прекращена

В то же время при проведении сравнительного анализа эффективности

стандартной схемы ПВТ (ПИФН + Р у больных, получавших лечение впервые) и

165 вариантов тройной ПВТ у пациентов с рецидивом HCV-инфекции (ПИФН + Р +

Т, ПИФН + Р + Б) по ключевой характеристике – УВО – были получены

статистически значимые различия (табл. 63).

Таблица 63 – Частота формирования УВО у военнослужащих, больных ХГС

(генотип ВГС 1), на фоне различных вариантов ПВТ (критерий χ2)

†–Для группы ПИФН + Р (первый курс ПВТ) и ПИФН + Р + Т. *–Для группы ПИФН + Р (первый курс ПВТ) и ПИФН + Р + Б.

Как видно из представленных в таблице данных, эффективность тройной

схемы ПВТ (ПИФН + Р + Т) была статистически значимо выше, чем при лечении

ПИФН + Р, 90% и 58,9% соответственно (χ2 = 3,80, р = 0,049), при этом

необходимо еще раз отметить, что ПИФН + Р + Т получали больные с рецидивом

после предшествующего курса ПИФН + Р и компенсированным ЦП. Такая же

статистическая тенденция наблюдалась и для комбинированной терапии ПИФН +

Р + Б в сравнении с ПИФН + Р, 83,3% и 58,9% соответственно (χ2 = 2,45, р = 0,09).

Подводя итоги проведенного анализа, целесообразно отметить, что

высокую эффективность у военнослужащих, больных ХГС с генотипами 2 и 3,

при первичном назначении продемонстрировала комбинация ИФН + Р (УВО –

60,8%), у пациентов с 1-м генотипом ХГС, впервые получавших лечение, –

комбинация ПИФН + Р (УВО – 58,9%). При необходимости повторного курса

ПВТ вследствие неэффективности предыдущего противовирусного лечения

хорошие результаты показала комбинация ПИФН + Р у больных со 2-м и 3-м

генотипами HCV (УВО – 70,0%), а при рецидиве ХГС (генотип 1) – комбинация

ПИФН + Р + Т (90,0%) и ПИФН + Р + Б (83,3%). Кроме того, на основании



ПИФН + Р, n = 117

ПИФН + Р + Т, n = 10

ПИФН + Р + Б, n = 12 χ2 р

абс. % абс. % абс. %

УВО 69 58,9 9 90 10 83,3 3,80†

0,04

Нет ВО (общ.) 48 41,1 1 10 2 16,7 2,80*

0,09

166 данных, полученных в ходе проведенного исследования, для военнослужащих,

больных ХГС, были установлены положительные предикторы ответа на первый

курс ПВТ: генотипы ВГС 2 и 3, быстрый клиренс РНК HCV (наличие БВО и п

РВО), исходная репликация ВГС менее 1 млн МЕ/мл, доцирротические стадии

ХГС (F1–3 по METAVIR), полиморфизмы гена, кодирующего IL-28В, rs12979860

СС для больных с генотипом 1 HCV, а также сочетание ОНП СС по rs12979860 и

ТТ по rs8099917 для пациентов с генотипами 2 и 3 ВГС.

Для контроля за развитием побочных эффектов на фоне различных

вариантов ПВТ проводился мониторинг безопасности лечения (в зависимости от

длительности), который заключался в оценке общего состояния (физикальный

осмотр), показателей общеклинического и биохимического исследования крови, в

том числе ТТГ, перед началом ПВТ, на основных этапах ее мониторинга, а также

в периоде наблюдения. Частота развития побочных эффектов представлена в

таблице 64.

Так как во всех группах ПВТ больные получали ПИФН или ИФН, наиболее

частым нежелательным явлением был гриппоподобный синдром (88,2–100% в

зависимости от группы ПВТ). Он развивался практически у всех пациентов сразу

после первой инъекции. Больные предъявляли жалобы на резкую слабость,

выраженный озноб, головную боль. Продолжительность этого побочного эффекта

колебалась от 1 до 5 суток. Назначение жаропонижающих препаратов приводило

к улучшению общего самочувствия и снижению лихорадочной реакции.

Последующие инъекции ПИФН (ИФН), как правило, от 2 до 8, также

сопровождались явлениями гриппоподобного синдрома, однако их выраженность

постепенно уменьшалась. Следует отметить, что у 6 пациентов из группы ПИФН

+ Р (генотип 1) гриппоподобный синдром продолжался в течение всего курса

терапии.

Снижение аппетита также наблюдалось на фоне всех вариантов ПВТ

довольно часто (69,9–95,0%).

167

Таблица 64 – Побочные эффекты на фоне ПВТ ПИФН (ИФН) + Р при ХГС (%, абс.)

Нежелательные явления




2 и 3 n = 51


n = 23

ПИФН + Р генотип 1*

n = 18

ПИФН + Р генотипы 2

и 3* n = 20

Гриппоподоб-ный синдром 94,9 (111) 88,2 (45) 95,6 (22) 100 (18) 100 (20)

Снижение аппетита 85,5 (100) 68,6 (35) 60,9 (14) 88,9 (16) 95,0 (19)

Реакция в месте введения ПИФН (ИФН)

37,6 (44) 41,1 (21) 43,5 (10) 33,3 (6) 30 (6)

Снижение массы тела более 10% к концу ПВТ

75,2 (88) 62,8 (32) 65,2 (15) 100 (18) 95,0 (19)

Экзантема более 10% кожного покрова

5,1 (6) 1,9 (1) 0 0 0

Зуд кожи 0,8 (1) 0 0 0 0

Изменение вкуса 0 0 0 0 0

Выпадение волос 29,1 (34) 23,5 (12) 39,1 (9) 33,3 (6) 50,0 (10)

Тяжелая депрессия (психоз)

1 (0,8) 0 0 0 0

Нарушения зрения 1,7 (2) 0 0 0 0

Снижение гемоглобина менее 100 г/л

14,5 (17) 3,8 (2)† 0† 16,7 (3) 15,0 (3)

Снижение абсолютного значения нейтрофилов менее 1,5 × 109/л

100 (117) 16,9 (9)† 17,4 (4)† 94,4 (17) 100 (20)

Снижение тромбоцитов менее 180 г/л

13,6 (16) 7,8 (4) 8,6 (2) 16,7 (3) 10,0 (2)

Повышение ТТГ выше верхнего референтного значения на любом сроке ПВТ

7,7 (9) 3,9 (2) 0 5,6 (1) 5,0 (1)

*–Повторный курс ПВТ (после неудачного курса ИФН + Р). †–p < 0,05 (критерий χ2) ПИФН + Р (все группы) и ИФН + Р (все группы).

168

Реже регистрировалось выпадение волос (29,1–50,0%). Отмечались

единичные случаи распространенной экзантемы и зуда кожи, ухудшения остроты

зрения. У 1 больного из группы ПИФН + Р (генотип 1) к 46-й неделе развился

острый психоз (0,8%).

Наиболее частыми и клинически значимыми нежелательными явлениями на

фоне всех вариантов ПВТ были реакции со стороны системы крови.

Так, клинически значимое снижение гемоглобина (менее 100 г/л)

отмечалось у 14,5% больных в группе ПИФН + Р (генотип 1, первый курс ПВТ),

16,7% и 15,0% в группах ПИФН + Р (генотип 1, повторная ПВТ) и ПИФН + Р

(генотипы 2, 3) соответственно, различаясь по статистической значимости с

частотой анемии на фоне применения ИФН + Р (3,8%, 0% для групп ИФН + Р,

генотипы 2 и 3, ИФН + Р, генотип 1, соответственно), p < 0,05. У 12,8% больных с

генотипом ВГС 1 (15 человек), получавших ПИФН + Р, гемоглобин не опускался

ниже 85 г/л. Тяжелая анемия (гемоглобин менее 85 г/л) была зарегистрирована у 2

человек (1,7%). При снижении гемоглобина ниже 100 г/л, но выше 85 г/л

исходную дозу рибавирина уменьшали вдвое и повторно оценивали показатели

гемоглобина крови через неделю. Если анемия ниже 100 г/л сохранялась –

терапию рибавирином прекращали. Продолжали еженедельный мониторинг. Если

гемоглобин поднимался выше 100 г/л, доза рибавирина увеличивалась на 200 мг в

неделю до исходной (или до той, когда вновь появлялись клинико-лабораторные

признаки анемии). При снижении гемоглобина менее 85 г/л лечение рибавирином

прекращалось. Назначался мониторинг гемоглобина каждую неделю в течение

месяца. Вопрос о продолжение приема рибавирина рассматривался только после

повышения гемоглобина более 100 г/л.

Следует отметить, что у 2 пациентов с тяжелой анемией, развившейся на 24-

й и 36-й неделях ПВТ, длительность отмены рибавирина не превысила 3 недель,

однако суточная безопасная доза до окончания лечения составила 50% от

рекомендуемой. У всех остальных пациентов в течение 3 недель удалось

возобновить терапию рибавирином в оптимальной дозировке.

169

Формально нейтропения отмечалась у 100% больных с генотипом 1 HCV,

получавших ПИФН + Р. Уже к 12-й неделе ПВТ абсолютное значение

нейтрофилов составляло 1,3 ± 0,12 × 109/л. Клинически значимая нейтропения

средней степени тяжести (0,5–0,75 × 109/л) была выявлена у 7 человек, а тяжелая

(менее 0,5 × 109/л) – у 1 больного. У пациентов, получавших ИФН + Р,

нейтропения клинически значимой не являлась, была зарегистрирована у 2

человек (нейтрофилы не опускались ниже 0,75 × 109/л). При выявлении

нейтропении средней тяжести проводилось снижение дозы ПИФН в два раза.

Еженедельно оценивался общий анализ крови. При увеличении нейтрофилов

более 750 клеток в мкл (0,75 × 109\л) восстанавливалась прежняя доза ПИФН. При

тяжелой нейтропении лечение ПИФН приостанавливалось. По достижению

увеличения нейтрофилов более 750 клеток в мкл (0,75 × 109\л) восстанавливалась

доза ПИФН вдвое меньше исходной. Мониторинг анализа крови 1 раз в неделю.

При стабилизации нейтрофилов (более 0,75 × 109\л) в течение месяца

возвращалась полная доза ПИФН. У всех пациентов со среднетяжелой

нейтропенией снижение дозировки ПИФН по длительности не превышало 3

недель. Один пациент с выраженным снижением нейтрофилов, которое развилось

на 24-й неделе ПВТ, пропустил 2 инъекции интерферона и до 36-й недели лечения

получал ПИФН-альфа-2а в дозировке 90 мкг/кг.

Тромбоцитопения, развивавшаяся на фоне ПИФН + Р (генотип 1), не

приводила к снижению дозировок ПИФН и, таким образом, не имела

клинического значения. У 16 больных (13,7%) тромбоциты опускались ниже 180

× 109\л, но были выше 50 × 109\л. В группах больных, получавших ИФН + Р,

незначительное снижение тромбоцитов было отмечено у 3 человек.

Явления интерферон-индуцированной тиреопатии наблюдались только у

больных, получавших ПИФН + Р (генотип 1). У 10 человек (8,5%) к концу

терапии было зарегистрировано повышение ТТГ с клиническими признаками

гипотиреоза. Кроме того, у 4 (3,4%) пациентов до начала терапии лабораторно

регистрировался гипотиреоз. Для коррекции данного нежелательно явления, а

также 4 пациентам с явлениями гипотиреоза до начала ПВТ назначался L-

170 тироксин в дозировке 50–100 мкг/сут. До начала ПВТ у всех больных ТТГ

находился в пределах референтных значений.

Аналогично мониторинг безопасности лечения проводился у

военнослужащих, больных ХГС, на фоне лечения ПИФН + Р + Т и ПИФН + Р + Б

(табл. 65). С учетом использования во всех схемах «тройной» ПВТ ПИФН,

частота основных нежелательных явлений (гриппоподобной синдром, снижение

аппетита, снижение массы тела, нейтропения, тиреопатия) статистически значимо

не отличалась от наблюдаемой на фоне терапии ПИФН + Р. В то же время ряд

побочных эффектов достоверно чаще наблюдался у больных ХГС, получавших

ПППД. Так, экзантема более 10% кожного покрова на фоне приема телапревира

выявлялась у 60% пациентов, при лечении ПИФН + Р – у 5,1% (χ2 = 32,4, р <

0,0001), а при терапии боцепревиром не регистрировалась (χ2 = 9,9, р = 0,002).

Кожный зуд также достоверно чаще наблюдался у больных, получавших ПИФН +

Р + Т по сравнению со стандартной терапией ПИФН + Р и ПИФН + Р + Б (χ2 =

37,3, р < 0,0001; χ2 = 5,9, р = 0,02). Изменения вкуса, которые не регистрировались

на фоне ПИФН + Р и ПИФН + Р + Б, были отмечены у 20% больных, получавших

телапревир (χ2 = 23,8, р < 0,0001).

Анемия на фоне «тройной» ПВТ по сравнению с лечением ПИФН+Р

(14,5%) регистрировалась достоверно чаще – у 70% на фоне лечения ПИФН+Р+Т

(χ2=18,5, р<0,0001) и у 58,3% – ПИФН+Р+Б (χ2=13,7, р=0,0002). Статистически

значимые различия по частоте выявления тромбоцитопении у больных,

получавших телапревир (ПИФН + Р + Т – 90%, ПИФН + Р + Б – 33,3%, χ2 = 7,25, р

= 0,007, ПИФН + Р – 13,6%, χ2 = 33,9, р < 0,0001), обусловлены особенностями

рандомизации в данную группу (у всех пациентов F4 по METAVIR) и, вероятно,

не связаны с побочным действием телапревира.

Коррекция дерматологических нежелательных явлений (экзантема, зуд

кожи) проводилась с использованием кремов (мазей), содержащих

глюкокортикостероиды. Анемия корректировалась по схеме, используемой при

лечении ПИФН + Р. Следует отметить, что 1 пациенту, получавшему ПИФН + Р +

171 Б + Т, и 1 – ПИФН + Р + Б терапия была прервана вследствие развития тяжелой и

не поддающейся коррекции анемии (гемоглобин менее 70 г/л).

Таблица 65 – Побочные эффекты на фоне проведения ПВТ с применением

ППД при ХГС (%, абс.)

Нежелательные явления Больные ХГС

ПИФН + Р + Т n = 10

ПИФН + Р + Б n = 12

Гриппоподобный синдром 100 (10) 100 (12)

Снижение аппетита 80 (8) 75 (9)

Реакция в месте введения ПИФН (ИФН) 80 (8) 50 (6)

Снижение массы тела более чем на 10% к концу ПВТ 90 (9) 83,3 (10)

Экзантема более 10% кожного покрова 60 (6)†* 0†

Зуд кожи 40 (4)†* 0 †

Изменение вкуса 20 (2)* 0

Выпадение волос 40 (4) 41,7 (5)

Тяжелая депрессия (психоз) 0 0

Нарушения зрения 0 0

Снижение гемоглобина менее 100 г/л 70 (7)* 7 (58,3)**

Снижение абсолютного значения нейтрофилов менее 1,5 × 109/л

100 (10) 100 (12)

Снижение тромбоцитов менее 180 г/л

90 (90)†* 33,3 (4)†

Повышение ТТГ выше верхнего референтного значения на любом сроке ПВТ

20 (2) 25 (3)

†–p < 0,05 ПИФН + Р + Т и ПИФН + Р + Б (критерий χ2). *–p < 0,05 ПИФН + Р + Т и ПИФН + Р для больных с генотипом 1 HCV, получавших ПВТ впервые (критерий χ2). ** –p < 0,05 ПИФН + Р + Б и ПИФН + Р для больных с генотипом 1 HCV, получавших ПВТ впервые (критерий χ2).

172

Таким образом, подводя итог представленным в разделе 4.2 данным,

следует еще раз отметить, что у военнослужащих, больных ХГС с генотипами 2 и

3, высокую эффективность при первичном назначении продемонстрировала

комбинация ИФН + Р (УВО – 60,8%), у пациентов с 1-м генотипом ХГС, впервые

получавших лечение, – комбинация ПИФН + Р (УВО – 58,9%). При

необходимости повторного курса ПВТ вследствие неэффективности предыдущего

противовирусного лечения хорошие результаты показала комбинация ПИФН + Р

у больных со 2-м и 3-м генотипами HCV (УВО – 70,0%), а при рецидиве ХГС

(генотип 1) – комбинация ПИФН + Р + Т (90,0%) и ПИФН + Р + Б (83,3%). Кроме

того, на основании данных, полученных в ходе проведенного исследования, для

военнослужащих, больных ХГС, были установлены положительные предикторы

ответа на первый курс ПВТ: генотипы ВГС 2 и 3, быстрый клиренс РНК HCV

(наличие БВО и п РВО), исходная репликация ВГС менее 1 млн МЕ/мл,

доцирротические стадии ХГС (F1–3 по METAVIR), полиморфизмы гена,

кодирующего IL-28В, rs12979860 СС для больных с генотипом 1 HCV, а также

сочетание ОНП СС по rs12979860 и ТТ по rs8099917 для пациентов с генотипами

2 и 3 ВГС.

Основные побочные эффекты противовирусной терапии больных ХГС в

первую очередь были обусловлены действием стандартного и пегилированного

интерферонов (клинически значимые гриппоподобный синдром, нейтропения,

тромбоцитопения, интерферон-индуцированная тиреопатия), рибавирина

(клинически значимая анемия), телапревира (клинически значимые кожный зуд,

экзантема, анемия, нарушение вкуса), боцепревира (клинически значимая

анемия). В то же время отмеченные нежелательные явления в целом


173

4.3 Эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов с

хроническими вирусными микст-гепатитами. Клинические примеры

Особый интерес представляли редко встречающиеся в российской

популяции (в том числе в ВС РФ) и в то же время крайне неблагоприятные в

отношении прогнозирования исхода заболевания и эффективности ПВТ пациенты

с хроническими микст-гепатитами В + С (2 человека) и В + С + D (2 человека).

Результаты обследования и лечения данных военнослужащих представлены в

форме клинических примеров.

Клинический пример 4 (ХГВ + С). Продолжение. Представленные случаи

хронического микст-гепатита В + С демонстрировали доминирование одного из

возбудителей. Клинико-лабораторная и вирусологическая картина заболевания у

одного больного соответствовала ХГВ (HBeAg–), а у другого – ХГС (РНК HCV+,

генотип 3). С учетом результатов клинико-лабораторного, инструментального и

вирусологического обследования больному Х. был назначен энтекавир 0,5 мг в

сутки ежедневно, а пациентке К. – комбинированная ПВТ стандартным ИФН-

альфа-2а по 3 млн ед. 3 раза в неделю в сочетании с рибавирином 800 мг в сутки

ежедневно (табл. 66).


ХГВ + С

Нед.

Больной Х. Больная К.

HBV (МЕ/мл)

НСV (МЕ/мл)

АЛТ (МЕ/мл)

УЗ эласто-метрия (кПа)

HBV (МЕ/мл)

НСV (МЕ/мл)

АЛТ (МЕ/мл)

УЗ эласто-метрия (кПа)

0 2400 0 51,9 9,5 0 1,5 ×

106 100,2 10,5

12 < 100 0 45,3 – 0 0 44,1 –

24 0 0 40,9 – 0 0 19,5 –

48 0 0 35,1 8,3 0 0 24,8 8,8

72 0 0 34,6 – – – – –

174

При хронической HCV+HBV-инфекции, как правило, один из возбудителей

вирусных гепатитов преобладает, подавляя репликацию другого [18, 22, 37, 261,

376]. В этой связи ПВТ направлена на тот вирус, который на момент начала

лечения активно размножается, что и представлено в настоящем клиническом

примере. Как видно из таблицы, у больного Х. была выявлена только ДНК ВГВ, а

РНК ВГС в крови отсутствовала. Начатая энтекавиром ПВТ уже с 12-й недели

продемонстрировала высокую эффективность в отношении HBV, а к 48-й неделе

отмечались нормализация активности АЛТ и положительная морфологическая

динамика, выразившаяся в уменьшении фибротических изменений по

результатам ультразвуковой эластометрии печени. По настоящее время пациент

продолжает прием энтекавира. Пациентке К. в связи отсутствием репликации

HBV и наличии РНК НСV проводилась комбинированная ПВТ по схеме лечения

ХГС генотипа 3. РНК НСV не определялась с 12-й недели, в этот же период

нормализовалась активность АЛТ, а к концу терапии по данным ультразвуковой

эластометрии отмечалась положительная морфологическая динамика. Серьезных

побочных эффектов, связанных с приемом противовирусных препаратов, у

данных пациентов зарегистрировано не было.

Клинический пример 5 (ХГВ + С + D). Продолжение. У больных

хроническим микст-гепатитом В + С + D отмечалась активная и изолированная

репликация HDV (РНК HCV и ДНК HBV в крови не выявлялись) на фоне

умеренной биохимической активности и поздних стадий фиброза. В этой связи

обоим больным была начата ПВТ по схеме лечения ХГD ПИФН-альфа-2а и при

наличии (или появлении на фоне лечения) высокой репликативной активности

ВГВ (более 2000 МЕ/мл) к терапии добавляли энтекавир в дозировке 0,5 мг в

сутки. Результаты ПВТ представлены в таблице 67.

175


ХГВ + С + D

Нед. Показатели Больные ХГВ + С + D

Р. М.

0


ДНК HBV (МЕ/мл) – –

РНК HCV(МЕ/мл) – –

АЛТ (МЕ/мл) 180,0 255,1

УЗ эластометрия (кПа) 11,2 18,4

12




АЛТ (МЕ/мл) 124,2 130,5

24


ДНК HBV (МЕ/мл) 3800 3500


АЛТ (МЕ/мл) 101,9 99,3

48


ДНК HBV (МЕ/мл) – +


АЛТ (МЕ/мл) 64,7 92,6

72




АЛТ (МЕ/мл) 47 85,2

УЗ эластометрия (кПа) 8,2 14,3

На фоне проводимого лечения у обоих пациентов наблюдалось снижения

активности АЛТ, и уменьшение выраженности фиброза по данным

ультразвуковой эластометрии. Подавление репликации HDV не произошло, что

объяснялось, в первую очередь, особенностями инфекционного процесса,

176 инициируемого ВГD. Из нежелательных явлений на фоне ПВТ присутствовали

гриппоподобный синдром, умеренная нейтропения (0,9–1,3 × 109/л) и

тромбоцитопения (95–150 × 109/л), которые не имели клинического значения.

Таким образом, по данным вышеописанных клинических наблюдений,

эффективность противовирусной терапии больных ХГD не превышала 25%,

сопровождаясь медленным клиренсом РНК HDV. У больных ХГВ + С + D,

несмотря на сохраняющуюся репликацию HDV, отмечалась выраженная

положительная биохимическая и морфологическая динамика. Выбор

противовирусной терапии больных ХГВ + С зависел от того, какой вирус

доминировал, соответственно и прогнозировалась эффективность ПВТ.

Клинически значимых нежелательных явлений у данных пациентов

зарегистрировано не было.

4.4 Влияние противовирусной терапии на прогрессирование хронических

вирусных гепатитов В и С

Для исследования влияния ПВТ на темпы прогрессирования ХВГ из числа

больных с ХГВ и ХГС была выделена группа пациентов, которым до и после

лечения (4–24-я недели после завершения ПВТ ПИФН или ПИФН + Р, 72–96-я

недели лечения аналогами нуклеоз(т)идов) выполнялась либо пункционная

биопсия печени, либо ультразвуковая эластометрия. Далее была проведена

сравнительная оценка динамики гистологических и ультразвуковых изменений в

печени на фоне различных вариантов терапии и изучены различия в скорости

развития фиброза (СРФ = стадия фиброза по METAVIR / предполагаемая

длительность инфицирования в годах) [321, 318, 320].

Динамика морфологических изменений в ткани печени у больных ХГВ

(HBeAg–) изучалась у 16 пациентов на фоне монотерапии ПИФН (5 парных

пункционных биопсий печени и 11 ультразвуковых эластометрий), у 23 – на фоне

лечения энтекавиром (парные ультразвуковые эластометрии печени) и у 8 – на

фоне ПВТ тенофовиром (парные ультразвуковые эластометрии печени). Таким

177 образом, было обследовано 47 больных с хронической HBV-инфекцией (5 парных

пункционных биопсий печени и 42 ультразвуковые эластометрии)

Морфологическая динамика на фоне ПВТ была оценена у 123 пациентов с

ХГС (38 парных пункционных биопсий печени и 76 ультразвуковых

эластометрий): у 70 – из группы ПИФН + Р, генотип 1 (30 парных пункционных

биопсий печени и 40 ультразвуковых эластометрий); у 19 – из группы ИФН + Р,

генотипы 2 и 3 (5 парных пункционных биопсий печени и 14 ультразвуковых

эластометрий); у 10 – из группы ИФН + Р, генотип 1 (3 парные пункционные

биопсии печени и 7 ультразвуковых эластометрий); у 15 – ПИФН + Р, генотип 1,

повторный курс ПВТ (парные ультразвуковые эластометрии печени) и у 9 – из

группы ПИФН + Р, генотипы 2 и 3, повторный курс ПВТ (парные ультразвуковые

эластометрии печени).

При оценке динамики морфологических изменений в печени на фоне различных

вариантов ПВТ больных ХВГ установлено достоверное снижение ИГА по

Knodell. Так, у больных ХГВ на фоне монотерапии ПИФН значение ИГА

уменьшилось в 1,4 раза по сравнению с исходным, а у пациентов с ХГС – в 1,2

раза после лечения ПИФН + Р (1-й генотип HCV) и в 1,8 раза на фоне ПВТ ИФН

+ Р (генотипы 2 и 3). Кроме того, отмечалась недостоверная тенденция к

снижению плотностных показателей ткани печени по данным ультразвуковой

эластометрии как у больных ХГВ, так и у пациентов с ХГС. СРФ статистически

значимо снижалась у больных ХГВ на фоне ПВТ энтекавиром и у больных ХГС

(генотип 1) после лечения ПИФН + Р (табл. 68 и 69).

178

Таблица 68 – Динамика морфологических показателей на фоне ПВТ

больных ХГВ



ПИФН n = 16

Энтекавир n = 23

Тенофовир n = 8

До ПВТ После ПВТ До ПВТ На фоне ПВТ

До ПВТ На фоне ПВТ

ИГА (баллы, M ± Se) 4,9 ± 0,13*

3,6 ± 0,23* – – – –

Фиброз (по METAVIR, Ме, LQ-UQ)

2 (1,0–4,0)

2 (1,0–3,0)

– – – –

Фиброз (ультразвуковая оценка кПа, M ± Se)

7,1 ± 0,95 6,1 ± 0,87 8,5 ± 0,47 7,7 ± 0,55 7,9 ± 0,84 6,5 ± 1,09

СРФ (баллов/год, Ме, M ± Se)**

0,06 ± 0,005

0,06 ± 0,004

0,05 ± 0,004*

0,03 ± 0,003*

0,03 ± 0,003

0,03 ± 0,004

*–р<0,05; ** –за предположительную длительность инфицирования при расчете СРФ, учитывая патогенез ХГВ, принимался возраст больного.

Таблица 69 – Динамика морфологических показателей на фоне ПВТ

больных ХГС



ПИФН + Р генотип 1

n = 70


2 и 3 n = 19


n = 10


(повторная ПВТ) n = 15

ПИФН + Р генотипы 2 и 3


До ПВТ

После ПВТ

До ПВТ

После ПВТ

До ПВТ

После ПВТ

До ПВТ

После ПВТ

До ПВТ

После ПВТ

ИГА (баллы, M ± Se)

5,1 ± 0,12*

4,2 ± 0,22*

5,9 ± 0,9*

3,2 ± 1,06*

6,4 ± 0,42

6,3 ± 0,39 – – – –

Фиброз (по METAVIR, Ме, LQ-UQ)

2 (1,5–4,0)

2 (1,0–3,0)

2 (1,0–3,0)

2 (1,0–3,0)

2 (1,0–3,0)

2 (1,0–2,5)

– – – –

Фиброз (ультразвуко-вая оценка кПа, M ± Se)

9,5 ± 0,51

8,4 ± 0,78

8,9 ± 0,83

8,1 ± 0,92

9,1 ± 0,98

8,7 ± 1,1

8,5 ± 0,78

7,9 ± 0,91

8,0 ± 1,06

7,7 ± 1,2

СРФ (баллов/год, M ± Se)**

0,3 ± 0,03*

0,21 ± 0,02*

0,28 ± 0,07

0,21 ± 0,09

0,3 ± 0,06

0,28 ± 0,08

0,33 ± 0,08

0,28 ± 0,07

0,33 ± 1,01

0,3 ± 0,09

*–р < 0,05; ** –установить предположительную длительность инфицирования удалось у 25 больных группы ПИФН + Р, генотип 1, у 9 – ИФН + Р, генотипы 2 и 3, у 6 – группы ИФН + Р, генотип 1, у 6 – группы ПИФН + Р, генотип 1 (повторный курс ПВТ), у 5 – группы ПИФН + Р, генотипы 2 и 3 (повторный курс ПВТ).

179

На следующем этапе исследования была проведена оценка

морфологической динамики (морфологический ответ) в зависимости от

вирусологического ответа (ВО): отсутствие ДНК НВV на 24-й неделе наблюдения

после 48-недельного курса ПИФН и текущая вирусологическая динамика (72–96-я

недели ПВТ) на фоне аналогов нуклеоз(т)идов для пациентов с ХГВ, УВО для

больных ХГС. Под морфологическим ответом (МО) понималось снижение ИГА

и/или стадии фиброза на 1 значение и более по результатам парных биопсий

печени, а также снижение плотностных показателей ткани печени на 3 и более

кПа по данным парных ультразвуковых эластометрий.

У больных ХГВ, получавших аналоги НА МО практически полностью

соответствовал частоте формирования ВО (табл. 70). В то же время на фоне

монотерапии ПИФН ВО был зарегистрирован у 18,8% (3 больных ХГВ), однако

МО статистически чаще отмечался у большинства больных (81,2%, 10 человек),

несмотря на сохранявшуюся репликативную активность HBV (р = 0,013, χ2 =

6,15).

Таблица 70 – Частота регистрации МО и УВО у больных ХГВ на фоне

различных вариантов ПВТ (%)


ПИФН

n = 16

Энтекавир

n = 23

Тенофовир

n = 8

ВО

«+»

ВО

«–»

МО

«+»

МО

«–»

ВО

«+»

ВО

«–»

МО

«+»

МО

«–»

ВО

«+»

ВО

«–»

МО

«+»

МО

«–»

18,8* 81,2* 62,5* 37,5* 100 0 91,3 8,7 100 100 100 100

*р < 0,05, χ2 > 6,0

Таким образом, антифибротический эффект ПВТ наблюдался у

большинства пациентов с ХГВ независимо от ВО (до 100% на фоне НА и 81,2%

при лечении ПИФН). У больных, получавших энтекавир, МО достоверно

ассоциировался со снижением СРФ.

Как видно из таблицы 71, частота формирования УВО у больных ХГС

практически полностью совпадала с положительной морфологической динамикой

180 после различных курсов ПВТ. Более того, МО в целом регистрировался несколько

чаще, чем УВО, у пациентов, получавших ПИФН + Р. В этой связи

показательным примером может служить анализ прогноза вероятности

формирования МО у больных ХГС (генотип 1) в период 24-недельного

наблюдения после курса ПВТ ПИФН + Р (рис. 17).

Таблица 71 – Частота регистрации МО и УВО у больных ХГС на фоне

различных вариантов ПВТ (%)

Эффективность ПВТ



n = 70


2 и 3 n = 19


n = 10



ПИФН + Р генотипы 2 и 3 (повторная

ПВТ) n = 9

УВО «+» 48,6 57,9 20 53,3 66,7

УВО «–» 51,4 41,2 80 46,7 33,3

МО «+» 65,7 63,1 10 66,7 66,7

МО «–» 34,3 36,9 90 33,3 33,3

Как показано на рисунке 17, к 24-й неделе наблюдения расчетная

кумулятивная частота больных с МО и УВО (51,2%) была статистически значимо

выше, чем частота пациентов с МО, не достигших элиминации ВГС к окончанию

периода наблюдения (18,5%), р = 0,0002.

181

Рисунок 17 – Прогнозируемая кумулятивная частота больных ХГС (генотип

1) без положительной морфологической динамики на фоне терапии ПИФН + Р в

зависимости от УВО (кривая кумулятивных частот Каплана – Мейера, тест Гехана

– Вилкоксона, р = 0,0002).

Таким образом антифибротический эффект лечения регистрировался у всех

пациентов с ХГС, достигших УВО, и небольшой части больных без

вирусологического ответа (не более 18,5 %).

Подводя итог материалам исследования, представленным в главе 4,

необходимо еще раз отметить, что лечение больных с ХГВ (HBeAg+)

характеризовалось неэффективностью монотерапии ПИФН, медленным

клиренсом ДНК HBV и снижением активности АЛТ, соответствующим

иммунному контролю при естественном течении HBV-инфекции, на фоне

энтекавира. Данное наблюдение свидетельствовало о необходимости

Недели наблюдения после ПВТ

УВО «+» УВО «-»

100 %

80 %

60 %

40 %

20 %

2 12 7 17 22 27

182 оптимизации подходов к ПВТ такой категории больных и, возможно, о

длительном (более 96 недель) применении в качестве стартовой терапии

обладающих большей противовирусной мощностью нуклеотидных аналогов

(тенофовир).

У военнослужащих, больных ХГВ (HBeAg–), ПИФН, несмотря на

невысокую противовирусную активность в отношении ВГВ (через полгода после

завершения лечения ДНК HBV в крови не обнаруживалась у 4,9% пациентов, не

превышала 2000 МЕ/мл у 12,2% больных, а у 2,4% отмечалось исчезновение

HBsAg с последующей сероконверсией), целесообразно использовать в качестве

стартовой терапии хронической HBV-инфекции. Как показано в настоящем

исследовании, на фоне ПВТ ПИФН возможна сероконверсия по HBsAg (2,4%),

что может быть спрогнозировано мониторингом количественного содержания в

крови HBsAg и динамики активности АЛТ. Более того, стартовый курс ПИФН

оказывал пермиссивное воздействие на противовирусную мощность

последующего применения НА в монорежиме.

В то же время лечение больных ХГВ (HBeAg–) НА продемонстрировало

высокую эффективность и сопровождалось быстрым снижением ДНК HBV в

крови (вирусологический ответ начиная с 72-й недели противовирусной терапии

отмечался у 88,3–100% больных). Однако несвоевременное прерывание лечения

может привести к вирусологическому рецидиву с формированием устойчивых к

используемому НА штаммов ВГВ. Что диктует необходимость длительного (3

года и более) непрерывного применения НА. При этом, учитывая потенциальное

развитие устойчивости вируса на фоне длительной ПВТ, в качестве препаратов

первой линии целесообразно использовать нуклеозидные аналоги, а аналоги

нуклеотидов (тенофовир) рассматривать как резервные [22].

Нежелательные явления на фоне ПВТ больных ХГВ достоверно чаще

регистрировались у больных, получавших ПИФН. При этом они не имели

клинического значения и удовлетворительно переносились пациентами. В то же

время развитие побочных эффектов ухудшает не только качество жизни больных

ХГВ, но и может приводить к снижению дозы ПИФН, что является

183 дополнительным отрицательным фактором и без того невысокого прогноза

эффективности ПВТ. В этой связи крайне важен строгий клинико-лабораторный

мониторинг не только эффективности, но и безопасности противовирусной

терапии для раннего выявления побочных эффектов и своевременной их

коррекции. Напротив, ПВТ НА пациентами переносилась хорошо и субъективно

практически никак не ощущалась. Однако необходимо помнить, что длительный

прием НА ассоциируется с нарушением обмена азота, мониторинг которого

необходимо проводить, особенно на поздних этапах ПВТ.

У военнослужащих, больных ХГС с генотипами 2 и 3, высокую

эффективность при первичном назначении продемонстрировала комбинация

ИФН + Р (УВО – 60,8%), у пациентов с 1-м генотипом ХГС, впервые получавших

лечение, – комбинация ПИФН + Р (УВО – 58,9%). При необходимости

повторного курса ПВТ вследствие неэффективности предыдущего

противовирусного лечения хорошие результаты показала комбинация ПИФН + Р

у больных со 2-м и 3-м генотипами HCV (УВО – 70,0%), а при рецидиве ХГС

(генотип 1) – комбинация ПИФН + Р + Т (90,0%) и ПИФН + Р + Б (83,3%). Кроме

того, на основании данных, полученных в ходе проведенного исследования, для

военнослужащих, больных ХГС, были установлены положительные предикторы

ответа на первый курс ПВТ: генотипы ВГС 2 и 3, быстрый клиренс РНК HCV


доцирротические стадии ХГС (F –3 по METAVIR), полиморфизмы гена,

кодирующего IL-28В, rs12979860 СС для больных с генотипом 1 HCV, а также

сочетание ОНП СС по rs12979860 и ТТ по rs8099917 для пациентов с генотипами

2 и 3 ВГС.



интерферонов (клинически значимые гриппоподобный синдром – 88,2–100%,

нейтропения – 16,9–100%, тромбоцитопения – 7,8–16,7%, интерферон-

индуцированная тиреопатия 3,9–7,7%), рибавирина (клинически значимая анемия

– 3,8–16,7%), телапревира (клинически значимые кожный зуд – 40%, экзантема –

184 60%, анемия – 70%, нарушение вкуса – 2%), боцепревира (клинически значимая

анемия – 58,3%). В то же время отмеченные нежелательные явления в целом


Таким образом, нежелательные явления на фоне изученных схем ПВТ

больных ХГС регистрировались достаточно часто и в то же время в целом

удовлетворительно переносились пациентами. При этом на фоне новых

комбинаций ПВТ появлялись и новые побочные явления (экзантема, кожный зуд,

изменение вкуса) и усиливались уже хорошо изученные старые (анемия). В связи

с этим крайне важен строгий клинико-лабораторный мониторинг не только

эффективности, но и безопасности противовирусной терапии для раннего

выявления побочных эффектов и своевременной их коррекции.

Эффективность противовирусной терапии больных ХГD не превышала

25%, сопровождаясь медленным клиренсом РНК HDV. У больных ХГВ + С + D

полной эрадикации возбудителей добиться не удалось. Выбор противовирусная

терапии больных ХГВ + С зависел от того, какой вирус доминировал,

соответственно и прогнозировалась эффективность ПВТ. Клинически значимых

нежелательных явлений у данных пациентов зарегистрировано не было.

Антифибротический эффект ПВТ наблюдался у большинства пациентов с

ХГВ независимо от ВО (до 100% на фоне НА и 81,2% при лечении ПИФН). У

больных, получавших энтекавир, МО достоверно ассоциировался со снижением

СРФ. Кроме того, формирование МО указывало на улучшение прогноза течения

хронической HВV-инфекции особенно у больных с отсутствием

вирусологического ответа на монотерапию ПИФН.

У всех пациентов с ХГС, достигших УВО, и части больных без

вирусологического ответа (не более 18,5%) также регистрировался

антифибротический эффект ПВТ в первую очередь вследствие снижения скорости

развития фиброза. Формирование МО указывало на улучшение прогноза течения

хронической HCV-инфекции даже у больных с отсутствием вирусологического

ответа на терапию.

185 ГЛАВА 5 СИНДРОМ ИЗБЫТОЧНОГО БАКТЕРИАЛЬНОГО РОСТА В ТОНКОЙ

КИШКЕ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ

ГЕПАТИТОВ В И С У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ

В предыдущих главах были подробно рассмотрены результаты

комплексного клинико-лабораторного, генетического, морфологического и

инструментального обследования больных ХВГ на различных стадиях

заболевания. Установлены некоторые закономерности течения инфекционного

процесса у военнослужащих с ХВГ. Изучено влияние противовирусной терапии

на прогрессирование ХВГ на основе анализа эффективности и безопасности

современной этиотропной терапии.

В тоже время в практической работе изолированное течение HBV или HCV-

инфекции наблюдается довольно редко. Как было указано в обзоре литературы,

проблема синтропии между поражением органов пищеварения и течением ХГВ и

ХГС изучена недостаточно полно. В рамках научных исследований кафедры

инфекционных болезней ВМедА хорошо проанализированы взаимосвязи между

течением ХГС и патологией проксимальных отделов пищеварительной системы

(хронические гастродуоденит, панкреатит, холецистит) [15, 85]. В тоже время

одной из важных и не до конца решенных проблем остается сопутствующая

патология нижних отделов желудочно-кишечного тракта, часто регистрируемая у

лиц молодого возраста, составляющих основу ВС РФ, и связанная с изменением в

качественном и количественном составе микрофлоры кишечника[40, 34, 66].

Основные клинические проявления у данных больных неспецифичны и включают

боли в животе, вздутие, дискомфорт, слабость, иногда диарею. Частота и тяжесть

симптомов отражают не только степень избыточного бактериального роста в

кишечнике (СИБР), но и, в какой-то мере, степень воспалительных изменений

слизистой оболочки тонкой кишки.

186

В этой связи необходимо признать, что симптомокомплекс, описывающий

СИБР прежде всего в тонкой кишке, требует пристального и всестороннего

анализа, особенно с целью оценки взаимосвязей с течением ХГВ и ХГС.

Для решения поставленных в диссертационном исследовании задач по

изучению взаимосвязей СИБР в тонкой кишке и течения ХГВ и ХГС были

обследованы 60 больных с ХГВ (53 мужчин и 7 женщин, средний возраст 35,1±3,2

года) и 130 пациентов с ХГС (121 мужчин и 9 женщин, средний возраст 34,5±1,02

года). Помимо стандартного комплексного обследования всем пациентам

выполнялся водородный дыхательный тест (ВДТ).

В качестве сравнения были проанализированы показатели ВДТ у 23

относительно здоровых человек (15 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 21 до 47

лет, в среднем – 33,3±2,9 года.

Большая часть больных ХГС (60 человек, 46,1%) и 21,5% пациентов с ХГВ

(12 человек) предъявляли жалобы, характерные для изменения качественного и

количественного состава микрофлоры кишечника (урчание в животе, его вздутие

после приема пищи, а также периодическое послабление стула до 3–4 раз в

сутки).

Как показано в таблице 72, основные жалобы и СИБР в тонкой кишке, по

данным ВДТ (увеличение водорода в выдыхаемом воздухе с 15 минуты ВДТ

более, чем на 20 ppm от исходного),регистрировались достоверно чаще у

пациентов с ХГС (64/49,2%), чем у больных ХГВ (17/28,3%), χ2=7,33; р=0,006. В

целом частота регистрации СИБР у больных ХВГ составила 42,6%.

Таблица 72 – Частота клинических проявлений и регистрации СИБР в

тонкой кишке по данным ВДТ у военнослужащих ВС РФ с ХГВ и ХГС (абс. / %)

ХГВ n=60 ХГС n=130 Группа контроля n=23

Жалобы «+» СИБР «+» Жалобы «+» СИБР «+» Жалобы «+» СИБР «+»

12 / 20,0* 17 / 28,3* 60 / 46,1* 64 / 49,2* 6 / 26,1 9 / 39,1 * – χ2 > 3,0, р<0,05 (при сравнении частот у больных ХГВ и ХГС)

При этом не было обнаружено достоверных различий с группой контроля,

как у пациентов с ХГВ, так и с ХГС (χ2 < 1,0, p>0,05).

187

Таким образом, несмотря на отсутствие достоверных различий с группой

контроля, у больных ХГС СИБР в тонкой кишке при использовании ВДТ

выявлялся статистически значимо чаще, чем у пациентов с хронической HBV-

инфекцией (49,2% и 28,3% соответственно).

5.1 Оценка синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке у

пациентов с хроническим гепатитом В

Военнослужащие, больные ХГВ, которым был выполнен ВДТ, по стадии

заболевания и активности некровоспалительного процесса распределились

следующим образом: слабый фиброз (F1) – 23 больных (38,4%)*, умеренный

фиброз (F2) – 24 (40,0%)*, тяжелый фиброз (F3) – 8 (13,3%), цирроз печени (F4) –

5(8,3%)*; минимальная активность (А1) – 23 пациента (43,4%), слабовыраженная

активность (А2) – 25 (47,2%), умеренная – 5 (9,4%). *–У 4 больных стадии F1 и F2

и у 3 пациентов стадия F4 диагностированы при ультразвуковой эластометрии, и

оценка активности некровоспалительного процесса не проводилась.

В целом динамика средних значений ВДТ у военнослужащих с ХГВ

представлена на рисунке 18. Увеличение содержания водорода выдыхаемом

воздухе наблюдалось постепенно с 45-й по 90-ю минуты ВДТ и составлял

15,3±2,4 ppm (45-я минута) и 24,2±2,9 (90-я минута) ppm (р<0,05), что

соответствовало прохождению тестового дисахарида (лактулозы) через тонкую

кишку. Более того, высокое содержание водорода в выдыхаемом воздухе

сохранялось в период с 120-й по 240-ю минуту (26,3±2,8 ppm и 23,9±3,5 ppm

соответственно, р>0,05), что являлось следствием значительной активностью

амилолитической микрофлоры как тонкой, так и толстой кишок.

188

Рисунок 18 – Показатели водородного дыхательного теста у

военнослужащих, больных ХГВ (все пациенты), перед началом патогенетической

терапии (M±Se).

У пациентов с ХГВ и наличием СИБР статистически значимое повышение

водорода в выдыхаемом воздухе, по данным ВДТ, наблюдалось уже с 15-й по 45-

ю минуту (8,5±2,9 ppm на 15-й минуте ВДТ и 26,6±3,1 ppm к 45-й минуте, р<0,05)

и отражало значительную контаминацию дистальных отделов тонкой кишки

амилолитической микрофлорой (рис. 19). Высокие показатели водорода в

выдыхаемом воздухе сохранялись до окончания ВДТ.


военнослужащих, больных ХГВ и СИБР (M±Se).

0

5

10

15

20

25

30

0 15 45 60 90 120 150 180 210 240

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 15 45 60 90 120 150 180 210 240

ppm

мин.

мин.

ppm

189

У больных ХГВ без СИБР достоверное увеличение концентрации водорода

в выдыхаемом воздухе отмечалось с 90-й минуты ВДТ (15,6±2,1 ppm), а пик

активности амилолитической микрофлоры кишечника приходился на 120-ю

минуту теста (27,5±2,2 ppm) и соответствовал прохождению лактулозы через

проксимальные отделы тонкой кишки –дистальные отделы толстой (рис. 20). При

этом концентрация водорода в выдыхаемом воздухе уже со 150-й минуты

исследования статистически значимо снижалась (22,1±2,3 ppm, р<0,05).


военнослужащих, больных ХГВ без СИБР (M±Se).

При анализе показателей ВДТ на различных стадиях хронической HВV-

инфекции, было установлено статистически значимое снижение водорода в

выдыхаемом воздухе на цирротической стадии заболевания начиная с 45-й

минуты исследования. На стадиях F1–F3 достоверных различий в показателях

ВДТ получено не было (табл. 73).

0

5

10

15

20

25

30

35

0 15 45 60 90 120 150 180 210 240мин.

ppm

190

Таблица 73 – Изменение показателей водорода в выдыхаемом воздухе, по

данным ВДТ (ppm), у военнослужащих, больных ХГB, на разных стадиях

заболевания, U-критерий Манна– Уитни, Ме (LQ–UQ)

ВДТ (мин.) Концентрация Н2 в выдыхаемом воздухе, ppm F1 F2 F3 F4

0 7,1 (6,2–11,3)

7,4 (6,4–9,4)

7,9 (6,4–11,1)

6,3 (5,1–10,8)

15 8,5 (7,8–14,1)

8,9 (7,4–16,5)

10,1 (8,1–13,6)

7,5 (6,5–13,4)

45 14,8 (11,3–25,6)

16,9 (11,8–24,9)

16,7 (12,4–24,6)

10,6 (6,4–13,3)*

60 14,4 (9,1–17,7)

14,6 (8,8–16,5)

16,3 (12,1–24,9)

10,2 (4,7–16,0)*

90 19,5 (14,1–31,0)

21,3 (16,2–27,2)

24,7 (15,9–29,5)

11,3 (9,4–19,8)*

120 22,9 (18,8–27,5)

23,6 (12,6–28,2)

24,4 (17,8–33,7)

13,3 (7,3–18,2)*

150 26,1 (17,1–29,7)

27,3 (16,2–31,1)

25,9 (19,4–29,5)

11,8 (9,4–18,1)*

180 25,8 (17,5–30,8)

25,7 (16,1–28,7)

26,1 (15,4–29,9)

10,7 (6,5–17,1)*

210 24,2 (14,5–29,6)

25,7 (14,5–29,4)

27,1 (16,1–30,3)

9,5 (7,4–14,6)*

240 25,4 (12,4–29,1)

24,6 (18,6–27,1)

25,3 (17,4–30,1)

9,9 (7,7–12,8)*

*–р<0,05 (F1,2,3 и F4).

В зависимости от степени активности некровоспалительного процесса в

ткани печени показатели водорода в выдыхаемом воздухе, по данным ВДТ,

статистически значимо не изменялись (табл. 74).

191


данным ВДТ (ppm), у военнослужащих, больных ХГВ, в зависимости от

некровоспалительной активности в ткани печени, U-критерий Манна– Уитни, Ме

(LQ–UQ)

ВДТ (мин.) Концентрация Н2 в выдыхаемом воздухе, ppm А1 А2 А3

0 7,4 (6,2–9,8)

7,6 (6,1–10,5)

7,6 (6,6–12,1)

15 8,9 (7,1–13,2)

9,5 (7,3–16,7)

11,9 (7,7–18,4)

45 16,5 (10,5–24,2)

14,3 (10,7–24,5)

17,5 (12,1–29,4)

60 14,1 (9,7–17,6)

14,9 (10,5–24,1)

19,8 (16,5–31,1)

90 24,1 (13,9–30,1)

24,2 (13,8–31,0)

27,9 (17,7–31,2)

120 23,6 (19,5–29,1)

23,2 (13,9–29,8)

25,3 (15,9–31,7)

150 24,7 (15,4–28,9)

25,8 (17,3–31,4)

27,1 (17,5–33,3)

180 24,3 (14,9–29,1)

24,1 (15,1–28,9)

25,7 (15,8–31,3)

210 23,9 (13,8–30,8)

24,1 (14,6–27,9)

26,1 (15,8–31,0)

240 24,1 (11,9–26,8)

25,3 (11,4–29,3)

24,2 (13,7–26,8)

При анализе показателей ВДТ в зависимости от репликативной активности

ВГВ также не было получено достоверных различий. В тоже время у пациентов с

репликацией HBV менее 2000 МЕ/мл показатели водорода в выдыхаемом воздухе

с 60-й по 90-юминутуВДТ регистрировались несколько выше, чем у больных с

репликацией HBV более 2000 и 20000 МЕ/мл (p<0,08) (табл. 75). Возможным

объяснением данного наблюдения может быть то, что у больных ХГВ в фазе

иммунного контроля (одним из критериев которой является низкая репликация

192 ВГВ) чаще диагностируются ранние стадии инфекционного процесса. А как

показало настоящее исследование, достоверное снижение показателей ВДТ у

больных ХГВ наблюдалось только на цирротической стадии.


данным ВДТ,у военнослужащих, больных ХГВ, в зависимости от репликативной

активности ВГС, U-критерий Манна– Уитни, Ме (LQ–UQ)

ВДТ (мин.) Концентрация Н2 в выдыхаемом воздухе, ppm <2000 МЕ/мл 2000–20000 МЕ/мл >20000 МЕ/мл

0 7,8 (6,1–10,3)

7,4 (6,4–9,9)

7,3 (6,8–11,2)

15 8,8 (7,0–14,1)

8,5 (7,5–15,1)

8,3 (7,1–15,0)

45 15,8 (9,8–26,9)

16,1 (10,1–23,1)

15,4 (11,5–25,5)

60 17,2* (10,7–29,6)

14,1 (10,1–22,5)

15,2 (11,1–24,4)

90 27,6* (15,3–33,2)

24,8 (14,2–32,5)

24,1 (15,1–33,3)

120 24,1 (18,8–28,9)

23,7 (12,7–29,1)

25,4 (14,3–33,7)

150 24,8 (13,5–29,4)

26,1 (16,5–30,5)

23,7 (12,5–31,0)

180 24,0 (14,1–27,9)

24,5 (13,5–27,6)

24,2 (15,5–30,4)

210 23,6 (12,6–31,7)

24,2 (12,7–32,0)

25,3 (13,1–30,2)

240 25,7 (12,5–29,8)

24,4 (12,1–27,9)

23,9 (12,2–28,1)

*–р<0,08 (<2000 МЕ/мл и 2000–20000 МЕ/мл, >20000 МЕ/мл).

При анализе показателей ВДТ в зависимости от активности сывороточных

аминотрансфераз, было установлено, что повышение активности АСТ

статистически значимо чаще отмечалось у пациентов без СИБР. В тоже время

активность АЛТ статистически значимо не изменялась (табл. 76).

193

Таблица 76 – Частота регистрации СИБР, по данным ВДТ, у

военнослужащих, больных ХГВ, в зависимости от активности АЛТ и АСТ

(критерий χ2, абс./%)

СИБР

«+»/«–»

ХГB, n=60 χ2 р АЛТ >

нормы АЛТ ≤ норме

АСТ > нормы

АСТ ≤ норме

СИБР «+» 11/ 18,3 8/13,3 12 / 20,0 5/8,4 0,09* 0,75

СИБР «–» 22/36,7 19/31,7 17/28,3 26/43,3 4,70** 0,03

*Сравнение по активности АЛТ. **Сравнение по активности АСТ.

При анализе значений общего билирубина, показателей протеинового

обмена (общий белок, ПТИ) в зависимости от количественных изменений

кишечной микрофлоры у больных ХГВ было установлено, что частота

регистрации СИБР при помощи ВДТ статистически значимо уменьшалась по

мере угнетения белковосинтетической и пигментосвязывающей функций печени.

Данное наблюдение в какой-то степени характеризовало взаимосвязь

количественного состава микрофлоры тонкой кишки и изменений, характерных

для терминальной стадии хронической HBV-инфекции (табл. 77,78).


военнослужащих, больных ХГВ, в зависимости от концентрации общего

билирубина крови (критерий χ2, абс./%)

СИБР

«+»/«–»

ХГB, n=60 χ2 р Общий билирубин>

нормы Общий билирубин ≤

нормы

СИБР «+» 1/1,6 16/26,7

3,50 0,05

СИБР «–» 12/20,0 31/51,7

194

Таблица 78 – Изменение показателей белкового обмена у военнослужащих,

больных ХГВ, в зависимости от изменений в количественном составе

микрофлоры тонкой кишки, U-критерий Манна– Уитни, Ме (LQ–UQ), р < 0,05

СИБР «+»/«–» Общий белок (г/л) ПТИ (%)

СИБР «+» 76,9 (60,3–79,3) 99,5 (73,1–104,4)

СИБР«–» 66,1 (60,3–73,1) 71,5 (61,8–81,34)

При анализе взаимосвязи СИБР у больных ХГВ и углеводного обмена.

Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между концентрацией глюкозы

крови и увеличением содержания водорода в выдыхаемом воздухе по данным В

При анализе взаимосвязи СИБР у больных ХГВ и углеводного обмена выявлена

прямая корреляционная взаимосвязь между концентрацией глюкозы крови и

увеличением содержания водорода в выдыхаемом воздухе, по данным ВДТ.

Кроме того, наблюдаемые количественные сдвиги кишечной микрофлоры были

достоверно взаимосвязаны с лабораторными признаками, характеризующими

нарушение экзокринной функции поджелудочной железы (табл. 79).


данным ВДТ, у военнослужащих, больных ХГВ, в зависимости от содержания

глюкозы и амилазы крови (корреляционный анализ Спирмена, R)

Показатели Глюкоза (ммоль/л) Амилаза (МЕ/мл) ВДТ (мин.) R p R p

0 0,12 0,2 0,10 0,4 15 0,16 0,6 0,12 0,5 45 0,15 0,5 0,17 0,1 60 0,13 0,2 0,15 0,3 90 0,11 0,3 0,14 0,4 120 0,33* 0,04 0,14 0,4 150 0,41* 0,03 0,10 0,4 180 0,31* 0,05 0,41** 0,03 210 0,32* 0,05 0,39** 0,04 240 0,30* 0,05 0,30** 0,05

*–Сравнение по концентрации глюкозы. ** –Сравнение по активности амилазы.

195

Как показано в таблице 80, концентрация водорода в выдыхаемом воздухе

достоверно коррелировала с повышением содержания в периферической крови

креатинина и мочевины. В тоже время следует отметить, что минимальные

клинические проявления энцефалопатии наблюдались только у больных ХГВ и

исходом в цирроз. В этой связи рассматривать СИБР в качестве фактора,

усиливающего течение печеночной энцефалопатии, целесообразно только у

больных на терминальных стадиях хронической HBV-инфекции.


данным ВДТ, у военнослужащих, больных ХГB, в зависимости от содержания

креатинина и мочевины крови (корреляционный анализ Спирмена, R)

Показатели Креатинин (мкмоль/л) Мочевина (ммоль/л) ВДТ (мин.) R p R p

0 0,14 0,3 0,16 0,3 15 0,12 0,3 0,14 0,3 45 0,13 0,4 0,12 0,4 60 0,38* 0,04 0,36** 0,05 90 0,36* 0,05 0,33** 0,05 120 0,31* 0,05 0,35** 0,05 150 0,09 0,2 0,39** 0,04 180 0,11 0,4 0,40** 0,03 210 0,12 0,3 0,35** 0,05 240 0,13 0,4 0,38** 0,04

*–Сравнение по концентрации креатинина. ** –Сравнение по концентрации мочевины.

При изучении показателей электролитного обмена у больных ХГВ и с

наличием СИБР наблюдалось увеличение концентрации сывороточного натрия.

Как известно, данный элемент играет важную роль в водно-солевом обмене, и

поддержание его гомеостаза особо важно на терминальных стадиях

инфекционного процесса. Сывороточное железо статистически значимо не

изменялось в зависимости от наличия либо отсутствия СИБР (табл. 81).

196

Таблица 81 – Изменение показателей электролитного обмена у

военнослужащих, больных ХГВ, в зависимости от изменений в количественном

составе микрофлоры тонкой кишки, U-критерий Манна– Уитни, Ме (LQ–UQ)

СИБР «+»/«–» Железо (мкмоль/л) Натрий (ммоль/л)*

СИБР «+» 18,1 (13,3–24,5) 139,3 (138,1–143,5)

СИБР «–» 16,9 (11,1–23,7) 137,1 (133,6–138,9) *–р < 0,05.

5.2 Оценка синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке у

пациентов с хроническим гепатитом С

Военнослужащие с ХГС, которым был выполнен ВДТ, по стадии

заболевания и активности некровоспалительного процесса распределились

следующим образом: слабый фиброз (F1) – 12 больных (9,2%), умеренный фиброз

(F2) – 62 (47,7%), тяжелый фиброз (F3) – 43 (33,1%), цирроз печени (F4) – 13

(10%); минимальная активность (А1) – 20 пациентов (15,4%), слабовыраженная

активность (А2) – 95 (73,1%), умеренная – 15 (11,5%).

Динамика средних значений ВДТ у военнослужащих, больных ХГС,

представлена на рисунке 21. В целом увеличение водорода выдыхаемом воздухе

наблюдался с 45-й по 60-юминутуВДТ и составлял 14,1±2,8 ppm и 25,1±2,6 ppm

(р<0,05), что соответствовало прохождению лактулозы через тонкую кишку.

Более того, высокое содержание водорода в выдыхаемом воздухе сохранялось в

период с 60-й по 240-ю минуту (25,1±2,6 ppm и 26,3±3,1 ppm соответственно,

р>0,05), что характеризовало значительную активность амилолитической

микрофлоры тонкой и толстой кишок.

197


военнослужащих, больных ХГС (все пациенты), перед началом патогенетической

терапии (M±Se).

У пациентов с ХГС и СИБР обращало на себя внимание раннее повышение

активности амилолитической микрофлоры (8,3±3,1 ppm на 15-й минуте ВДТ и

29,1±2,8 ppm к 45-й минуте, р<0,05), отражающее избыточную контаминацию

дистальных отделов тонкой кишки (рис. 22). При этом высокие значения

водорода в выдыхаемом воздухе сохранялись до окончания ВДТ.


военнослужащих, больных ХГС и СИБР (M±Se).

0

5

10

15

20

25

30

35

0 15 45 60 90 120 150 180 210 240

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 15 45 60 90 120 150 180 210 240

мин.

мин.

ppm

ppm

198

У больных ХГС без СИБР пик активности амилолитической микрофлоры

кишечника приходился на 120-ю минутуВДТ (24,0±2,3 ppm) и соответствовал

прохождению тестового дисахарида через проксимальные отделы тонкой кишки –

дистальные отделы толстой (рис. 23). При этом концентрация водорода в

выдыхаемом воздухе к 240-й минуте исследования достоверно снижалась

(17,1±2,1 ppm, р<0,05).


военнослужащих, больных ХГС без СИБР (M±Se).

При анализе показателей ВДТ на различных стадиях HCV-инфекции было

установлено статистически значимое увеличение водорода в выдыхаемом воздухе

по мере прогрессирования заболевания до цирротической стадии. Так, к 60-й

минуте исследования концентрация водорода составляла 12,4 (8,6–10,4) ppm у

больных ХГС со слабым фиброзом, 13,2 (7,1–16,1) ppm у пациентов с умеренным

фиброзом и 34,3 (17,3–41,1) ppm на стадии тяжелого фиброза (р<0,05, F1,2 и F3).

К 120-й минуте ВДТ у больных на стадии F1 содержание водорода в выдыхаемом

воздухе составляло 23,6 (19,1–27,3) ppm, на F2 – 22,1 (12,2–27,9) ppm, на F3 – 36,4

(16,2–40,8) ppm (р<0,05, F1,2 и F3). Кроме того, на стадии цирроза печени

наблюдалось достоверное и существенное снижение концентрации водорода в

выдыхаемом воздухе, измеренной при помощи ВДТ (табл. 82).

0

5

10

15

20

25

30

0 15 45 60 90 120 150 180 210 240

ppm

мин.

199


данным ВДТ (ppm), у военнослужащих, больных ХГС, на разных стадиях

заболевания, U-критерий Манна– Уитни, Ме (LQ–UQ)

ВДТ (мин.) Концентрация Н2 в выдыхаемом воздухе, ppm F1 F2 F3 F4

0 7,7 (6,5–8,8)

7,6 (6,9–9,1)

8,5 (6,3–10,3)

6,1 (4,0–8,8)

15 8,1 (7,9–15,3)

9,6 (7,1–25,8)

14,3 (8,5–29,1)

8,9 (6,1–10,3)

45 16,1 (12,1–23,8)

15,6 (11,6–26,7)

18,8 (10,3–33,2)

12,5 (7,4–16,3)**

60 12,4 (8,6–10,4)

13,2 (7,1–16,1)

34,3 (17,3–41,1)*

11,6 (4,5–15,1)**

90 18,9 (13,8–30,1)

21,5 (15,5–34,1)

28,7 (17,9–39,4)

12,5 (9,5–18,2)**

120 23,6 (19,1–27,3)

22,1 (12,2–27,9)

36,4 (16,2–40,8)*

9,9 (5,0–16,1)**

150 24,3 (16,9–30,3)

23,5 (15,7–33,3)

27,9 (19,1–40,2)

9,6 (7,1–14,8)**

180 23,9 (14,6–29,8)

24,7 (13,1–28,2)

26,3 (17,9–35,1)

10,1 (9,5–13,2)**

210 25,4 (15,1–30,2)

26,9 (14,8–30,3)

29,5 (15,9–32,3)

8,9 (7,7–15,1)**

240 26,1 (12,1–29,5)

24,4 (19,7–29,5)

26,3 (18,8–31,2)

9,3 (7,4–11,9)**

*–р<0,05 (F1,2 и F3); ** –р<0,05 (F1,2,3 и F4).

В зависимости от степени активности некровоспалительного процесса в

ткани печени показатели водорода в выдыхаемом воздухе, по данным ВДТ,

статистически значимо не изменялись (табл. 83).

200


данным ВДТ (ppm), у военнослужащих, больных ХГС, в зависимости от

некровоспалительной активности в ткани печени, U-критерий Манна– Уитни, Ме

(LQ–UQ)

ВДТ (мин.) Концентрация Н2 в выдыхаемом воздухе, ppm А1 А2 А3

0 7,8 (6,3–8,9)

7,5 (6,4–9,5)

8,3 (6,4–11,3)

15 9,2 (7,7–14,4)

9,8 (7,9–18,1)

12,3 (7,9–19,9)

45 17,2 (11,1–25,7)

15,9 (10,6–25,3)

19,1 (12,3–31,1)

60 14,1 (9,9–18,5)

14,6 (10,1–22,2)

21,7 (17,3–31,2)

90 23,4 (14,4–33,2)

24,6 (14,2–30,1)

29,1 (17,9–31,4)

120 24,5 (19,1–27,3)

23,4 (12,2–27,9)

28,9 (15,1–30,7)

150 25,1 (15,1–29,4)

24,7 (16,1–30,3)

26,9 (17,1–37,1)

180 24,1 (15,5–28,9)

23,6 (15,4–29,3)

26,5 (16,1–30,2)

210 24,3 (14,9–31,3)

24,9 (15,3–28,5)

27,8 (16,7–30,9)

240 24,3 (11,3–27,5)

26,1 (12,4–30,1)

25,2 (16,7–27,1)

При анализе показателей ВДТ в зависимости от репликативной активности

ВГС была установлена умеренная обратная корреляционная взаимосвязь между

концентрацией водорода в выдыхаемом воздухе, соответствующей высокой

активности амилолитической микрофлоры в тонкой кишке (с 45-й по 60-ю минуту

ВДТ), и репликацией HCV (табл. 84). Данное наблюдение отражает полученные в

настоящем исследовании результаты, свидетельствующие о нарастании

симптомов СИБР по мере прогрессирования хронической HCV-инфекции до

201 стадии цирроза печени на фоне снижения репликации ВГС. При этом достоверное

снижение показателей ВДТ на цирротической стадии, вероятно, обусловлено

изменением качественного состава микрофлоры кишечника (с амилолитической

на протеолитическую), связаннымс патогенезом терминальных стадий ХВГ, и не

зависит от этиологии заболевания [15, 34].


данным ВДТ, у военнослужащих, больных ХГС, в зависимости от репликативной

активности ВГС (корреляционный анализ Спирмена, R)

Репли

кативная

активно

сть

HC

V (Ме/мл)

ВДТ (мин.) R p 0 –0,18 0,4 15 –0,19 0,4 45* –0,46 0,04 60* –0,48 0,03 90 –0,09 0,7 120 –0,03 0,8 150 –0,08 0,7 180 –0,14 0,5 210 –0,08 0,7 240 –0,25 0,2

При анализе показателей ВДТ в зависимости от активности сывороточных

аминотрансфераз было установлено, что повышение активности АЛТ

статистически значимо чаще отмечалось у пациентов с СИБР. Данное наблюдение

косвенно указывало на усиление биохимической активности ХГС на фоне

избыточного роста амилолитической микрофлоры в тонкой кишке. В тоже время

активность АСТ закономерно нарастала по мере прогрессирования заболевания к

стадии цирроза печени и достоверно ассоциировалась со снижением частоты

регистрации СИБР (табл. 85).

202


военнослужащих, больных ХГС, в зависимости от активности АЛТ и АСТ

(критерий χ2, абс./%)

СИБР «+»/«–»

ХГС n=130 χ2 р АЛТ > 1,5

норм АЛТ ≤ 1,5

норм АСТ > нормы

АСТ ≤ норме

СИБР «+» 58/44,6 6/4,6 3/2,4 51/39,2 4,3* 0,04

СИБР «–» 51/39,2 15/11,6 12/9,2 64/49,2 3,3** 0,05

*–Сравнение по активности АЛТ. ** –Сравнение по активности АСТ.

По мере развития нарушения пигментного и белкового обмена частота

регистрации СИБР при помощи ВДТ статистически значимо уменьшалась, что

косвенно характеризовало взаимосвязь изменений количественного состава

микрофлоры тонкой кишечники и прогрессирования заболевания (табл. 86,87).


военнослужащих, больных ХГС, в зависимости от концентрации общего

билирубина крови (критерий χ2, абс./%)

СИБР

«+»/«–»

ХГС n=130 χ2 р Общий билирубин>

нормы Общий билирубин ≤

норме

СИБР «+» 4/3,1 49/37,7

4,22 0,04

СИБР «–» 16/12,3 61/46,9

203

Таблица 87 – Изменение показателей белкового обмена у военнослужащих,

больных ХГС, в зависимости от изменений в количественном составе

микрофлоры тонкой кишки, U-критерий Манна– Уитни, Ме (LQ–UQ), р < 0,05

СИБР «+»/«–» Общий белок (г/л) ПТИ (%)

СИБР «+» 73,4 (68,1–78,6) 94,6 (75,2–101,3)

СИБР «–» 68 (63,2–72,8) 70,1 (62,1–77,4)

На следующем этапе работы была проанализирована взаимосвязь СИБР и

углеводного обмена. Выявлена умеренная прямая корреляция между

содержанием глюкозы крови и увеличением концентрации водорода в

выдыхаемом воздухе, которая характеризовала участие СИБР в нарушении

углеводного обмена у больных ХГС. Кроме того, наблюдаемые функциональные

изменения со стороны кишечной микрофлоры были достоверно взаимосвязаны с

лабораторными признаками дисфункции поджелудочной железы (табл. 88).


данным ВДТ, у военнослужащих, больных ХГС, в зависимости от содержания

глюкозы и амилазы крови (корреляционный анализ Спирмена, R)

Показатели Глюкоза (ммоль/л) Амилаза (МЕ/мл) ВДТ (мин.) R p R p

0 0,17 0,1 0,11 0,3 15 0,11 0,3 0,09 0,9 45 0,14 0,5 0,19 0,1 60 0,38* 0,04 0,16 0,5 90 0,31* 0,05 0,18 0,6 120 0,40* 0,03 0,14 0,7 150 0,38* 0,04 0,19 0,1 180 0,39* 0,04 0,40** 0,03 210 0,30* 0,05 0,38** 0,04 240 0,33* 0,05 0,31** 0,05

*– Сравнение по концентрации глюкозы. ** – Сравнение по активности амилазы.

Как показано в таблице 89, концентрация водорода в выдыхаемом воздухе

достоверно ассоциировалась с повышением содержания в периферической крови

204 молекул, лабораторно характеризующих печеночную энцефалопатию (креатинин

и мочевина). Однако следует отметить, что минимальные клинические

проявления энцефалопатии наблюдались лишь у пациентов с исходом ХГС в

цирроз. В этой связи рассматривать СИБР в качестве фактора, усиливающего

течение печеночной энцефалопатии, целесообразно только у больных на

терминальных стадиях хронической HCV-инфекции.

Таблица 89 – Изменение показателей водорода в выдыхаемом воздухе по

данным ВДТ у военнослужащих, больных ХГС, в зависимости от содержания

креатинина и мочевины крови (корреляционный анализ Спирмена, R)

Показатели Креатинин (мкмоль/л) Мочевина (ммоль/л) ВДТ (мин.) R p R p

0 0,15 0,3 0,12 0,2 15 0,11 0,1 0,11 0,3 45 0,41* 004 0,27** 0,05 60 0,39* 0,04 0,34** 0,05 90 0,33* 0,04 0,28** 0,05 120 0,29* 0,05 0,31** 0,05 150 0,08 0,13 0,38** 0,04 180 0,19 0,10 0,41** 0,04 210 0,10 0,11 0,39** 0,04 240 0,13 0,15 0,35** 0,04

*– Сравнение по концентрации креатинина. ** – Сравнение по концентрации мочевины.

Кроме того, выявлена статистически значимая взаимосвязь между

нарушением электролитного обмена и количественным содержанием

микрофлоры в тонком кишечнике (табл. 90). В частности, у больных ХГС и

наличием СИБР наблюдалось увеличение концентрации сывороточных натрия и

железа. Как известно, первый элемент играет важную роль в водно-солевом

обмене, особенно в исходе заболевания, а второй на ранних стадиях HCV-

инфекции ингибирует вирусную репликацию [32, 150, 183, 184, 262].

205

Таблица 90 – Изменение показателей электролитного обмена у военнослужащих,

больных ХГС, в зависимости от изменений в количественном составе микрофлоры

тонкой кишки, U-критерий Манна– Уитни, Ме (UQ–LQ), р < 0,05

СИБР «+»/«–»

Железо (мкмоль/л) Натрий (ммоль/л)

СИБР «+» 23,6 (18,5–28,2) 139 (138–143,8)

СИБР «–» 15,4 (11,9–21,9) 137 (134,2–139,5)

Таким образом, подводя итогрезультатам, представленным в подразделах

5.1и 5.2, необходимо еще раз отметить, что в ходе исследования была установлена

патогенетическая взаимосвязь между количественными изменениями со стороны

микрофлоры тонкой кишки (СИБР) и течением ХВГ. Полученные результаты

свидетельствовали, что у больных ХГС СИБР при использовании ВДТ выявлялся

статистически значимо чаще, чем у пациентов с хронической HBV-инфекцией

(49,2% и 28,3% соответственно). Также установлено, что по мере

прогрессирования как ХГС, так и ХГВ у больных с СИБР отмечались

достоверные изменения во всех видах обмена веществ, которые характеризовали

постепенное угнетение основных клинически важных функций печени

(пигментообразующая, белковосинтетическая, углеводсинтетическая,

детоксикационная). Более того, у больных ХГС функциональные изменения,

связанные с увеличением количества углеводферментирующей микрофлоры

тонкой кишки, статистически значимо ассоциировались с увеличением

содержания водорода в выдыхаемом воздухе по мере прогрессирования

инфекционного процесса до стадии цирроза печени. В тоже время на

терминальных стадиях частота регистрации СИБР статистически значимо

снижалась независимо от этиологии хронического инфекционного процесса, что,

вероятнее всего, обусловлено патогенетическими особенностями терминальных

стадий ХВГ и связано с уменьшением амилолитической микрофлоры кишечника

на фоне компенсаторного увеличения содержания протеолитических

206 микроорганизмов, колонизирующих желудочно-кишечный тракт при снижении

детоксикационной функции печени и участвующих в патогенезе печеночной

энцефалопатии, существенно определяющей качество жизни таких больных.

5.3 Изучение диагностической значимости водородного дыхательного теста

у пациентов с хроническими гепатитами В и С.

Для изучения диагностической значимости СИБР и возможностей

практического применения ВДТ проведен дискриминантный анализ данных,

полученных в ходе комплексного клинико-лабораторного и инструментального

обследования, в зависимости от длительности хронического инфекционного

процесса (F1–F3 и F4).

Как было показано в предыдущих разделах настоящей главы

диссертационного исследования, на терминальных стадиях ХВГ частота

регистрации СИБР достоверно снижалась независимо от этиологии хронического

инфекционного процесса. В этой связи для последующего многофакторного

статистического анализа больные ХГВ и ХГС были объединены. Таким образом,

обследованная группа составила 186 пациентов (56 больных ХГВ и 130 –ХГС). Из

них 170 мужчин и 16 женщин, средний возраст –34,8±2,11 года. У 168 больных

(90,3%) диагностированы доцирротические стадии ХВГ, у 18 –

компенсированный цирроз печени (9,7%).

Далее с целью разработки решающих классификационных правил (в виде

линейных классификационных функций – ЛКФ) для пациентов с отсутствием и

наличием цирроза печени был проведен дискриминантный анализ ряда исходных

клинико-лабораторных факторов, включающих показатели ВДТ.

Этапы дискриминантного анализа:

1. Пошаговый отбор и включение в анализируемую матрицу значений

наиболее информативных клинико-лабораторных показателей ХВГ в баллах

и/или абсолютных значениях (табл.91).

207

Таблица 91 – Исходные клинико-лабораторные показатели ХВГ, вошедшие в

дискриминантный анализ

Х Показатели Значения и коды

Х1 Пол 1 – мужской

2 – женский

Х2 Увеличение селезенки (при осмотре и/или УЗИ)

1 – есть

2 – нет

Х3 Гемоглобин Абсолютные значения (г/л)

Х4 Эритроциты Абсолютные значения (×1012/л)

Х5 Лейкоциты Абсолютные значения (×109/л)

Х6 Тромбоциты Абсолютные значения (×109/л)

Х7 Общий билирубин Абсолютные значения (мкмоль/л)

Х8 АлАТ Абсолютные значения (МЕ/мл)

Х9 АсАТ Абсолютные значения (МЕ/мл)

Х10 ГГТП Абсолютные значения (МЕ/мл)

Х11 ЩФ Абсолютные значения (МЕ/мл)

Х12 Протромбиновый индекс Абсолютные значения (%)

Х13 Общий белок Абсолютные значения (г/л)

Х14 Альбумин Абсолютные значения (г/л)

Х15 СИБР в тонкой кишке 1 – есть

2 – нет

Х16 Исходные показатели ВДТ Абсолютные значения(ppm)

Х17 Показатели ВДТ на 15-й мин. Абсолютные значения(ppm)









208

2. Оценка информативности признаков, включенных и не включенных в

дискриминантный анализ при F-enter = 2,00; F-remove = 1,90 (табл. 92).

Таблица 92 – Оценка информативности клинико-лабораторных показателей

ХВГ, вошедших в дискриминантный анализ

Х Wilks'

Lambda Partial

Lambda F-remove

(2,85) p-level Toler.

1-Toler. (R-Sqr.)

Х1 0,551 0,989 0,013 0,907 0,356 0,643 Х2 0,547 0,976 0,021 0,811 0,339 0,701 Х3 0,547 0,976 0,021 0,811 0,339 0,701 Х4 0,553 0,997 0,696 0,404 0,364 0,635 Х5 0,567 0,988 0,645 0,501 0,367 0,679 Х6* 0,628 0,918 25,761 0,000001 0,958 0,042 X7 0,561 0,994 0,146 0,587 0,308 0,704 Х8 0,554 0,996 0,623 0,431 0,135 0,861 Х9 0,557 0,999 0,125 0,502 0,099 0,924 Х10 0,581 0,983 0,243 0,573 0,167 0,541 Х11 0,555 0,896 0,214 0,499 0,187 0,674 Х12 0,564 0,924 0,098 0,761 0,359 0,693 Х13 0,589 0,934 0,145 0,699 0,178 0,811 Х14* 0,768 0,752 95,604 0,000001 0,941 0,059 Х15* 0,589 0,979 5,926 0,01 0,653 0,346 Х16 0,552 0,999 0,139 0,709 0,055 0,944 Х17 0,552 0,998 0,409 0,522 0,041 0,958 Х18 0,551 1,000 0,00006 0,993 0,043 0,956 Х18 0,553 0,997 0,616 0,433 0,035 0,964 Х20 0,552 0,998 0,131 0,717 0,052 0,947 Х21 0,552 0,999 0,170 0,680 0,085 0,914 Х22 0,552 0,997 0,173 0,677 0,045 0,954 Х23* 0,587 0,984 4,677 0,03 0,639 0,360 Х24 0,552 0,998 0,459 0,498 0,026 0,973 Х25 0,555 0,993 1,767 0,184 0,015 0,984

*p< 0,05, F = 9,6.

Как видно из таблицы 92, наиболее информативными показателями (с

уровнями статистической значимости p<0,05) являются Х6 (уровень тромбоцитов

крови), Х14 (значение альбумина в сыворотке крови), Х15 (наличие или

отсутствие СИБР в тонкой кишке, по данным ВДТ) и Х23 (содержание водорода в

выдыхаемом воздухе к 180-й минуте ВДТ). Остальные клинико-лабораторные

209 показатели не были включены в модель в связи с недостаточной статистической

мощностью (p>0,05).

3. Далее проводился расчет коэффициентов линейных классификационных

функций (табл.93).

Таблица 93 – Расчет коэффициентов линейных классификационных

функций

Значения «Х»

G_1:1

(цирроз печени)

p=0,437

G_2:2

(доцирротические стадии)

p=0,562

Х1 (тромбоциты) 0,05 0,06

Х2 (альбумин) 0,4 0,5

Х3 (СИБР да/нет) 32,6 31,2

Х4 (показатели

ВДТ на 180-й мин.) 0,34 0,31

Constant –44,1 –48,9

4. Составление и расчет линейных классификационных функций по

следующим формулам:

Для группы больных ХВГ с исходом в компенсированный цирроз:

ЛКФ1 = –44,1+0,05Х1+0,4Х2+32,6Х3+0,34Х4 (2)

Для группы больных на доцирротических стадиях ХВГ:

ЛКФ2 = –48,9+0,06Х1+0,5Х2+31,2Х3+0,31Х4 (3)

Для решения диагностической задачи определения стадии заболевания ХВГ

(F1–3 или F4) по клинико-лабораторным параметрам, включающим результаты

ВДТ, производился расчет ЛКФ по формулам 2 и 3. Больного относили к той

группе, для которой ЛКФ принимала максимальное значение.

210

5. На последнем этапе дискриминантного анализа проводилась оценка

чувствительности диагностики по решающим правилам объектов в

классификационной матрице (табл. 94).

Таблица 94 – Оценка чувствительности линейных классификационных

функций

Прогнозируемые

состояния

G_1:1


прогнозируемое

состояние

G_2:2

(доцирротические

стадии)

прогнозируемое

состояние

Всего

G_1:1


истинное состояние

16 (88,9%) 2 18

G_2:2

(доцирротические

стадии)

истинное состояние

8 160 (95,2%) 168

Всего 24 162 186

Точность диагностики по решающим правилам в среднем

характеризовалась высокой чувствительностью. Для первой группы (ХВГ с

исходом в цирроз) она составила 88,9%, а для второй группы (доцирротические

стадии ХВГ) – 95,2%.

Таким образом, на основании многофакторного дискриминантного анализа

получены статистически значимые модели (ЛКФ), позволяющие с учетом

рутинных клинико-лабораторных показателей и ВДТ (содержание в крови

тромбоцитов, альбумина, наличие или отсутствие СИБР, а также значения

211 водорода в выдыхаемом воздухе на 180-й минуте ВДТ) провести

дифференциальную диагностику между доцирротическими стадиями ХВГ и

компенсированным циррозом печени без выполнения пункционной биопсии

печени или ультразвуковой эластометрии.

Возможность применения дискриминантного анализа для определения

стадии заболевания у конкретного больного с ХВГ продемонстрирована в

клиническом примере 6.

Клинический пример 6. Пациент Д. 48 лет. Поступил в клинику

инфекционных болезней ВМедА в 2011 году. Жалоб не предъявлял. Из анамнеза

известно, что в 2001 г. впервые выявлены анти-HCV. Проходил обследование в

окружном госпитале по месту службу. ВыявленыРНК HCV и 3а-генотип ВГС. В

период стационарного обследования в клинике инфекционных болезней ВМедА

проведено углубленное клинико-лабораторное (табл. 95, 96) и инструментальное

обследование. Репликативная активность ВГС составила 1,6 ×106МЕ/мл.

Таблица 95 – Показатели общего анализа крови у больного Д.

Показатели (норма) Больной Д.

Гемоглобин (120–160 г/л) 129

Эритроциты (3,5–5,5×1012/л) 4,9

Тромбоциты (200-350×109/л) 120

Лейкоциты (4,1–8,5×109/л) 4,5

Сегментоядерные нейтрофилы(47–72%) 67

Палочкоядерные нейтрофилы(1–6%) 0

Эозинофилы (1–5%) 1

Базофилы (0–1%) 0

Лимфоциты (19–37%) 25

Моноциты (3–11%) 7

СОЭ (<15мм/ч) 13

212

Таблица 96 – Показатели биохимического анализа крови у больного Д.

Показатели (норма) Больной Д.

Общий билирубин (6,8–26,0 мкмоль/л) 27,61 АЛТ (11–50 ЕД/л) 208,1 АСТ (16–40 ЕД/л) 145,6 ЩФ (36–92 ЕД/л) 98,5 ГГТП (11–63 ЕД/л) 61,3 Глюкоза (4,2–6,4 ммоль/л) 6,0 Сывороточное железо (10,5–25,0 ммоль/л) 29,1 ПТИ (70–130%) 69,9 Креатинин (53,0–124,0 ммоль/л) 89,5 Мочевина (3,0–8,4 ммоль/л) 5,7 Общий белок (63,0–87,0 г/л) 63,5 Альбумин (30,0–55,0 г/л) 33,1

По данным УЗИ органов брюшной полости

диагностированыгепатоспленомегалия, диффузные изменения в печени и

поджелудочной железе.

До проведения пункционной биопсии печени больному Д. был выполнен

ВДТ (рис. 24). По результатам исследования явлений СИБР у данного пациента

выявлено не было. А на 180-й минуте концентрация водорода в выдыхаемом

воздухе составляла 21,3 ppm.

Рисунок 24 – Показатели водородного дыхательного теста у больного Д. (ppm).

0

5

10

15

20

25

0 15 45 60 90 120 150 180 210 240

ppm

мин.

213

Для исключения терминальной стадии ХГС у данного пациента были

использованы разработанные в настоящем исследовании ЛКФ. Где Х1 –

значения тромбоцитов крови; Х2 – уровень сывороточного альбумина; Х3 –

СИБР в тонкой кишке (1–есть, 2 –нет); Х4 – содержание водорода в

выдыхаемом воздухе на 180-й минуте.

Для определения пациента Д. в группу больных ХВГ с исходом в

компенсированный цирроз:

ЛКФ1 = –44,1+0,05Х1+0,4Х2+32,6Х3+0,34Х4

ЛКФ1 = –44,1+0,05 × 120+0,4×33,1+32,6×2+0,34×21,3 = 47,582

Для определения пациента Д. в группу больных на доцирротических

стадиях ХВГ:

ЛКФ2 = –48,9+0,06Х1+0,5Х2+31,2Х3+0,31Х4

ЛКФ2 = –48,9+0,06×120+0,5×33,1+31,2×2+0,31×21,3= 43,853

Так как значение ЛКФ1 > ЛКФ2, пациент Д. был отнесен к группе больных

с компенсированным циррозом печени.

Терминальная стадия хронического инфекционного процесса

впоследствии была подтверждена результатами морфологического

исследования гепатобиоптата (хронический гепатит со слабовыраженной

активностью, ИГА 6 баллов, и исходом в цирроз), а также наличием признаков

портальной гипертензии по данным ФГДС (варикозное расширение вен

пищевода I степени).

5.4 Патогенетическая терапия синдрома избыточного бактериального роста в

тонкой кишке и печеночной энцефалопатии при хронических гепатитах В и С

В данном разделе представлены результаты, полученные в ходе

обследования 160 больных ХВГ без цирроза печени (100 – ХГС, 60 – ХГВ),

средний возврат 34,1±3,1 года, 150 мужчин и 10 женщин, и 29 пациентов на

стадии компенсированного и субкомпенсированного цирроза печени (21 – HCV, 8

214 –HBV), средний возраст 48,7±4,2 года, 24 мужчины и 4 женщины. Проводилась

оценка эффективности и безопасности патогенетической терапии СИБР у

больных ХГВ и ХГС (на доцирротических стадиях инфекционного процесса), а

также лечения печеночной энцефалопатии, в патогенезе которой на

цирротической стадии ХВГ непосредственное участие принимают изучаемые

нарушения со стороны пищеварительной системы.

5.4.1 Возможности патогенетической терапии синдрома избыточного

бактериального роста в тонкой кишке при хронических гепатитах В и С на

доцирротических стадиях

У военнослужащих, больных ХГВ, СИБР был диагностирован у 17

пациентов (28,3%). С целью коррекции выявленных нарушений 10

военнослужащим был назначен комплексный пробиотический препарат (Пр),

содержащий культуры Lactobacillus acidophilus –300 мг, Bifidobacterium infantis –-

300 мг, Enterococcus faecium –300 мг («Линекс») по 2 капсулы 4 раза в сутки в

течение 14 дней. Остальным 7 пациентам назначалась комбинация

пробиотического препарата («Линекс») и полусинтетического

антибактериального средства группы рифамицина (рифаксимин 200 мг) по 800 мг

в сутки внутрь (Пр+Ри), обладающего активным противомикробным действием в

полости кишечника и плохо абсорбирующегося в системный кровоток (менее 1%)

[24]. Курс лечения рифаксимином составлял 7 дней, пробиотиком – 14. Коррекция

СИБР проводилась до начала ПВТ. Результаты проведенного исследования

представлены в табл. 97.

Как представлено в таблице, обе схемы коррекции наблюдаемых

количественных изменений со стороны микрофлоры кишечника в целом

продемонстрировали удовлетворительную эффективность. Изолированное

применение пробиотиков купировало проявления СИБР, по данным ВДТ, у 50,0%

больных ХГВ (χ2=6,7, р=0,009), комбинация Пр+Ри – у 85,7% (χ2=10,5, р=0,001).

При этом наблюдалась достоверная тенденция к более высокой эффективности

комбинированной патогенетической терапии (χ2=2,39, р=0,09)

215

Таблица 97 – Эффективность коррекции СИБР у военнослужащих, больных

ХГВ (критерий χ2)

Дни СИБР Пр n=10 Пр+Ри n=7

χ2 р абс. % абс. %

0

+

10 100 7 100

2,39*

0,09*

15

+

5 50 1 14,3

6,7**

0,009**

_ 5 50 6 85,7 10,5† 0,001†

*–Пр и Пр+Ри; ** –до и после терапии Пр; †–до и после терапии Пр+Ри.

Обе схемы патогенетической терапии переносились хорошо, без каких-либо

клинико-лабораторных побочных эффектов.

У военнослужащих, больных ХГС, СИБР был диагностирован у 54

пациентов (54%). С целью коррекции выявленных нарушений 27 больных

получали Пр, остальным 27 была назначена комбинация Пр+Ри. Лечение

проводилось по схеме, применявшейся для терапии СИБР у больных ХГВ.

Как видно из таблицы 98, обе схемы коррекции наблюдаемых

дисбиотических изменений продемонстрировали хорошую эффективность.

Монотерапия пробиотиком купировала проявления СИБР, по данным ВДТ, у

51,9% больных ХГС (χ2=18,9, р=0,001), комбинация Пр+Ри – у 74,1% (χ2=31,7,

р=0,0001). При этом наблюдалась достоверная тенденция к более высокой

эффективности комбинации Пр+Ри (χ2=2,8, р=0,08).

216

Таблица 98 – Эффективность коррекции СИБР у военнослужащих, больных

ХГС (критерий χ2)

Дни СИБР Пр n=27 Пр+Ри n=27


0 + 27 100 27 100 2,8* 0,08*

15

+

13 48,1 7 25,9 18,9** 0,001**

_ 14 51,9 20 74,1 31,7† 0,0001†

*–Пр и Пр+Ри; ** –до и после терапии Пр; †–до и после терапии Пр+Ри.

Как и при коррекции СИБР у больных ХГВ, при хронической HСV-

инфекции обе схемы патогенетической терапии переносились хорошо без

развития клинически значимых, связанных с проводимой терапией

нежелательных явлений.

Анализ результатов патогенетической терапии, направленной на

купирование СИБР у больных ХГВ и ХГС на доцирротических стадиях, в целом

показал высокую эффективность применения пробиотических средств («Линекс»)

и их комбинации с рифаксимином. При этом каких-либо ассоциированных с

данными лекарственными средствами побочных эффектов отмечено не было.

5.4.2 Подходы к патогенетической терапии печеночной энцефалопатии при

хронических гепатитах В и С на цирротической стадии

Независимо от особенностей патогенеза инфекционного процесса в исходе

ХВГ чаще всего наблюдается цирроз печени (ЦП) [18]. Одним из немаловажных

синдромов ЦП является печеночная энцефалопатия (ПЭП), значительно

определяющая качество жизни таких больных.

217

С целью воздействия на патогенетические звенья ПЭП (коррекция

качественного и количественного состава микрофлоры кишечника, усиление

активности орнитинового цикла и цикла трикарбоновых кислот) 14 больным ХВГ

с исходом в компенсированный и субкомпенсированный ЦП (4 –HBV, 10 –HCV)

была назначена терапия Пр+Ри (по схеме, примененной на доцирротических

стадиях). 15 больных ХВГ (F4, классы А и В по Чайлду –Пью) получали терапию

Ри (800 мг в сутки внутрь 14 дней) в сочетании с L-орнитином, L-аспартатом (15 г

в сутки внутрь) и цитруллина малатом 400 мг в сутки внутрь (Ри+L+Ц) в течение

14 дней.

В соответствии с классификацией ПЭП по West Haven [179, 396] больные

распределились следующим образом: в группе пациентов, получавших Пр+Ри, у

10 человек были выявлены минимальные проявления, у 4 – I степень ПЭП. Среди

больных, получавших Ри+L+Ц, у 9 человек обнаружены минимальные

проявления синдрома, а у 6 – ПЭП I степени.

Оценка степени ПЭП и эффективности ее коррекции проводились на

основании клинических данных (наличие/отсутствие астенического синдрома,

тремора, инверсии режима сна и бодрствования), стандартного

психометрического тестирования (тест линий, тест счета чисел), опроса качества

жизни (показатель жизнеспособности по SF-36). Эффективным считалось

лечение, на фоне которого проявления ПЭП купировались либо уменьшались на 1

степень.

Как показано на рисунке 25, на фоне обеих схем патогенетической терапии

выраженность клинических проявлений ПЭП достоверно снижалась, при этом

лечение Ри+L+Ц статистически значимо способствовало улучшению ночного сна.

218

Рисунок 25 – Клинические проявления ПЭП у больных ХВГ с исходом в

цирроз (критерий χ2).* –р<0,05 (до и после лечения внутри испытуемых групп);**

–р<0,05 (после лечения Пр + РИ и Ри+L+Ц).

Психометрические показатели, которые оценивались с применением теста

счета чисел (ТСЧ) и теста линий (ТЛ), достоверно улучшались только у больных,

получавших Ри+L+Ц (рис. 26).

Рисунок 26 – Динамика результатов психометрического тестирования у

больных ХВГ с исходом в цирроз (критерий χ2).* –р<0,05 (до и после лечения

после лечения Пр + РИ и Ри+L+Ц).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

астения диссомния тремор

%

*

*

Пр+ Ри Ри+L+Ц

После леченияДо лечения После леченияДо лечения

*

*

*

*

**

**

0

20

40

60

80

100

ТСЧ ТЛ

%

Пр+Ри Ри+L+Ц

**

219

Один из наиболее важных показателей качества жизни – жизнеспособность,

оцененная с помощью опросника SF-36, – статистически значимо повышалсяна

фоне лечения ПЭП Ри+L+Ц. Данное наблюдение лишний раз характеризовало

необходимость комплексного подхода к терапии ПЭП, в том числе и в аспекте

психофизиологической подготовки таких больных к трансплантации печени (рис.

27).

Рисунок 27 – Качество жизни, показатель жизнеспособности (по SF-36 в

баллах, М±Se), у больных ХВГ с исходом в цирроз.* – р<0,05 (до и после

лечения);** –р<0,05 (после лечения).

В целом результаты оценки эффективности патогенетической терапии ПЭП,

полученные в ходе исследования, представлены в таблице 99.

Как видно из таблицы, обе схемы патогенетической терапии достоверно

снижали проявления ПЭП минимум на 1 степень. При этом на фоне комбинации

эубиотика (рифаксимина) и метаболически активных субстратов

фундаментальных биохимических циклов (мочевины и трикарбоновых кислот)

ПЭП регрессировала у статистически значимо большего количества

обследованных пациентов.

Таким образом, анализ результатов патогенетической терапии ПЭП,

проведенный в ходе данного этапа исследования, показал высокую

эффективность применения пробиотических («Линекс»), эубиотических

(рифаксимин) препаратов в комбинации с компонентами циклов Кребса и

мочевины (L-орнитин, L-аспартат, цитруллина малат). При этом клинически

0

10

20

30

40

50

60

70

Пр+Ри Ри+L+Ц

**

*

220 значимых и ассоциированных с данными лекарственными средствами побочных

эффектов отмечено не было.

Таблица 99 – Эффективность терапии ПЭП у больных ХВГ с исходом в

компенсированный ЦП (критерий χ2)

Дни

снижение

ПЭП на 1

степень или

купирование

Пр+Ри n=14 Ри+L+Ц n=15


0

–

14

100

15

100

3,16* <0,05*

15

да

8 57,1 13 86,7 11,2** 0,0008**

нет 6 42,9 2 13,3 22,9† <0,0001†

*– Пр+Ри и Ри+L+Ц; ** – до и после терапии Пр+Ри; †– до и после терапии

Ри+L+Ц.

Подводя итог результатам, представленным в настоящей главе

диссертационного исследования, необходимо еще раз отметить, что в ходе

проведенной работы была установлена патогенетическая взаимосвязь между

количественными изменениями со стороны микрофлоры тонкой кишки (СИБР) и

течением ХВГ. Полученные результаты свидетельствовали, что убольных ХГС

СИБР при использовании ВДТ выявлялся статистически значимо чаще, чем у

пациентов с хронической HBV-инфекцией (49,2% и 28,3% соответственно).Более

того, установлено, что по мере прогрессирования как ХГС, так и ХГВ у больных с

СИБР отмечались достоверные изменения во всех видах обмена веществ, которые

характеризовали постепенное угнетение основных клинически важных функций

печени (пигментообразующая, белковосинтетическая, углеводсинтетическая,

детоксикационная). А у больных ХГС функциональные изменения, связанные с

увеличением количества углеводферментирующей микрофлоры тонкой кишки,

221 статистически значимо ассоциировались с увеличением концентрации водорода в

выдыхаемом воздухе по мере прогрессирования инфекционного процесса до

стадии цирроза печени. В тоже время на терминальных стадиях частота

регистрации СИБР статистически значимо снижалась независимо от этиологии

хронического инфекционного процесса, что, вероятнее всего, обусловлено

патогенетическими особенностями терминальных стадий ХВГ и связано с

уменьшением амилолитической микрофлоры кишечника на фоне

компенсаторного увеличения содержания протеолитических микроорганизмов,

колонизирующих желудочно-кишечный тракт при снижении детоксикационной

функции печени и участвующих в патогенезе печеночной энцефалопатии,

существенно определяющей качество жизни таких больных.

Учитывая особенности течения СИБР у больных ХВГ, на основании

многофакторного дискриминантного анализа получены статистически значимые

модели (ЛКФ), позволяющие с учетом рутинных клинико-лабораторных

показателей и ВДТ (содержание в крови тромбоцитов, альбумина, наличие или

отсутствие СИБР, а также значения водорода в выдыхаемом воздухе на 180-й

минуте ВДТ) провести дифференциальную диагностику между

доцирротическими стадиями ХВГ и компенсированным циррозом печени без

выполнения пункционной биопсии печени или ультразвуковой эластометрии.






купирование СИБР, в целом показал высокую эффективность применения

пробиотических средств («Линекс») и их комбинации с рифаксимином. Так,

изолированное применение пробиотиков купировало проявления СИБР, по

данным ВДТ, у 50,0% больных ХГВ (χ2=6,7, р=0,009), комбинация Пр+Ри – у

85,7% (χ2=10,5, р=0,001). При этом наблюдалась тенденция к более высокой

эффективности комбинированной патогенетической терапии (χ2=2,39, р=0,09). У

222 пациентов с ХГС при монотерапии пробиотиком исчезновение СИБР, по данным

ВДТ,было отмечено у 51,9% (χ2=18,9, р=0,001), а при комбинации Пр+Ри – у

74,1% (χ2=31,7, р=0,0001). Кроме того, была отмеченатенденция к статистической

значимостипо эффективности комбинации Пр+Ри (χ2=2,8, р=0,08). При этом

каких-либо ассоциированных с данными лекарственными средствами побочных

эффектов отмечено не было.

Патогенетическая терапияПЭП продемонстрироваладостоверно более

высокую эффективность использования комбинированного применения

эубиотических препаратов (рифаксимин) с компонентами циклов Кребса и

мочевины (L-орнитин, L-аспартат, цитруллина малат) по сравнению с лечением

пробиотическими средствами («Линекс») в сочетании с рифаксимином, 86,7% и

57,1% соответственно (χ2=3,16, р<0,05). При этомклинически значимых и

ассоциированных с данными лекарственными средствами побочных эффектов

отмечено не было.

223 ГЛАВА 6 СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ, РАЦИОНАЛЬНОГО

ЛЕЧЕНИЯ, ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ И ЭКСПЕРТНОЙ ОЦЕНКИ

ВОЕННОСЛУЖАЩИХ, БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

В ВС РФ

Совершенствование и оптимизация подходов, направленных на улучшение

качества медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ, невозможныбез

анализа существующей на сегодняшней день структуры заболеваемости и

сложившейся в историческом аспекте системы оказания медицинской помощи

данной категории больных.

В этой связи для характеристики заболеваемости ХВГ и оценки качества

оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ, был проведен

анализ учетно-отчетной медицинской документации (формы 3 и 4/мед, годовые

отчеты главных инфекционистов округов и флотов МО РФ за 7 лет). Изучена

медицинская документация 867 военнослужащих (медицинские карты, карты

больных хроническим вирусным гепатитом), прибывших в период с 2010 по 2013

год в нештатный центр по лечению вирусных гепатитов МО РФ, развернутый на

базе клиники инфекционных болезней ВМедАс мая 2010 года.

6.1 Анализ заболеваемости и системы организации медицинской помощи

военнослужащим, больным хроническими вирусными гепатитами

Одной из основных проблем инфекционной службы МО РФ является

стабильно высокий уровень заболеваемости военнослужащих ХВГ. Так, в 2013

годувсего было зарегистрировано 1360 человек, из них 1169 человекпо контракту

и 191 человекпо призыву (2012 год – всего 1439 человек, из них 1247 человекпо

контракту и 192 человекпо призыву, 2011 год – 1165 человек, из них 898

человекпо контракту и 267 человекпо призыву, 2010 год – 1 735 человек, 2009 год

– 3318 человек, 2008год – 2294 человек, 2007 год – 2236 человек), таблица100.

224

Таблица 100 – Динамика заболеваемости хроническими вирусными

гепатитами у военнослужащих срочной и контрактной службы в мирное время

(2007 – 2013 годы, абс, ‰)

Годы 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. 2011 г. 2012 г. 2013 г.

к/с с/с к/с с/с к/с с/с к/с с/с к/с с/с к/с с/с к/с с/с

абс. 1726 510 1759 535 2560 758 1348 387 898 267 1247 192 1169 191

‰ 1,5 0,45 1,5 0,45 2,3 0,6 1,2 0,3 0,8 0,25 1,1 0,17 1,03 0,17

К/с – военнослужащие контрактной службы

С/с – военнослужащие по призыву

С 2007 по 2009 год доля ХВГ в структуре всей инфекционной патологии в

ВС РФ увеличивалась. Так, в 2007 годуХВГ составляли 2,1%, в 2008 году– 2,3% и

в 2009 году– 2,5%. Особенно значимо повышалась заболеваемость ХВГ среди

военнослужащих контрактной службы. В 2007 годуХВГ среди всей

инфекционной заболеваемости, диагностированной у офицеров, прапорщиков,

мичманов, рядового и сержантского состава контрактной службы, составили

5,2%, в 2008 году – 5,8%, в 2009 году –6% (рис. 28).

Рисунок 28 – Хронические вирусные гепатиты в общей структуре

инфекционной заболеваемости в ВС РФ (а) и у военнослужащих контрактной

службы (б) в 2007 – 2009 годах (%).

В тоже время с 2010 годанаметилась тенденция к стабилизации и снижению

ХВГ в структуре инфекционных болезней в целом: 1,2% – в 2010 году, 0,8% – в

2011 году, 0,9% – в 2012 году, 0,79% –в 2013 году,и у военнослужащих

контрактной службы в частности: 4% – в 2010 году, 2,8% – в 2011 году, 4,5% – в

2,1

2,3

2,5

1,8

2

2,2

2,4

2,6

2007 г. 2008 г. 2009 г.

5,2

5,86

4,5

5

5,5

6

6,5

2007 г. 2008 г. 2009 г.

% %

б а

225 2012 году, 3,5% –в 2013 году(рис. 29), притом что общая инфекционная

заболеваемость данного контингента военнослужащих, несмотря на проводимые в

ВС РФ реформы, связанные с сокращением численности личного состава,

снижалась незначительно и сохранялась приблизительно на одном уровне: в 2007

году– 32642 человека, в 2008 году– 30309, в 2009 году – 42488, в 2010 году –

33240, в 2011 году– 31531, в 2012 году–27211, в 2013 году– 32259 (данные

медицинских отчетов 3 и 4/мед).

Рисунок 29 – Хронические вирусные гепатиты в общей структуре

инфекционной заболеваемости в ВС РФ (а) и у военнослужащих контрактной

службы (б) в 2010–2013 годах (%).

По результатам анализа медицинских книжек и регистрационных карт 867

военнослужащих контрактной службы, больных ХВГ, было установлено, что в

структуре данных заболеваний преобладали больные ХГС – 620 человек (71,5%),

пациенты с ХГВ составили 23,9% (207 человек), пациенты с хроническими микст-

гепатитами В+С – 9 человек (1%), В+D – 7 человек (0,8%) и В+С+D – 3 человека

(0,3%);у 21 (2,5 %) военнослужащего с хроническим гепатитом вирусная причина

поражения печени установлена не была (табл. 101).

Таблица 101 – Структура хронических вирусных гепатитов по данным

нештатного центра по лечению хронических вирусных гепатитов МО РФ (n=867, абс., %)

ХГВ ХГС ХГD ХГ В+С ХГ В+С+D НХГ

% абс % абс % абс % абс % абс % абс

23,9 207 71,5 620 0,8 7 1 9 0,3 3 2,5 21

1,2

0,8 0,90,79

00,20,40,60,8

11,21,4

2010г. 2011 г. 2012 г. 2013 г.

4

2,8

4,53,5

0

1

2

3

4

5

2010 г. 2011 г. 2012 г. 2013 г

а б

% %

226

Как видно из представленных данных (табл. 100, 101),заболеваемость

ХВГ ежегодно сохранялась на стабильно высоком уровне. Подавляющее

большинство случаев ХВГ – HCV-инфекция (71,5%).

О неблагоприятном развитии ситуации по заболеваемости ХВГ в ВС РФ

и недостаточной работе медицинской службы по решению данной проблемы

также свидетельствовали результаты анализа заключений, представленных в

медицинских книжках и регистрационных картах военнослужащих, больных

ХВГ. Было установлено, что подавляющее большинство случаев первого

выявления маркеров ХВГ приходилось на 1999–2008 годы (694 человека, 80%),

на 2008–2011 годы – 150 человек, 15% и 5% (23 человека) было выявлено до

1999 года (рис. 30).

Рисунок 30 – Динамика выявления сывороточных маркеров хронических

гепатитов у военнослужащих МО РФ, n=867 (%).

В связи с неблагоприятным развитием ситуации по заболеваемости ХВГ в

ВС РФ и недостаточной работе медицинской службы по решению данной

проблемы возникла необходимость упорядочить организацию оказания

специализированной медицинской помощи военнослужащим с ХВГ.

Как показал анализ системы организации медицинской помощи

военнослужащим, больным ХВГ, до 2010 года не представлялось возможным

5

80

15 до 1999 г

1999 - 2008 гг.

2008 - 2011 гг.

227 детально оценить качество и объем оказания медицинской помощи данной

категории больных. Не был сформирован регистр военнослужащих, больных

ХВГ, соответственно, отсутствовали точные данные о потребности в назначении

противовирусной терапии. В этой связи существовали проблемы с

финансированием и медицинским обеспечением данного направления

деятельности медицинской службы ВС РФ. Более того, нередко

специализированная медицинская помощь военнослужащим, больным ХВГ,

оказывалась в гастроэнтерологических отделениях окружных и центральных

госпиталей, что противоречило санитарным нормам и правилам [43, 73].Также

была несовершенна методическая база по вопросам диагностики, лечения и

динамического наблюдения за военнослужащими, больными ХВГ, в медицинских

подразделениях МО РФ. Накопленные к 2010 году недостатки в организации

данного направления медицинского обеспечения военнослужащих МО РФ

приводили к несвоевременному выявлению больных ХВГ, нуждающихся в

высокотехнологичных и дорогостоящих методах лечения.

С учетом анализа эпидемической ситуации по ХВГ в ВС РФ в мирное время

и освещенных выше недостатков в оказании медицинской помощи

военнослужащим с ХВГ, для решения задачи по снижению заболеваемости ХВГ в

ВС РФ на базе клиники инфекционных болезней ВМедА в 2010 году был

развернут нештатный центр по лечению хронических вирусных гепатитов МО РФ

[74, 75]. Таким образом, организация обследования, лечения и динамического

наблюдения за больными ХВГ в медицинских подразделениях МО РФ была

полностью возложена на инфекционную службу.

Главным инфекционистам военных округов и флотов были предоставлены

предварительно разработанные образцы регистрационных карт больных

вирусными гепатитами (рис. 31), которые заполнялись на каждого

военнослужащего контрактной службы с диагностированным ХВГ и

установленным порядком отправлялись в клинику инфекционных болезней

ВМедА.

228 Дата заполнения карты Медицинское учреждение,

ФИО врача Адрес медицинского учреждения

Фамилия______________________________________ Пол____________ Имя___________________________________________ Отчество______________________________________ Дата рождения_____________ Место службы, должность, звание____________________________________________________ Место жительства__________________________________________________________________ Документ, удостоверяющий личность, где кем и когда выдан___________________________ Диагноз___________________________________________________________________________ Дата выявления гепатита________________ Желтуха да нет Возможный путь инфицирования_________ Асцит _______да_____нет Геморрагии да нет Лабораторные показатели УЗИ органов брюшной полости и другие Показатель У больного Норма инструментальные исследования:

Гемоглобин Эритроциты Тромбоциты Лейкоциты Билирубин общ. АлАТ АлСТ ЩФ Протромбин Альбумин aнти-HAV IgM HBsAg анти-HBcore Ig M анти-HBcore Ig G HBeAg aнти-HBe ДНК HBV aнти-HDV aнти-HCV РНК HCV Генотип ВГС Проводимая терапия (названия, дозы, длительность) __________________________________

Подпись врача ___________________________

Рисунок 31 – Регистрационная карта больного вирусным гепатитом,

утвержденная указаниями НГВМУ МО РФ № 161/2/2/2731 от 31.03.2010 г. [74].

На основании сбора и анализа регистрационных карт с 2010 годапо

настоящее время идет формирование единого регистра больных ХВГ

военнослужащих и приравненных к ним лиц (рис. 32). Данная работа была

выполнена с использованием программного обеспечения MSOfficeExcel 2007®.

Что позволило вести поименный учет больных ХВГ с указанием диагноза,

категории, пола, возраста, военного округа (флота), откуда направлен больной,

контактных данных для связи с военнослужащим, некоторых результатов

ключевых клинико-лабораторных и инструментальных исследований. Появилась

229 возможность отслеживать сроки и длительность проводимой противовирусной

терапии, планировать первичные и повторные госпитализации в клинику

инфекционных болезней ВМедА, ежедневно учитывать пациентов, находящихся в

нештатном центре по лечению ХВГ, автоматически формировать отчет-заявку на

необходимые противовирусные препараты. Кроме того, в динамике оценивались

эффективность и безопасность проводимого лечения, что позволило оперативно

отслеживать рецидивы заболевания,побочные эффекты противовирусной терапии

и планировать при необходимости коррекцию терапии и повторные курсы

лечения, а также стратегию динамического наблюдения.

Рисунок 32 – Единый регистр (перечень) больных хроническими вирусными

гепатитами в МО РФ (интерфейс программы).

Первичное обследование военнослужащих, больных ХВГ, осуществлялось в

специализированных инфекционных отделениях военных (военно-морских)

клинических госпиталей(или в их филиалах и структурных подразделениях). Оно

включало в себя сбор жалоб, анамнеза (с акцентом на уточнение возможного пути

инфицирования), клинический осмотр пациента, лабораторное обследование в

объеме: общий анализ крови, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, ЩФ,

ПТИ, альбумин), при возможности лабораторной базы военно-медицинского

учреждения проводилось вирусологическое исследование крови (анти-HAVIgM,

HBsAg, анти-HCV, анти-HDV, анти-HBs, анти-HBcoreIgM, анти-HBcoreIgG,

HBeAg, анти-HBe, ПЦР с качественным и количественным определением

230 генетического материала вирусов ГВ, ГD, ГС, генотип HCV). Также выполнялись

ультразвуковое исследование органов брюшной полости и, при возможности

клинической базы госпиталя, пункционная биопсия печени с последующей

морфологической оценкой гепатобиоптата (либо эластография). Следует

отметить, что из всех проанализированных карт больных вирусными гепатитами

военнослужащих только у 16% (139) обследованных пациентов объем

вирусологического исследования удовлетворял требованиям указаний начальника

ГВМУ [74], пункционная биопсия печени была выполнена 110 больным (12,7%),

что существенно сказывалось на увеличениисроков пребывания военнослужащих

в клинике инфекционных болезней ВМедА в связи с длительностью выполнения

данных исследований (6±3 дня).

После первичного обследования в инфекционных отделениях военно-

медицинскихлечебных заведений заполненная карта больного вирусным

гепатитом направлялась в адрес главного инфекциониста МО РФ. В нештатном

центре по лечению хронических вирусных гепатитов (клиника инфекционных

болезней ВМедА) данная карта изучалась, пациент вносился в единый регистр,

планировалась дальнейшая тактика ведения больного (госпитализация в клинику

инфекционных болезней ВМедА либо динамическое наблюдение за пациентом с

последующим извещением главного инфекциониста МО РФ по результатам

контрольного обследования).

В соответствии с планом госпитализации военнослужащие, больные ХВГ,

прибывали в клинику инфекционных болезней ВМедА. Всем пациентам

выполнялось дообследование, при необходимости – консультации врачей-

специалистов ВМедА с целью определения показаний и выявлению возможных

противопоказаний к противовирусной терапии. Начальный этап противовирусной

терапии всем больным проводился только в нештатном центре по лечению ХВГ.

Далее через отдел медицинского снабжения ВМедА для продолжения лечения в

амбулаторном порядке под наблюдением инфекциониста по месту прохождения

службы по рецептам, выданным врачами клиники инфекционных болезней

ВМедА, пациенты обеспечивались противовирусными препаратами, но не более

231 чем на 12 недель лечения. По истечению указанного периода военнослужащие,

больные ХГВ, вновь прибывали в клинику инфекционных болезней ВМедА.

Такой подход позволил централизовать и усилить контроль за медицинским

обеспечением дорогостоящими препаратами, используемыми для лечения

больных ХВГ, и проводить ежеквартальный мониторинг эффективности и

безопасности противовирусной терапии непосредственно в клинике

инфекционных болезней ВМедА.

С целью осуществления методического и научно-практического

сопровождения оказания медицинской помощи больным ХВГ в ВС РФ были

разработаны и изданы Методические рекомендации по диагностике, лечению,

диспансерному наблюдению и профилактике ХВГ в Вооруженных Силах

Российской Федерации. В них в качестве стандартов оказания медицинской

помощи, опираясь на опыт работы кафедры и клиники инфекционных болезней

ВМедА, а также результаты передовых научных исследований [18,22], подробно

изложены необходимые объемы диагностических, лечебных и профилактических

мероприятий (рис. 33).

Рисунок 33 – Методические рекомендации по диагностике, лечению,

диспансерному наблюдению и профилактике хронических вирусных гепатитов в

Вооруженных Силах Российской Федерации (титульный лист и первая страница).

232

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что в ВС

РФ заболеваемость ХВГ ежегодно сохранялась на стабильно высоком уровне (таб.

101). В структуре всей инфекционной заболеваемости доля ХВГ увеличивалась в

период с 2007 по 2009 год, стабилизировалась и начала снижаться с 2010 года, что

совпало с развертыванием на базе клиники инфекционных болезней ВМедА

нештатного центра по лечению ХВГ (рис. 28 и 29). Подавляющее большинство

зарегистрированных случаев ХВГ – HCV-инфекция: 71,5% (таб. 101).

С целью снижения заболеваемости вирусными гепатитами в ВС РФ на базе

клиники инфекционных болезней ВМеда была создана централизованная система

оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ. Модель

организации оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ,

схематично представлена на рисунке 34.

Рисунок 34 – Организационная структура оказания медицинской помощи

военнослужащим, больным ХВГ.

Лечение больных ОВГ

Оценка эффективности и безопасности ПВТ (каждые 12

нед.) Планирование госпитализаций

Медслужбы частей и подразделений МО РФ (направление больных вирусными гепатитами в ОВКГ, ВМКГ)

ОВКГ (ВМКГ), их филиалы и структурные подразделения

Информирование по динамическому наблюдению

Направление больных ХВГ

(первичное и каждые 12 нед.) Оформление карт

больных ХВГ Принятие решения о начале

ПВТ

Анализ карт больных ХВГ Обеспечение противовирусными препаратами

Планирование снабжения противовирусными препаратами

Планирование тактики наблюдения

Методическое сопровождение Клиника инфекционных

болезней ВМедА

Регистр больных ХВГ

233

6.2 Алгоритм диагностики и общие принципы комплексной терапии

военнослужащих, больных хроническими вирусными гепатитами

В соответствии с организованной на сегодняшней день в ВС РФ системой

оказания медицинской помощи военнослужащих, больных ХВГ, необходимо

максимально полно обследовать в условиях дневного стационара ОВКГ (ВМКГ),

их филиалах и военных поликлиниках.При этом основными задачами являются

обнаружение признаков поражения печени (нарушений функций печени),

установление их вероятной вирусной этиологии и стадии заболевания (гепатит,

цирроз). Острый дебют заболевания печени (в первую очередь желтуха) требует

направления больного в инфекционное отделение госпиталя для исключения

острого вирусного гепатита. Госпитализация в инфекционное или (при его

отсутствии) терапевтическое отделение госпиталя также показана больным при

клинико-биохимическом обострении хронического вирусного гепатита, в том

числе при декомпенсации на стадии цирроза печени.

При подозрении на хронический вирусный гепатит по клиническим и/или

эпидемиологическим показаниям всем обследуемым после консультации

инфекциониста выполняется исследование крови на содержание общего

билирубина и его фракций, активность АЛТ, АСТ, наличие HBsAg и анти-HCV,

анти-HAVIgM, анти-HEVIgM (по эпидпоказаниям). Если после этого появляется

предположение об остром вирусном гепатите (характерная клиническая

симптоматика, значительное повышение активности АЛТ), больной должен быть

госпитализирован в инфекционное отделение госпиталя. При исключении острого

вирусного гепатита, отрицательных результатах на HBsAg и анти-HCV, анти-

HAVIgM, анти-HEVIgM, выявлении изменений только биохимических

показателей пациент направляется на консультацию к терапевту

(гастроэнтерологу) и/или хирургу. При положительных результатах на HBsAg

и/или анти-HCV проводится следующий комплекс обязательных клинико-

лабораторных и инструментальных исследований:

- консультация инфекциониста, а при его отсутствии – подготовленного терапевта;

- общеклинические анализы крови, мочи и кала;

- исследование крови: билирубин и его фракции, активность АЛТ, АСТ, ЩФ,

ГГТП, общий белок, альбумин, глюкоза, протромбиновый индекс, альфа-фетопротеин;

234

- УЗИ органов брюшной полости;

- исследование крови на анти-HBcIgM, анти-НВсIgG, HBeAg, анти-НВе,

анти-HDVIgG методом ИФА (при выявлении HBsAg);

- исследование крови на ДНК HBV методом качественной ПЦР (при выявлении

HBsAg);

- исследование крови на РНК HCV методом качественной ПЦР (при

выявлении анти-HCV);

- исследование крови на РНК HDV методом качественной ПЦР (при

выявлении анти-HDVIgG).

- пункционная биопсия печени (только в стационарных условиях

инфекционного или терапевтического отделения ОВКГ или ВМКГ) или

ультразвуковая эластометрия печени.

У пациентов с латентными формами вирусных гепатитов (отсутствие

клинической симптоматики) при наличии фиброза независимо от активности

воспаления, определения маркеров активной вирусной репликации (HBeAg, ДНК

HBV, РНК HDV, РНК HCV), присутствия анти-HBcIgM, анти-HDV IgM, анти-

HCVIgM устанавливается диагноз хронического гепатита В, D или С (либо микст-

гепатитов). При отсутствии фиброза диагноз субклинической (повышенная

активность АЛТ) или инаппарантной (нормальная активность АЛТ) формы

острого гепатита В, D или С должен быть верифицирован выявлением анти-

HBcIgM, анти-HDV IgM, анти-HCVIgMи исключением документально

подтвержденного ранее (6 месяцев и более) обнаружения HBsAg или анти-HCV.

В противном случае более обоснованным является диагноз хронического гепатита

В, D или С (либо микст-гепатитов).

Выявление у пациентов в крови HBsAg, HBsAg/анти-HDV IgG или анти-

HCV при отсутствии клинической симптоматики, маркеров активной вирусной

репликации (HBeAg, ДНК HBV, РНК HDV, РНК HCV) и повышения уровня АЛТ

не является показанием к проведению биопсии печени (возможно выполнение

ультразвуковой эластометрии). В таких случаях при обнаружении анти-HBcIgM,

анти-HDV IgM, анти-HCVIgMи при исключении документально подтвержденного

ранее (6 месяцев и более) выявления HBsAg или анти-HCV устанавливается

диагноз инаппарантной формы острого гепатита В, В+D или С с последующим

235 диспансерным динамическим наблюдением в течение 1 года. При наличии 6-

месячного и более анамнеза обнаружения HBsAg или анти-HCV должен

выставляться диагноз хроническоговирусногогепатит В фазе иммунногоконтроля

(«носительство» ВГВ) или состояния после перенесенной инаппарантной формы

острого гепатита С. Особой ситуацией является обнаружение ДНК HBV у

пациентов с длительным (более 6 месяцев) выявлением HBsAg при нормальных

показателях АЛТ. В данной ситуации количественное определение ДНК HBV

служит критерием разграничения «носительства» ВГВ (менее 2000 МЕ/мл) от

ХГВ (HBeAg+ или HBeAg–)(более 2000 МЕ/мл).

При невозможности проведения биопсии печени или отказе больного от нее

при наличии вирусной репликации и/или цитолитического синдрома диагноз

хронического вирусного гепатита должен быть подтвержден результатами

диспансерного наблюдения в течение не менее 6 месяцев или обнаружением

фиброза при ультразвуковой эластографии печени.

Определенное значение отводится эндоскопическим методам исследования,

и в первую очередь ФГДС, которая особенно информативна на поздних стадиях

хронического гепатита, включая цирротическую трансформацию. При этом

раннее обнаружение эрозий, язв, варикозно расширенных вен пищевода, желудка,

двенадцатиперстной кишки, недостаточности кардии способствует

предотвращению желудочно-кишечных кровотечений. Для оценки

количественных изменений в микрофлоре тонкой и толстой кишки, которые на

ранних стадиях ХВГ ускоряют прогрессирование фиброза, а на поздних

критически изменяются, целесообразно проводить ВДТ с лактулозой.

Следует отметить, что после проведения на госпитальном этапе как можно

более полного комплекса диагностических мероприятий установленным

порядком (как было описано в разделе 6.1) военнослужащий, больной ХВГ,

должен бытьнаправлен в клинику инфекционных болезней ВМедА, где при

необходимости и по показаниям будет проведено дообследование и назначена

противовирусная (этиотропная) терапия. Общий алгоритм диагностикиВГ в

ОВКГ (ВМКГ) их филиалах и военныхполиклиниках МО РФ представлен на

рисунке 35.

1

Рисунок 35 – Алгоритм диагностики вирусных гепатитов у военнослужащих в ОВКГ (ВМКГ) МО РФ

236

- Эпиданамнез «-» - ↑ АЛТ, АСТ (не более 8-10 норм)

- ↑ общего билирубина (или

норма) - Отсутствие в крови анти HAV

IgM, HBsAg, анти -HCV, анти-HEV

IgM

Да

При обнаружении анти-HDV – РНК

HDV в ПЦР (качественно и количественно)

Обследование в амбулаторных условиях (дневной стационар ОВКГ и

военные поликлиники)

- Эпиданамнез «+/-»

- ↑ АЛТ, АСТ (более 8-10 норм)

- ↑ общего билирубина

- Наличие в крови анти HAV IgM,

HBsAg, анти -HCV, анти-HEV IgM

Манифестные формы ОВГ

(реактивация ХВГ). Лечение

продолжать в инфекционных

отделениях ОВКГ

Консультация терапевта (гастроэнтеролога) и/или

хирурга. Обследование и лечение в профильных отделениях

ОВКГ.

Данных за вирусный гепатит нет.

При обнаружении HBsAg

Исследование крови на: - анти-HBc Ig M и Ig G - НВеAg, анти-HBe - анти-HDV - ДНК HBV в ПЦР (качественно и количественно)

Определение стадии ХВГ (и фазы для ХГВ)

При обнаружении анти-HCV

Госпитализация в инфекционное отделение ОВКГ

Подозрение на ВГ (клинико-лабораторные данные) Клиническая

манифестация «+»

Клиническая манифестация

«-» - Эпиданамнез «-»

- ↑ АЛТ, АСТ (более 8-10 норм)

- ↑ ↑ общего билирубина

- Отсутствие в крови анти HAV

IgM, HBsAg, анти -HCV, анти-HEV

IgM

Объем диагностических исследований: - Общий анализ крови - Общий анализ мочи - Биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, альбумин, протромбин, глюкоза, α-фетопротеин) - Исследование крови на HBsAg, анти – HCV (другие маркеры по эпидпоказаниям) - УЗИ органов брюшной полости - Пункционная биопсия печени (только в стационарных условиях) или ультразвуковая эластометрия печени

Исследование крови на: - РНК HСV в ПЦР

(качественно и количественно)

РНК HСV «+» - Генотип НCV - ОНП гена IL -28В

(rs8099917 и rs12979860)

РНК HСV «-». Состояние после перенесенного

острого ВГС. Повторить исследование через 6 мес.

F-0 по METAVIR (морфологическое обследование). Выявлены анти-HBc Ig M, анти-HDV Ig M, анти –HCV.

Латентные формы ОВГ. Наблюдение 6

мес.

Нет

Направление больного военнослужащего в клинику инфекционных болезней ВМедА

237

Рациональное лечение больных ХВГ предполагает влияние на все

составляющие инфекционного процесса, а конкретным направлением терапии

должно быть одновременное воздействие на возбудитель, реактивность

организма и отдельные звенья патогенеза. Этим подходом определяется первый

принцип комплексной терапии. Второй принцип –индивидуальность лечения –

обусловлен тем, что в различные периоды болезни у разных больных удельный

вес каждого из трех направлений терапии может существенно различаться.

Поэтому до начала лечения необходимо установить индивидуальный диагноз.

Третий принцип заключается в необходимости как можно более раннего начала

лечения.

Общими принципами в лечении больных всеми нозологическими

формами ХВГ являются охранительный режим, специальная диета и

патогенетическая терапия.

Военнослужащие контрактной службы, больные ХВГ, могут лечиться

амбулаторно (дневной стационар ОВКГ, военные поликлиники). В клинике

инфекционных болезней ВМедА пациенты, которым предстоит пройти курс

этиотропной терапии, госпитализируютсяв стационар для индивидуального

подбора противовирусных препаратов и предупреждения развития тяжелых

побочных эффектов на фоне их приема. При этом назначается палатный режим

с последующим переводом на дневной стационар или выпиской на

амбулаторное лечение по месту прохождения военной службы.

При обострении процесса или развитии побочных эффектов,

затрудняющих профессиональную деятельность, полупостельный режим

создает более благоприятные условия для функции печени в результате

увеличения печеночного кровотока в горизонтальном положении и устранения

физических и психических напряжений.

Правильная коррекция питания, выбор таких пищевых продуктов и их

соотношений, которые не вызывают дополнительных метаболических

нарушений, повреждения гепатоцитов и обеспечивают восстановление их

функций, составляет основную задачу диетотерапии.

В стационарных условиях этим требованиям удовлетворяет лечебный

стол № 5. Он содержит 90–100 г белков, 80–100 г жиров, 350–400 г углеводов,

238 основные витамины (С –100 мг, В –4 мг, А–2–3 мг, РР –15 мг). Энергетическая

ценность 2800–3000 ккал. Диета должна быть механически и химически

щадящей. Разрешаются вареные, тушеные и запеченные блюда. Пищу подают в

теплом виде, дробно (4–5 раз в сутки). Запрещаются острые, соленые, жареные

блюда, острые приправы и маринады, чеснок, редька, редис, шоколад, торты.

Исключаются свинина, консервы и тугоплавкие жиры. В целях детоксикации

количество свободной жидкости увеличивают до 1,5–2,0 л в сутки. В качестве

напитков используются некрепкий чай, фруктовые и ягодные соки, отвар

шиповника, 5%-ныйраствор глюкозы. Запрещаются консервированные и

содержащие алкоголь напитки [18, 303].

Больным хроническим гепатитом, находящимся на амбулаторном

лечении, рекомендуется дробное домашнее питание, желательно

четырехразовое, соответствующее общему столу с некоторыми ограничениями

жирной, жареной и острой пищи, желательно с высоким содержанием овощей и

фруктов. Запрещаются спиртные напитки.

Патогенетическая терапия должна быть максимально взвешенной и

щадящей с учетом того, что практически все лекарственные препараты

метаболизируются в печени. Увеличение ее функциональной нагрузки

вследствие полипрагмазии может быть причиной усиления цитолитического

синдрома и декомпенсированного течения патологического процесса.

Обязательны выявление и санация возможных очагов инфекции. Объем

терапевтических мероприятий дифференцируется не по этиологии гепатита, а

по тяжести обострения заболевания.

При так называемом биохимическом обострении показано применение

комплекса витаминов в среднетерапевтических дозах. Назначают

гепатопротекторы: производные адеметионина; урсодеоксихолевой кислоты;

препараты из экстрактов растений, содержащие силимарин; препараты

фосфолипидов, в том числе содержащие поливитамины или глицирризиновую

кислоту.

В случаях клинико-биохимических обострений назначают ферментные

препараты для усиления пищеварительной функции желудка и поджелудочной

железы, которые принимают во время или непосредственно после приема

239 пищи. В случаях синдрома нарушения пигментного обмена применяются

энтеросорбенты. Они назначаются обычно на ночь через 2–3 часа после

последнего приема пищи или лекарств. Их нельзя сочетать с другими

лекарственными препаратами или приемом пищи во избежание так

называемого «синдрома обкрадывания».

Проводится инфузионно-дезинтоксикационная терапия, для чего

внутривенно капельно вводят 800–1200 мл 5%-ного раствора глюкозы с

соответствующим количеством инсулина (1 ЕД на 4 г глюкозы), к которой

добавляют 20–30 мл рибоксина. Дополнительно внутривенно (через систему

для введения раствора глюкозы) вводят 5–10 мл 5%-ного раствора

аскорбиновой кислоты. При резком снижении аппетита с целью

энергообеспечения применяют концентрированные (10–20%) растворы

глюкозы с соответствующим количеством инсулина в сочетании с панангином

(10–20 мл) и калияхлоридом(50 мл 3%-ного раствора на 400 мл раствора

глюкозы), концентрированные полиионные энергетические растворы,

аминокислотные смеси. Для усиления неспецифической

дезинтоксикацииэнтеросорбенты назначаются трехкратно, используются 5%-

ныйраствор альбумина и свежезамороженная плазма (по 250–500 мл).

Возможно назначение гипербарической оксигенации (время сеанса –45

минут, парциальное давление кислорода –0,2 мПа) 1–2 раза в сутки в течение

10 дней, методов экстракорпоральной детоксикации (гемосорбция, плазмаферез

с частичным плазмообменом, плазмосорбция, ультрафильтрация).

При обострениях хронических вирусных гепатитов,

сопровождающихсяхолестатическим синдромом, следует воздерживаться от

применения глюкокортикостероидов, несмотря на высокую степень

билирубинемии. Особое внимание уделяют неспецифической дезинтоксикации,

в частности энтеросорбции. В целях стимуляции желчеотделения в диету

включают дополнительное количество овощей, особенно салатов с

растительными маслами. Необходимо назначение производных адеметионина

(800–1600 мг/сут.) и урсодеоксихолевой кислоты (8–10 мг/кг/сут.).

Желчегонные средства показаны при появлении признаков отхождения желчи,

на что указывает фрагментарная окраска кала.

240

При появлении лабораторных признаков аутоиммунного синдрома

применяютсяделагил, кортикостероиды, а также методы экстракорпоральной

гемокоррекции (плазмосорбция, плазмаферез с плазмообменом по 3–5 сеансов

через 1–2 дня и др.). При этом на первых этапах лечения предпочтение отдают

делагилу (0,25–0,5 г внутрь ежедневно)как препарату с меньшим количеством

побочных эффектов. Необходимо отметить, что при длительном течении

заболевания у больных ХВГ активная вирусная репликация может сочетаться с

аутоиммунным синдромом. В тех случаях, где не используются

нуклеоз(т)идные аналоги (в первую очередь у пациентовс ХГС), важно

помнить, что назначение иммунодепрессантов потенциально менее опасно, чем

применение интерферона при аутоиммунном гепатите, так как он может

стимулировать аутоиммунные процессы и явиться причиной обострений. У

пациентов с ХГВ иммуносупрессивная терапия может сочетаться с

назначением нуклеоз(т)идных аналогов.

Для купирования печеночной энцефалопатии на фоне обострения ХВГ

назначаются лактулоза внутрь 40–100 мл/сут.,рифаксимин (800 мг в сутки

внутрь) в сочетании с L-орнитином, L-аспартатом (15 г в сутки внутрь) и

цитруллина малатом(400 мг в сутки внутрь)в течение 14 дней. Необходимо

отметить, что рифаксимин и лактулоза снижают риск развития инфекционных

осложнений со стороны ЖКТ, а также способствуют нормализации

микрофлоры кишечника. Для заместительной терапии детоксикационной

гепатоцеллюлярной функции применяются методы экстракорпоральной

гемокоррекции, включая молекулярную адсорбирующую рециркулирующую

систему альбуминового диализа, адсорбцию и диализ фракционированной

плазмы при высокой степени гипербилирубинемии.

У военнослужащих, больных ХВГ с диагностированными изменениями в

количественном составе микрофлоры кишечника (СИБР), назначаются

комплексные пробиотические препараты, содержащие культуры

Lactobacillusacidophilus – 300 мг, Bifidobacteriuminfantis–300 мг,

Enterococcusfaecium - 300 мг,по 2 капсулы 4 раза в сутки в течение 14 дней в

сочетании с рифаксиминином по 800 мг в сутки внутрь (7 дней). Коррекцию

241 СИБР целесообразно проводить до начала этиотропной (противовирусной)

терапии.

Алгоритм, включающий принципы рациональной патогенетической

терапии военнослужащих, больных ХВГ, представлен на рисунке 36.

В целом рациональная терапевтическая тактика при ХВГ представляет

собой комплекс диагностических мероприятий, позволяющий оценить характер

течения и прогноз заболевания. Ключевым элементом системы оказания

медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ, является

своевременное назначение индивидуально подобранной противовирусной

терапии при строгом мониторинге эффективности и безопасности лечения, а

также систематическое динамическое наблюдение, включающее вопросы

военно-врачебной экспертизы. В дальнейших разделах настоящей главы

диссертационного исследования будут изложены принципы рациональной ПВТ

военнослужащих, больных различными ХВГ, а также особенности военно-

врачебной экспертизы и диспансерного динамического наблюдения.

6.3 Рациональная противовирусная терапия и наблюдение на фоне

лечения при хроническом гепатите В у военнослужащих

Основной целью ПВТ военнослужащих, больных ХГВ, является

подавление вирусной репликации, что, в свою очередь, приводит к снижению

активности АЛТ, АСТ (биохимической ремиссии), морфологическому ответу и

предупреждению развития цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака.

Идеальной конечной точкой ПВТ является клиренс HBsAg, что в реальной

клинической практике достигается не более чем у 1% больных ХВГ в год, а по

данным диссертационного исследования у – 2,4% [258]. В этой связи как

основной маркер эффективности ПВТ рассматривается стойкая

вирусологическая ремиссия. Для пациентов с ХГВ (HBeAg +) первичным

критерием эффективности служит сероконверсия по HBeAg.

1

Рисунок 36 – Принципы рациональной патогенетической терапии военнослужащих с ХВГ на амбулаторном и

госпитальном этапах оказания медицинской помощи.

- Лактулоза - Метаболиты орнитинового

цикла - Метаболиты цикла

трикарбоновых кислот - Рифаксимин - Пробиотики

Нет

Амбулаторное звено

Нарушение белково-

синтетической функции

печени «+»

Геморрагический синдром

(клинически и/ или лабораторно)

«+»

Явления печеночной энцефалопат

ии «+»

Аутоиммунный синдром

(титр АNA > 1:600) «+»

Да Нет

Снижение экзокринной активности

поджелудочной железы и

желудка «+»

- Неспецифическая дезинтоксикационная

терапия - Инфузия альбумина

- Афферентные методы

(энтеросорбция, гемосорбция и др.)

- Инфузия альбумина - Инфузия

свежезаморожен-ной плазмы

- Инфузия свежезаморо-женной плазмы

- Инфузия факторов

свертываемости крови

Энтеральные ферментные препараты

- Делагил - Афферентные

методы (энтеросорбция,

гемосорбция и др.)

- Рифаксимин - Пробиотики

- Препараты УДХК - Адеметионин

- Не использовать глюкокортикостероиды и эссенциальные

фосфолипиды

- Препараты УДХК - Адеметионин

- Эссенциальные фосфолипиды

Да Диагностика и санация очагов хронической

инфекции: - одонтогенных; - билиарогенных; - со стороны ЛОР-

органов; - со стороны других органов и систем

Нарушение пигментного обмена «+»

Синдром холестаза (лабораторно или клинически при обострении ХВГ)

СИБР «+»

Клиническое и/или лабораторное обострение

(реактивация) ХВГ

Госпитальное звено

242

243

Лечению подлежат больные военнослужащие с наличием активной

репликации ВГВ (выявление ДНК ВГВ в крови в концентрации 2000 МЕ/мл

(10000 копий/мл) и выше вне зависимости от наличия или отсутствия НВеАg),

повышенной активностью АЛТ и морфологическим подтверждением

хронического гепатита (некровоспалительная активность А2–А3 и/или стадия

фиброза F2–F4 (возможно использование эластографии печени) по шкале

METAVIR). Пациентам с HBV-циррозом противовирусная терапия должна

быть назначена при выявлении ДНК ВГВ в крови независимо от ее

концентрации и уровня АЛТ.

Как показано в главе 4, активными в отношении HBV-инфекции являются

две группы препаратов (ПИФН и НА).Соответственно существуют две

принципиальные стратегии ПВТ при ХГВ. Учитывая иммуноопосредованный

характер патогенеза при гепатите В и двойной механизм действия

интерферонов (иммуномодулирующий и антивирусный), их назначение

предрасполагает к развитию УВО при длительности терапии 48 недель, которая

может приводить к элиминации HBsAg уже после лечения. НА имеют только

выраженный антивирусный эффект, быстро приводящий к снижению вирусной

репликации, которая, однако, часто возобновляется после их отмены. В связи с

этим назначать данные препараты необходимо длительными курсами до и

после наступления вирусологического ответа либо развития резистентности к

ним (не менее 3 лет).

С учетом клинической и фармакоэкономической целесообразности,

подробно обоснованной в главе 4, в частях и учреждениях медицинской

службы МО РФ препаратом стартовой терапии является пегилированный

интерферон-альфа (ПИФН-α-2а 180 мкг, ПИФН-α-2b 1,5 мкг/кг массы тела),

который назначается 1 раз в неделю подкожно (внутримышечно) на

протяжении 1 года (48 недель). Мониторинг терапии осуществляется в первый

месяц каждые 2 недели, далее ежемесячно, а после 12 недель – один раз в 3

месяца. На каждом визите проводятся клинический осмотр, контроль

показателей периферической крови и определение активности АЛТ. Уровень

244 ДНК HBV оценивается на 12-й, 24-й и 48-й неделях, концентрацию

HBSAgцелесообразно исследовать перед началом ПВТ, на 12-й и 24-й неделях,

наличие HBeAg и анти-НВе (для пациентов с ХГВ (HBeAg+)) – на 24-й и 48-й

неделях лечения. Эффективной считается терапия, приведшая через 12 недель

лечения к снижению уровня ДНК HBV более чем на 1 log10 от исходного и/или

концентрации HBSAg менее 20000 МЕ/мл (для ХГВ (HBeAg+)),а также к 10%

снижениюот исходного содержания HBSAgпри ХГВ (HBeAg–).На 24-й неделе

лечения должны сохраняться концентрации HBSAg, достигнутые к 12-й неделе,

а ДНК HBV не превышать 2000 МЕ/мл. При этом через 6 месяцев (24 недели)

после завершения ПВТ уровень ДНК HBV долженсоставлять менее 2000

МЕ/мл, должны наблюдаться HBeAg сероконверсия (для пациентов с ХГВ

(HBeAg+)), а также нормализацияу ровняАЛТ. Неопределяемая концентрация

ДНК HBV и снижение концентрации HBsAg менее 20000 МЕ/мл (для ХГВ

(HBeAg +)) и более чем на 10% от исходной концентрации (для ХГВ (HBeAg–))

в периоде наблюдения после лечения является оптимальным исходом, который

ассоциируется с высоким шансом исчезновения HBsAg [207, 279,395, 399]. В

этой связи исследование крови на наличие HBsAg должно осуществляться не

ранее чем через 6 месяцев после отрицательного результата в ПЦР, а у

пациентов с ХГВ (HBeAg+) – не ранее чем через 6 месяцев после HBeAg

сероконверсии при неопределяемом уровне ДНК HBV.

Терапия считается неэффективной и должна быть остановлена, если:

- на 12-й неделе лечения отсутствует снижение уровня ДНК HBV более

чем на 1 log10 от исходного;

- на 24-й неделе лечения уровень ДНК HBV более 2000 МЕ/мл,

отсутствуют НВеAg сероконверсия (для пациентов с ХГВ (HBeAg+)) и

нормализация АЛТ.

Алгоритм терапевтической тактики с использованием ПИФН представлен

на рисунке 37.

Противопоказаниями к интерферонотерапии являются: суб- и

декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные, тяжелые психические и

245 сердечно-легочные заболевания, нарушение функции щитовидной железы,

декомпенсированный сахарный диабет, эпилепсия, беременность и период

лактации.

Как показано в главе 4, у части больных ХГВ военнослужащих на фоне

интерферонотерапии наблюдаются побочные эффекты, которые в ряде случаев

требуют снижения дозы, а иногда и отмены препарата (особенно если после

коррекции дозы переносимость лечения не улучшается). Практически у

всехпациентов наблюдается гриппоподобный синдром. Он развивается, как

правило, в начале терапии. По мере увеличения ее продолжительности

выраженность указанных явлений уменьшается. Данное нежелательное явление

устраняется путем одновременного назначения парацетамола или других

нестероидных противовоспалительных препаратов.

Реже отмечаются диспепсический синдром (анорексия, тошнота, рвота,

диарея), психические расстройства (головокружения, тревога, депрессия,

раздражительность, бессонница или сонливость), дерматологические реакции

(кожный зуд, сухость кожи, сыпь, дерматит). На фоне длительного лечения

могут возникать похудание, выпадение волос, гематологические нарушения

(тромбоцитопения < 50000 клеток/мкл, нейтропения < 750 клеток/мкл),

аутоиммунные феномены (наиболее часто поражение щитовидной железы).

Следует отметить, что ряд нежелательных явлений устраняется на фоне

обычного корригирующего лечения, что не требует модификации схемы

интерферонотерапии. Однако если приходится прибегать к изменению дозы

интерферона, то, как правило, ее снижают до половины терапевтической. После

разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы

препарата вплоть до первоначальной.

Поскольку интерферон является индуктором аутоиммунных реакций,

необходимо осторожное назначение препарата у лиц со скрыто протекающими

аутоиммунными заболеваниями.

В связи с этим пациентам, получающим ПВТ ПИФН, должен

проводиться обязательный мониторинг безопасности, включающий в себя

246 оценку общего самочувствия, физикальных данных и ряда лабораторных

показателей (в первую очередь общеклинический анализ крови). Следует

отметить, что уровень ТТГ должен определяться на 12-й, 24-й, 36-й и 48-й

неделях терапии, а при изначальном отклонении от нормы показателей

функции щитовидной железы и наличии аутомаркеров необходим их контроль

каждый месяц лечения.

При неэффективности интерферонотерапии или развитии нежелательных

явлений, требующих ее отмены, а также при наличии противопоказаний к

данному препарату в качестве этиотропного лечения используется один из

следующих НА: энтекавир, тенофовир, телбивудин, ламивудин.Кроме того, как

показали результаты настоящего исследования, даже неэффективный 24-

недельный курс ПВТ ПИФН предрасполагает к быстрому и полному (уже к 12–

24-йнеделелечения НА) клиренсу ДНК HBV, что еще раз указывает на

целесообразность стартовой ПВТ ПИФН военнослужащих,больных ХГВ.

Энтекавир назначается в дозе 0,5 мг, тенофовир – 300 мг, телбивудин –

600 мг, ламивудин – 100 мг перорально однократно каждый день в

фиксированные часы суток. Длительность терапии составляет 1 год и более.

Все нуклеоз(т)иды обладают высокой противовирусной активностью

(несколько меньшей – ламивудин). Однако если энтекавир и тенофовир имеют

высокий генетический барьер формирования к ним резистентности

возбудителя, то телбивудин и особенноламивудин – низкий, что определяет

возможность появления резистентных вирусных штаммов. В этой

связиэнтекавир и тенофовир являются препаратами выбора, поскольку их

можно назначать длительно при отсутствии развития вирусной резистентности,

особенно у пациентов с циррозом печени. Следует отметить, что НА

характеризуются хорошим профилем безопасности.

229

Рисунок 37 – Алгоритм рациональной терапевтической тактики с использованием ПИФН у военнослужащих с ХГВ

HBsAg «+»

HBеAg «-» HBеAg «+»

12-я неделя ПВТ ↓ ДНК HBV на 1 log10

и/или ↓ HBsAg менее 20000 МЕ/мл

↓ ДНК HBV на 1 log10 и/или

↓ HBsAg на 10% от исходного

нет да нет да

24-я неделя ПВТ

НА НА ДНК HBV менее 2000 МЕ/мл

и/или ↓ HBsAg менее 20000 МЕ/мл

ДНК HBV менее 2000 МЕ/мл

и/или


48-я неделя ПВТ нет нет

Наблюдение 24 недели


и/или



и/или


да

да

247

248

Мониторинг терапии осуществляется каждые 3 месяца, при этом

определяется активность АЛТ и уровень ДНК HBV. Наличие HBeAg и анти-

НВе (для пациентов с ХГВ (HBeAg+)) оценивается каждые 6 месяцев до

появления HBeAgсероконверсии. При использовании всех вышеперечисленных

нуклеоз(т)идов через 12 недель лечения необходимо добиться снижения уровня

ДНК HBV более чем на 1 log10 от исходного. Эффективной считается терапия,

приведшая через 48 недель лечения НА к неопределяемому уровню ДНК HBV

и нормализации активности АЛТ (для ламивудина и телбивудина в связи с их

низким генетическим барьером целесообразно оценку эффективности

проводить на 24-й неделе ПВТ). В данных случаях у пациентов с ХГВ

(HBeAg+) терапия продолжается до наступления HBeAg сероконверсии и еще

как минимум 6–12 месяцев (консолидирующая терапия). При ХГВ (HBeAg–)

минимальная длительность лечения составляет 48недель после достижения

неопределяемого уровня ДНК HBV, а в идеале до исчезновения HBsAg.

Следует отметить, что элиминация HBsAg при лечении НА наблюдается

значительно реже, чем при интерферонотерапии [207, 283,313].

В редких случаях при отсутствии вирусологического ответа через 12

недель терапии, а также при частичном ответе (определяемая ДНК HBV, но

репликация снижена в 10 раз от исходной) через 24 недели лечения

телбивудином, ламивудином и через 48недель терапии энтекавиром,

тенофовиром необходимо внести изменения в дальнейшую схему лечения. В

частности, телбивудин и ламивудин следует заменить тенофовиром

(предпочтительнее) или энтекавиром в дозе 1 мг. Что касается частичного

ответа на терапию энтекавиром или тенофовиром (наблюдается крайне редко),

то возможно комбинированное использование этих двух препаратов.

Если на фоне положительной динамики при терапии НА отмечается

нарастание уровня виремиив сочетании с повышением активности АЛТ, в

первую очередь необходимо думать о появлении мутаций и развитии вирусной

резистентности. В этих случаях также необходимо изменить дальнейшую схему

лечения. Так, при резистентности вируса к ламивудину, телбивудину или

249 энтекавиру (случается крайне редко) к данным препаратам добавляется

тенофовир. Менее предпочтительна замена ламивудина и телбивудина на

энтекавир в дозе 1 мг. В свою очередь, при появлении гипотетической

вирусной резистентности к тенофовиру (в доступной литературе еще не

описана), возможно добавление к данному нуклеотиду любого нуклеозидного

аналога – ламивудина, телбивудина или энтекавира (рисунок 38).

Рисунок 38 – Алгоритм рациональной терапевтической тактики с

использованием НА у военнослужащих с ХГВ.

нет

ДНК HBV «+»

HBsAg «+» (HBеAg «+» и HBеAg «-»)

12 неделя ПВТ

ДНК HBV не выявляется

да 24-я неделя ПВТ

↓ ДНК HBV на 1 log10

да

ДНК HBV определяется (энтекавир и тенофовир) ДНК не определяется

(ламивудин и телбивудин)

ДНК HBV определяется (ламивудин и телбивудин)

нет

48-я неделя ПВТ

↓ ДНК HBV на 1 log10 от исходного

Замена на тенофовир или энтекавир 1 мг/сут.

(ламивудин и телбивудин), Комбинированная ПВТ

тенофовиром и энтекавиром

(монотерапия энтекавиром или тенофовиром)

да

Лечение минимум 48 недель от даты первой зарегистрированной отрицательной ПЦР. Контроль каждые 12

недель.

Замена на тенофовир или энтекавир 1

мг/сут.

Выполнить исследования на мутации к НА.

К используемому НА добавить тенофовир.

К тенофовиру добавить энтекавир

250

6.4 Рациональная противовирусная терапия и наблюдение на фоне

лечения при хроническом гепатите С у военнослужащих

Противовирусная терапия показана всем больным ХГС с наличием

активной репликации ВГС (выявление РНК HСV в крови), повышенным

уровнем АЛТ и морфологическим подтверждением хронического гепатита

(возможно использование эластографии). При нормальной активности АЛТ

противовирусная терапия назначается в первую очередь больным ХГС на

стадии фиброза F2–F4. Перед началом лечения необходимо определить уровень

виремии и генотип HCV.Основными противопоказаниями к

интерферонотерапии являются декомпенсированный цирроз печени в исходе

ХВГ, тяжелая сопутствующая патология со стороны сердечно-сосудистой

инервной систем, некорригируемый гипо- и гипертиреоз.

Для лечения ХГС используется комбинированная терапия препаратами

интерферона-альфа и синтетическим нуклеозидом рибавирином (Р). В качестве

стартовой схемы терапии у военнослужащих ВС РФ применяютсястандартный

ИФН, который назначается подкожно (внутримышечно) по 3 млн МЕ 3 раза в

неделю, а также ПИФН-α-2а 180 мкг илиПИФН-α-2b 1,5 мкг/кг массы тела,

которые назначаются 1 раз в неделю и вводятся также подкожно. В

большинстве случаев у пациентов, инфицированных 1-м генотипом вируса,

длительность комбинированной терапии составляет 48 недель, а доза

рибавирина– 1000 мг/сут. при массе тела < 75 кг и 1200 мг/сут. при массе тела >

75 кг. У пациентов, инфицированных генотипом 2 или 3, продолжительность

противовирусного лечения составляет 24недели, а доза рибавирина – 800

мг/сут. независимо от массы тела. Рибавирин принимается внутрь ежедневно,

при этом суточная доза разделяется на два приема.

Как показали результаты проведенного и представленного в главе 4

исследования эффективности и безопасности комбинированной ПВТ у

военнослужащих, больных ХГС, клинически и фармакоэкономически

целесообразно в качестве стартовой терапии у пациентов со 2-м и 3-

мгенотипамиHCV (при отсутствии цирроза печени) использовать стандартный

251 ИФН в сочетании с рибавирином. У больных с 1-м генотипом вируса, а также

на стадии компенсированного цирроза печени у пациентов с генотипами 2 и 3

HCVлечение необходимо начинать с комбинации ПИФН и Р.

Мониторинг терапии осуществляется в первый месяц каждые 2 недели,

далее ежемесячно (в инфекционных отделениях ОВКГ, их филиалах и военных

поликлиниках), а после 12 недель – один раз в 3 месяца (в нештатном центре по

лечению ХВГ МО РФ). На каждом визите проводятся клинический осмотр,

контроль показателей периферической крови и определение активности АЛТ.

Наличие РНК HСV выявляется на 4-й, 12-й, 24-й и 48-й неделях, а ее уровень –

на 12-й неделе лечения (при обнаружении в крови качественным методом

ПЦР).

Эффективность терапии оценивается по критериям, описанным в главе 2

(БВО, п РВО, ч РВО, МВО, ПВО, УВО, рецидив HCV-инфекции, полное

отсутствие ВО, частичный ВО, вирусологический прорыв).

У пациентов с первым генотипом вируса, низким уровнем виремии

(менее 800000 МЕ/мл), ОНП IL-28В СС по rs12979860, отсутствием цирроза,

метаболического синдрома и ко-инфекции ВГВ, ВГD, ВИЧ при нормализации

уровня АЛТ и неопределяемой концентрации РНК HСV уже через 4 недели от

начала комбинированной терапии пегилированным интерфероном и

рибавирином (БВО), наличии пРВО общая длительность лечения может быть

сокращена до 24 недель.

При определяемой РНК HСV на 12-й неделе терапии, но снижении ее

уровня на 2 log10 и более от исходного (чРВО) длительность лечения у

пациентов с генотипом 2 или 3 может быть увеличена до 1 года, а у пациентов с

генотипом 1 – до 1,5 лет.

Терапия считается неэффективной и должна быть остановлена, если:

- на 12-й неделе лечения отсутствует снижение уровня РНК HСV более

чем на 2 log10 и более от исходного (полное отсутствие ВО);

- на 24-й неделе лечения определяется РНК HСV независимо от ее

концентрации в крови.

252

При рецидиве, полном отсутствии ответа или частичном ВО на терапию

стандартным ИФН и Рпри генотипах 2 и 3 ВГС назначается повторная

комбинированная терапия с использованием уже ПИФН и Р.

Алгоритмы рациональной терапевтической тактики при лечении

военнослужащих с ХГC представлены на рисунках 39 и 40.

Рисунок 39 – Алгоритм рациональной терапевтической тактики у

военнослужащих, больных ХГС (генотип 1), с использованием ПИФН и

рибавирина.

РНК HCV < 800000 МЕ/мл, F 1–3, IL 28B CC по ОНП rs12979860, нет ко-инфекции ВГВ, ВГD, нет

метаболического синдрома

ДА НЕТ

БВО «+»

БВО «-»

ПВТ может быть сокращена до 24 недель, УВО

оценивается на 48-й неделе

БВО «+/-»

РВО

п РВО РВО «-» ч РВО

Длительность ПВТ может быть увеличена до 72 недель, УВО оценивается на 96-й

неделе

МВО «+» МВО «-»

Длительность ПВТ 48 недель, УВО


Лечение прекращается

253

Рисунок 40 – Алгоритм рациональной терапевтической тактики у

военнослужащих, больных ХГС (генотипы 2 и 3), с использованием

интерферона и рибавирина.

Как показали результаты исследования, приведенные в главе 4,

наиболееважными, имеющими клиническое значение и требующими коррекции

в ходе ПВТ нежелательными явлениями были анемия (до 16,7% в зависимости

от схемы ПВТ), нейтропения (до 100% больных ХГС, получавших ПИФН в

зависимости от схемы ПВТ), тромбоцитопения (до 16,7% в зависимости от

схемы ПВТ).

При развитии анемии (гемоглобин ниже 100 г/л) корректировались дозы

рибавирина. При нейтропениях и тромбоцитопениях снижались дозировки

интерферона [23, 83, 218].

На рисунках 41, 42 и 43 представлены алгоритмы коррекции дозировок

рибавирина и интерферона (ИФН и ПИФН).

РНК HCV «+», генотипы 2 и 3, F 1–4

п РВО ч РВО нет РВО

Лечение прекращается

Длительность ПВТ может быть увеличена до 48 недель, УВО оценивается на 72-й

неделе

Длительность ПВТ 24 недели, УВО


254

Рисунок 41 – Алгоритм коррекции дозы рибавирина при развитии анемии

на фоне комбинированной ПВТ (ИФН+Р, ПИФН+Р).

Рисунок 42 – Алгоритм коррекции дозы интерферона при развитии

нейтропении на фоне комбинированной ПВТ (ИФН+Р, ПИФН+Р).

Гемоглобин ниже 100 г/л, но выше 85 г/л

Гемоглобин ниже 85 г/л

Исходную дозу рибавирина уменьшают вдвое и повторно

оценивают показатели «красной» крови через неделю. Если анемия

ниже 100 г/л сохраняется – терапию рибавирином временно

прекращают. Продолжают мониторинг. Если гемоглобин выше 100 г/л, доза рибавирина

увеличивается на 200 мг в неделю до исходной (или до той, когда вновь появляются признаки

анемии).

Лечение рибавирином прекращается. Назначается мониторинг «красной крови»

каждую неделю в течение месяца. Вопрос о продолжение приема

рибавирина рассматривается только после повышения гемоглобина

более 100 г/л

Абсолютные значения нейтрофилов ниже 750

клеток в мкл (0,75×109/л), но выше 500 в мкл (0,5×109\л)

Абсолютные значения нейтрофилов ниже 500 клеток

в мкл (0,5×109/л)

Снижение дозы ПИФН в два раза (пропуск 1 -2 инъкциий

ИФН). Еженедельно оценивается общий анализ крови. При увеличении

нейтрофилов более 750 клеток в мкл (0,75×109/л)

восстанавливается прежняя доза ПИФН (ИФН)

Лечение ПИФН (ИФН) прекращается. При увеличении нейтрофилов более 750 клеток в

мкл (0,75×109/л) восстанавливается доза ПИФН (ИФН) вдвое меньше исходной. Мониторинг анализа

крови 1 раз в неделю. Стабилизация нейтрофилов в течение месяца –

возврат к полной дозе

255

Рисунок 43 – Алгоритм коррекции дозы интерферона при развитии

тромбоцитопении на фоне комбинированной ПВТ (ИФН+Р, ПИФН+Р).

Существенной проблемой в лечении военнослужащих, больных ХГС с 1-

м генотипом вируса, является высокая частота отсутствия вирусологического

ответа на ПВТ ПИФН+Р (41,1%, из них 58,3% рецидив HCV-инфекции, 18,7% –

полное отсутствие ВО, 20,9% – частичный ВО, 2,1% –вирусологический

прорыв). В этой связи с целью повышения эффективности ПВТ пациентам, не

ответившим на первый курс ПИФН+Р необходимо проведениеповторного

курса лечения с применением препаратов с прямым противовирусным

действием. Как было показано в предыдущей главе, у военнослужащих с

хронической HCV-инфекцией (генотип 1 ВГС), получивших неэффективный

курс ПВТ ПИФН+Р, применение телапревира (Т) и боцепревира (Б) позволило

повысить частоту формирования УВО до 90% и 83,3% соответственно.

ПИФН+Р+Т назначают в течение 12 недель, при отсутствии в крови

больного РНК HCV на 12-й неделе лечение продолжают до 24 недель ПИФН+Р

Тромбоциты ниже 50×109/л, но выше

25×109/л без клинических проявлений

геморрагического синдрома

Тромбоциты ниже 25×109/л или

50-25 ×109/л с клиническими проявлениями

геморрагического синдрома

Лечение полностью прекращается

Снижение дозы ПИФН в два раза (пропуск 1 или 2

инъекций ИФН). Еженедельно оценивается общий анализ крови. При увеличении тромбоцитов

более 50×109/л восстанавливается прежняя

доза ПИФН (ИФН)

256 (только у пациентов с рецидивом заболевания и без цирроза печени). Если на

12-й неделе РНК НСV выявляется, но не более 1000 МЕ/мл, то после 12-

недельного курса ПИФН+Р+Т продолжают терапию до 48 недель ПИФН+Р.

Больные с частичным ВО или полным отсутствием ВО, а также с циррозом

печени (независимо от варианта неответа) независимо от вирусологической

динамики (только если нет критериев отмены ПВТ)в течение 12 недель

получают ПИФН+Р+Т, далее до 48 недель ПИФН+Р. Критерием отмены ПВТ

вследствие неэффективности является обнаружение РНК HCV более 1000

МЕ/мл в крови методом ПЦР на 4-й или 12-й неделе лечения, а также

положительная ПЦР на 24-й или 36-й неделях ПВТ. Алгоритм ПВТ

ПИФН+Р+Т приведен на рисунке 44.


использованием ПИФН+Р+Т у военнослужащих, больных ХГС (генотип 1) и не

ответивших на первый курс лечения.

Более 1000 МЕ/мл

РНК HCV на 4 неделе

«+» «-»

- Продолжать в течение 12 недель ПИФН+Р (F 1-3, рецедив) - Продолжать 36 недель ПИФН+Р (F 4 независимо от вида неответа, все виды неответа, кроме рецидива)

РНК HCV на 12 неделе

«-» «+»

Лечение прекратить

Менее 1000 МЕ/мл

Продолжать 36 недель ПИФН+Р независимо от стадии ХГС и вида не ответа

ПИФН+Р+Т

257


использованием ПИФН+Р+Б у военнослужащих, больных ХГС (генотип 1) и не

ответивших на первый курс лечения.

Далее 28 недель ПИФН+Р+Б.

(при отсутствии F 4, рецидива

ХГС, частичного ВО)

Критерий отмены ПВТ: обнаружение

РНК HCV на 24 неделе ПВТ

ПИФН+Р

4-я неделя ПВТ БВО «-»

4-я неделя ПВТ БВО «+»

Возможно продолжать лечение по схеме ПВТ ПИФН+Р

(при F 1-3)

Далее 44 недели ПИФН+Р+Б. Критерий

отмены ПВТ: обнаружение

РНК HCV более 100 МЕ/мл на

12 неделе, любая

репликация ВГС на 24-й

неделе.

4-я неделя ПВТ.

Снижение РНК HCV в 10 и

4-я неделя ПВТ. Снижение РНК HCV менее,

чем в 10 раз. Наличие F 4 при любой репликации HCV, полное отсутствие ВО

Добавить боцепревир

РНК HCV «-» на 8-й и 12-й неделях ПВТ

РНК HCV «+» на 12-й неделе

ПВТ (< 100 МЕ)

РНК HCV «+» на 12-й неделе

ПВТ (>100 МЕ)

Далее 28 недель ПИФН+Р+Б. По

завершении тройной терапии в течение 12 недель продолжать

ПИФН+Р (при отсутствии F 4,

рецидива ХГС, частичного ВО) Критерий отмены ПВТ: обнаружение РНК HCV на 24 неделе ПВТ

Лечение прекратить

258

ПИФН+Р+Б назначают после 4-недельного вводно курса ПИФН+Р. Если

наблюдается БВО, то возможно продолжение ПВТ ПИФН+Р. Если

генетический материал ВГС не выявляется на 8-й и 24-й неделях (после

присоединения к ПВТ Б), то тройная терапия заканчивается через 36 недель

(только упациентов с рецидивом, частичным ВО и без цирроза печени). При

определении РНК HCV на 8-й неделе ПВТ ПИФН+Р+Б продолжается до 36

недель, далее Б отменяется, продолжается лечение ПИФН+Р до 48 недель.

Пациенты с полным отсутствие ВО, а также с ЦП вне зависимости от варианта

неответа должны получать ПИФН+Р+Б в течение 48 недель, включая 4-

недельную вводную фазу. Критерием отмены ПВТ вследствие

неэффективности является обнаружение РНК HCV более 100 МЕ/мл на 12-й

неделе, а также при положительной ПЦР на 24 неделе лечения. Алгоритм ПВТ

ПИФН+Р+Б представлен на рисунке 45.

Анемия на фоне тройной терапии развивается чаще и протекает тяжелее

(у 70% пациентов при использовании ПИФН+Р+Т и 58,3% на фоне

ПИФН+Р+Б). Коррекция данного осложнения проводится также, как при

лечении ПИФН+Р по схеме, представленной на рисунке 41.Нейтропения и

тромбоцитопения обусловлены действием ПИФН и регулируются снижением

дозы используемого ПИФН (рис. 42 и 43).

Наиболее тяжело переносятся кожные нежелательные явления на фоне

лечения ПИФН+Р+Т (зуд кожи – 40%, экзантема – 60%). При клинически

значимом кожном зуде (в том числе в аноректальной области) используют

местные кортикостероиды, антигистаминные препараты, анестетики

(лидокаин). В зависимости от распространенности и клинических проявлений

экзантемы (патогенетически являющейся токсикодермией) выделяют легкую,

умеренную, тяжелую и крайне тяжелую кожную реакции. При легкой

экзантеме выявляются отдельные очаги поражения кожного покрова (до

нескольких ограниченных участков поражения). Назначаются местно

глюкокортикостероиды, пациент наблюдается совместно с дерматологом. При

умеренной экзантеме наблюдается диффузная сыпь с поражением не более 50%

259 кожи. В таком случае проводятся мероприятия, как прилегкой форме, возможно

парентеральное введение глюкокортикостероидов. При нарастании площади

поражения отменяется Т. Если через 7 дней после отмены Т сыпь не

регрессирует, отменяют Р. ПИФН можно продолжить при отсутствии

противопоказаний. При тяжелой экзантеме (более 50% кожного покрова,

слабовыраженные системные проявления) Т немедленно отменяют. Если через

7 дней после отмены Т сыпь не регрессирует, отменяют ПИФН и Р. Крайне

тяжелая экзантема проявляется в виде генерализованных реакций (синдромы

Стивенса – Джонсона и Лайелла). В таких случаях тройная ПВТ отменяется и

не возобновляется. Больной нуждается в срочной госпитализации.

6.5 Рациональная противовирусная терапия и наблюдение на фоне лечения при

хроническом гепатите D и хронических микст-гепатитах у военнослужащих

При хронической HDV-инфекции показаниями к ПВТ являются наличие

активной репликации ВГD (выявление РНК HDV в крови), повышение уровня

АЛТ и морфологическое подтверждение хронического гепатита. Основным

препаратом для проведения ПВТ военнослужащих с ХГD является ПИФН-α-2а

180 мкг илиПИФН-α-2b 1,5 мкг/кг массы тела, которые назначаются 1 раз в

неделю подкожно на протяжении 48 недель. Мониторинг эффективности

терапии проводится каждые 12недель от ее начала на основании изменения

концентраций РНК HDV, ДНК HBV и активности АЛТ. Эффективным

считается лечение, приведшее через 3 месяца терапии к снижению уровней

РНК HDV, ДНК HBV (при исходных показателях ДНК HBV > 2000 МЕ/мл)

более чем на 1 log10 от исходного и активности АЛТ, а через 6 месяцев после

его окончания к неопределяемой концентрации РНК HDV, снижению уровня

ДНК HBV менее 2000 МЕ/мл и нормализации активности АЛТ. Однако

устойчивый ответ при моноинтерферонотерапии наблюдается не более чем у

четверти пациентов[22, 323]. При отсутствии эффекта через 3 месяца лечения и

уровне ДНК HBV более 2000 МЕ/мл к интерферону следует добавить один из

НА (энтекавир 0,5 мг, тенофовир 300 мг, телбивудин 600 мг, ламивудин 100

мг). Снижение концентраций РНК HDV и ДНК HBV более чем на 1 log10 через

260 12недель комбинированной терапии является показанием для ее продолжения.

При отсутствии уменьшения уровня РНК HDV более чем на 1 log10 от

исходного через 12 недель комбинированной ПВТ, в равной степени как после

3 месяцев моноинтерферонотерапии при исходном уровне ДНК HBV менее

2000 МЕ/мл, от дальнейшего введения ПИФН необходимо воздержаться.

Мониторинг безопасности интерферонотерапии осуществляется так же, как и у

пациентов с ХГВ (изложено в разделе 6.3). Следует отметить, что в тех редких

случаях, когда ДНК ВГВ выявляется в крови, а РНК HDV нет, вопрос о

применении пегилированного интерферона решается в соответствии с

рекомендациями по его назначению у больных ХГВ (изложено в разделе 6.3).

При неэффективности интерферонотерапии или развитии нежелательных

явлений, требующих ее отмены, а также при наличии противопоказаний к

данному препарату дальнейшая тактика лечения, включая возможное

использование НА в монорежиме, определяется так же, как у пациентов с ХГВ.

Алгоритм рациональной терапевтической тактики у военнослужащих с ХГD

представлен на рисунке 46.

Чаще всего ХГВ+С характеризуется преобладанием репликации ВГС над

ВГВ[18, 22, 37, 261, 376]. В этой связи, а также с учетом использования

интерферонотерапии для лечениякак ХГС, так и ХГВ, данным пациентам

назначается комбинированная терапия ПИФН+Р (изложено в разделе 6.4). При

реактивации ХГВ используются НА (изложено в разделе 6.3).

При проведении ПВТ военнослужащим с ХГВ+С+D, учитывая

конкурентную репликацию ВГС и ВГD с преобладанием HCV в большинстве

случаев также назначается комбинированная терапия ПИФН+Р. В редких

случаях возможно назначение НА (алгоритмы изложены в разделах 6.3 и 6.4).

243

Рисунок 46 – Алгоритм рациональной терапевтической тактики у военнослужащих, больных ХГD.

РНК НDV не выявлена,

HBV < 2000 МE/мл

РНК НDV не выявлена,

HBV < 2000 МE/мл

ПВТ продолжать до 48 недель

НЕТ НЕТ

ПВТ завершить ПВТ завершить

ДА

24

неделя ПВТ

Рпликация НDV «+», HBV > 2000 МE/мл

ПИФН

Снижение РНК НDV в 10 раз и более,

HBV > 2000 МE/мл

Рпликация НDV «+», HBV < 2000 МE/мл


HBV< 2000 МE/мл

ПИФН+Н

ПИФН+НА

НЕТ ДА ДА


HBV > 2000 МE/мл


HBV< 2000 МE/мл

НЕТ ДА ДА

ПВТ завершить ПВТ завершить

До ПВТ

1

2 неделя ПВТ

261

262

6.6 Совершенствование диспансерного динамического наблюдения и военно-

врачебной экспертизы при хронических вирусных гепатитах у военнослужащих

В настоящее время приказ МО РФ от 18.06.2011г. № 800 «Об

утверждении Руководства по диспансеризации военнослужащих в

Вооруженных Силах Российской Федерации» регламентирует частототу

обязательных контрольных осмотров военнослужащих с ХВГ врачом части

(поликлиники), дополнительные осмотры врачами-специалистами, объем и

периодичность лабораторных, инструментальных и других специальных

исследований, основные лечебно-профилактические мероприятия в период

ДДН.

В тоже время основной проблемой в регистрации и динамическом

наблюдении за военнослужащими, больными ХВГ, является отсутствие

персонализированного учета и преемственности в организации данной работы в

масштабе всех Вооруженных Сил. На сегодняшней день всей полнотой

информации по конкретному больному ХВГ военнослужащему обладает

специализированное госпитальное звено, в то время как у медицинской службы

округов и флотов имеется только общая информация по заболеваемости ХВГ. В

этой связи совместно с клиникой инфекционных болезнй ВМедА в дополнение

к уже существующей на уровне главных инфекционистов округов и флотов ВС

РФ системе оказания медицинской помощи военнослужащим с ХВГ разработан

план интеграции данных регистра внештатного центра по лечению ХВГ МО РФ

во Всеармейский регистр военнослужащих с хроническими инфекционными

заболеваниями. Такое объединение двух информационных потоков позволит

медицинской службе всех уровней иметь доступ к персонализированному

регистру прикрепленных на медицинское обеспечение контингентов

военнослужащих по контракту с ХВГ.

Для решения этой задачи предложено при первичном выявлении и

постановке на диспансерный учет военнослужащих с ХВГ на этапе

медицинской службы подразделения, филиалов и структурных подразделений

ОВКГ, ВМКГ заполнять регистрационную карту (рисунок 31, раздел 6.1) в 3

263

экземплярах. Первый экземпляр вклеивать в медицинскую книжку

военнослужащего, второй − направлять в адрес главного инфекциониста округа

(флота), а третий – в НИО (Всеармейский медицинский регистр МО РФ) НИЦ

ВМедА.

С целью обеспечения постоянного мониторинга изменений в состоянии

здоровья военнослужащих с ХВГ предложено по результатам проводимого

ДДН (в том числе анализа эффективности и безопасности ПВТ) оформлять на

них в каждом медицинском пункте (роте) части, инфекционном

(терапевтическом) отделении военных госпиталей их филиалов и структурных

подразделений карту ДДН, в которой отражать изменения в состоянии здоровья

наблюдаемого военнослужащего (приложение 1).

Впервые карта ДДН заполняется после обследования больного

военнослужащего в специализированных центрах по лечению ХВГ МО РФ.

Карту ДДН заполнять 1 раз в календарном году в 3 экземплярах. Один

экземпляр хранить установленным порядком в медицинской службе,

осуществляющей ДДН, второй − направлять в адрес главного инфекциониста

округа (флота), а третий − в НИО (Всеармейский медицинский регистр МО

РФ) не позднее 15 января года, следующего за отчетным.

При снятии наблюдаемого с диспансерного учета, независимо от

причины, уведомлять главного инфекциониста военного округа и НИО

(Всеармейский медицинский регистр МО РФ).

В НИО (Всеармейский медицинский регистр МО РФ) разработан план

формирования регистра персональных сведений о результатах диспансерного

динамического наблюдения за военнослужащими по контракту с хронической

инфекционной патологией, куда будут включены сведения о военнослужащих,

больных ХВГ.

Военно-врачебная экспертиза (ВВЭ) в ВС РФ осуществляется в

соответствии с Постановлением правительства РФ №565 от 04.07.2013 «Об

утверждении Положения о военно-врачебной экспертизе». На основании

статьи 59 настоящего руководящего документа при первоначальной постановке

на воинский учет больные ХВГ признаются ограниченно годными к военной

службе и в мирное время призыву не подлежат. Военнослужащие срочной

264

службы при диагностике ХВГ также признаются ограниченно годными к

военной службе и увольняются из рядов ВС РФ. Военнослужащие контрактной

службы (офицеры и прапорщики) на доцирротических стадиях ХВГ (без

нарушения функции печени) признаются годными к военной службе, а солдаты

и сержанты по контракту, равно как курсанты ВВУЗ до 5 курса – ограниченно

годными к военной службе. При диагностике цирроза печени военнослужащие

признаются не годными к военной службе.

В тоже время существующая система ВВЭ требует некоторых уточнений.

Так, при определении степени годности к военной службе не учтена

возможность проведения ПВТ военнослужащим с ХВГ; также в перечне

дополнительных обязательных диагностических исследований, проводимых до

начала медицинского освидетельствования военнослужащих, не прописаны

исследования крови на HBsAg и анти-НСV.

По данным диссертационного исследования побочные эффекты

интерферонсодержащей ПВТ регистрировались практически у всех больных

ХГВ и ХГС (раздел 4.2). Так, у 95 из 191 военнослужащих с ХГС (49,7%),

получавших ПВТ ИФН+Р или ПИФН+Р, развитие НЯ потребовало

предоставления освождения от исполнения обязанностей военной службы

сроком от 5 до 10 суток на различных этапах лечения и наблюдения после него.

Более того, 22 офицерам (11,5%) было необходимо проведение ВВК с

привлечением главного инфекциониста МО РФ для определения степени

годности к военной службе и предоставления отпуска по болезни на срок до 30

суток.

В связи с этим были внесены соответствующие предложения,

позволяющие включить в приказ МО РФ «Перечень дополнительных

обязательных диагностических исследований, проводимых до начала

медицинского освидетельствования военнослужащих», исследования крови на

вирусы гепатита В и С для всех категорий освидетельствуемых, а также

применительно к статье 59 пп. «б» и «в» настоящего Постановления

формулировку: «для военнослужащих контрактной службы, получающих

комбинированную противовирусную терапию по поводу хронических

вирусных гепатитов, при тяжелой ее переносимости выносится заключение о

265

необходимости предоставления освобождения от исполнения обязанностей

военной службы».

Кроме того, на сегодняшней день в руководящих документах,

регламентирующих ВВЭ, не учтена возможность снятия диагноза ХВГ

после эффективного курса ПВТ. Так, для больных ХГВ идеальным

результатом лечения является элиминация HBsAg и появление анти-HBs,

что соответствует выздоровлению от хронической HBV-инфекции. Больные

же ХГС после успешно проведенного курса ПВТ, у которых выявляются

анти-HCV и отсутствует РНК ВГС при динамическом лабораторном

обследовании в течение 2 лет с периодичностью не реже одного раза в 6

месяцев на основании п. 7.5 санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.

3112-13 «Профилактика вирусного гепатита С» от 2014 г. считаются

реконвалесцентами и подлежат снятию с диспансерного наблюдения [60].

Таким образом, данные требования позволили дать предложение по

усовершенствованию законодательной базы, определяющей ВВЭ

военнослужащих с ХВГ, и снимать диагноз заболевания ХГВ или ХГС, а,

следовательно, выводить данных лиц из-под ДДН. Данное предложение

преобретает особую значимость для сохранения высоко-профессиональных

контингентов военнослужащих в рядах ВС РФ (летный состав, плавсостав,

включая подводные лодки, подразделения специального назначения, служба

радиоционной, химической и биологической защиты, операторы РЛС,

ракетные войска стратегического назначения). Заключение ВВК по ним

выносится индивидуально или на основании отдельных подзаконных актов

и нередко приводит к отстранению от исполнения служебных обязанностей.

В таблице 102 представлены предложения относительно категории

годнодности к военной службе для военнослужащих контрактной службы,

больных ХВГ.

266

Таблица 102 – Категории годнодности к военной службе для

военнослужащих контрактной службы, больных ХВГ

Степень нарушения функции печени / степень тяжести НЯ на фоне ПВТ

Военно-служащие контрактной службы (в звании до прапорщика, курсанты ВВУЗ до 5 курса)

Военно-служащие контрактной службы (прапорщики, офицеры, курсанты ВВУЗ после 5 курса)

Военно-служащие контрактной службы (летный состав, плавсостав, включая подводные лодки, подразделения специального назначения, служба РХБЗ, операторы РЛС, РВСН)

Военно-служащие контрактной службы, получающие ПВТ

Значительная/

тяжелая Д Д Д

Г (отменить

ПВТ)

Умеренная /

средняя Д Б, В, Г, ИНД Д, В, ИНД

Г (отмена

ПВТ - ИНД)

Незначитель-

ная или без

нарушения/

слабая

В А А, Б, ИНД А, Г, ИНД

А - годен к военной службе; Б - годен к военной службе с незначительными ограничениями;

В - ограниченно годен к военной службе; Г - временно не годен к военной службе; Д - не

годен к военной службе. ИНД - категория годности определяется индивидуально.

267

Приложение 1

КАРТА ДИСПАНСЕРНОГО ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ ВОЕННОСЛУЖАЩЕГО ПО КОНТРАКТУ (ПЕНСИОНЕРА МО РФ) С ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ

Дата заполнения карты В/Ч или медицинское учреждение,

ведущее наблюдение ФИО врача

Адрес медицинского учреждения

Фамилия______________________________________ Пол____________________________ Имя___________________________________________ Отчество______________________________________ Дата рождения__________________ Место службы, должность, звание______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Место жительства_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Документ, удостоверяющий личность, где кем и когда выдан______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Диагноз (включая сопутствующую, фоновую, конкурирующую патологию) ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________________ Дата выявления гепатита___________________________ Возможный путь инфицирования___________________________________________________ Проводимая противовирусная терапия (названия препаратов, дозы, длительность, эффективность) ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________________ Семейное положение, сведения о членах семьи (Ф.И.О., число, мес., год рождения) и наличие у членов семьи хронических вирусных гепатитов, острых гепатитов в анамнезе (Ф.И.О., дата постановки диагноза) ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Результаты физикального обследования. Дата ______________ Жалобы на момент осмотра:_________________________________________________________ Желтуха:__________________________________________________________________________ Отеки:____________________________________________________________________________ Асцит:____________________________________________________________________________ Геморрагии:_______________________________________________________________________ Печень:___________________________________________________________________________ Селезенка:________________________________________________________________________

268

Результаты гематологического исследования. Дата ______________

Показатель У больного Норма

гемоглобин эритроциты тромбоциты лейкоциты базофилы эозинофилы

нейтро

фил

ы

Миелоциты (абс., %)

Юные (абс., %)

Палочкоядерные (абс., %)

Сегментоядерные (абс., %)

Лимфоциты (абс., %) Моноциты (абс., %) СОЭ

Исследование мочи. Дата ______________

Показатель У больного Норма

Общеклиническое исследование мочи

Количество Цвет Прозрачность Относительная плотность Реакция Белок Сахар Ацетоновые тела Уробилиновые тела Желчные пигменты Микроскопическое исследование Цилиндры:

гиалиновые зернистые

эпителиальные восковидные

Клетки почечного эпителия Лейкоциты Эритроциты:

неизменные выщелоченные

Эпителий мочевых путей Соли Слизь

Цилиндроиды Бактерии

269

Результаты биохимического, серологического и вирусологического исследований

Показатель У больного Норма Дата

Билирубин общ. АлАТ АлСТ ЩФ ГГТП Протромбин Альбумин ТТГ HBsAg (кач./колич.) анти-HBcore Ig M анти-HBcore Ig G HBeAg aнти-HBe ДНК HBV (кач./колич.) aнти-HDV РНК HDV (кач./колич.) aнти-HCV РНК HCV (кач./колич.) Генотип ВГС ВИЧ ИФА Серологическое исследование на сифилис

Результаты инструментального исследования Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, щитовидной железы (дата, результат) __________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Рентгенография органов грудной клетки (дата, результат) ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ ЭКГ (дата, результат) ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ ФГДС (дата, результат) __________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Пункционная биопсия печени (дата, результат) ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Ультразвуковая эластометрия печени (дата, результат в кПа, по шкале METAVIR) ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Прочие исследования.

270

Исследование кала на яйца гельминтов и простейшие (дата, результат)__________________ Осмотры специалистов Обследование специалистов Дата Результат

Врач-инфекционист

Врач-терапевт

Врач-офтальмолог

Врач- стоматолог

Врач-хирург Другие специалисты по показаниям

ИСХОД Снят с учета Да , дата___________ Нет

Причина снятия:

Выздоровление дата_____________

Уволен из Вооруженных Сил

по болезни

дата_____________

Уволен из Вооруженных Сил

по другой причине

дата_____________

Выбыл на другое место службы дата_____________

Адрес нового места службы

Умер дата______________

Для уволенных: Выбыл по адресу:

Умер: Дата смерти _____/ _______/_______ г.

Непосредственная причина смерти (словами): Первоначальная причина смерти (словами): Ф.И.О. подпись, должность и врачебная печать заполнявшего карту

Ф.И.О. подпись, начальника мед. службы в/ч (учреждения) и печать в/ч (учреждения)

271

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ХВГ, занимающие лидирующие позиции в структуре всех заболеваний

печени, являются одной из наиболее важных и сложных проблем мирового

здравоохранения. Данная ситуация связана с их повсеместным

распространением, высоким уровнем заболеваемости, а также существенными

экономическими затратами на диагностический и лечебный процессы [14, 19,

37, 52, 84, 267, 315, 336, 388].

Для Вооруженных Сил, составляющих неотъемлемую часть нашего

общества, проблема ХВГ не менее актуальна и связана с неуклонным ростом

заболеваемости и значительными финансовыми затратами [53, 53, 397, 398].

Кроме эпидемиологической и экономической значимости для военного

здравоохранения актуальность ХВГ также определяется решением серьезных

задач клинического и организационного характера.

Одним из важных аспектов, характеризующих клиническую значимость

ХВГ, является проблема взаимоусиливающей полипатии между поражением

средних и нижних отделов ЖКТ (в первую очередь тонкой кишки) и течением

данных заболеваний, которая по-прежнему остается изученной недостаточно

[18, 34, 42, 66, 79, 168].

Говоря об организационных проблемах, встающих перед военным

здравоохранением, следует отметить, что на сегодняшней день для

госпитального звена медицинской службы не сформирована понятная единая,

стандартизированная система оказания медицинской помощи военнослужащим

с вирусными заболеваниями печени. В этой связи, чрезвычайную важность

приобретает оптимизация старых и разработка новых принципов

медицинского мониторинга за конкретным больным, его

индивидуальное сопровождение на всех этапах диагностики и лечения во всех

военных лечебных учреждениях, что предполагает к созданию универсальной

модели медицинского обеспечения военнослужащих, больных ХВГ, способной

эффективно функционировать в современных и быстро меняющихся условиях.

272

К настоящему времени накоплено достаточно много сведений об

этиологии, патогенезе, естественном течении и терапии ХВГ. Имеется

значительный опыт в организации специализированной медицинской помощи

данной категории больных. Вместе с тем, малочисленны сведения о

комплексной оценке течения ХВГ у военнослужащих. На сегодняшней день

показано, что патология гастродуоденальной зоны и желчевыводящих путей

довольно часто встречается при ХВГ у лиц молодого возраста. В тоже время,

литературные данные свидетельствуют о недостаточной изученности

патогенетического влияния на течение ХВГ сопутствующих заболеваний

тонкой кишки, клинически проявляющихся СИБР. Не сформулированы четкие

принципы оказания медицинской помощи, военнослужащим, больным ХВГ в

военно-медицинских учреждениях.

Указанные обстоятельства предопределили цель и задачи настоящей

работы, посвященной совершенствованию оказания медицинской помощи

военнослужащим, больным ХВГ, в военно-медицинских учреждениях.

В соответствии с целями и задачами исследования в период с 2009 по

2014 гг. на кафедре инфекционных болезней (с курсом медицинской

паразитологии и тропических заболеваний) Военно-медицинской академии им.

С.М. Кирова было обследовано 867 военнослужащих, больных ХВГ. Возраст

больных колебался от 19 до 50 лет и в среднем составил 31,7±0,23 года.

Подавляющее большинство военнослужащих, больных ХВГ, являлись лицами

мужского пола – 777 человек (89,6%), женщины составили 90 человек (10,4%).

В структуре хронических вирусных гепатитов преобладали больные с

ХГС (71,5%), пациенты с ХГВ составили 23,9%, из них у 0,97% больных

выявлялся HBеAg, хронические микст гепатиты В+С – 1%, В+D – 0,8% и

В+С+D – 0,3%, у 2,5 % военнослужащих с хроническим гепатитом вирусная

причина поражения печени не установлена.

Необходимо отметить, что все военнослужащие, больные хроническими

вирусными гепатитами, проходили военную службу по контракту.

273

С целью мониторинга эффективности и безопасности противовирусной

терапии, проводилась оценка основных клинических, лабораторных,

вирусологических и морфологических показателей у больных ХВГ на

различных этапах лечения.

Следует особо отметить, что на ранних стадиях инфекционного процесса

(F1–F3) ХГВ (как HBeAg+, так и HBeAg–) протекал латентно, больные не

предъявляли жалоб, при объективном обследовании отсутствовали клинико-

лабораторные признаки нарушения функций печени.

ХГВ (HBeAg+) характеризовался выраженной биохимической и

вирусологической активностью, соответствующей патогенетической фазе

иммунного клиренса (АЛТ – 325–347 МЕ/мл, ДНК HBV – 2,0 × 107 – 8,1 × 107

МЕ/мл).

У больных ХГВ (HBeAg–) обращало на себя внимание достоверное

нарастание частоты как субъективных, так и объективных проявлений

заболевания на стадии компенсированного цирроза печени. Так, при

сравнительном анализе субъективных проявлений на различных стадиях

заболевания установлено, что наибольшее количество жалоб предъявляли

больные с компенсированным циррозом (F4), у них по сравнению с пациентами

на стадиях F1–F3 достоверно чаще встречались жалобы на общую слабость,

снижение аппетита, чувство тяжести в правом подреберье, тошноту,

кровоточивость десен и носовые кровотечения (χ2 > 3,0, p < 0,05). У этих же

больных при объективном осмотре значимо превалировала болезненность края

печени при пальпации (22,1%), желтуха (16,5%) и спленомегалия (39,3%), χ2 >

3,0, p < 0,05.

Показатели общеклинического исследования крови у пациентов с ХГВ

(HBeAg–) находились в пределах физиологических колебаний на всех стадиях

заболевания. Однако при сравнительном их исследовании выявлены

достоверно более низкие цифры гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов у

больных на стадии компенсированного цирроза печени (131,3 ± 3,2 г/л, 4,2 ±

0,22 × 1012/л, 181,1 ± 10,5 × 109/л, соответственно).

274

При биохимическом исследовании крови у всех больных ХГВ (HBeAg–)

наблюдались признаки цитолитического синдрома. При этом до развития

цирроза печени активность АЛТ достоверно не изменялась (F1, 2, 3 – 98,5 ±

9,51, 115,5 ± 10,87, 139,8 ± 17,71 МЕ/мл, F4 – 228,9 ± 25,97 МЕ/мл

соответственно, p < 0,05), а степень активности АСТ статистически значимо

увеличивалась уже со стадии тяжелого хронического гепатита (F1, 2 – 72,1 ±

4,50, 73,4 ± 6,21 МЕ/мл, F3, 4 – 95,1 ± 5,11, 140,2 ± 13,69 МЕ/мл соответственно,

p < 0,05). Также к цирротической стадии достоверно нарастали показатели,

характеризующие холестаз (ЩФ: F1, 2, 3 – 78,3 ± 4,23, 77,8 ± 5,21, 87,9 ± 6,15

МЕ/мл, F4 – 149,3 ± 13,13 МЕ/мл соответственно, p < 0,05; и ГГТП: F1, 2, 3 –

45,56 ± 4,11, 44,1 ± 5,01, 44,1 ± 5,01 МЕ/мл, F4 – 87,5 ± 15,01 МЕ/мл

соответственно, p < 0,05), пигментный (общий билирубин: F1, 2, 3 – 20,3 ± 2,23,

19,9 ± 2,06, 23,5 ± 3,27 мкмоль/л, F4 – 87,5 ± 15,01 мкмоль/л соответственно, p <

0,05) и углеводный (глюкоза крови : F1, 2, 3 – 4,9 ± 0,07, 5,0 ± 0,09, 5,1 ± 0,07

ммоль/л, F4 – 87,5 ± 15,01 ммоль/л соответственно, p < 0,05) обмен, гомеостаз

микроэлементов (сывороточное железо: F1, 2, 3 – 10,4 ± 1,2, 13,1 ± 3,1, 14,4 ± 2,9

ммоль/л, F4 – 26,5 ± 7,1 ммоль/л соответственно, p < 0,05), и снижались

параметры белкового (альбумин к стадии F4 в среднем составлял 31,1 ± 1,21 г/л,

а ПТИ – 71,2 ± 4,11%).

У всех больных с ХГВ (HBeAg–) в крови качественно определялся HBsAg.

Активность репликации ВГВ на доцирротических стадиях достоверно не

различалась, а на стадии компенсированного цирроза печени статистически

значимо снижалась по сравнению с F1–3 (F1, 2, 3 – 49976,4 ± 9596,3, 28312,5 ±

5616,1, 20874,3 ± 7250,5 МЕ/мл, F4 – 6696,7 ± 5653,6 МЕ/мл соответственно, p <

0,05). У большинства больных (до 84,4%) на всех стадиях фиброза отмечалась

средняя (от 2000 до 20000 МЕ/мл) репликация НВV. При этом на стадии слабого

фиброза количество больных ХГВ с репликативной активностью вируса от 2000

до 20000 МЕ/мл было достоверно выше, чем на F2–4 (F1 – 84,4%, F2, 3, 4 – 40,

30,7, 42,9% соответственно, χ2 > 3,0, p < 0,05).

275

В то же время обращало на себя внимание, что у 57,1% больных ХГВ на

стадии цирроза печени наблюдалась низкая (менее 2000 МЕ/мл) репликация

HBV, а содержание HBsAg достоверно снижалось (F1, 2, 3 – 91833,3 ± 44310,4,

36363,6 ± 21342,9, 28516,1 ± 18583,9 МЕ/мл, F4 – 1100,0 ± 563,4 МЕ/мл

соответственно, p < 0,05).

При проведении корреляционного анализа были установлены прямые

взаимосвязи между количественным содержанием HBsAg в крови и общим

белком (R = 0,5, p < 0,05), общим билирубином (R = 0,46, p < 0,05), глюкозой (R

= 0,56, p < 0,05), глобулинами (R = 0,76, p < 0,05) и активностью АСТ (R = 0,47,

p < 0,05). А также между активностью репликации НВV и концентрацией в

сыворотке крови глобулинов (R = 0,19, p < 0,05) и активностью АЛТ (R = 0,42,

p < 0,05) и АСТ (R = 0,37, p < 0,05).

Таким образом, изучение вирусологических показателей у больных ХГВ

(HBeAg–) указывало на взаимосвязь синтеза HBsAg, репликации HBV и,

косвенно, некровоспалительного процесса в ткани печени на всех стадиях

инфекционного процесса.



нарастании проявлений ХГВ (HBeAg–) по мере прогрессирования

хронического инфекционного процесса. Увеличение печени на

доцирротических стадиях регистрировалось в среднем у 42% пациентов, тогда

как при циррозе частота гепатомегалии составляла 71,4% (χ2 > 3,0, p < 0,05).

Спленомегалия регистрировалась у большинства больных ХГВ (HBeAg–)

(51,1–87,5%). Повышение эхогенности паренхимы печени было более

характерно для лиц с тяжелым фиброзом и циррозом печени и, вероятно,

свидетельствовало о достоверно значимом усилении жировой дистрофии по

мере прогрессирования ХГВ (HBeAg–).


отсутствие расширения диаметра портальной вены на начальных стадиях ХГВ

276

(HBeAg–) (F1 и 2), но она достоверно увеличивалась в диаметре к тяжелому

фиброзу и цирротической стадии заболевания (F3 и 4).

По данным ФГДС, у больных ХГВ (HBeAg–) с высокой частотой

наблюдался поверхностный антральный гастрит. Признаки поражения

двенадцатиперстной кишки и катаральный рефлюкс-эзофагит нарастали по

мере прогрессирования заболевания. Варикозное расширение вен пищевода I–II

степени встречалось только у больных с циррозом печени.

При морфологическом исследовании гепатобиоптатов у пациентов с ХГВ

(HBeAg–) количество перипортальных некрозов и общее значение ИГА были

достоверно выше со стадии F3 (перипортальные некрозы: F1, 2 – 1,15 ± 0,12,

1,20 ± 0,09 баллов, F3, 4 – 1,81 ± 0,21, 2,44 ± 1,5 баллов соответственно, p <

0,05; ИГА: F1, 2 – 5,1 ± 0,23, 6,04 ± 0,16 баллов, F3, 4 – 6,11 ± 0,23, 6,5 ± 3,1

баллов соответственно, p < 0,05), что ассоциировалось с прогрессированием

инфекционного процесса. В то же время внутридольковые некрозы достоверно

чаще обнаруживались на ранних стадиях заболевания (F1 – 1,87 ± 0,05 баллов,

F2, 3 – 1,11 ± 0,04, 1,30 ± 0,10 баллов соответственно; p < 0,05), а портальная

инфильтрация статистически значимо не изменялась. ИГА прямо коррелировал

с активностью репликации HBV в крови (R = 0,33; р < 0,05), активностью АЛТ

(R = 0,2; р < 0,05) и АСТ (R = 0,26; р < 0,05). Также отмечалась обратная

зависимость между ИГА и содержанием альбумина в крови (R = –0,40; р <

0,05).

Таким образом, нарастание воспалительных изменений в печени

достоверно коррелировало с активной вирусной репликацией. В то же время по

мере прогрессирования заболевания до стадии цирроза печени, отмечалось

статистически значимое снижение HBsAg и ДНК HBV в крови, что, вероятно,




При изучении жалоб больных ХГС установлено, что наибольшая частота

субъективных проявлений заболевания отмечалась у пациентов с

277

компенсированным циррозом. Как и у больных на цирротической стадии ХГВ,

достоверно чаще встречались жалобы на общую слабость (77,8%), снижение

аппетита (45,1%), чувство тяжести в правом подреберье (69,2%) и тошноту

(18,9%). При объективном обследовании на стадии F4 статистически значимо

чаще наблюдались гепатомегалия (79,1%), желтуха (17,6%), спленомегалия

(43,1%).

Клинико-эпидемиологический анализ хронической HCV-инфекции у

военнослужащих продемонстрировал различия в возможных путях

инфицирования по сравнению с гражданским населением РФ. Так, у 49,6%

военнослужащих в анамнезе отмечено выполнение татуировок (у гражданских

лиц в структуре возможных причин инфицирования татуаж составлял 6,9%)

[Гусев Д. А., 2006].

При сравнительном изучении показателей общего анализа крови у

больных ХГС к стадии F4 отмечалось достоверное снижение гемоглобина

(130,7 ± 3,8 г/л), эритроцитов (4,1 ± 0,67 × 1012/л) и тромбоцитов (201,4 ± 11,3 ×

109/л). Кроме того, на стадии компенсированного цирроза печени наблюдалось

статистически значимо меньшее количество лейкоцитов (4,2 ± 0,93 × 109/л). Как

и у больных ХГВ, скорее всего, данная клинико-лабораторная картина была

обусловлена развитием начальных проявлений синдрома гиперспленизма. При

этом на доцирротических стадиях заболевания основные показатели

общеклинического анализа крови достоверно не различались, за исключением

СОЭ, статистически значимо нарастающей к стадиям тяжелого фиброза и


У всех больных хронической HCV-инфекцией наблюдались признаки

цитолитического синдрома. При этом до развития цирроза печени активность

АЛТ достоверно не изменялась (F1, 2, 3, 4 – 157,4 ± 11,60, 166,1 ± 15,61, 154,6 ±

19,38, 231,8 ± 27,17 ЕД/л соответственно), а степень активности АСТ

статистически значимо увеличивалась уже со стадии тяжелого фиброза (F1, 2 –

77,1± 3,90, 69,3 ± 7,41 ЕД/л, F3, 4 – 99,4 ± 4,91, 130,5 ± 14,74 ЕД/л

соответственно, p < 0,05). Также к цирротической стадии достоверно нарастали

278

показатели, характеризующие холестаз (ЩФ – 152,1 ± 12,42 ЕД/л и ГГТП – 90,5

± 20,09 ЕД/л), пигментный (общий билирубин – 27,1 ± 3,02 мкмоль/л) и

углеводный (глюкоза крови – 5,6 ± 0,19 ммоль/л) обмен, гомеостаз

микроэлементов (сывороточное железо – 40,9 ± 6,1 ммоль/л), и снижались

параметры белкового обмена (альбумин – 36,8 ± 1,09 г/л, ПТИ – 79,1 ± 3,07 %).

Кроме того, у больных ХГС отмечалось постепенное достоверное нарастание

глобулинов от ранних стадий (F1 и F2) к поздним (F3 и F4), что

свидетельствовало о прогрессировании иммуноопосредованного

патологического процесса (F1, 2 – 28,9 ± 0,65, 29,19 ± 0,83 г/л, F3, 4 – 36,7 ±

0,99, 42,1 ± 3,01 г/л соответственно, p < 0,05).

Проводя параллели с клинико-лабораторной характеристикой

хронической HBV-инфекции, в целом следует отметить однотипность

нарушений основных видов обмена веществ на стадии цирроза печени, что

дополнительно характеризует терминальные стадии ХВГ как типовой

патологический процесс. В этой связи особого внимания заслуживают

результаты проведенного сравнительного исследования терминальных стадий

ХГВ и ХГС. Так, компенсированный цирроз печени у пациентов с ХГВ по

сравнению с больными ХГС характеризовался достоверно более выраженными

изменениями в лабораторных показателях, отражающих угнетение печеночных

функций. При этом у больных ХГВ по сравнению с ХГС статистически

значимо снижались содержание тромбоцитов периферической крови (181,1 ±

10,5 и 201,4 ± 11,3 × 109/л, p < 0,05, соответственно), альбумина (31,1 ± 1,21 и

36,8 ± 1,29 г/л, p < 0,05, соответственно) и ПТИ (71,2 ± 4,11 и 79,1 ± 3,07 %, p <

0,05, соответственно), а также повышалась концентрация общего билирубина

(35,6 ± 4,01 и 27,1 ± 3,02 мкмоль/л, p < 0,05, соответственно).

При сравнительном анализе репликации ВГС на различных стадиях

заболевания установлено, что к стадии цирроза печени наблюдается снижение

репликативной активности вируса. Так, вирусная нагрузка на стадиях слабого и

умеренного фиброза была статистически значимо выше, чем репликация ВГС

на F4 (F1, 2 – 1105632,1 ± 156598,4, 1110917,3 ± 138163,1 МЕ/мл, F4 – 725713,8

279

± 129425,3 МЕ/мл соответственно, p < 0,05), а относительное количество

больных с высокой виремией постепенно уменьшалось по мере

прогрессирования ХГС (40% больных к стадии F4).

Среди изученных пациентов преимущественно встречался генотип 1b

(70,6%), генотип 3 ВГС был выявлен у 21,9%. Генотипы 2 и 1а выявлялись

значительно реже (7,3% и 0,2% соответственно).

Кроме того, в настоящем диссертационном исследовании был проведен

анализ встречаемости полиморфизмов гена, кодирующего интерлейкин (IL)

28B (rs12979860 и rs8099917 по классификации Национального центра

биотехнологической информации США) у пациентов с ХГС. Так, было

установлено, что у военнослужащих, больных ХГС, отмечалась достаточно

высокая частота регистрации «благоприятных» в прогностическом плане ОНП

rs12979860 СС (23,1%) и rs8099917 ТТ гена IL -28В (50,9%). При этом

практически четверть пациентов с 1-м генотипом HCV (24,3%)

характеризовались ОНП по rs12979860 – СС.



нарастании проявлений ХГС по мере прогрессирования хронического

инфекционного процесса. Увеличение печени на доцирротических стадиях

регистрировалось в среднем у 46,1–58,8% пациентов, тогда как при циррозе

частота гепатомегалии приближалась к 71% (χ2 > 4,0, р < 0,05).

Увеличение селезенки регистрировалось у большинства больных ХГС

(33,3–82,4%). При этом спленомегалия статистически значимо чаще

регистрировалась на поздних стадиях инфекционного процесса. Аналогично,

повышение эхогенности паренхимы печени было более характерно для лиц с F3

и F4 и, вероятно, свидетельствовало о достоверном усилении жировой

дистрофии по мере прогрессирования хронического инфекционного процесса.

По данным эндоскопического исследования верхних отделов ЖКТ, у

пациентов с ХГС с высокой частотой отмечался поверхностный антральный

гастрит (71,2%). Признаки воспаления слизистой оболочки двенадцатиперстной

280

кишки и катаральный рефлюкс-эзофагит достоверно нарастали по мере

прогрессирования заболевания (73,5%, 55,9%, соответственно к стадии F4, χ2 >

3,5, р < 0,05). Варикозное расширение вен пищевода I–II степени наблюдалось

исключительно у больных с циррозом печени.

По данным морфологического исследования гепатобиоптата показано

достоверное уменьшение числа пациентов с минимальной активностью по мере

прогрессирования инфекционного процесса (F1, 2 – 46,7%, 28,7%, F4 – 8,8%

соответственно, χ2 > 4,0, р < 0,05), при этом количество больных со

слабовыраженной активностью не менялось.

Таким образом, клинико-лабораторные данные свидетельствовали о

достоверном снижении репликации вируса по мере прогрессирования ХГС.

При этом биохимическая активность увеличивалась, а морфологическая не

изменялась, что в очередной раз указывало на снижение степени влияния

факторов возбудителя на прогрессирование поздних стадий ХГС. По

результатам генетического обследования военнослужащих, больных ХГС, было

обнаружено, что прогностически «благоприятные» ОНП гена, кодирующего IL

-28В, регистрировались довольно часто (rs12979860 СС – 23,1%, rs8099917 ТТ –

50,9%) и достоверно не ассоциировались с клинико-лабораторными

параметрами, характеризующими естественное течение инфекционного

процесса.

Особый интерес представляло иммуногистохимическое изучение ns3-

белка ВГС в ткани печени и двенадцатиперстной кишке. Экспрессия

изучаемого протеина в воспалительном инфильтрате статистически значимо не

изменялась по мере прогрессирования ХГС. В то же время обнаружение ns3 в

гепатоцитах и желчных протоках достоверно уменьшалось с увеличением

стадии инфекционного процесса (гепатоциты: F1, 2 – 2,5 ± 0,7, 2,2 ± 0,5 балла,

F3, 4 – 0,4 ± 0,3, 0,4 ± 0,04 балла соответственно, p < 0,05; желчные протоки: F1,

2, 3 – 0,5 ± 0,2, 0,5 ± 0,1, 0,4 ± 0,23 балла, F4 – 0,1 ± 0,01 балла соответственно, p

< 0,05).

281

Следует также отметить наличие прямой корреляционной зависимости

между полуколичественным выявлением ns3-белка ВГС в ткани печени и

репликацией ВГС в крови (R = 0,49; р < 0,05). Полученные данные в целом

свидетельствовали о ведущем патогенетическом значении внутрипеченочной

репликации ВГС в прогрессировании НCV-инфекции, особенно на ранних


При оценке экспрессии ns3 ВГС в слизистой оболочке

двенадцатиперстной кишки обращала на себя внимание достоверно более

высокая частота пациентов с циррозом печени (82,3%), у которых данный

протеин множественно обнаруживался в гистобиоптате. Учитывая, что этот

белок косвенно отражает степень активности репликации HCV, необходимо

отметить выявленную достоверную умеренную обратную корреляционную

взаимосвязь между репликацией HCV в крови (МЕ/мл) и полуколичественным

содержанием ns3 в энтероцитах (R = –0,44, p<0,05).

Таким образом, полученные данные были сопоставимы с результатами

исследования, проведенного на кафедре инфекционных болезней ВМедА,

показавшего стабильно высокую внепеченочную репликацию HCV, в частности

в моноцитах крови, на фоне снижения РНК HCV в плазме и гепатоцитах на

стадии цирроза печени при ХГС [Никитин В. Ю., 2002, Жданов К. В., 2007]. В

этой связи обнаружение неструктурного белка ВГС (ns3) в слизистой

двенадцатиперстной кишки еще раз свидетельствовало об активной

внепеченочной репликации HCV даже на поздних стадиях ХГС, когда в крови и

ткани печени репликация вируса снижалась. Данное наблюдение в какой-то

мере объясняет высокую частоту неэффективной противовирусной терапии у

больных хронической HCV-инфекцией на стадии цирроза печени, когда даже

незначительные внепеченочные пулы вируса дают начало новой генерации

ВГС после завершения или на фоне противовирусной терапии.

Течение хронической HDV-инфекции у больных, представленных в

клиническом примере, характеризовалось умеренной биохимической

активностью, низкой репликацией HВV и терминальными стадиями фиброза. У

282

одного пациента был выявлен HBeAg, ассоциирующийся с неблагоприятным

течением инфекционного процесса.

Описанные случаи хронического микст-гепатита В + С показывали

доминирование одного из возбудителей. Клинико-лабораторная и

вирусологическая картина заболевания в одном случае соответствовала ХГВ

(HBeAg–), а в другом – ХГС (РНК HCV «+», генотип 3).

У больных хроническим микст-гепатитом В + С + D отмечалась активная

и изолированная репликация HDV (РНК HCV и ДНК HBV в крови не

выявлялись) на фоне умеренной биохимической активности и поздних стадий

фиброза (F3–4).

Таким образом, несмотря на благополучную эпидемиологическую

обстановку в ВС РФ, ХГD и хронические микст-гепатиты являются одними из

наиболее неблагоприятных в отношении течения инфекционного процесса

хронических гепатитов. В этой связи актуальность данной проблемы для

медицинской службы ВС РФ не вызывает сомнений и требует дальнейшего

углубленного изучения.

Лечение пациентов с ХГВ (HBeAg+) характеризовалось

неэффективностью монотерапии ПИФН, медленным клиренсом ДНК HBV и

нормализацией активности АЛТ, соответствующими иммунному контролю при

естественном течении HBV-инфекции, на фоне энтекавира. Данное наблюдение

свидетельствовало о необходимости оптимизации подходов к ПВТ такой

категории больных и, возможно, о длительном (более 96 недель) применении в

качестве стартовой терапии обладающих большей противовирусной

мощностью нуклеотидных аналогов (тенофовир).

У военнослужащих, больных ХГВ (HBeAg–) (за исключением

цирротической стадии и непереносимости препаратов интерферона), ПИФН,

несмотря на невысокую прямую противовирусную активность в отношении

ВГВ (через полгода после завершения лечения ДНК HBV в крови не

обнаруживалась у 4,9% пациентов, не превышала уровня 2000 МЕ/мл у 12,2%

283

больных, а у 2,4% отмечалось исчезновение HBsAg с последующей

сероконверсией), целесообразно использовать в качестве стартовой терапии.

На возможную элиминацию поверхностного антигена ВГВ или

устойчивый иммунный контроль, определяемый по уровню ДНК HBV ниже

2000 МЕ/мл в периоде наблюдения (24 недели), указывала прямая умеренная

корреляционная взаимосвязь между концентрацией HBsAg и репликативной

активностью HBV в крови только у больных ХГВ (HBeAg–), у которых на 48-й

неделе ПВТ отмечался ВО (ДНК HBV от 0 до 2000 МЕ/мл), R = 0,39, р < 0,05.

Кроме того, при анализе активности АЛТ в зависимости от содержания ДНК

HBV на 48-й неделе ПВТ обращало на себя внимание достоверное повышение

активности данного фермента (в 1,1 раза от исходного уровня к 12-й неделе

ПВТ и 1,7 – к 24-й) у больных ХГВ, впервые получавших ПИФН и достигших

ВО к окончанию лечения (р < 0,05). В этой связи как выздоровление от ХГВ

(HBeAg–), так и устойчивый иммунный контроль на фоне ПВТ ПИФН помимо

рутинно используемой оценки репликативной активности HBV могут быть

спрогнозированы мониторингом количественного содержания в крови HBsAg и

динамики активности АЛТ.

Более того, стартовый курс ПИФН оказывал пермиссивное воздействие

на противовирусную мощность последующего применения НА в монорежиме.

Так, при переключении пациента на НА вследствие неэффективности

предыдущего курса лечения ПИФН у 100% больных уже с 24-й недели ПВТ

регистрировался ВО, в то же время при использовании НА в качестве

стартового курса терапии ДНК HBV к 24-й неделе в крови не выявлялась

только у 66,7% больных (χ2 > 4,0, р < 0,05).

Немаловажным является то, что в условиях бюджетного здравоохранении

относительно короткий (48 недель) курс ПИФН с потенциальной

возможностью сероконверсии по HBsAg (или последующим повышением

эффективности НА) представляется экономически более целесообразным по

сравнению с длительной (более 3 лет) ПВТ НА.

284

В качестве повторного курса ПВТ у военнослужащих, больных ХГВ

(HBeAg–) (доцирротическая стадия), и первого курса у больных с исходом в

цирроз печени целесообразно использовать НА, которые продемонстрировали

высокую эффективность и характеризовались быстрым снижением ДНК HBV в

крови (ВО начиная с 72-й недели ПВТ отмечался у 88,3–100% больных). В то

же время несвоевременное прерывание лечения может привести к

вирусологическому рецидиву с формированием устойчивых к используемому

НА форм ВГВ. Данный факт диктует необходимость длительного (3 года, а

возможно, и более) непрерывного применения НА. В этой связи, учитывая

потенциальное развитие устойчивости вируса на фоне длительной ПВТ, в

качестве препаратов первой линии целесообразно использовать нуклеозидные

аналоги, а аналоги нуклеотидов (тенофовир) рассматривать как резервные

[Жданов К. В., 2009].

Нежелательные явления на фоне ПВТ больных ХГВ достоверно чаще

регистрировались у пациентов, получавших ПИФН и в целом переносились

удовлетворительно. В то же время развитие побочных эффектов ухудшает не

только качество жизни больных ХГВ, но и может приводить к снижению дозы

ПИФН, что является дополнительным отрицательным фактором и без того

невысокого прогноза эффективности ПВТ. В той связи крайне важен строгий

клинико-лабораторный мониторинг не только эффективности, но и

безопасности противовирусной терапии для раннего выявления побочных

эффектов и своевременной их коррекции. Напротив, ПВТ НА пациентами

переносилась хорошо и субъективно практически никак не ощущалась. Однако

необходимо помнить, что длительный прием НА ассоциируется с нарушением

обмена азота, мониторинг которого необходимо проводить, особенно на

поздних этапах ПВТ [EASL clinical practice guidelines, 2012].

Анализируя эффективность и безопасность ПВТ у военнослужащих,

больных ХГС с генотипами 2 и 3, следует отметить высокую эффективность

при первичном назначении комбинации ИФН + Р (УВО – 60,8%), а у пациентов

с 1-м генотипом ХГС, впервые получавших лечение, – комбинацию ПИФН + Р

285

(УВО – 58,9%). При этом у 83,3% больных, получавших ПИФН + Р (генотип 1),

у 71,4% пациентов на фоне ИФН + Р (генотип 1) и 81,6% при лечении ИФН + Р

(генотипы 2 и 3) с БВО был зарегистрирован УВО. Кроме того, обращала на

себя внимание достоверно более частая регистрация п РВО (78,4%) и ПВО

(96,1%) у больных ХГС генотипами 2 и 3 на фоне терапии ИФН + Р по

сравнению с другими анализируемыми группами (χ2 > 4,0, р < 0,05).

При изучении динамики уровня активности АЛТ в зависимости от ВО на

фоне терапии ПИФН + Р у больных, ранее не получавших ПВТ, активность

АЛТ статистически значимо снижалась с 12-й недели лечения, при этом у

пациентов с п РВО уровень АЛТ был достоверно ниже, чем у больных с ч РВО

(24,3 ± 3,8 и 51,3 ± 4,7 МЕ/мл соответственно, р < 0,05). Кроме того, у

пациентов с УВО начиная с 12-й недели ПВТ и в периоде наблюдения уровень

активности АЛТ (26,9 ± 7,7 – 27,9 ± 9,2 МЕ/мл соответственно) был достоверно

ниже, чем у пациентов, не ответивших на лечение (47,5 ± 9,5 – 104,1 ± 12,3

МЕ/мл соответственно, недели 12 и период наблюдения), р < 0,05. В структуре

отсутствия ВО показатель АЛТ на 12-й неделе лечения был статистически

значимо выше у пациентов, полностью не достигших ВО (62,9 ± 9,9 – 154,1 ±

17,1 МЕ/мл). У военнослужащих, больных ХГС, впервые получавших ПВТ

ИФН + Р (все генотипы), нормализация активности АЛТ отмечалась с 12-й

недели ПВТ, а достоверные различия в группах пациентов, достигших УВО и

не ответивших на терапию, отмечались только в периоде наблюдения (25,3 ±

8,5 – 30,2 ± 14,9 МЕ/мл и 98,4 ± 9,6 – 110,6 ± 13,4 МЕ/мл соответственно, р <

0,05).

В группах больных, получавших повторный курс ПВТ ПИФН + Р после

неэффективного лечения ИФН + Р (все генотипы), также наблюдалось

достоверное снижение активности АЛТ с 12-й недели терапии независимо от

вирусной нагрузки.

При анализе эффективности ПВТ в зависимости от ОНП гена,

кодирующего IL-28B (rs12979860 и rs8099917), частота формирования УВО

(84,2%) у больных с 1-м генотипом HCV, равно как и других промежуточных

286

видов ВО (БВО – 70,6% и п РВО – 76,4%), была статистически значимо выше у

пациентов с ОНП СС по rs12979860 (χ2 = 6,27, р = 0,012). Достоверных

различий по эффективности ПВТ в зависимости от полиморфизма гена IL-28B

rs8099917, а также в структуре различных вариантов отсутствия ответа на

лечение получено не было.

В то же время у больных военнослужащих с генотипами 2 и 3 ВГС и

ОНП СС по rs12979860 и TT по rs8099917 отмечались достоверные различия в

частоте формирования УВО (88,8%) по сравнению с больными, имеющими

генетический профиль не СС и не ТТ по соответствующим полиморфизмам

гена IL-28B (45,5%), χ2 = 4,10, р = 0,04

Такое сочетание генетических факторов, вероятнее всего, может

рассматриваться в качестве положительного предиктора эффективности ПВТ

именно у больных с генотипами 2 и 3 HCV. Однако для окончательных

выводов необходимо дальнейшее детальное исследование в этом направлении.

При изучении эффективности ПВТ в зависимости от стадии ХГС было

установлено, что частота формирования всех видов ВО была статистически

значимо ниже у пациентов с компенсированным циррозом печени. При этом

УВО у таких больных наблюдался лишь в 25% случаев против 62,9% у

военнослужащих с ХГС без ЦП (χ2 = 4,2, р = 0,04).

Анализ исходной репликативной активности HCV продемонстрировал,

что на фоне ПВТ ПИФН + Р (генотип ВГС 1, первый курс ПВТ) у пациентов с

исходно низкой репликацией HCV (менее 1 млн МЕ/мл) достоверно чаще

наблюдались БВО (83%), п РВО (86,7%) и ПВО (90,5%), χ2 > 4,0, р < 0,05. При

этом достоверных различий по частоте формирования УВО в зависимости от

активности репликации ВГС обнаружено не было (58,4% и 59,3%,

соответственно менее и более 1 млн МЕ/мл). В то же время у больных с низкой

репликацией возбудителя достоверно чаще наблюдались рецидивы HCV-

инфекции (77,3% в структуре отсутствия ответа), а у пациентов с высокой

вирусной нагрузкой – рецидив и частичный ВО (42,3% и 30,8% соответственно

в структуре отсутствия ВО), χ2 > 4,0, р < 0,05. Более того, при суммировании

287

частоты встречаемости полного отсутствия ВО и частичного ВО также были

получены статистически значимые различия у пациентов с низкой и высокой

репликативной активностью ВГС. Так, при репликации HCV более 1 млн

МЕ/мл полное отсутствие ВО и частичный ВО наблюдались в 53,8% (в

структуре отсутствия ВО), а у пациентов с невысокой вирусной нагрузкой в

23% (в структуре отсутствия ВО), χ2 = 4,45, р = 0,03.

Напротив, у больных с ХГС (генотипы 2 и 3), получавших как первый

курс ПВТ ИФН + Р, так и повторный курс ПИФН + Р, была выявлена

статистически значимая взаимосвязь между частотой формирования УВО и

исходной интенсивностью репликации ВГС (83,3% и 48,5%, 88,9% и 54,5%,

соответственно репликация HCV менее и более 1 млн МЕ/мл для групп ИФН +

Р и ПИФН + Р, χ2 > 4,45, р < 0,05). Статистически значимых различий в

структуре отсутствия ВО у данных пациентов установить не удалось, вероятнее

всего, ввиду ограниченности числа наблюдений. В то же время необходимо

отметить, что рецидивы хронической HCV-инфекции были отмечены у 1

пациента с низкой репликацией вируса (100% в структуре отсутствия ВО на

фоне ПВТ ПИФН + Р) и у 5 с высокой «вирусной нагрузкой» (100% в структуре

отсутствия ВО получавших повторную ПВТ ПИФН + Р). Похожая тенденция

отмечалась и в группе пациентов, лечившихся первично ИФН + Р.

Если резюмировать полученные результаты, основными предикторами

формирования УВО на фоне ПВТ ИФН + Р и ПИФН + Р у военнослужащих,

больных ХГС, явились 2-й и 3-й генотипы ВГС, быстрый клиренс РНК HCV


доцирротические стадии ХГС (F1–3 по METAVIR), полиморфизмы гена,

кодирующего IL-28В, – СС по rs12979860 и ТТ по rs8099917.

Необходимо отметить, что у военнослужащих наиболее частой причиной

неэффективности используемых схем ПВТ были рецидивы хронической HCV-

инфекции (63,9% в структуре отсутствия ВО). При этом значительную часть

пациентов составили больные с 1-м генотипом ВГС (32,6% в структуре

отсутствия ВО).

288

При необходимости повторного курса ПВТ вследствие неэффективности

предыдущего противовирусного лечения хорошие результаты показала

комбинация ПИФН + Р у больных со 2-м и 3-м генотипами HCV (УВО –

70,0%), а при рецидиве ХГС (генотип 1) – комбинация ПИФН + Р + Т (90,0%) и

ПИФН + Р + Б (83,3%).



интерферонов (клинически значимые гриппоподобный синдром – 88,2–100%,

нейтропения – 16,9–100%, тромбоцитопения – 7,8–16,7%, интерферон-

индуцированная тиреопатия – 3,9–7,7%), рибавирина (клинически значимая

анемия – 3,8–16,7%), телапревира (клинически значимые кожный зуд – 40%,

экзантема – 60%, анемия – 70%, нарушение вкуса – 2%), боцепревира

(клинически значимая анемия – 58,3%). Отмеченные нежелательные явления в

целом удовлетворительно переносились пациентами. Однако у ряда

военнослужащих в связи с плохой переносимостью побочные эффекты ПВТ

требовали предоставления освобождения от исполнения служебных

обязанностей сроком до 5–10 суток (49,7%) или отпуска на период лечения,

который оформлялся решением ВВК (11,5%).

В связи с этим крайне важен строгий клинико-лабораторный мониторинг

не только эффективности, но и безопасности противовирусной терапии для

раннего выявления побочных эффектов и своевременной их коррекции.

Эффективность противовирусной терапии больных ХГD не превышала

25%, сопровождаясь медленным клиренсом РНК HDV. У больных ХГВ + С + D

полной эрадикации возбудителей добиться не удалось. Выбор противовирусной

терапии больных ХГВ + С зависел от того, какой вирус доминировал,

соответственно и прогнозировалась эффективность ПВТ. Клинически

значимых нежелательных явлений у данных пациентов зарегистрировано не

было.

Положительная морфологическая динамика на фоне ПВТ наблюдалась у

большинства пациентов с ХГВ независимо от ВО (до 100% на фоне НА и 81,2%

289

при лечении ПИФН). У больных, получавших энтекавир, МО достоверно

ассоциировался со снижением СРФ. Кроме того, формирование МО указывало

на улучшение прогноза течения хронической HВV-инфекции, особенно у

больных с отсутствием вирусологического ответа на монотерапию ПИФН.

У всех пациентов с ХГС, достигших УВО, и части больных без

вирусологического ответа (не более 18,5%) также регистрировался МО на ПВТ.

Одной из важных и не до конца решенных проблем остается

сопутствующая патология нижних отделов желудочно-кишечного тракта, часто

регистрируемая у лиц молодого возраста, составляющих основу ВС РФ и

связанная с изменением в качественном и количественном составе микрофлоры

кишечника. Основные клинические проявления у данных больных

неспецифичны и включают боли в животе, вздутие, дискомфорт, слабость,

иногда диарею. Частота и тяжесть симптомов отражают не только степень

избыточного бактериального роста в кишечнике (СИБР), но и в какой-то мере

степень воспалительных изменений слизистой оболочки тонкой кишки [Маев

И. В., 2007, Сукачев В. С., 2012, Куртуков М. В., 2013].

В этой связи необходимо признать, что симптомокомплекс,

описывающий СИБР прежде всего в тонкой кишке, требует пристального и

всестороннего анализа, особенно с целью оценки взаимосвязей с течением ХГВ

и ХГС.

В ходе проведенной работы была установлена взаимосвязь между

количественными изменениями со стороны микрофлоры тонкой кишки (СИБР)

и прогрессированием ХВГ. Полученные результаты свидетельствовали, что

частота регистрации СИБР при использовании ВДТ с лактулозой у больных

ХВГ составила 42,6%. При этом у пациентов с ХГС СИБР выявлялся

статистически значимо чаще, чем у больных с хронической HBV-инфекцией

(49,2% и 28,3% соответственно, χ2 > 3,0, р < 0,05).

У пациентов с ХГВ и наличием СИБР статистически значимое

повышение уровня водорода в выдыхаемом воздухе, по данным ВДТ,

наблюдалось уже с 15-й по 45-ю минуту (8,5 ± 2,9 ppm на 15-й минуте ВДТ и

290

26,6 ± 3,1 ppm к 45-й минуте, р < 0,05) и отражало значительную контаминацию

нижних отделов тонкой кишки амилолитической микрофлорой. Высокие

показатели водорода в выдыхаемом воздухе сохранялись до окончания ВДТ.

При анализе показателей ВДТ на различных стадиях хронической HВV-

инфекции было установлено статистически значимое снижение водорода в

выдыхаемом воздухе на цирротической стадии заболевания начиная с 45-й

минуты исследования (10,6 ppm (6,4–13,3)) по сравнению с больными на

стадиях ХГВ F1–F3 (14,8 ppm (11,3–25,6) – 16,9 ppm (11,8–24,9)).

При анализе показателей ВДТ в зависимости от репликации ВГВ также

не было получено достоверных различий, но у пациентов с активностью

репликации HBV менее 2000 МЕ/мл показатели водорода в выдыхаемом

воздухе с 60-й по 90-ю минуту ВДТ регистрировались несколько выше, чем у

больных с репликацией HBV более 2000 и 20000 МЕ/мл (p < 0,08).

При изучении показателей ВДТ в зависимости от активности

сывороточных аминотрансфераз было установлено, что повышение активности

АСТ статистически значимо чаще отмечалось у пациентов без СИБР (28,3%, и

20,0% соответственно, χ2 = 4,70, p = 0,03), а активность АЛТ статистически

значимо не изменялась.

При анализе значений общего билирубина, показателей протеинового

обмена (общий белок, ПТИ) в зависимости от количественных изменений

кишечной микрофлоры у больных ХГВ было установлено, что частота

регистрации СИБР при помощи ВДТ статистически значимо уменьшалась по

мере угнетения белковосинтетической и пигментосвязывающей функций

печени (χ2 > 3,5, p < 0,05). Данное наблюдение характеризовало взаимосвязь

количественного состава микрофлоры тонкой кишки и изменений, характерных

для терминальной стадии хронической HBV-инфекции.

При анализе СИБР у больных ХГВ и углеводного обмена выявлена

прямая корреляционная взаимосвязь между концентрацией глюкозы крови и

увеличением содержания водорода в выдыхаемом воздухе по данным ВДТ (R =

0,31–0,41, p = 0,03–0,05). Кроме того, наблюдаемые количественные сдвиги

291

кишечной микрофлоры были достоверно взаимосвязаны с лабораторными

признаками, характеризующими нарушение экзокринной функции

поджелудочной железы (прямая корреляционная взаимосвязь между

показателями ВДТ и активностью амилазы крови R = 0,3–0,41, p = 0,03–0,05).

Концентрация водорода в выдыхаемом воздухе достоверно

коррелировала с повышением содержания в периферической крови креатинина

и мочевины (R = 0,31–0,41, p < 0,05). В то же время следует отметить, что

минимальные клинические проявления энцефалопатии наблюдались только у

больных ХГВ и исходом в цирроз. В этой связи рассматривать СИБР в качестве

фактора, усиливающего течение печеночной энцефалопатии, целесообразно

только у больных на терминальных стадиях хронической HBV-инфекции.

При изучении показателей электролитного обмена у больных ХГВ и

наличием СИБР наблюдалось увеличение концентрации сывороточного натрия

(139,3 ммоль/л (138,1–143,5) и 137,1 ммоль/л (133,6–138,9) соответственно, p <

0,05). Данный элемент играет важную роль в водно-солевом обмене, и

поддержание его обмена особо важно на терминальных стадиях инфекционного

процесса. Сывороточное железо статистически значимо не изменялось в

зависимости от наличия либо отсутствия СИБР.

У пациентов с ХГС и СИБР обращало на себя внимание раннее

повышение активности амилолитической микрофлоры (8,3 ± 3,1 ppm на 15-й

минуте ВДТ и 29,1 ± 2,8 ppm к 45 минуте, р < 0,05), отражающее избыточную

контаминацию дистальных отделов тонкой кишки. При этом высокие значения

водорода в выдыхаемом воздухе сохранялись до окончания ВДТ.

При анализе показателей ВДТ на различных стадиях HCV-инфекции

было установлено статистически значимое увеличение водорода в выдыхаемом

воздухе по мере прогрессирования заболевания до цирротической стадии. Так,

к 60-й минуте исследования концентрация водорода составляла 12,4 (8,6–10,4)

ppm у больных ХГС со слабым фиброзом, 13,2 (7,1–16,1) ppm у пациентов с

умеренным фиброзом и 34,3 (17,3–41,1) ppm на стадии тяжелого фиброза (р <

0,05, F1, 2 и F3). К 120-й минуте ВДТ у больных на стадии F1 содержание

292

водорода в выдыхаемом воздухе составляло 23,6 (19,1–27,3) ppm, на F2 – 22,1

(12,2–27,9) ppm, на F3 – 36,4 (16,2-40,8) ppm (р < 0,05, F1, 2 и F3). Кроме того,

на стадии цирроза печени наблюдалось достоверное снижение концентрации

водорода в выдыхаемом воздухе, измеренной при помощи ВДТ.

При анализе показателей ВДТ в зависимости от репликативной

активности ВГС была установлена умеренная обратная корреляционная

взаимосвязь между концентрацией водорода в выдыхаемом воздухе,

соответствующей высокой активности амилолитической микрофлоры в тонкой

кишке (с 45-й по 60-ю минуту ВДТ), и репликацией HCV (R = –0,48–0,46, p <

0,05). Таким образом, происходило нарастание симптомов СИБР по мере

прогрессирования хронической HCV-инфекции до стадии цирроза печени на

фоне снижения активности репликации ВГС. При этом достоверное снижение

показателей ВДТ на цирротической стадии, вероятно, обусловлено изменением

качественного состава микрофлоры кишечника (с амилолитической на

протеолитическую), связанным с патогенезом терминальных стадий ХВГ и не

зависящим от этиологии заболевания [Сукачев В. С., 2012, Куртуков М. В.,

2013].

При анализе показателей ВДТ в зависимости от активности

сывороточных аминотрансфераз, было установлено, что повышение активности

АЛТ статистически значимо чаще отмечалось у пациентов с СИБР (44,6% и

39,2% соответственно, χ2 = 4,30, p = 0,04). Данное наблюдение косвенно

указывало на усиление биохимической активности ХГС на фоне избыточного

роста амилолитической микрофлоры в тонкой кишке. В то же время активность

АСТ нарастала по мере прогрессирования заболевания к стадии цирроза печени

и достоверно ассоциировалась со снижением частоты регистрации СИБР (9,2%

и 2,4% соответственно, χ2 = 3,30, p = 0,05).

По мере развития нарушения пигментного и белкового обмена частота

регистрации СИБР при помощи ВДТ статистически значимо уменьшалась, что

косвенно характеризовало взаимосвязь изменений количественного состава

микрофлоры тонкой кишки и прогрессирования заболевания. Так, только у 4%

293

больных с гипербилирубинемией регистрировался СИБР, а общий белок и ПТИ

составили, соответственно, 73,4 г/л (68,1–78,6) и 68 г/л (63,2–72,8) и 94,6%

(75,2–101,3) и 94,6% (75,2–101,3) у больных с СИБР и без него, p < 0,05.

Также была проанализирована взаимосвязь СИБР и углеводного обмена.

Выявлена умеренная прямая корреляция между содержанием глюкозы крови и

увеличением концентрации водорода в выдыхаемом воздухе (R = 0,31–0,4, p <

0,05), которая характеризовала участие СИБР в нарушении углеводного обмена

у больных ХГС. Кроме того, наблюдаемые функциональные изменения со

стороны кишечной микрофлоры были достоверно взаимосвязаны с

лабораторными признаками дисфункции поджелудочной железы (прямая

корреляционная взаимосвязь между показателями СИБР и активностью

амилазы крови: R = 0,31–0,4, p < 0,05).

Концентрация водорода в выдыхаемом воздухе достоверно

ассоциировалась с повышением содержания в периферической крови молекул,

лабораторно характеризующих печеночную энцефалопатию (креатинин и

мочевина), R = 0,48–0,41, p < 0,05.

Также выявлена статистически значимая взаимосвязь между нарушением

электролитного обмена и количественным содержанием микрофлоры в тонком

кишечнике. В частности, у больных ХГС и наличием СИБР наблюдалось

увеличение концентрации сывороточных натрия (139 ммоль/л (138–143,8) и 137

ммоль/л (134,2–139,5) соответственно, p < 0,05) и железа (23,6 мкмоль/л (18,5–

28,2) и 15,4 мкмоль/л (11,9–21,9) соответственно, p < 0,05).

В ходе проделанной работы было установлено, что по мере

прогрессирования как ХГС, так и ХГВ у больных с СИБР отмечались

достоверные изменения в обмене веществ, которые характеризовали

постепенное угнетение основных важных функций печени

(пигментообразующая, белковосинтетическая, углеводсинтетическая,

детоксикационная). При этом у больных ХГС изменения, характеризующие

увеличение количества углеводферментирующей микрофлоры тонкой кишки,

статистически значимо ассоциировались с повышением концентрации водорода

294

в выдыхаемом воздухе по мере прогрессирования инфекционного процесса до

стадии цирроза печени. В то же время на терминальных стадиях частота

регистрации СИБР статистически значимо снижалась независимо от этиологии

хронического инфекционного процесса, что, вероятнее всего, обусловлено

патогенетическими особенностями терминальных стадий ХВГ и связано с

уменьшением амилолитической микрофлоры кишечника на фоне

компенсаторного увеличения содержания протеолитических микроорганизмов,

колонизирующих желудочно-кишечный тракт при снижении детоксикационной

функции печени и участвующих в патогенезе печеночной энцефалопатии,

существенно определяющей качество жизни таких больных.

С учетом особенностей течения СИБР у больных ХВГ на основании

многофакторного дискриминантного анализа получены статистически значимые

модели (ЛКФ), позволяющие с учетом рутинных клинико-лабораторных

показателей и ВДТ с лактулозой (содержание в крови тромбоцитов, альбумина,

наличие или отсутствие СИБР, а также значения водорода в выдыхаемом воздухе

на 180-й минуте ВДТ) провести дифференциальную диагностику между

доцирротическими стадиями ХВГ и компенсированным циррозом печени без

выполнения пункционной биопсии печени или ультразвуковой эластометрии.

Для группы больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в


ЛКФ1 = –44,1 + 0,05Х1 + 0,4Х2 + 32,6Х3 + 0,34Х4

Для группы больных на доцирротических стадиях хронических вирусных

гепатитов:

ЛКФ2 = –48,9 + 0,06Х1 + 0,5Х2 + 31,2Х3 + 0,31Х4

где: Х1 – значение тромбоцитов крови (× 109/л), Х2 – содержание в крови

альбумина (г/л), Х3 – СИБР в тонкой кишке (1 – есть, 2 – нет), Х4 – показатели

ВДТ на 180-й минуте (ppm). Больной относится к той группе, для которой ЛКФ

принимал максимальное значение



295




купирование СИБР, в целом показал высокую эффективность применения

пробиотических средств («Линекс») и их комбинации с рифаксимином. Так,

изолированное применение пробиотиков купировало проявления СИБР по

данным ВДТ у 50,0% больных ХГВ (χ2 = 6,7, р = 0,009), комбинация Пр + Ри у –

85,7% (χ2 = 10,5, р = 0,001). При этом наблюдалась тенденция к более высокой

эффективности комбинированной патогенетической терапии (χ2 = 2,39, р = 0,09). У

пациентов с ХГС при монотерапии пробиотиком исчезновение СИБР, по данным

ВДТ, было отмечено у 51,9% (χ2 = 18,9, р = 0,001), а при комбинации Пр + Ри – у

74,1% (χ2 = 31,7, р = 0,0001). Кроме того, была отмечена тенденция к

статистической значимости по эффективности комбинации Пр + Ри (χ2 = 2,8, р =

0,08). Каких-либо ассоциированных с данными лекарственными средствами

побочных эффектов отмечено не было.

Патогенетическая терапия ПЭП продемонстрировала достоверно более

высокую эффективность использования комбинированного применения

эубиотических препаратов (рифаксимин) с компонентами циклов Кребса и

мочевины (L-орнитин, L-аспартат, цитруллина малат) по сравнению с лечением

пробиотическими средствами («Линекс») в сочетании с рифаксимином, 86,7% и

57,1% соответственно (χ2 = 3,16, р < 0,05). Клинически значимых и

ассоциированных с данными лекарственными средствами побочных эффектов

отмечено не было.

Совершенствование и оптимизация подходов, направленных на улучшение

качества медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ, невозможны без

анализа существующей на сегодняшней день структуры заболеваемости и

сложившейся в историческом аспекте системы оказания медицинской помощи

для данной категории больных.

Одной из основных проблем инфекционной службы МО РФ является

стабильно высокий уровень заболеваемости военнослужащих ХВГ. Так, в 2013 г.

296

всего было зарегистрировано 1360 чел., из них 1169 чел. по контракту и 191 чел.

по призыву (2012 г. – всего 1439 чел., из них 1247 чел. по контракту и 192 чел. по

призыву, 2011 г. – 1165 чел., из них 898 чел. по контракту и 267 чел. по призыву,

2010 г. – 1735 чел., 2009 г. – 3318 чел., 2008 г. – 2294 чел., 2007 г. – 2236 чел.).

С 2007 по 2009 г. доля ХВГ в структуре всей инфекционной патологии в ВС

РФ увеличивалась. Так, в 2007 г. ХВГ составляли 2,1%, в 2008 г. – 2,3% и в 2009 г.

– 2,5%. Особенно значимо повышалась заболеваемость ХВГ среди

военнослужащих контрактной службы. В 2007 г. ХВГ среди всей инфекционной

заболеваемости, диагностированной у офицеров, прапорщиков, мичманов,

рядового и сержантского состава контрактной службы, составили 5,2%, в 2008 г. –

5,8%, в 2009 г. – 6%.

После 2010 г. наметилась тенденция к стабилизации и снижению доли ХВГ

в структуре инфекционных болезней в целом: 1,2% – в 2010 г., 0,8% – в 2011 г.,

0,9% – в 2012 г., 0,79% – в 2013 г. и у военнослужащих контрактной службы в

частности: 4% – в 2010 г., 2,8% – в 2011 г, 4,5% – в 2012 г., 3,5% – в 2013 г.,

притом что общая инфекционная заболеваемость данного контингента

военнослужащих, несмотря на проводимые в ВС РФ реформы, связанные с

сокращением численности личного состава, снижалась незначительно и

сохранялась приблизительно на одном уровне: в 2007 г. – 32642 человека, в 2008

г. – 30309, в 2009 г. – 42488, в 2010 – 33240, в 2011 г. – 31531, в 2012 г. – 27211, в

2013 г. – 32259 (данные медицинских отчетов 3 и 4/мед).

В связи с неблагоприятным развитием ситуации по заболеваемости ХВГ в

ВС РФ и недостаточной работе медицинской службы по решению данной

проблемы возникла необходимость упорядочить организацию оказания

специализированной медицинской помощи военнослужащим с ХВГ.

Как показал анализ системы организации медицинской помощи

военнослужащим, больным ХВГ, до 2010 г. не представлялось возможным

детально оценить качество и объем оказания медицинской помощи данной

категории больных. Не был сформирован регистр военнослужащих, больных

ХВГ, соответственно, отсутствовали точные данные о потребности в назначении

297

противовирусной терапии. В этой связи существовали проблемы с

финансированием и медицинским обеспечением данного направления

деятельности медицинской службы ВС РФ. Более того, нередко

специализированная медицинская помощь военнослужащим, больным ХВГ,

оказывалась в гастроэнтерологических отделения окружных и центральных

госпиталей, что противоречило санитарным нормам и правилам [Указания

начальника ГВМУ МО РФ №161/2/2/8897, 2007, Михайлов М. И., 2013, СП 3.1.

3112-13, 2014].

Также была несовершенна методическая база по вопросам диагностики,

лечения и динамического наблюдения за военнослужащими, больными ХВГ, в

медицинских подразделениях МО РФ. Накопленные к 2010 г. недостатки в

организации данного направления медицинского обеспечения военнослужащих

МО РФ приводили к несвоевременному выявлению больных ХВГ, нуждающихся

в высокотехнологичных и дорогостоящих методах лечения.

С учетом анализа эпидемической ситуации по ХВГ в ВС РФ в мирное время

и освещенных выше недостатков в оказании медицинской помощи

военнослужащим с ХВГ, для решения задачи по снижению заболеваемости ХВГ в

ВС РФ на базе клиники инфекционных болезней ВМедА в 2010 г. был развернут

нештатный центр по лечению хронических вирусных гепатитов МО РФ [Указания

начальника ГВМУ МО РФ № 161/2/2/2731, 2010]. Таким образом, организация

обследования, лечения и динамического наблюдения за больными ХВГ в

медицинских подразделениях МО РФ была полностью возложена на

инфекционную службу.

После первичного обследования военнослужащих, больных ХВГ,

проводимого в специализированных инфекционных отделениях военных (военно-

морских) клинических госпиталях (или в их филиалах и структурных

подразделениях), заполненная карта больного вирусным гепатитом направлялась

в адрес главного инфекциониста МО РФ. В нештатном центре по лечению

хронических вирусных гепатитов (клиника инфекционных болезней ВМедА)

данная карта изучалась, пациент вносился в единый регистр, планировалась

298

дальнейшая тактика ведения больного (госпитализация в клинику инфекционных

болезней ВМедА, либо динамическое наблюдение за пациентом с последующим

извещением главного инфекциониста МО РФ по результатам контрольного

обследования).

В соответствии с планом госпитализации военнослужащие, больные ХВГ,

прибывали в клинику инфекционных болезней ВМедА. Всем пациентам

выполнялось дообследование, при необходимости консультации врачей-

специалистов ВМедА с целью определения показаний и выявлению возможных

противопоказаний к противовирусной терапии. Начальный этап противовирусной

терапии всем больным проводился только в нештатном центре по лечению ХВГ.

Далее через отдел медицинского снабжения ВМедА для продолжения лечения в

амбулаторном порядке под наблюдением инфекциониста по месту прохождения

службы по рецептам, выданным врачами клиники инфекционных болезней

ВМедА, пациенты обеспечивались противовирусными препаратами, но не более

чем на 12 недель лечения. По истечению указанного периода военнослужащие,

больные ХГВ, вновь прибывали в клинику инфекционных болезней ВМедА.

Такой подход позволил централизовать и усилить контроль над медицинским

обеспечением дорогостоящими препаратами, используемыми для лечения

больных ХВГ, и проводить ежеквартальный мониторинг эффективности и

безопасности противовирусной терапии непосредственно в клинике

инфекционных болезней ВМедА.

Таким образом, в ВС РФ заболеваемость ХВГ ежегодно сохранялась на

стабильно высоком уровне. В структуре всей инфекционной патологии доля ХВГ

увеличивалась в период с 2007 по 2009 г., стабилизировалась и начала снижаться с

2010 г., что совпало с развертыванием на базе клиники инфекционных болезней

ВМедА нештатного центра по лечению ХВГ. Подавляющее большинство

зарегистрированных случаев ХВГ – HCV-инфекция – 71,5%. В этой связи с целью

снижения заболеваемости вирусными гепатитами в ВС РФ на базе клиники

инфекционных болезней ВМедА была создана централизованная система

оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ.

299

Подводя итог проделанной работе, следует особо отметить, что

выполненный объем и проведенный анализ результатов клинико-лабораторных,

вирусологических, генетических, инструментальных и морфологических

исследований, а также изучение существующей системы оказания медицинской

помощи военнослужащим с ХВГ позволили усовершенствовать схемы

диагностики (рисунок 35, стр. 236 диссертационного исследования),

патогенетической терапии больных ХВГ (рисунок 36, стр. 242

диссертационного исследования) и разработать алгоритмы мониторинга

пациентов с ХГВ (рисунки 37, 38 на страницах 247, 249 диссертационного

исследования), ХГС (рисунки 39, 40, 41, 42, 43, 44 и 45 на страницах 252, 253,

254, 255, 256 и 257 диссертационного исследования) и ХГD (рисунок 46,

страница 261 диссертационного исследования).

Кроме того, была усовершенствована система диспансерного

динамического наблюдения за военнослужащими по контракту с ХВГ,

позволяющая сохранить преемственность и персонализированный учет данных

пациентов на всех этапах оказания медицинской помощи в военно-

медицинских учреждениях (раздел 6.6 диссертационного исследования,

приложение 1, станица 267).

Также с учетом особенностей военного труда, нежелательных явлений

ПВТ были усовершенствованы положения ВВЭ, касающиеся экспертизы

военнослужащих с ХВГ, которые направлены на максимальное сохранение

военных специалистов в рядах ВС РФ (раздел 6.6 диссертационного

исследования, таблица 102, страница 266).

300

ВЫВОДЫ

1. В Вооруженных силах РФ заболеваемость хроническими вирусными

гепатитами ежегодно сохранялась на стабильно высоком уровне. В

структуре хронических вирусных гепатитов преобладал хронический

гепатит С (71,5%), хронический гепатит В составлял 23,9%. До стадии

компенсированного цирроза печени данные гепатиты протекали латентно, а

терминальная стадия хронической HВV-инфекции по сравнению с

хроническим гепатитом С характеризовалась клинически достоверно более

выраженным угнетением функций печени.

2. По мере прогрессирования хронического гепатита В отмечалось

статистически значимое снижение концентрации HBsAg и репликативной

активности HBV в крови, при этом репликация вируса прямо коррелировала

со степенью некровоспалительного процесса в ткани печени на всех стадиях

инфекционного процесса (R=0,33; р<0,05). Течение хронической HCV-

инфекции по мере увеличения стадии фиброза также характеризовалось

достоверным снижением репликации вируса в крови. При этом только на

стадии умеренного фиброза (F2) наблюдалась корреляционная взаимосвязь

индекса гистологической активности и репликации HCV (R=0,48; р<0,05).

3. Множественная экспрессия ns3 протеина вируса гепатита С в слизистой

оболочке двенадцатиперстной кишки достоверно чаще отмечалась у

пациентов с циррозом печени (82,3%). При этом обнаружение ns3 в

гепатобиоптате у больных ХГС статистически значимо уменьшалось по

мере прогрессирования инфекционного процесса, что свидетельствовало о

снижении патогенетического влияния внутрипеченочной репликации ВГС

на поздних стадиях заболевания, и возрастании значимости внепеченочных

пулов HCV, особенно, на стадии цирроза печени.

4. Назначение комбинации стандартного интерферона-α и рибавирина в

качестве первого курса противовирусной терапии при хроническом

гепатите С (генотипы 2 и 3) приводило к формированию устойчивого

вирусологического ответа у 60,8% военнослужащих. У пациентов с 1-м

301

генотипом HCV, впервые получающих лечение, комбинация

пегилированного интерферона-α и рибавирина приводила к развитию

устойчивого вирусологического ответа в 58,9% случаев. При назначении

повторного курса противовирусной терапии (комбинация пегилированного

интерферона-α и рибавирина) у больных со 2-м и 3-м генотипами HCV

устойчивый вирусологический ответ формировался у 70,0% пациентов. При

рецидиве хронического гепатита С (генотип 1) комбинация

пегилированного интерферона-α, рибавирина, телапревира приводила к

устойчивому вирусологическому ответу у 90% пациентов, а при назначении

пегилированного интерферона-α, рибавирина и боцепревира - у 83,3%.

5. Однонуклеотидные полиморфизмы гена, кодирующего IL-28В rs12979860

СС и rs8099917 ТТ, предрасполагающие к высокой эффективности

противовирусной терапии пегилированным интерфероном в сочетании

рибавирином, у военнослужащих с хроническим гепатитом С

регистрировались в 23,1% и 50,9% случаев, соответственно. Формирование

устойчивого вирусологического ответа у пациентов с 1-м генотипом HCV

статистически значимо чаще наблюдалось при однонуклеотидном

полиморфизме гена IL-28В СС по rs12979860 (χ2=6,27, р=0,012). В тоже

время, у больных с генотипами 2 и 3 вируса гепатита С и одновременным

выявлением однонуклеотидных полиморфизмов СС по rs12979860 и TT по

rs8099917 отмечалось достоверное различие в частоте формирования

устойчивого вирусологического ответа (88,8%) по сравнению с лицами,

имеющими генетический профиль не СС и не ТТ по соответствующим

полиморфизмам гена IL-28 B (45,5%), χ2=4,10, р=0,04.

6. Стартовая противовирусная терапия у военнослужащих с хроническим

гепатитом В (HBeAg -) пегилированным интерфероном альфа-2а в течение

одного года характеризовалась умеренной эффективностью. Через полгода

после завершения лечения ДНК HBV в крови не обнаруживалась у 4,9%

пациентов, не превышала 2000 МЕ/мл у 14,7% больных, а у 2,4% -

отмечалось исчезновение HBsAg с появлением HBsAb. При этом

302

последующее назначение аналогов нуклеозидов пациентам с отсутствием

вирусологического ответа на пегилированный интерферон способствовало

более быстрому клиренсу ДНК HBV по сравнению с монотерапией

нуклеозидными аналогами в качестве первичного курса противовирусной

терапии. Лечение хронического гепатита В (HBeAg -) энтекавиром и

тенофовиром сопровождалось элиминацией ДНК HBV из крови к 72 неделе

противовирусной терапии у 88,3% и 100% пациентов, соответственно.

Эффективность противовирусной терапии больных ХГD не превышала 25%.

7. У больных хроническим гепатитом С синдром избыточного бактериального

роста в тонкой кишке при использовании водородного дыхательного теста с

лактулозой выявлялся статистически значимо чаще, чем у пациентов с

хронической HBV-инфекцией (49,2% и 28,3%, соответственно, χ2 > 3,0,

р<0,05). По мере прогрессирования как хронического гепатита С, так и

хронического гепатита В у больных с синдромом избыточного

бактериального роста в тонкой кишке отмечалось достоверное снижение

основных функций печени. Более того, у пациентов с хроническим

гепатитом С функциональные изменения, связанные с увеличением

количества амилолитической микрофлоры тонкой кишки, статистически

значимо ассоциировались с повышением водорода в выдыхаемом воздухе

по мере прогрессирования инфекционного процесса до стадии цирроза

печени. В тоже время, на терминальных стадиях частота регистрации

синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке достоверно

снижалась не зависимо от этиологии хронического гепатита.

8. Патогенетическая терапия, направленная на купирование синдрома

избыточного бактериального роста в тонкой кишке, показала высокую

эффективность применения пробиотических средств (линекс) и их

комбинации с рифаксимином у больных хроническими вирусными

гепатитами на доцирротических стадиях. Так, изолированное применение

пробиотиков купировало проявления синдрома избыточного

бактериального роста в тонкой кишке по данным водородного

303

дыхательного теста у 50,0% больных хроническим гепатитом В (χ2=6,7,

р=0,009), комбинация линекса и рифаксимина у – 85,7% (χ2=10,5, р=0,001).

У пациентов с хронической HCV-инфекцией при монотерапии пробиотиком

исчезновение синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке

отмечалось у 51,9% (χ2=18,9, р=0,001), а при комбинации линекса и

рифаксимина – у 74,1% (χ2=31,7, р=0,0001).

9. Совершенствование организации оказания медицинской помощи

военнослужащим с хроническими вирусными гепатитами привело к

созданию регистра и персонализированному учету данной категории

больных, централизованному координированию взаимодействия с

конкретным пациентом на всех этапах оказания медицинской помощи в

военно-медицинских учреждениях, что позволило снизить и

стабилизировать заболеваемость хроническими вирусными гепатитами в ВС

РФ (6% в структуре инфекционной заболеваемости в 2009 г. и 4-3,5% - в

2010 – 2013 гг.).

Учитывая особенности военной службы по контракту, а также частое

развитие побочных эффектов интерферон-содержащей противовирусной

терапии (до 100% пациентов), 49,7% военнослужащих временно (сроком на

5-10 суток на различных этапах лечения и наблюдения) освобождались от

исполнения служебных обязанностей и переводились на условия службы, не

связанные с тяжелой физической нагрузкой, повседневной операторской

деятельностью и различного рода командировками, а 11,5% пациентов

решением военно-врачебной комиссии предоставлялся отпуск на весь курс

лечения до 1 года и при необходимости на период наблюдения до 6 месяцев

после него.

304

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При медицинском освидетельствовании всех категорий военнослужащих

следует выполнять исследования крови на маркеры вирусных гепатитов В и

С (HBsAg и анти-HCV).

2. Военнослужащих по контракту при первом выявлении у них HBsAg, анти-

HCV, анти-HDV целесообразно обследовать в инфекционных отделениях

военных госпиталей. При наличии показаний к противовирусной терапии

пациентов следует централизовано направлять в специализированные

центры по лечению хронических вирусных гепатитов МО РФ.

3. Для разграничения доцирротических стадий от цирроза печени при

хронических вирусных гепатитах без пункционной биопсии печени и

ультразвуковой эластометрии возможно использование следующих формул:

Для группы больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в


ЛКФ1 = -44,1+0,05Х1+0,4Х2+32,6Х3+0,34Х4

Для группы больных на доцирротических стадиях хронических вирусных гепатитов:

ЛКФ2 = -48,9+0,06Х1+0,5Х2+31,2Х3+0,31Х4

где: Х1 – значение тромбоцитов крови (х109/л), Х2 – содержание в крови

альбумина (г/л), Х3 – СИБР в тонкой кишке (1 – есть, 2 – нет), Х4 –

показатели ВДТ на 180 мин (ppm). Больной относится к той группе, для

которой ЛКФ принимает максимальное значение.

4. Военнослужащие по контракту с хроническим гепатитом В при наличии

вирусной репликации более 2000 МЕ/мл, повышенной активности АлАТ, не

зависимо от HBeAg статуса и на доцирротических стадиях при отсутствии

противопоказаний к интерферону должны в качестве стартового курса

получать лечение пегилированным интерфероном-α2, а при его

неэффективности – переводиться на аналоги нуклез(т)идов (энтекавир и

тенофовир). Терапия больных на стадии цирроза печени начинается

исключительно с аналогов нуклеоз(т)идов.

305

5. С учетом динамики изменения основных клинико-лабораторных

показателей (активность АЛТ, уровень ДНК HBV, концентрация HBsAg,

наличие HBеAg) рекомендовано использовать алгоритмы мониторинга

противовирусной терапии у пациентов с ХГВ (страницы 247, 249

диссертационного исследования).


показателей (активность АЛТ, уровень РНК HСV, генотип вируса ГС,

активность репликации вируса, генетический профиль пациента по гену,

кодирующему IL28B) целесообразно применять алгоритмы мониторинга

противовирусной терапии у пациентов с ХГС (страницы 252, 253, 256 и 257

диссертационного исследования).


показателей (активность АЛТ, уровень РНК HDV, ДНК HBV) следует

использовать алгоритм мониторинга противовирусной терапии у пациентов

с ХГD (страница 261 диссертационного исследования).

8. Учитывая высокую частоту развития гематологических побочных эффектов

на фоне интерферон-содержащей противовирусной терапии, рекомендовано

применять алгоритмы коррекции анемии, нейтропении и тромбоцитопении

(страницы 254, 255 диссертационного исследования).

9. Основными прогностическими факторами, определяющими благоприятный

результат лечения больных хроническим гепатитом В пегилированным

интерфероном-α2 являются: повышение активности АЛТ (2-2,5 нормы) на

12-24 неделях мониторинга и снижение концентрации HBsAg более чем в

10 раз от исходного к концу лечения (48 неделя).

10. У пациентов с хронической HCV-инфекцией положительными

предикторами ответа на первый курс комбинированной противовирусной

терапии являются: генотипы вируса гепатита С 2 и 3, быстрый клиренс РНК

HCV (наличие быстрого и полного раннего вирусологического ответа),

исходная репликация HCV менее 1 млн. МЕ/мл, доцирротические стадии

хронического гепатита С (F 1-3 по METAVIR), полиморфизмы гена,

306

кодирующего IL-28В rs12979860 СС для больных с генотипом 1 HCV, а

также сочетание ОНП СС по rs12979860 и ТТ по rs8099917 для пациентов с

генотипами 2 и 3 ВГС.

11. При выявлении СИБР у военнослужащих с ХВГ до начала ПВТ

целесообразно назначать комплексный пробиотический препарат,

содержащий культуры Lactobacillus acidophilus - 300 мг, Bifidobacterium

infantis - 300 мг, Enterococcus faecium - 300 мг (Линекс) по 2 капсулы 4 раза

в сутки в течение 14 дней и рифаксимин по 800 мг в сутки внутрь - 7 дней.

12. По результатам проводимого ежегодного диспансерного динамического

наблюдения за военнослужащими, больными хроническими вирусными

гепатитами (в том числе анализа эффективности и безопасности

противовирусной терапии) необходимо оформлять на них в медицинском

пункте (роте) части или ином военно-медицинском учреждении карту

диспансерного динамического наблюдения (не реже 1 раза в год), в которой

отражать изменения в состоянии здоровья наблюдаемого военнослужащего

(приложение 1, станица 267 диссертационного исследования).

13. Военнослужащим контрактной службы с ХГВ, у которых после завершения

или на фоне ПВТ наблюдается элиминация HBsAg и появление анти-HBs, а

также больным ХГС, вирусологический ответ у которых сохраняется в

течение 2 лет (при наличии анти-HCV и отсутствии РНК ВГС) решением

уполномоченной экспертной комиссии диагноз ХВГ снимается.

14. На основании особенностей военной службы по контракту, а также степени

тяжести нежелательных явлений ПВТ, целесообразно использовать

положения ВВЭ, которые направлены на максимальное сохранение военных

специалистов в рядах ВС РФ (страница 266 диссертационного

исследования).

307

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

1. Внепеченочная репликация HBV и HCV, ее клинические проявления могут

рассматриваться как фактор неблагоприятного результата противовирусной

терапии, а таже как дополнительный критерий оценки ее эффективности, что

требует более углубленного изучения.

2. Дальнейшего исследования требуют механизмы патогенеза ХВГ с учетом

конкурирующей патологии со стороны органов пищеварения. На сегодняшний

день малоизученным остается взаимовлияние хронического инфекционного

процесса и качественного состояния микробиоты тонкой кишки. Кроме того,

недостаточно изучены сочетания метаболического и вирусного поражения

печени.

3. Использование в клинической практике генетических и эпигенетических

предикторов, определяющих характер течения ХВГ и коррелирующих с

эффективностью противовирусной терапии, открывает перспективы для

индивидуальной оценки течения заболеваний и персонализированного выбора

схем лечения.

4. В настоящее время с целью улучшения качества медицинской помощи

необходимо проведение всех этапов фармакоэкономического анализа в системе

медицинского обеспечения военнослужащих, больных ХВГ.

308

ЛИТЕРАТУРА

1. Алексеева О. П. Цирроз печени и его осложнения / О. П. Алексеева, М. А.

Курышева. – Н. Новгород: Изд-во Нижегород. гос. акад., 2004. – 96 с.

2. Алентьев Г.А. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика HCV-

цирроза печени: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Г.А. Алентьев. – СПб., 2006. – 20 с.

3. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. – М.: Медицина,

1975. – 447 с.

4. Антонова Т.В. Клинические и эпидемиологические проблемы вирусных

гепатитов у подростков / Т.В. Антонова // Проблема инфекции в клинической

медицине: Тез. докл. науч. конф. – СПб., 2002. – С. 17–18.

5. Балаян М. С. Вирусные гепатиты. Энциклопедический словарь. – 2-е изд. / М.

С. Балаян, М. И. Михайлов. – М., 1999. – 42 с.

6. Бацков С.С. Гастроэнтерология и гепатология.Учебное пособие/ С.С. Бацков,

А.Н. Беляев, А.В. Гордиенко и др. – СПб: Политехника сервис, 2014. – 260 с.

7. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-

лабораторный синдром: современное состояние проблемы.

Руководстводляврачей. –ГЭОТАР-Медиа, 2006. –304 с.

8. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени /А.О.

Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1998.

– Т.8, №5. – С.18–21.

9. Ветров Т.А. Клиническое значение определения антител к поверхностным белкам

вируса гепатита С: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т.А. Ветров. – СПб., 2003. – 14 с.

10. Виноградова Е.Н. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и

терапии): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е.Н. Виноградова. – СПб., 1997. – 40 с.

11. Вирусный гепатит. Доклад секретариата Всемирной организации

здравоохранения. 134 сессия всемирной ассамблеи здравоохранения. Пункт 10.5

повестки дня. EB134.R18 от 25.01.2014 г.

12. Волкова М. А. Интерфероны и их противовирусное действие / М. А. Волкова //

Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.– 1999.– №2.– С.3–11.

309

13. Воробец В.Г. Организация выявления и медицинского сопровождения

военнослужащих по призыву, инфицированных вирусным гепатитом В и С:

Автореф. дис. … канд. мед. наук / В.Г. Воробец. – СПб., 2002. – 26 с.

14. Гриневич В.Б. Актуальные проблемы гастроэнтерологической помощи в

вооруженных силах / В.Б. Гриневич, Н.С. Кузьмин, А.Е. Крюков и др. // Военно-

медицинский журнал. – 2005. – Т. 326, № 8. – С. 106–108.

15. Гусев Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в

военно-медицинских учреждениях: Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / Д.А. Гусев. –

СПб., 2006. – 46 с.

16. Есмембетов К. И. Современные представления о патогенезе, естественном

течении и лечении гепатита-дельта (35 лет с момента открытия)/ К. И.

Есмембетов, Д.Т.Абдурахманов, А.В. Одинцов и др. // Клиническая медицина. –

2013. – Т. 91, № 5.–С. 22–26

17. Жданов К. В. Клинико-иммунологические, вирусологические и

морфологические взаимосвязи при хроническом вирусном гепатите С / К.В.

Жданов, Д. А. Гусев, В. С. Чирский, и др. //Вестн. Рос. Воен.-мед. акад.– 2007.–

Т.18, №2. –С.78–82

18. Жданов К.В. Вирусные гепатиты / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, К.В.

Козлов. – СПб.: Фолиант, 2011. – 304 с.

19. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого

возраста: Автореф. дис. … д-ра мед. наук / К.В. Жданов. – СПб., 2000. – 44 c.

20. Жданов К.В. Организация специализированной медицинской помощи

военнослужащим, больным хроническими вирусными гепатитами, в клинике

инфекционных болезней ВМедА / К.В.Жданов,Д.А.Гусев, Д.М.Шахманов и др.//

Тез. докл. Международной научно-практической конференции по военной

медицине. – СПб., 2013. – С.258

21. Жданов К.В. Современные представления о стартовой терапии хронического

гепатита В / К.В. Жданов, Д. А. Гусев // Инфекционные болезни – 2013. – Т. 11,

№4. – С. 3–10.

310

22. Жданов К.В. Эволюция противовирусной терапии хронических вирусных

гепатитов В, С, D / К.В. Жданов, К.В. Козлов, В. С. Сукачев // Журнал

инфектологии – 2009. – Т. 1, №4. – С. 23–35.

23. Жданович Л.Г. Коррекция и профилактика нежелательных явлений при

противовирусной терапии хронического гепатита С / Л.Г.Жданович, В.А.Мартынов,

Е.А.Карасева и др. //Инфекционные болезни. – 2014. – Т. 12, № 1. – С. 66–70

24. Захаренко С.М. Оказание специализированной помощи больным острыми

кишечными инфекциями / С.М.Захаренко, К.В.Жданов, Ю.И.Буланьков //

Международная конференция «Охрана здоровья военнослужащих в региональных

военных, климатических и эпидемиологических условиях». Сборник научных

трудов.–СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2012. – С. 229–230.

25. Иванов А.В. Молекулярная биология вируса гепатита С. / А.В. Иванов, А.О.

Кузякин, С.Н. Кочетков // Успехи биологической химии. –2005. – Т. 45. – С. 37–86.

26. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени / В.Т.

Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1998.

– Т.8, №5. – С.13–17.

27. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции / Т.М.

Игнатова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2002.

– Т.12, №2. – С.20–30.

28. Исаков В.А. Современные методы неинвазивной оценки выраженности

фиброза печени / В.А. Исаков, С.В. Морозов, Б.С. Каганов // Инфекционные

болезни.– 2009. –№ 4. – С.44–49.

29. Калинина О.В. Молекулярная эпидемиология гепатита С / О.В. Калинина, С.Л.

Мукомолов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. – 2000. – №3. – С.9–15.

30. Климов П.К. Функциональные взаимосвязи в пищеварительной системе. – Л.:

Наука, 1976. – 271 с.

31. Ковеленов А.Ю. Некоторые клинико-иммунологические аспекты микст-

инфекции ВИЧ и хронического гепатита С / А.Ю.Ковеленов, А.Н. Михальцов,

Ю.И. Буланьков и др.// Инфекционные болезни. – 2004. – Т. 2., № 4. – С. 31–34.

311

32. Козлов К.В. Патогенетическая характеристика метаболизма железа у больных

хроническом гепатитом С: Автореф. дис. … канд. мед. наук / К.В. Козлов. – СПб.,

2009. – 19 с.

33. Колюбаева С.Н. Лабораторное исследование определения полиморфизмов

гена интерлейкина-28В / С.Н. Колюбаева, А.В. Киссель, О.В. Дмитриева. – СПб.:

ВМедА, 2013. – 16 с.

34. Куртуков М.В. Дисбиоз кишечника у больных вирусными циррозами печени с

печеночной энцефалопатией: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. В.Куртуков. –

СПб., 2013. – 16 с.

35. Левинтон Б.Н. 50-летний опыт клинического изучения цирроза печени / Б.Н.

Левинтон, А.В. Дедов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и

колопроктологии. – 2002. – Т.12, №2. – С.76–79.

36. Лиознов Д.А Качество жизни лиц молодого возраста, больных хроническим

гепатитом С /Д.А. Лиознов, С.Л. Николаенко, О.В. Горчакова и др. // Журнал

инфектологии. – 2012. – Т. 4., № 2. – С. 56–59.

37. Лобзин Ю.В. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика

микст-гепатита В+С манифестного течения / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, Д.А.

Гусев, В.С. Чирский // Воен.-мед. журн. – 2002. – Т.323, №12. – С.44–48.

38. Лобзин Ю.В. Первая в России кафедра инфекционных болезней: история

становления, основные достижения и перспективы развития отечественной

инфектологии / Ю.В.Лобзин, К.В. Жданов // Военно-медицинский журнал. – 2013.

– Т. 334,№ 12. – С. 68–82.

39. Ляшенко Ю.И. Вирусные гепатиты А и В у раненых / Ю.И. Ляшенко, И.Г.

Лещенко, А.Н. Братийчук // Воен.-мед.журн. – 1996. – №11. – С. 49–52.

40. Маев И.В. Диагностика и лечение синдрома избыточного бактериального роста

в тонкой кишке /И.В. Маев, И.Ю. Ивашкина, Ю.А. Кучерявый и др. //

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2011. – № 3. – С. 125–129.

41. Маев И.В. Терапевтическая тактика при синдроме избыточного

бактериального роста в тонкой кишке / И.В. Маев, А.А.Самсонов // Cons. medicum

– 2007. – Т. 9, №7. – 7 c.

312

42. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практ. руководство / К.П. Майер;

пер. с нем. – М.: Медицина, 1999. – 432 с.

43. Михайлов М.И. Эпидемиология вирусных гепатитов / М.И.Михайлов, Е.Ю.

Малинникова, И.А. Потемкин и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и

иммунобиологии. – 2013. – № 1. – С. 78–85.

44. Мицура В.М. Полиморфизм генов ИЛ-28В и клиническое значение его

выявления у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С / В.М. Мицура, Е.В.

Воропаев, О.В. Осипкина, С.В. Жаворонок // Лабораторная диагностика. – 2012. –

№2 (2). – С.86–97.

45. Мукомолов С.Л. Вирусный гепатит С. Клинико-эпидемиологическая и

лабораторная характеристика: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук / С.Л. Мукомолов. –

СПб., 1994. – 36 с.

46. Нагоев Б.С. Клинико-лабораторная характеристика вирусного гепатита С /

Б.С. Нагоев, М.И. Габрилович, Л.Ф. Сижажева // Эпидемиология и инфекц.

болезни. – 2000. – №1. – С.28–30.

47. Никитин В.Ю. Изучение маркеров активации лимфоцитов у

больных хроническим гепатитом С / В. Ю. Никитин, И. А. Сухина, К. В. Жданов и

др. // Проблема инфекции в клинической медицине. Тез.докл. науч.Конф. и VIII

съезда Итало-Рос. об-ва по инфекц. болезням.–СПб., 2002 – С. 228–229

48. Никитин И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение

хронического HCV-гепатита: Автореф. дис. … д-ра мед. наук / И.Г.Никитин. – М.,

2000. – 36 с.

49. Нурмухаметова Е.А. Генотипы вируса гепатита В: потенциальное клиническое

значение / Е.А. Нурмухаметова, Н.П. Блохина // Фарматека. – 2008. – Т.156, №2. –

С.33–35.

50. Огарков П.И. Совершенствование организационных форм сбора, анализа и

оценки информации о переболевших вирусными гепатитами в ВС РФ /

П.И.Огарков, В.С. Токмаков, А.В. Смирнов и др. // Клинические перспективы в

инфектологии. Материалы науч. конф. – СПб., 2001. – С. 145-146.

313

51. Огарков П.И. Эпидемиология вирусных гепатитов A, В, C, D, E и обоснование

совершенствования мероприятий по их профилактике в войсках: Автореф. дис. ...

д-ра. мед. наук / П.И.Огарков. – СПб.,1996. – 48 с.

52. Онищенко Г.Г. Распространение вирусных гепатитов как угроза национальной

безопасности / Г.Г. Онищенко, Л.А. Дементьева // Журн. микробиологии,

эпидемиологии и иммунобиологии. – 2003. – №4. – С.93–99

53. Отчеты по форме 1 Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав

потребителей и благополучия человека Федерального центра гигиены и

эпидемиологии «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» за

1994–2013 гг.

54. Отчеты по форме4/мед Федеральногобюджетного военного

образовательногоучреждения высшего профессионального образования «Военно-

медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ за 2010 г.

55. Передерий В.Г. Синдром избыточного бактериального роста: от

микробиологии до лечения / В.Г. Передерий, В.А. Козлов, А.К. Сизенко // Сучасна

гастроентерологiя. – 2011. – №1(57). – С. 124–129.

56. Подымова С. Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. – М.: Медицина, 1998. – 704 с.

57. Рахманова А.Г. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, клиника,

диагностика и терапия) / А.Г. Рахманова, В.А. Неверов, Г.И. Кирпичникова и др. –

Кольцово, 2003. – 57 с.

58. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение

пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. – М.: МедиаСфера,

2006. – 305 с.

59. Саблин О.А., Гриневич В.Б., Успенский Ю.П. и др. Функциональная диагностика

в гастроэнтерологии. Учебно-методическое пособие. – СПб., 2002. – 88 с.

60. Cанитарно-эпидемиологические правила СП 3.1. 3112-13 «Профилактика

вирусного гепатита С». Утверждены Постановлением Главного государственного

санитарного врача Российской Федерации от 22.10.2013 № 58. Введены в

действие: 16.05.2014 г.

314

61. Симанкова Т.В. Полиморфизм гена ИЛ-28В как предиктора ответа на

противовирусную терапию хронического гепатита С / Т.В. Симанкова, И.В.

Гармаш, О.С. Аришева, Н.В. Манухина // Клиническая фармакология и терапия. –

2012. – №21 (1). – С.17–22.

62. Сологуб Т.В. Выявление антимитохондриальных и антиглиадиновых

аутоантител у больных хроническими гепатитами / Т.В. Сологуб, А.Н. Ефанов,

М.Е. Антоневич // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Материалы

съезда. – СПб.: ВМедА, 2003. – С.364.

63. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. –СПб.: ТЕЗА, 1998. – 306 с.

64. Соринсон С.Н. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и

фазы инфекционного процесса / С.Н. Соринсон, Н.А.Селиванов, О.В. Корочкина,

Ю.Е. Жданов и др. // Клиническая медицина. – 1997. – Т. 75, № 10. – С. 27–30.

65. Соринсон С.Н. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и

терапевтическая тактика / С.Н. Соринсон, О.В. Корочкина, Ю.Е. Жданов и др. //

Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. – 1999. – №1(5). – С. 17–21.

66. Сукачев В.С. Оценка морфофункционального состояния тонкой кишки у

больных хроническим гепатитом С: Автореф. дис. ... канд. мед. наук /

В.С.Сукачев. – СПб., 2012. – 13 с.

67. Сухина И.А. Характеристика противовирусного иммунитета у больных

хроническим вирусным гепатитом С: Автореф. дис. ... канд. биол. наук / И.А.

Сухина. – СПб., 2004. – 20 с.

68. Сюткин В.Е. Влияние полиморфизма интерлейкина-28В на раннюю кинетику

HCV у больных, получающих противовирусную терапию после ортотопической

трансплантации печени / В.Е. Сюткин, В.П. Чуланов, И.В. Карандашева, В.А.

Долгин и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии,

колопроктологии. – 2011. – №6. – С. 49–56.

69. Сюткин В.Е. Ингибиторы протеазы: новый шаг на пути к персонализации

лечения хронического гепатита С, вызванного вирусом 1 генотипа // Клиническая

фармакология и терапия. – 2012. – №21 (1). – С. 11–16.

315

70. Тихонова Н.Ю. Новые возможности прогнозирования ответа на

противовирусную терапию хронического гепатита С / Н.Ю.Тихонова,

Э.З.Бурневич // Фарматека. – 2012. – №2. – С. 32–35.

71. Уголев А.М. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций.

Элементы современного функционализма. – Л.: Наука, 1985. – 544 с.

72. Уголев А.М., Радбиль А.С. Гормоны пищеварительной системы: физиология,

патология, теория функциональных блоков. – М.: Наука, 1995. – 283 с.

73. Указания начальника ГВМУ МО РФ №161/2/2/8897 от 28.12.2007 г. «Об

организации оказания специализированной медицинской помощи и диспансерному

динамическому наблюдению за больными хроническими вирусными гепатитами в

частях и учреждениях Министерства обороны Российской Федерации».

74. Указания начальника ГВМУ РФ № 161/2/2/2731 от 31.03.2010 г. «Об

улучшении организации оказания специализированной помощи больным

хроническими вирусными гепатитами в частях и учреждениях Министерства

обороны Российской Федерации».

75. Указания начальника ГВМУ РФ № 161/2/2/900 от 01.06.2012 г. «Об

улучшении организации оказания медицинской помощи военнослужащим и

приравненным к ним лицам – больным хроническими вирусными гепатитами».

76. Фридлянд И.Ф. Показатели иммунитета при вирусном гепатите и их

использование для прогнозирования исходов и лечения: Автореф. дис. ... канд.

мед. наук / И.Ф. Фридлянд. – Новосибирск, 1998. – 18 с.

77. Чирский В.С. Патологоанатомические изменения в печени у лиц призывного

возраста – носителей вирусов гепатита В и С: Автореф. дис. ... канд. мед. наук /

В.С. Чирский. – СПб., 1997. – 38 с.

78. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология,

диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко.

– М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. – 384 с.

79. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей: Практ. руководство / Ш.

Шерлок, Д. Дули; пер. с англ. – М.: Гэотар Медицина, 1999. – 864 с.

316

80. Эсауленко Е.В. Естественное течение хронического гепатита С после

трансплантации печени / Е.В. Эсауленко, А.А.Сухорук, О.А. Герасимова и др.//

Инфекционные болезни. –2014. – Т. 12., № 1. – С. 22–26.

81. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских

исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. – 2-е изд., доп. – СПб.: ВМедА,

2005 – 292 с.

82. ЯгодаА.В. СистемныепроявленияхроническоговирусногогепатитаС / А.В.

Ягода, П.В. Корой, Д.М. Борлакова // Рос. журн. гастроэнтерологии,

гепатологиииколопроктологии. – 2006. – Т.13, №1. – С.49.

83. Яковлев А.А. Гематологические нежелательные эффекты в процессе

противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С // А.А. Яковлев,

С.Л. Фирсов, А.В. Опалихина и др. //Клинические перспективы

гастроэнтерологии, гепатологии. – 2010. – № 4. – С. 19–24.

84. Яковлев А.А. Рациональная маршрутизация пациентов с хроническими

вирусными гепатитами / А.А.Яковлев, Е.В. Эсауленко, М.Н. Погромская и др. //

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2015. – № 1.– С. 3–8.

85. Яременко М.В. Оценка состояния желудка, двенадцатиперстной кишки и

желчевыводящих путей при хроническом гепатите С у лиц молодого возраста:

Автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.В. Яременко. – СПб., 2003. – 20 с.

86. Abbas Z. Life cycle and pathogenesis of hepatitis D virus: A review / Z. Abbas, R.

Afzal // World J. Hepatol. – 2013. — Vol.5, №12. – P. 666–675.

87. Abe H. Il-28B variation affects expression of interferon stimulated genes and Peg-

Interferon and ribavirin therapy //Journal of Hepatology. – 2011. – Vol. 54, №6. – P.

1094–1101.

88. Abe M. Mechanisms of the immune response against HBV infection / M. Abe, M.

Onji // Nihon Rinsho. – 2011. – Vol. 69 (Suppl. 4). – P. 369–373.

89. Abraczinskas D. Intestinal gas and bloating / D. Abraczinskas, S.E. Goldfinger. –

2010.– Available from: URL: http://www.uptodate.com

317

90. Afzal M.S. Hepatitis C virus capsid protein and intracellular lipids interplay and its

association with hepatic steatosis / M.S. Afzal, N.U. Zaidi, J. Dubuisson et al. // Hepat.

Mon. – 2014. – Vol.14, № 8. – P.e17812.

91. Akkarathamrongsin S. Early viral kinetics during hepatitis C virus genotype 6

treatment according to IL-28B polymorphisms / S. Akkarathamrongsin, S. Payungporn,

V.D. Thong et al. // World J. Gastroenterol. – 2014. – Vol.20, № 30. – P.10599–10605.

92. Akkarathamrongsin S. IFN-L3 (IL-28B) and IFN-L4 polymorphisms are associated

with treatment response in Thai patients infected with HCV genotype 1, but not with

genotypes 3 and 6 / S. Akkarathamrongsin, V.D. Thong, S. Payungporn et al. // J. Med.

Virol. – 2014. – Vol.86, № 9. – P. 1482–1490.

93. Al Naamani K. Epidemiology and treatment of hepatitis C genotypes 5 and 6. K. Al

Naamani, S. Al Sinani, M.Deschênes // Can. J. Gastroenterol. – 2013. – Vol. 27, № 1. –

P. e8–12.

94. Alberti A. Natural history of hepatitis C / A. Alberti, L. Chemello, L. Benvengnu //

J. Hepatol. – 1999. – Vol.31, Suppl.1. – P.17–24.

95. Alexopoulou A. Current progress in the treatment of chronic hepatitis C / A.

Alexopoulou, G.V. Papatheodoridis // World. J. Gastroenterol. – 2012. –Vol.18, № 42. –

P.6060–6069.

96. Alexopoulou A. HBeAg negative variants and their role in the natural history of

chronic hepatitis B virus infection / A. Alexopoulou, P. Karayiannis // World J.

Gastroenterol. – 2014. –Vol. 28, № 20(Suppl. 24). – P. 7644–7652.

97. Alexopoulou A. Hepatitis B surface antigen variant with multiple mutations in the

determinant in an agammaglobulinemic patient / A. Alexopoulou, G. Baltayiannis, S.

Jammeh, et al. // J. Clin. Microbiol. – 2004. – Vol.42, № 6. – P. 2861–2865.

98. Alter H.J. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis C virus infection: a

perspective on long-term outcome / H.J. Alter, L.B. Seeff // Semin. Liver Dis. – 2000. –

Vol.20, № 1. – P.17–35.

99. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis С in the west. Seminars in liver disease. / M. J.

Alter. – 1995. – Vol.15. – P. 5–14.

318

100. Alvarado-Mora M.V. An update on HDV: virology, pathogenesis and treatment /

M.V. Alvarado-Mora, S. Locarnini, M. Rizzetto et al. // Antivir. Ther. – 2013. – Vol.

18(3 Pt B). – P.541–548.

101. Alvarado-Mora M.V. Distribution of HBV genotypes in Latin America / M.V.

Alvarado-Mora, J.R.Pinho // Antivir. Ther. – 2013. –Vol.18 (3 Pt B). – P. 459–465.

102. Alvarado-Mora M.V. Epidemiological update of hepatitis B, C and delta in Latin

America / M.V. Alvarado-Mora, J. R. Pinho // Antivir. Ther. – 2013. – Vol. 18(3 Pt B).

– P. 429–433.

103. Aman W. Current status and future directions in the management of chronic hepatitis C

/ W. Aman, S. Mousa, G. Shiha et al. // Virol. J. – 2012. – Vol. 9. – P. 57.

104. Ansaldi F. Hepatitis C virus in the new era: perspectives in epidemiology,

prevention, diagnostics and predictors of response to therapy / F. Ansaldi, A. Orsi, L.

Sticchi et al. // World J. Gastroenterol. – 2014. – Vol.20, № 29. – P.9633–9652.

105. Aravena E [Results of chronic hepatitis C treatment in a public hospital]. E.

Aravena, A. Pinto, J.P. Roblero et al. // Rev. Med. Chil. – 2012. – Vol.140, № 12. – P.

1529–1534.

106. Ascione A. Peginterferon-alfa-2a plus ribavirin is more effective than

peginterferon-alfa-2b plus ribavirinfor treating chronic hepatitis C virus infection / A.

Ascione, M. De Luca, M.T. Tartaglione et al. // Gastroenterology. – 2010 Jan. –

138(1):116–22.

107. Asselah T. Optimal IFN-free therapy in treatment-naïve patients with HCV

genotype 1 infection / T. Asselah, P. Marcellin // Liver Int. 2015. – Vol.35 (Suppl. 1). –

P.56–64.

108. Asselah T. Sofosbuvir for the treatment of hepatitis C virus / T. Asselah // Expert

Opin. Pharmacother. – 2014. – Vol.15, № 1. – P.121–130.

109. Balistreri W.F. The natural course of HBV infection. / W.F. Balistreri // J. Pediatr.

– 2014. – Vol.165, № 4. – P. 647–649.

110. Bang K.B. Management of antiviral drug resistance in chronic hepatitis B / K.B.

Bang, H.J. Kim // World J. Gastroenterol. – 2014. – Vol.20, № 33. – P.11641–11649.

319

111. Barbaro G. Interferon-alpha-2B and ribavirin in combination for chronic hepatitis C

patients not responding to interferon-alpha alone: an Italian multicenter, randomized,

controlled, clinical study / G. Barbaro, G. Di Lorenzo, M. Soldini et al. // Am J.

Gastroenterol. – 1998. – Vol.93, №12. – P. 2445–2451.

112. Baron J.L. Activation of a nonclassical NKT cell subset in a transgenic mouse

model of hepatitis B virus infection / J.L. Baron , L. Gardiner, S. Nishimura et аl //

Immunity. – 2002. – Vol.16, № 4. – P. 583–594.

113. Baumert T.F. Pathogenesis of hepatitis B virus infection / T.F. Baumert, R. Thimme,

F. von Weizsacker // World J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 13, № 1. – P. 82–90.

114. Beck J. Hepatitis B virus replication. / J. Beck, M. Nassal // World J. Gastroenterol.

– 2007. – Vol. 13, № 1. – P. 48–64.

115. Bedossa P. The French METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for the

grading of activity in chronic hepatitis C / P. Bedossa, T. Poynard // J. Hepatol. – 1996. –

Vol.24, № 2. – P.289–283.

116. Bellanti F. The impact of Interferon Lambda 3 Gene Polymorphism on Natural

Course and Treatment of Hepatitis C / F. Bellanti, G. Vendemiale, E. Altomare, G.

Serviddio / Clinical and Developmental Immunology. – 2012. – P. 25–34.

117. Berg T. Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48

versus 72 weeks of peginterferon-alfa-2a plus ribavirin / T. Berg, M. von Wagner, S.

Nasser et al. // Gastroenterology. – 2006. – Vol.130, №4. – P. 1086–1097.

118. Bernabucci V. The role played by gender in viral hepatitis / V. Bernabucci, E. Villa

// Scand J. Clin. Lab. Invest. –2014. – Vol.244. – P.90–94.

119. Besharat S. Potential mutations associated with occult hepatitis B virus status / S.

Besharat, A. Katoonizadeh, A. Moradi // Hepat. Mon. – 2014. – Vol.14, № 5. – P.e15275.

120. Birnbaum F. Hepatitis B Virus Nucleocapsid Assembly: Primary Structure

Requirements in the Core Protein / F. Birnbaum, M. Nassal // Journal of Virol. – 1990. –

Vol. 64. – P. 3319–3330.

121. Blachier M. The burden of liver disease in Europe: a review of available

epidemiological data / M. Blachier, H. Leleu, M. Peck-Radosavljevic et al. // J. Hepatol.

– 2013. – Vol. 58, № 3. – P. 593–608.

320

122. Blumberg S.B. Letter: Elevated serum iron levels and persistent Australia antigen

(HBsAG) / B.S. Blumberg, A.I. Sutnick, E.D. Lustbader // Ann. Intern. Med. – 1974. –

Vol.81, №6. – P.855–856.

123. Braden B. Methods and functions: Breath tests // Best Pract. Res. Clin.

Gastroenterol. – 2009. – Vol. 23, № 3. –P. 337–352.

124. Branza-Nichita N. Using proteomics to unravel the mysterious steps of the HBV-

life-cycle / N. Branza-Nichita, C. Petrareanu, C. Lazar et al. // Adv. Exp. Med. Biol. –

2014. – Vol.806. – P. 453–481.

125. Bratten J. R. Lactulose breath testing does not discriminate patients with irritable

bowel syndrome from healthy controls / J. R. Bratten, J. Spanier, M. P. Jones // Am. J.

Gastroenterol. – 2008. – Vol. 103. – P. 958–963.

126. Bronowicki J.P. Effect of ribavirin in genotype 1 patients with hepatitis C

responding to pegylated interferon-alfa-2a plus ribavirin / J.P. Bronowicki, D. Ouzan,

T.Asselah et al. // Gastroenterology. – 2006. – Vol.131, №4. – P. 1040–1048.

127. Brunetto M.R. Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response

to peginterferon-alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B / M.R. Brunetto, F.

Moriconi, F. Bonino et al. // Hepatology. – 2009. – Vol.49, №4. – P. 1141–1150.

128. Brunetto M.R. Interferon therapy of chronic hepatitis B / M.R. Brunetto, F. Bonino

// Intervirology. – 2014. – Vol.57, № 3–4. – P.163–170.

129. Brunetto M.R. The outcome of chronic anti-HBe positive chronic hepatitis B in

alpha-interferon treated and untreated patients: a long-term cohort study / M.R. Brunetto,

F. Oliveri, B.Coco et al. // J. Hepatology. – 2002. – Vol. 36. – P. 263–270.

130. Brunetto M.R. Treatment of HBeAg Negative chronic hepatitis B –Treatment with

Interferon or Pegylated Interferon. International EASL Consensus Conference on Hepatitis B:

Manuscripts / M.R. Brunetto, F. Oliveri, B. Coco et al. – Geneva. – 2002. – P. 273–282.

131. Brunetto M.R. Wild-type and e antigen-minus hepatitis B viruses and course of

chronic hepatitis / M.R. Brunetto, M.M. Giarin, F. Oliveri et al. // Proc. Natl. Acad. Sci.

USA. – 1991. – Vol. 88, № 10. – P.4186–4190.

132. Busca A. Innate immune responses in hepatitis B virus (HBV) infection / A. Busca,

A. Kumar / Virol. J. – 2014. – Vol. 11. – P.22.

321

133. Buti M. Cost effectiveness of first-line oral antiviral therapies for

chronic hepatitis B: a systematic review / M. Buti, I. Oyagüez, V. Lozano et al. //

Pharmacoeconomics. – 2013. – Vol.31,№ 1. – P. 63–75.

134. Buti M. Hepatitis C virus genotype 3: a genotype that is not 'easy-to-treat' // M.

Buti, R. Esteban // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. – 2014. – Vol.15. – P.1–11.

135. Castelnau C. Efficacy of peginterferon-alpha-2b in chronic hepatitis delta:

relevance of quantitative RT-PCR for follow-up / C. Castelnau, F. Le Gal, M.P. Ripault

et al. // Hepatology. – 2006. – Vol.44, №3. – P. 728–735.

136. Castera L. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and

liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C / L. Castera, J. Vergniol,

J. Foucher // Gastroenterology. – 2005. – Vol.128, № 2. – P.343–350.

137. Cervinski M.A. Validation of interleukin-28B genotyping assay for clinical use./

M.A. Cervinski, S.S. Sam, H.B. Steinmetz et al. // Clin Biochem. – 2014. – Vol.47, № 6.

– P.478–480.

138. Chan J. Hepatitis/C. J. Chan // Dis. Mon. – 2014. – Vol.60,№ 5. – P.201–212.

139. Chang J. The innate immune response to hepatitis B virus infection: implications

for pathogenesis and therapy /J. Chang, T.M. Block, J.T.Guo // Antiviral Res. – 2012. –

Vol.96, № 3. – P. 405–413.

140. Chayama K. Optimizing triple therapy and IFN/RBV-free regimens for hepatitis C

virus infection / K. Chayama, F. Mitsui, C.N. Hayes // Expert Rev. Gastroenterol.

Hepatol. 2014. – Vol.14. – P.1–10.

141. Choo Q.L. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B

viral hepatitis genome / Q.L. Choo, G. Kuo, A.J. Weiner et al. // Science. – 1989. – Vol.

244, № 4902. – 359–362.

142. Clarysse C. Genotype, serum level of HCV-RNA and response to interferon-alpha

treatment in patients with chronic hepatitis C / C. Clarysse, C. Van den Eynde, F.

Nevens et al. // Neth. J. Med. – 1995. – Vol.47, №6. – P. 265–271.

143. Coffin C.S. Persistence of infectious hepadnavirus in the offspring of woodchuck

mothers recovered from viral hepatitis /C.S. Coffin, T.I. Michalak // J. Clin. Invest. –

1999. – Vol. 104, № 2. – P.203–212.

322

144. Conte D. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis C virus infection and

rate of HCV vertical transmittion in a cohort of 15250 pregnant women / D. Conte, M.

Fraquelli, D. Prati // J. Hepatol. – 2000. – Vol.31, № 4 – P.751–755.

145. Coppola N. Role of interleukin-28B in the spontaneous and treatment-related

clearance of HCV infection in patients with chronic HBV/HCV dual infection / N.

Coppola, A. Marrone, M. Pisaturo et al. / Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2014. –

Vol.33, № 4. – P.559–567.

146. Coppola N. Sustained virological response to antiviral treatment in chronic

hepatitis C patients may be predictable by HCV-RNA clearance in peripheral blood

mononuclear cells / N. Coppola, S. De Pascalis, M. Pisaturo et al. // J. Clin. Virol. –

2013. – Vol.58, № 4. – P. 748–750.

147. Corazza G.R. et al. The diagnosis of small bowel bacterial overgrowth. Reliability

of jejunal culture and inadequacy of breath hydrogen testing / G. R. Corazza et al. //

Gastroenterol. – 1990. – Vol. 98. – P. 302–309.

148. Cote P.J. Effects of age and viral determinants on chronicity as an outcome of

experimental woodchuck hepatitis virus infection / P.J. Cote, B.E. Korba, R.H. Miller et

al. //Hepatology. – 2000. – Vol.31, № 1. – P.190–200.

149. Cui F. Review of hepatitis B surveillance in China: improving information to frame

future directions in prevention and control / F. Cui, J. Drobeniuc, S.C. Hadler et al. //

Vaccine. – 2013. – Vol. 31 (Suppl. 9). – P.j79–84

150. Cybula M. The role of hepcidin and polymorphisms in the regulatory region of the

IL-28B gene in HCVinfections / M. Cybula, J. Szemraj // Postepy Hig. Med. Dosw.

(Online). – 2013. – Vol.67. – P.1273–1282.

151. Da Costa D. Reconstitution of the entire hepatitis C virus life cycle in nonhepatic

cells / D. Da Costa, M. Turek, D.J. Felmlee et al // J. Virol. – 2012. – Vol.86, № 21. –

P.11919–11925.

152. Dalgard O. Pegylated interferon-alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients

with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response / O. Dalgard, K.

Bjøro, H. Ring-Larsen et al. // Hepatology. – 2008. – Vol.47, №1. – P. 35–42.

323

153. Dandri M. New insight in the pathobiology of hepatitis B virus infection / M.

Dandri, S. Locarnini // Gut. – 2012. – Vol.61 (Suppl. 1). – P. i6–17.

154. Dane D.S. Virus-like particles in serum of patients with Australia-antigen-

associated hepatitis / D.S. Dane, C.H. Cameron, M. Briggs // Lancet. – 1970. – Vol.1,

№7649. – P. 695–698.

155. Dastgerdi E.S. Molecular and clinical aspects of hepatitis D virus infections // E.S.

Dastgerdi, U. Herbers, F.Tacke // World J. Virol. – 2012. – Vol.1, № 3. – P.71–78.

156. Delaney W.E. 4th Molecular virology of chronic hepatitis B and C: parallels,

contrasts and impact on drug development and treatment outcome / W.E. Delaney 4th //

Antiviral Res. – 2013. – Vol.99, № 1. – P.34–48.

157. Desmet V.J. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging /

V.J. Desmet, M. Gerber, J.H. Hoofnagle // J. Hepatol. – 1994. – Vol.19. – P.1513–1520.

158. Di Lello F.A. New evidence of replication of hepatitis C virus in short-term

peripheral blood mononuclear cell cultures / F.A. Di Lello, A.C. Culasso, C. Parodi et al.

// Virus Res. – 2014. – Vol. 13. – P.191:1–199.

159. Di-Bisceglie A.M. Hepatitis C / A.M. Di-Bisceglie // Lancet. – 1998. – Vol.351, №

9099. – P.351–355.

160. Di-Bisceglie A.M. Natural history of hepatitis C: its impact on clinical management

/ A.M. Di-Bisceglie // J. Hepatol. – 2000. – Vol.31, № 4. – P.1014–1018.

161. Dolan P.T. Identification and comparative analysis of hepatitis C virus-host cell

protein interactions / P.T. Dolan, C. Zhang, S. Khadka et al. // Mol. Biosyst. – 2013. –

Vol. 9, № 12. – P.3199–3209.

162. Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process /

D.A.Drossman // Gut. – 1999. –№45 (Suppl. II). – P. 15.

163. Duan A. A novel strategy to inhibit the reproduction and translation of hepatitis C virus /

A. Duan, L. Ning, C. Li et al. / Sci. China Life Sci. – 2013. – Vol.56, № 4. – P.293–297.

164. DuPont A. W. The intestinal microbiota and chronic disorders of the gut / A. W.

DuPont, H. L. DuPont // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. – 2011. – Vol. 8. – P. 523–531.

324

165. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B

virus infection European Association For The Study Of The Liver / J. Hepatol. 2012. –

Vol. 57, № 1. – P. 167–185.

166. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection.

European Association for Study of Liver / J. Hepatol. – 2014. – Vol.60, № 2. – P. 392–420.

167. El Khoury A.C. Economic burden of hepatitis C-associated diseases in the United

States / A.C. El Khoury, W.K. Klimack, C. Wallace et al. // J. Viral. Hepat. – 2012. –

Vol. 19, № 3. – P. 153–160.

168. El-Zayadi A.-R. Hepatitis C comorbidities affecting the course and response to

therapy / A.-R. El-Zayadi // World J. Gastroenterol. – 2009. – Vol. 15. – P. 4993–4999.

169. Escobar-Gutiérrez A. Vertical transmission of hepatitis C virus: a tale of multiple

outcomes / A. Escobar-Gutiérrez, H. Soudeyns, A. Larouche et al. // Infect. Genet Evol.

– 2013. – Vol.20. – P. 465–470.

170. Fan X.G. Circulating Th1 and Th2 cytokines in patients with hepatitis C virus infection /

X.G. Fan, W.E. Liu, C.Z. Li // Mediators. Inflamm. – 1998. – Vol.7, № 4. – P.295–297.

171. Farci P. Treatment of chronic hepatitis D with interferon-alfa-2a / P. Farci, A.

Mandas, A. Coiana et al. // N. Engl. J. Med. – 1994. – Vol.330, №2. – P. 88–94.

172. Farhat R. Hepatitis C virus replication and Golgi function in brefeldin a-resistant

hepatoma-derived cells / R .Farhat, L. Goueslain, C. Wychowski et al. // PLoS One. –

2013. – Vol.8, №9. – P.e74491.

173. Fartoux L. Impact of steatosis on progression of fibrosis in patients with mild hepatitis C

/ L. Fartoux, O. Chazouilleres, D. Wendum // J. Hepatol. – 2005. – Vol.41, № 1. – P.82–87.

174. Fartoux L. Insulin resistance is a cause of steatosis and fibrosis progression in

chronic hepatitis C. / L. Fartoux, A. Poujol-Robert, J. Guechot // Gut. – 2005. – Vol. 54.

– P. 1003–1008.

175. Feeney E.R. Antiviral treatment of hepatitis C / E.R. Feeney, R.T. Chung // BMJ. –

2014. – Vol.348. – P. g3308.

176. Feinstone S.M. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or

B / S.M. Feinstone, A.Z. Kapikian, R.H. Purcell // N. Engl. J. Med. – 1975. –Vol.292. –

P.767–770.

325

177. Feitelson M.A. The roles of hepatitis B virus-encoded X protein in virus replication and

the pathogenesis of chronic liver disease / M.A. Feitelson, B. Bonamassa, A. Arzumanyan //

Expert Opin. Ther. Targets. – 2014. – Vol.18, № 3. – P.293–306.

178. Feld J.J. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with

ribavirin / J.J. Feld, K.V. Kowdley,E. Coakley et al. // N. Engl. J. Med. – 2014. –

Vol. 370. – P. 1594–1603.

179. Ferenci P. Hepatic encephalopathy – definition, nomenclature, diagnosis, and

quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of

Gastroenterology, Vienna, 1998 / P. Ferenci, A. Lockwood, K. Mullen et al. //

Hepatology. – 2002. – Vol.35, № 3. – P. 716–721.

180. Ferenci P. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients

treated with peginterferon-alfa-2a (40 KD)/ribavirin / P. Ferenci, M.W. Fried, M.L.

Shiffman et al. // J. Hepatol. – 2005. – Vol.43, №3. – P. 425–433.

181. Ferenci P. Response guided therapy in patients with chronic hepatitis C –

yesterday, today and tomorrow / P. Ferenci // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. –

2012. – Vol. 26, № 4. – P. 463–469.

182. Ferenci P. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV

/ P. Ferenci, D. Bernstein, J. Lalezari et al. // N. Engl. J. Med. – 2014. – Vol.370. –

P. 1983–1992.

183. Fillebeen C. Expression of the subgenomic hepatitis C virus replicon alters iron

homeostasisin Huh7 cells / C. Fillebeen, M. Muckenthaler, B. Andriopoulos et al. //

Hepatol. – 2007. –Vol.47, №1. – P.12–22.

184. Fillebeen C. Iron inactivates the RNA polymerase NS5B and suppresses

subgenomic replication of hepatitis C virus / C.Fillebeen, A. Rivas-Estilla, M. Bisaillon

// The Journal of biological chemistry. – 2005. – Vol.280, №10. – P. 9049–9057.

185. Flanagan S. Simeprevir for the treatment of hepatitis C and HIV/hepatitis C co-

infection / S. Flanagan, A. Crawford-Jones, C. Orkin // Expert Rev. Clin. Pharmacol. –

2014. – Vol.11. – P.1–14.

326

186. Fong T.L. High levels of viral replication during acute hepatitis B infection predict

progression to chronicity / T.L. Fong, A.M. Di Bisceglie et al. // J. Med. Virol. – 1994. –

Vol.43, № 2. – P.155–158.

187. Fried M.W. Improved outcomes in patients with hepatitis C with difficult-to-treat

characteristics: randomized study of higher doses of peginterferon-alpha-2a and ribavirin

/ M.W. Fried, D.M. Jensen, M. Rodriguez-Torres et al. // Hepatology. – 2008. – Vol.48,

№4. – P.1033–1043.

188. Fried M.W. Peginterferon-alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus

infection / M.W. Fried, M.L. Shiffman, K.R. Reddy et al. // N. Engl. J. Med. – 2002. –

Vol.347, №13. – P. 975–982.

189. Fried M.W. Rapid virological response is a more important predictor of sustained

virological response (SVR) than genotype in patients with chronic hepatitis C virus

infection / M.W. Fried // Program and abstracts of the 43rd Annual Meeting of the

European Association for the Study of the Liver. – Journal of Hepatology. – April 2008.

190. Friedman S.L. Liver fibrosis – from bench to bedside / S.L. Friedman // J. Hepatol.

– 2003. – Vol.38, № 1. – P.38–53.

191. Fusco D.N. A Genetic Screen Identifies Interferon-α Effector Genes Required to

Suppress Hepatitis C Virus Replication / D.N.Fusco, C.J. Brisac, P.Sinu et al. //

Gastroenterology. –2013.– Vol. 144, № 7. –P. 1438–1449.

192. Gane E.G. Antiviral activity of the HCV nucleocide polymerase inhibitor R7128 in

HCV genotype 2 and 3 prior non-responders: interim results of R7128 1500 mg BID

with PEG-IFN and ribavirin for 28 days / E.G. Gane, M. Rodriguez-Torres, D.R. Nelson

et al. // Hepatology, Abstract LB10. – 2008. – Vol.48, №4 (Suppl. 1). – P. 267а.

193. Gane E.G. Long-term outcome of hepatitis С infection after liver transplantation /

E.J. Gane, B.C. Portmann, N.V. Naoumov et al. // N. Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. –

Р. 815–820.

194. García-Samaniego J. Biochemical and pharmacological features of telaprevir /

R.J.Andrade, J. García-Samaniego // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. – 2013. – Vol.31

(Suppl. 3). – P.2–6.

327

195. Gasbarrini A. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal

diseases: the Rome Consensus Conference / A. Gasbarrini, G.R. Corazza, G. Gasbarrini

et al. // Aliment. Pharmacol. Therapeut. – 2009. – Vol. 29 (Suppl. 1). – P. 1–49.

196. Gasbarrini A. Small intestinal bacterial overgrowth: diagnosis and treatment / A.

Gasbarrini, E.C. Lauritano, M. Gabrielli et al. // Dig. Dis – 2007. – Vol. 25. – P. 237–240.

197. Gaudin G.L. The French experience of treatment of chronic type D hepatitis with a

12-month course of interferon-alpha-2B. Results of a randomized controlled trial / G.L.

Gaudin, P. Faure, H. Godinot et al. // Liver. – 1995. – Vol.15, №1. – P. 45–52.

198. Ge D. Genetic variation in IL-28B predicts hepatitis C treatment – induced viral

clearance / D. Ge, J. Fellay, A.J. Simon, K.V. Shianna // Nature. – 2009. – Vol. 461. –

№17. – P. 399–401.

199. Gellad Z.F. Economic evaluation of direct-acting antiviral therapy in

chronic hepatitis C / Z.F. Gellad, S.D. Reed, A.J. Muir // Antivir Ther. – 2012. – Vol.17

(6 Pt B). – P.1189–1199.

200. Gerlich W.H. Medical virology of hepatitis B: how it began and where we are now

/ W.H. Gerlich // Virol. J. – 2013. – Vol.10. – P. 239.

201. Gerold G. The HCV life cycle: in vitro tissue culture systems and therapeutic

targets / G. Gerold, T. Pietschmann // Dig .Dis. – 2014. – Vol.32, № 5. – P.525–537.

202. Glebe D. The molecular virology of hepatitis B virus / D. Glebe, C. M. Bremer //

Semin. Liver. Dis. – 2013. – Vol.33, № 2. – P.103–112.

203. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of aWHO Consultation

organized in collaboration with the ViralHepatitis Prevention Board // Hepat. – 1999. –

Vol.6, № 1. – P. 35–47.

204. Gower E. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus

infection // E. Gower, C. Estes, S. Blach et al. // J. Hepatol. – 2014. – Vol. 30. – P.

S0168–8278(14)00526–1.

205. Guidotti L.G. Viral clearance without destruction of infected cells during

acute HBV infection / L.G. Guidotti, R. Rochford, J. Chung etal. // Science. – 1999. –

Vol.284, № 5415. – P. 825–829.

328

206. Gunsar F. Treatment of delta hepatitis / F. Gunsar // Expert. Rev. Anti Infect. Ther.

– 2013. – Vol. 11, № 5. – P. 489–498.

207. Hadziyannis E. Hepatitis B surface antigen quantification in chronic hepatitis B and

its clinical utility / E. Hadziyannis, S.J.Hadziyannis // Expert. Rev. Gastroenterol.

Hepatol. – 2014. – Vol.8, № 2. – P.185–195.

208. Hadziyannis S.J. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in

chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose;

PEGASYS International Study Group / S.J. Hadziyannis, H. Jr. Sette , T.R. Morgan et

al. // Ann Intern Med. – 2004. – Vol.140, №5. – P. 346–355.

209. Hadziyannis S.J. The natural course of chronic hepatitis B virus infection and its

management / S.J.Hadziyannis, D.Vassilopoulos, E. Hadziyannis // Adv. Pharmacol. –

2013. – Vol.67. – P. 247–291.

210. Hagan L.M. Best strategies for global HCV eradication / L.M.Hagan, R.F. Schinazi

// Liver Int. – 2013. – Vol. 33 (Suppl. 1). – P.68–79.

211. Hajarizadeh B. Epidemiology and natural history of HCV infection / B. Hajarizadeh, J.

Grebely, G.J. Dore // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. – 2013. – Vol.10, № 9. – P.553–562.

212. Heidrich B. Virological and clinical characteristics of delta hepatitis in Central

Europe / B. Heidrich, K. Deterding, H.L.Tillmann et al. // J. Viral Hepat. – 2009. – №

12. – P. 883–894.

213. Heim M. H. Innate immunity and HCV / M.H.Heim // J. Hepatol. – 2013. – Vol.

58, № 3. – P. 564–574.

214. Heimer R. Hepatitis C virus seroprevalence among people who inject drugs

and factors associated with infection in eight Russian cities / R. Heimer, K. Eritsyan,

Barbour et al. // BMC Infect. Dis. – 2014. – Vol.14 (Suppl. 6). – P. s12.

215. Houghton M. Discovery of the hepatitis C virus / M. Houghton // Liver Int. – 2009.

– Vol. 29. (Suppl. 1). – P. 82–88.

216. Howard C.R. Viral hepatitis: diagnosis, treatment and prevention / C.R. Howard //

Immunol. Today. – 1984. – Vol. 5, № 7. – P.185–188.

217. Hughes S.A. Hepatitis delta virus / S.A. Hughes, H. Wedemeyer, P.M.Harrison //

Lancet. – 2011. – Vol.378, № 9785. – P.73–85.

329

218. Hynicka L.M. Anemia management in patients with chronic viral hepatitis C / L.M.

Hynicka, E.L.Heil // Ann. Pharmacother. – 2013. Vol. 47, N2. – P. 228-236.

219. Iloeje U.H. Natural history of chronic hepatitis B: what exactly has REVEAL

revealed? / U.H. Iloeje, C.J. Chen // Liver Int. – 2012. – Vol. 32, № 9. – P.1333–1341.

220. Inglot M. Replication of hepatitis C virus in peripheral blood mononuclear cells in

patients with chronic hepatitis C treated with pegylated interferon alpha and ribavirin /

M. Inglot, T. Pawlowski, A. Szymczak et al. / Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). –

2013. – Vol.11, № 67. – P. 186–191.

221. Irshad M. An insight into the diagnosis and pathogenesis of hepatitis C virus

infection / M. Irshad, D.S. Mankotia, K. Irshad // World J. Gastroenterol. – 2013. – Vol.

19, № 44. – P. 7896–7909.

222. Ishii S. Immune responses during acute and chronic infection with hepatitis C virus

/ S. Ishii, M.J. Koziel // Clin. Immunol. – 2008. – Vol. 128, № 2. – 133–147.

223. Ishikawa T. Immunoregulation of hepatitis B virus infection–rationale and clinical

application / T. Ishikawa // Nagoya J. Med. Sci. – 2012. – Vol.74, № 3–4. – P.217–232.

224. Izquierdo L. Simeprevir for the treatment of hepatitis C virus infection / L. Izquierdo, F.

Helle, C. François et al. // Pharmgenomics Pers. Med. – 2014. – Vol.7. – P.241–249.

225. Jackowiak P. Phylogeny and molecular evolution of the hepatitis C virus / P.

Jackowiak, K. Kuls, L. Budzko // Infect. Genet. Evol. – 2014. – Vol.21. – P. 67–82.

226. Jensen D.M. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24

weeks peginterferon-alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy / D.M. Jensen, T.R. Morgan, P.

Marcellin et al. // Hepatology. – 2006. – Vol.43, №5. – P. 954–960.

227. Jongerius J.M. New hepatitis B virus mutant form in a blood donor that is

undetectable in several hepatitis B surface antigen screening assays / J.M. Jongerius , M.

Wester, H.T. Cuypers et al. // Transfusion. – 1998. – Vol. 38, № 1. – P.56–59.

228. Kamal S.M. Pharmacogenetics of hepatitis C: transition from interferon-based therapies

to direct-acting antiviral agents / S.M.Kamal // Hepat. Med. – 2014. – Vol. 6. – P.61–77.

229. Karahasanoğlu F.B. Costs of treatment, follow-up, and complications of

chronic hepatitis B and hepatitis C infections / F.B. Karahasanoğlu, A. Asan, S. Sacar et

al. // Balkan Med. J. – 2013. – Vol.30, № 4. – P.375–381.

330

230. Karam P. Dynamics of hepatitis C virus (HCV) RNA-dependent RNA polymerase

NS5B in complex with RNA / P. Karam, M.H. Powdrill, H.W. Liu et al. – J. Biol.

Chem. – 2014. – Vol.289, № 20. – P. 14399–14411.

231. Kato N. Viral hepatitis /N. Kato, R. Muroyama, K. Goto // Nihon Rinsho. – 2012. –

Vol.70 (Suppl. 8). – P. 583–588.

232. Keeffe E.B. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus

infection in the United States: 2008 update / E.B. Keeffe, D.T. Dieterich, S.H. Han et al.

// Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2008. – Vol.6, №12. – P. 1315–1341.

233. Keum S.J. The specific infectivity of hepatitis C virus changes through its life cycle /

S.J. Keum, S.M. Park, J.H. Park et al. // Virology. – 2012. –Vol.433, № 2. – P.462–470.

234. Khabbaz R.F. Challenges of infectious diseases in the USA / R.F. Khabbaz, R.R.

Moseley, R.J. Steiner // Lancet. – 2014. – Vol.384, № 9937. – P. 53–63.

235. Khoshini R. A systematic review of diagnostic tests for small intestinal bacterial

overgrowth / R. Khoshini, S.C. Dai, S. Lezcano, M. Pimentel // Dig. Dis. Sci. – 2008. –

Vol. 56 (suppl.) 3. – P. 1443–1454.

236. Kim D.Y. Emerging Therapies for Hepatitis C / D.Y. Kim, S.H. Ahn, K.H. Han //

Gut. Liver. 2014. – Vol. 8, № 5. – P.471–479.

237. Kim H. Comparison of full genome sequences between two hepatitis B virus

strains with or without preC mutation (A1896) from a single Korean hepatocellular

carcinoma patient. H. Kim, Y. Jee, H.S. Mun et al. // J. Microbiol. Biotechnol. – 2007.–

Vol.17, № 4. – P.701–704.

238. Kim Y.S. Definition, diagnosis, and prevalence of occult hepatitis B virus infection

/ Y.S. Kim // Korean J. Gastroenterol. – 2013. – Vol.62, № 3. – P. 143–147.

239. Kittner J.M. Adding pegylated interferon to a current nucleos(t)ide therapy leads to

HBsAg seroconversion in a subgroup of patients with chronic hepatitis B / J.M. Kittner,

M.F. Sprinzl, A. Grambihler et al. // J. Clin. Virol. – 2012. –Vol. 54, № 1. – P.93–95.

240. Knodell R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for

assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R.G. Knodell,

K.G. Ishak, W.S. Black // J. Hepatol. – 1981. – Vol.1, № 3. – P.431–435.

331

241. Kondo Y. Direct effects of hepatitis C virus on the lymphoid cells / Y. Kondo, T.

Shimosegawa // World J. Gastroenterol. – 2013. – Vol.19, № 44. – P.7889–7895.

242. Königer C. Involvement of the host DNA-repair enzyme TDP2 in formation of the

covalently closed circular DNApersistence reservoir of hepatitis B viruses/ C. Königer,

I. Wingert, M. Marsmann et. Al // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2014. – Sep 8. pii:

201409986. [Epub ahead of print]

243. Kowdley K.V. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV

without cirrhosis/ K.V. Kowdley, S.C. Gordon, K.R. Reddy et al. // N. Engl. J. Med. –

2014. –Vol. 370. – P.1879–1888.

244. Kretzer I.F. Hepatitis C worldwide and in Brazil: silent epidemic–data on disease

including incidence, transmission, prevention, and treatment. I.F. Kretzer, A. do

Livramento, J. da Cunha et al. // Scientific World Journal. – 2014. – Vol. 2014. – P.

827849. [Epub ahead of print]

245. Lam N.P. Hepatitis C: natural history, diagnosis, and management / N.P. Lam //

Am. J. Health. Syst. Pharm. – 1999. – Vol.56, № 10. – P.961–973.

246. Lanini S. Triple therapy for hepatitis C improves viral response but also increases the

risk of severe infections and anaemia: a frequentist meta-analysis approach / S. Lanini, A.

Mammone, V. Puro et al. // New Microbiol. – 2014. – Vol.37, № 3. – P.263–276.

247. Lau G.K. Peginterferon-alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group.

Peginterferon-alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic

hepatitis B / G.K. Lau, T. Piratvisuth, K.X. Luo et al. // N. Engl. J. Med. – 2005. –

Vol.352, №26. – P. 2682–2695.

248. Lawitz E. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection / E. Lawitz, A.

Mangia, D. Wyles et al.// N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 368(20). – P. 1878–1887.

249. Lawitz E. Sofosbuvir, Peginterferon, Ribavirin in Genotype 2 or 3. LONESTAR-2

/ E. Lawitz // 64th AASLD; Washington, DC. – 2013. –Abstract LB-4.

250. Lawitz E. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic

infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and

ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study / E.

Lawitz, M.S.Sulkowski, R.Ghalib et al.// Lancet. – 2014. – Vol. 384. – P. 1756–1765.

332

251. Lawitz E.J. Response-guided therapy in patients with genotype 1 hepatitis C virus:

current status and future prospects / E.J. Lawitz, F.E. Membreno // J. Gastroenterol.

Hepatol. – 2014. – Vol.29, № 8. – P.1574–1581.

252. Lee S.S. Pilot study of interferon-alpha and ribavirin treatment in patients with

chronic hepatitis C and normal transaminase values/ S.S. Lee, M. Sherman // J. Viral.

Hepat. – 2001. – Vol. 8, №3. – Р. 202–205.

253. Lempp F.A. Inhibitors of hepatitis B virus attachment and entry / F.A. Lempp, S.

Urban // Intervirology. – 2014. – Vol.57, № 3–4. – P.151–157

254. Leone N. Mixed cryoglobulinaemia and chronic hepatitis C virus infection: The

rheumatic manifestations / N. Leone, R. Pellicano, I.A. Maiocco // J. Med. Virol. – 2002.

– Vol.66, № 2. – P.200–203.

255. Li Q. Integrative functional genomics of hepatitis C virus infection identifies host

dependencies in complete viral replication cycle / Q. Li, Y.Y. Zhang, S. Chiu et al. //

PLoS Pathog. – 2014. – Vol.10, № 5. – P.e1004163.

256. Li X. Cellular immune response in patients with chronic hepatitis B virus infection

/ X. Li, Y. Wang, Y. Chen // Microb. Pathog. – 2014. – Vol.74C. – P. 59–62.

257. Liaw Y.F. Results of Lamivudine in Asian Trials. / Y.F. Liaw // International EASL

Consensus Conference on Hepatitis B: Manuscripts. – Geneva, 2002. – Р. 173–182.

258. Liaw Y.F. The natural history of chronic HBV infection and geographical

differences / Y.F. Liaw, M.R. Brunetto, S. Hadziyannis // Antivir. Ther. – 2010. – Vol.

15 (Supp. 3). – P. 25–33.

259. Lin F.C. Interferons: Success in anti-viral immunotherapy / F.C. Lin, H.A.Young /

Cytokine Growth Factor Rev. – 2014. – Vol.25, № 4. – P. 369–376.

260. Liu C.J. Global perspective on the natural history of chronic hepatitis B: role

of hepatitis B virus genotypes A to J/ C.J. Liu, J.H.Kao // Semin. Liver. Dis. – 2013. –

Vol.33, № 2. – P. 97–102.

261. Liu C.J. Treatment of patients with dual hepatitis C virus and hepatitis B virus

infection: resolved and unresolved issues / C.J. Liu // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2014. –

Vol. 29, № 1. – P. 26–30.

333

262. Liu H. Iron regulator hepcidin exhibits antiviral activity against hepatitis C virus /

H. Liu, T.L. Trinh, H. Dong etal. // PLoS One. – 2012.– Vol.7, № 10.– P.e46631.

263. Liu Q. Research on the gene structure of duck hepatitis B virus and its encoding

proteins / Q. Liu // Jia Bing Du Xue Bao. - 2012. – Vol. 28, N6. – P. 681–688.

264. Locarnini S. Molecular genetics of HBV infection / S. Locarnini, F. Zoulim //

Antivir Ther. – 2010. – Vol. 15, № 3 (Suppl. 3). – P.3–14.

265. Lohmann V. Hepatitis C virus RNA replication / V. Lohmann // Curr. Top.

Microbiol. Immunol. – 2013. – Vol. 369. – P.167–198.

266. Lok A.S. Treatment of chronic hepatitis B / A.S. Lok // J. Viral. Hepat. – 1994. –

Vol.1, №2. – P. 105–124.

267. Lok A.S.F. Chronic hepatitis B. / A.S.F. Lok, B.J. McMahon // J. Hepatology. –

2001. –Vol. 34. – P. 1225–1241.

268. Lu C.T. HBV genotype and liver histology effect of peginterferon alpha treatment

of HBeAg-position chronic hepatitis B / C.T. Lu, G.S. Gao, H.D. Yan et al. // Zhonghua

Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. – 2013. – Vol.27, № 3. – P.193–195.

269. Lu M. De novo infection in a renal transplant recipient caused by novel mutants of

hepatitis B virus despite the presence of protective anti-hepatitis B surface antibody. / M.

Lu, T. Lorentz // J.Infect. Dis. – 2003. – Vol.187, № 8. –P.1323–1326.

270. Lund R. Identification of novel genes regulated by IL-12, IL-4, or TGF-beta during

the early polarization of CD4+ lymphocytes /R. Lund , T. Aittokallio, O. Nevalainen et

al. // J. Immunol. – 2003. – Vol.171, № 10. – P. 5328–5336.

271. Maasoumy B. Natural history of acute and chronic hepatitis C / B. Maasoumy, H.

Wedemeyer // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2012. – Vol. 26, № 4. – P.401–412.

272. Mahboobi N. Dental treatment as a risk factor for hepatitis B and C viral infection.

A review of the recent literature / N. Mahboobi, P. Porter, S.M. Alavian //J.

Gastrointestin. Liver Dis. – 2013. – Vol.22, № 1. – P.79–86.

273. Makara M. Organizational characteristics of treatment for chronic hepatitis in

Hungary: Hepatitis Registry and Priority Index / M. Makara, G. Horváth, F. Szalay et al.

// Orv Hetil. – 2013. – Vol.154, № 2. – P.1151–1155.

334

274. Manns M.P. Peginterferon-alfa-2b plus ribavirin compared with interferon-alfa-2b

plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial / M.P. Manns,

J.G. McHutchison, S.C. Gordon et al. // Lancet. – 2001. – Vol.358, №9286. – P. 958–965.

275. Marascio N. Update on different aspects of HCV variability: focus on NS5B

polymerase / N. Marascio, C. Torti, M. Liberto et al. // BMC Infect. Dis. – 2014. –

Vol.14 (Suppl. 5). –P.s1.

276. Marcellin P. Improved Prediction of SVR by Differentiating Early Virologic Response

(EVR) into Rapid Virologic Response (RVR), Complete EVR (cEVR) and Partial EVR

(pEVR) in Genotype 1 Patients Treated with Peginterferon Alfa-2a (40KD) Pegasys ) and

Ribavirin (Copegus ) / P. Marcellin, D. Jensen, S. J. Hadziyannis et al. // Hepatology

International. – Vol.2, Supplement 3, №3. – 2008. – Abstract FP022. – P. 332.

277. Marcellin P. Recombinant human gamma-interferon in patients with chronic active

hepatitis B: pharmacokinetics, tolerance and biological effects / P. Marcellin, M.A.

Loriot, N. Boyer et al. // Hepatology. – 1990. – Vol.12, №1. – P. 155–158.

278. Marcellin P. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic

hepatitis B / P. Marcellin, E.J. Heathcote, M. Buti et al. // N. Engl. J. Med. – 2008. –

Vol.359, №23. – P. 2442–2455.

279. Marcellin P. Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years

after treatment with peginterferon-alpha-2a. / P. Marcellin, F. Bonino, G.K. Lau et al. //

Gastroenterology. – 2009. – Vol. 136, № 7. – P.2169–2179.

280. Maylin S. Eradication of hepatitis C virus in patients successfully treated for

chronic hepatitis C / S. Maylin, M. Martinot-Peignoux, R. Moucari et al. //

Gastroenterology. – 2008. – Vol.135, №3. – P. 821–829.

281. McCaffrey K. Expression and characterization of a minimal hepatitis C virus

glycoprotein E2 core domain that retains CD81 binding / K.McCaffrey, I.Boo,

P.Poumbourios et al. // J. Virol. 2007. – Vol.81, № 17. – P. 9584–9590.

282. McMahon B.J. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically

infected with hepatitis B virus / B.J. McMahon, P. Holck, L. Bulkow et al. // Ann. Intern.

Med. – 2001. – Vol.135, № 9. –Р. 759–768.

335

283. McMahon B.J. Chronic hepatitis B virus infection / McMahon B.J. // Med. Clin.

North Am. – 2014. – Vol. 98, № 1. – P. 39–54.

284. Menne S. Deficiencies in the acute-phase cell-mediated immune response to viral

antigens are associated with development of chronic woodchuck hepatitis virus infection

following neonatal inoculation / S.Menne, C.A. Roneker, M.Roggendorf etal. // J.

Virol. – 2002. – Vol. 76, № 4. – P. 1769–1780.

285. Metz P. Interferon-stimulated genes and their role in controlling hepatitis C virus /

P. Metz, A. Reuter, S. Bender et al. // J. Hepatol. – 2013. – Vol.59, № 6. – P.1331–1341.

286. Michailidis E. Antiviral therapies: focus on hepatitis B reverse transcriptase / E.

Michailidis, K.A. Kirby, A. Hachiya et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol. – 2012. – Vol.44,

№ 7. – P.1060–1671.

287. Milich D.R. The Secreted Hepatitis B Precore Antigen Can Modulate the Immune

Response to the Nucleocapsid: A Mechanism for Persistence / D.R. Milich, K.Margaret,

D. Chen et al. // The Journal of Immunology. – 1998. –Vol 160. – P. 2013–2021.

288. Molleston J.P. Autoantibodies and autoimmune disease during treatment of

children with chronic hepatitis C /J.P. Molleston, W. Mellman, M.R. Narkewicz, et al. //

J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. – 2013. – Vol.56, № 3. –P.304–310.

289. Monaco S. HCV-related nervous system disorders / S. Monaco, S. Ferrari, A.

Gajofatto. // Clin. Dev. Immunol. – 2012. – Vol.2012. – P. 236148.

290. Mondelli M.U. Acute hepatitis C: diagnosis and management / M.U. Mondelli, A.

Cerino, A. Cividini // J. Hepatol. – 2005. – Vol.42, Suppl.1. – P.108–114.

291. Morović M. Chronic hepatitis B treatment // M. Morović, I. Hrstić // Acta Med.

Croatica. –2013. – Vol.67, № 4. – P.319–323.

292. Naggie S. Management of hepatitis C virus infection: the basics / S. Naggie // Top.

Antivir. Med. – 2012. – Vol.20, № 5. – P.154–161.

293. Nakamura I. Pathogenesis of experimental neonatal woodchuck hepatitis virus

infection: chronicity as an outcome of infection is associated with a diminished acute

hepatitis that is temporally deficient for the expression of interferon gamma and tumor

necrosis factor-alpha messenger RNAs. /I. Nakamura , J.T. Nupp, M. Cowlen et al. /

Hepatology. – 2001. – Vol.33, № 2. – 439–447.

336

294. Nandakumar R. Hepatitis C virus replication in mouse cells is restricted by IFN-

dependent and -independent mechanisms / R. Nandakumar, K. Finsterbusch, C. Lipps et

al. / Gastroenterology. – 2013. – Vol.145, № 6. –Р. 1414–1423.

295. Naoumov N. Hepatitis С virus infection in Eastern Europe. / N. Naoumov // J.

Hepatol. – 1999. – Vol. 31. – P.s84–s87.

296. Natural History of Hepatitis B. International EASL Consensus Conference on

Hepatitis B: Manuscripts. – Geneva. – 2002. – P. 47–62.

297. Negro F. Hepatitis C virus and liver steatosis: is it the virus? Yes it is, but not

always / F. Negro // J. Hepatol. – 2002. – Vol.36, № 5. – P.1050–1052.

298. Negro F. Management of chronic hepatitis B: an update / F. Negro // Swiss. Med.

Wkly. – 2011. – Vol. 141. –P. w13264.

299. Neumann-Haefelin C. Adaptive immune responses in hepatitis C virus infection /

C. Neumann-Haefelin, R.Thimme // Curr. Top. Microbiol. Immunol. – 2013. – Vol. 369.

–P. 243–262

300. Niederau C. Chronic hepatitis B in 2014: Great therapeutic progress, large

diagnostic deficit / C.Niederau // World J. Gastroenterol. – 2014. – Vol.20, № 33. – P.

11595–11617.

301. Niro G.A. Current concept in the pathophysiology of hepatitis delta infection / G.A.

Niro, A.Smedile // Curr. Infect. Dis. Rep. – 2012. – Vol.14, № 1. – P.9–14.

302. Niro G.A. Pegylated interferon-alpha-2b as monotherapy or in combination with

ribavirin in chronic hepatitis delta / G.A. Niro, A. Ciancio, G.B. Gaeta et al. //

Hepatology. – 2006. – Vol.44, №3. – P. 713–720.

303. Nobili V. The role of lifestyle changes in the management of chronic liver disease /

V. Nobili, C. Carter-Kent, A.E.Feldstein // BMC Med. – 2011. – Vol.9. – P. 70.

304. Noureddin M. Hepatitis delta: epidemiology, diagnosis and management 36 years after

discovery / M. Noureddin, R. Gish // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2014 Vol. 16, № 1. – P.365.

305. Papatheodoridis G.V. The long-term outcome of interferon-alpha treated and

untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B / G.V. Papatheodoridis,

E.Manesis, S.J. Hadziannis // J. Hepatology. – 2001. – Vol. 34, № 3. – P. 306–313.

337

306. Parekh P.J. The role of interferon in the new era of hepatitis C treatments / P. J.Parekh,

M. L.Shiffman // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. – 2014. – Vol. 8, № 6. – P. 649–656.

307. Parlesak A. Prevalence of small bowel bacterial overgrowth and its association

with nutrition intake in nonhospitalized older adults / A.Parlesak, B. Klein, K.Schecher

et al. // J. Am. Geriatr. Soc. –2003. – Vol. 51. – P. 768–773.

308. Pascarella S. Hepatitis D virus: an update / S. Pascarella, F. Negro // Liver Int. –

2011. – Vol.31, № 1. – P. 7–21.

309. Pawlotsky J.M. The science of direct-acting antiviral and host-targeted agent

therapy / J.M. Pawlotsky // Antivir. Ther. – 2012. – Vol.17(6 Pt B). – P. 1109–1117.

310. Pearlman B.L. Treatment extension to 72 weeks of peginterferon and ribavirin in

hepatitis c genotype 1-infected slow responders / B.L. Pearlman, C. Ehleben, S. Saifee //

Hepatology. – 2007. – Vol.46, №6. – 1688–1694.

311. Pei R.J. Control of hepatitis B virus replication by interferons and Toll-like receptor

signaling pathways / R.J. Pei, X.W. Chen, M.J. Lu // World J. Gastroenterol. – 2014. –

Vol. 20, № 33. – P. 11618–11629.

312. Penna A. Molecular basis for the defective cytotoxic response in chronic HCV infection

/ A. Penna, M. Pilli, A. Zerbini // J. Hepatol. – 2005. – Vol.42, Suppl.2. – P.164–165.

313. Pérez-Cameo C. New therapeutic perspectives in HBV: when to stop NAs / C. Pérez-

Cameo, M. Pons, R. Esteban // Liver Int. – 2014. – Vol. 34 (Suppl. 1). – P. 146–153.

314. Peter J. Optimal interferon-free therapy in treatment-experienced chronic hepatitis

C patients / J. Peter, D.R. Nelson //Liver Int. – 2015. – Vol.35 (Suppl. 1). – P.65–70.

315. Pol S. Hepatitis C virus: 25 years-old, the end? / S. Pol // Med. Sci. (Paris). – 2013.

– Vol. 29, № 11. – P. 998–1003.

316. Pollicino T. Pre-S2 defective hepatitis B virus infection in patients with fulminant

hepatitis / T. Pollicino, A.R. Zanetti, I. Cacciola etal. // Hepatology. – 1997. –Vol. 26, №

2. – P.495–499.

317. Poordad F., Hezode C., Trinh R. et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with

ribavirin for hepatitis C with cirrhosis / F. Poordad, C. Hezode, R.Trinh et al. // N. Engl.

J. Med. – 2014. – Vol. 370. – P.1973–1982.

338

318. Poynard T. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by Hepatitis C

Virus: Longitudinal validation in a randomized trial / T. Poynard, F. Imbert-Bismut, V.

Ratziu // J. Viral Hepat. – 2002. – Vol.9, № 3. – P.128–133.

319. Poynard T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic

hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups / T.

Poynard, P. Bedosa, P. Opolon // Lancet. – 1997. – Vol.349. – P.825–832.

320. Poynard T. Prospective analysis of discordant result between biochemical markers

and biopsy in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, M. Munteanu, F. Imbert-

Bismut // Clin. Chem. – 2004. – Vol.50, № 6. – P.1344–1355.

321. Poynard T. Rates and risk of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis

C / T. Poynard, V. Ratziu, F. Charlotte // J. Hepatol. – 2001. – Vol.33, № 4. – P.730–739.

322. Preda C.M. Effectiveness of entecavir treatment and predictive factors for virologic

response / C.M. Preda, C. Baicus, L. Negreanu et al. // Rev. Esp. Enferm. Dig. – 2014. –

Vol. 106, № 5. – P.305–311.

323. Price J. An update on hepatitis B, D and E viruses / J. Price // Top. Antivir. Med. –

2014. – Vol.21, № 5. – P.157–163.

324. Quera R.Sobrecrecimientobacteriano intestinal / R. Quera, E. Quigley, A.Madrid //

Rev. Med. Chil. – 2005.– Vol. 133. – P. 1361–1370.

325. Rajendra A. Economics of chronic hepatitis B and hepatitis C. / A. Rajendra, J.B.

Wong // J. Hepatol. 2007. – Vol.47, № 4. – P. 608–617.

326. Rajoriya N. Gamma Delta T-lymphocytes in Hepatitis C and Chronic Liver Disease /

N. Rajoriya, J.R. Fergusson, J.A. Leithead et al. // Front. Immunol. – 2014. – Vol.5. – P.400.

327. Rana S.V. Hydrogen breath tests in gastrointestinal diseases / S.V. Rana, A. Malik

// Indian J. Clin. Biochem. – 2014. – Vol.29, № 4. – P. 398–405.

328. Rehermann B. Pathogenesis of chronic viral hepatitis: differential roles of T-cells

and NK-cells / B. Rehermann // Nat. Med. – 2013. – Vol.19, № 7. – P.859–868.

329. Ren S. A protocol for analyzing hepatitis C virus replication / S. Ren, D. Contreras,

V. Arumugaswami // J. Vis. Exp. – 2014. – Vol.26, № 88. – P. e51362.

339

330. Ren Y.Y. Immune characteristics of different immune phases in natural course of

chronic HBV infection. Y.Y. Ren, Y.Z. Liu, Y.P. Ding et al. // Hepatogastroenterology.

– 2013. – Vol. 60, № 124. – P. 789–795.

331. Riva E. Hepatitis C virus and interferon type III (interferon lambda 3/interleukin-

28B and interferon lambda 4): genetic basis of susceptibility to infection and response to

antiviral treatment / E. Riva, C. Scagnolari, O. et al. // Clin. Microbiol. Infect. –

2014 [Epub ahead of print]

332. Rizzetto M. Hepatitis delta virus as a global health problem. / M.Rizzetto,

A.Ponzetto, J.Forzani // Vaccine. – 1990. – Vol.8, № 3. – P. 10–14.

333. Rizzetto M. Hepatitis C therapy: a problem almost solved / M.Rizzetto // Recenti

Prog. Med. – 2014. – Vol. 105, № 6. –225–226.

334. Rizzetto M. Treatment of chronic delta hepatitis with alpha-2 recombinant

interferon / M. Rizzetto, F. Rosina, G. Saracco et al. // J. Hepatol. – 1986. – Vol.3.

(Suppl.2). – P. 229–233.

335. Rizzetto M. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system

(delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers / M.

Rizzetto , M.G. Canese, S. Aricò et al. // Gut. – 1977. – Vol. 18, № 12. – P. 997–1003.

336. Romeo R. High serum levels of HDV RNA are predictors of cirrhosis and liver

cancer in patients with chronic hepatitis delta / R. Romeo, B. Foglieni, G. Casazza et al.

// PLoS One. – 2014. – Vol. 9, № 3. – P.e92062.

337. Roque-Cuéllar M.C. Expression of CD81, SR-BI and LDLR in lymphocytes and

monocytes from patients with classic and occult hepatitis C virus infection / M.C.

Roque-Cuéllar, B. Sánchez, J.R. García-Lozano et al. // J. Med. Virol. – 2012. – Vol. 84,

№ 11. – P. 1727–1736.

338. Rosina F. A randomized controlled trial of a 12-month course of recombinant human

interferon-alpha in chronic delta (type D) hepatitis: a multicenter Italian study / F. Rosina, C.

Pintus, C. Meschievitz et al. // Hepatology. – 1991. – Vol.13, №6. – P. 1052–1056.

340

339. Rosso C. IL-28B polymorphism genotyping as predictor of rapid virologic

response during interferon plus ribavirin treatment in hepatitis C virus genotype 1

patients / C. Rosso, M.L. Abate, A. Ciancio et al. // World J. Gastroenterol. – 2014. –

Vol.20, № 36. – P.13146–13152.

340. Rotella D.P.The discovery and development of boceprevir / D.P. Rotella // Expert

Opin. Drug. Discov. – 2013. – Vol.8, № 11. – P.1439–1447.

341. Rothman A.L. Associations among clinical, immunological and viral quasicpecies

measurements in advanced chronic hepatitis C / A.L. Rothman, C. Morishima, H.L.

Bonkovsky // J. Hepatol. – 2005. – Vol.41, № 3. – P.617–625.

342. Sagnelli E. Epidemiology of acute and chronic hepatitis B and delta over the last 5

decades in Italy / E. Sagnelli, C. Sagnelli, M. Pisaturo et al. // World J. Gastroenterol. –

2014. – Vol.20, № 24. – P. 7635–7643.

343. Sakamoto N. Future perspectives of hepatitis C therapeutics / N. Sakamoto //

Hokkaido Igaku Zasshi. – 2014. – Vol.89, № 1. – P. 13–15.

344. Saltzman J.R. Nutritional consequences of intestinal bacterial overgrowth /

J.R.Saltzman, R.M. Russell // Comp. Ther. – 1994. – Vol. 20. – P. 523–530.

345. Samreen B. Hepatitis C virus entry: role of host and viral factors / B. Samreen, S.

Khaliq, U.A. Ashfaq et al. // Infect. Genet. Evol. – 2012. – Vol. 12, № 8. – P.1699–1709.

346. Sanchez-Tapias J.M. Peginterferon-alfa-2a plus ribavirin for 48 versus 72 weeks in patients

with detectable hepatitis C virus RNA at week 4 of treatment / J.M. Sanchez-Tapias, M. Diago, P.

Escartín, J. Enríquez et al. // Gastroenterology. – 2006. – Vol.130, №4. –Р. 1086–1097.

347. Sandrin L. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment

method of hepatic fibrosis. / L. Sandrin, B. Fourquet, J.M. Hasquenoph et al. //

Ultrasound Med Biol. – 2003. – Vol. 29. – P. 1705–1713.

348. Saracco G. The long-term efficacy of interferon alfa in chronic hepatitis C patients: a critical

review / G. Saracco, M. Rizzetto // J. Gastroenterol., Hepatol. – 1995. – Vol.10, №6. – P. 668–673.

349. Schaefer E.A. HCV and host lipids: an intimate connection / E.A. Schaefer, R.T.

Chung // Semin. Liver Dis. – 2013. – Vol. 33, № 4. – P. 358–368.

350. Schaefer S. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes / S.

Schaefer // World J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 13, № 1. – P. 14–21.

341

351. Scheel T.K. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly

effective therapies /T.K. Scheel, C.M. Rice // Nat. Med. – 2013. – Vol. 19, № 7. – P.837–849.

352. Schilsky M.L. Hepatitis B "360" / M.L. Schilsky // Transplant Proc. – 2013. –

Vol.45, № 3. – P.982–985.

353. Seeff L.B. Natural history of chronic hepatitis C / L.B. Seeff // J. Hepatol. – 2002. –

Vol.36, Suppl.1. – P.35–46.

354. Seetharam A. Immunosuppression in Patients with Chronic Hepatitis B / A.

Seetharam, R. Perrillo, R. Gish // Curr. Hepatol. Rep. – 2014. – Vol. 13. – P. 235–244

355. Shanab A.A. Small intestinal bacterial overgrowth in nonalcoholic steatohepatitis: association

with Toll-like receptor 4 expression and plasma levels of interleukin-8 / A.A. Shanab, P. Scully, O.

Crosbie, M. Buckley et al. // Dig. Dis. Sci. – 2011. – Vol.56, №5. – P. 1524–1534.

356. Sherlock S. Course of long incubation (virus B) hepatitis / S. Sherlock // Brit. Med.

Bull. –1972. – Vol.28. – P. 109–113.

357. Shiffman M.L. Peginterferon-alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV

genotype 2 or 3; ACCELERATE Investigators / M.L. Shiffman, F. Suter, B.R. Bacon et

al. // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol.357, №2. – P. 124–134.

358. Shimizu Y. T-cell immunopathogenesis and immunotherapeutic strategies for

chronic hepatitis B virus infection/ Y. Shimizu // World J. Gastroenterol. – 2012. –

Vol.18, № 20. – P.2443–2451.

359. Shindo K. Deconjugation ability of bacteriaisolated from the jejunal fluid of

patients with progressive systemic sclerosis and its gastric pH / K. Shindo //

Hepatogastroenterology. –1998 – Vol. 45. – P. 1643–1650.

360. Shouval D. Immunosuppression and HBV reactivation / D. Shouval, O. Shibolet //

Semin. Liver. Dis. – 2013. – Vol.33, № 2. – P.167–177.

361. Shulla A. Hepatitis C virus-host interactions, replication, and viral assembly / A.

Shulla, G.Randall // Curr. Opin. Virol. – 2012. – Vol. 2, № 6. – P.725–732.

362. Sibbing B. Hepatitis C Virus Infection and Genetic Susceptibility to Therapy / B. Sibbing,

J. Natterman // Journal of Gastrointestin Liver Dises. – 2011. – Vol. 20. – №4. – P.397–406.

363. Simmonds P. The origin and evolution of hepatitis viruses in humans / P.

Simmonds // Journal of General Virology. – 2001. – Vol. 82. – P. 693–712.

342

364. Smedile A. Advances in hepatitis D virus biology and disease / A. Smedile, M.

Rizzetto, J.L. Gerin // Prog. Liver. Dis. – 1994. – Vol.12. – P.157–175.

365. Song G. Prediction of spontaneous HBeAg seroconversion in HBeAg-positive

chronic hepatitis B patients during the immune clearance phase / G. Song, H. Rao, B.

Feng et al. // J. Med. Virol. – 2014. – Vol.86, № 11. – 1838–1844.

366. Song Z.L. Diagnostic and therapeutic progress of multi-drug resistance with anti-

HBV nucleos(t)ide analogues / Z.L. Song, Y.J. Cui, W.P. Zheng et al. // World J.

Gastroenterol. – 2012. – Vol.18, № 48. – P. 7149–7157.

367. Spengler U. Between Scylla and Charybdis: the role of the human immune system

in the pathogenesis of hepatitis C / U. Spengler, H.D. Nischalke, J. Nattermann et al. //

World J. Gastroenterol. 2013. – Vol. 19, № 44. – P. 7852–7866.

368. Spengler U. Immune responses in hepatitis C virus infection / U. Spengler, M.

Lechmann, B. Irrgang // J. Hepatol. – 1996. – Vol.24, Suppl.2. – P.20–25.

369. Šperl J. Reactivation of chronic hepatitis B / J. Šperl // Vnitr Lek. – 2013. – Vol.59,

№ 7. – P.591–596.

370. Spinucci G. Endogenous ethanol production in a patient with chronic intestinal

pseudoobstruction and small intestinal bacterial overgrowth / G.Spinucci, M.Guidetti,

E.Lanzoni, L. Pironi// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2006. – Vol. 18, № 7. – P. 799–802.

371. Stahmeyer J.T. Cost of treating hepatitis C in Germany: a retrospective multicenter

analysis / J.T. Stahmeyer, S. Rossol, F. Bert et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. –

2014. – Vol.26, № 11. – P.1278–1285.

372. Stotzer P.O. Bone mineral density in patients with small intestinal bacterial

overgrowth / P.O.Stotzer, C.Johansson, D. Mellstrom et al. // Hepatogastroenterology. –

2003. – Vol. 50. – P. 1415–1418.

373. Su T.H. Improving clinical outcomes of chronic hepatitis B virus infection / T.H.

Su, J.H. Kao / Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. – 2014. – Vol.22. – P.1–14.

374. Sublette V.A. Psychological, lifestyle and social predictors of hepatitis C treatment

response: a systematicreview /V.A. Sublette, M.W. Douglas, K. McCaffery et al. //

Liver.Int. – 2013. –Vol. 33, № 6. – P.894–903.

343

375. Sulkowski M.S. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated

chronic HCV infection / M.S. Sulkowski, D.F. Gardiner, M. Rodriguez-Torres et al. // N.

Engl. J. Med. – 2014. – Vol. 370. – P. 1422 –1469

376. Tagger A. Hepatitis C virus infection in chronic hepatitis B virus carriers // G.

Fattovich, A. Tagger, L. Brollo et al. // J. Infect. Dis. – 1991. – Vol.163, № 2. – P.400–402.

377. Taliani G. IL-28B gene polymorphisms and US liver fatty changes in patients who

spontaneously cleared hepatitis C virus infection / G. Taliani, M. Spaziante, E. Biliotti et

al. // PLoS One. – 2013. – Vol. 8, № 8.– P.e67301.

378. Tampaki M. Extrahepatic immune related manifestations in chronic hepatitis

C virus infection / M. Tampaki, J. Koskinas // World J. Gastroenterol. – 2014. – Vol. 20,

№ 35. – P.12372–12380.

379. Tang S.C. Hepatitis C virus-associated glomerulonephritis //S.C. Tang, K.N. Lai //

Contrib. Nephrol. – 2013. – Vol.181. – P. 194–206.

380. Taylor J.M. Host RNA circles and the origin of hepatitis delta virus / J.M. Taylor //

World. J. Gastroenterol. – 2014. – Vol.20, № 11. – P.2971–2978.

381. Taylor J.M. Virology of hepatitis D virus / J.M.Taylor // Semin. Liver. Dis. – 2012.

– Vol.32, № 3. –P.195–200.

382. Thimme R. CD8(+) T-cells mediate viral clearance and disease pathogenesis

during acute hepatitis B virus infection / R. Thimme , S. Wieland, C. Steiger et al. // J.

Virol. 2003. – Vol. 77, № 1. – P.68–76.

383. Thomas D.L. Global control of hepatitis C: where challenge meets opportunity /

D.L. Thomas // Nat. Med. – 2013. – Vol. 19, № 7. – P. 850–858.

384. Thompson A.J. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and the

strongest pretreatment predictor of sustained virological response in genotype 1 hepatitis C

virus / A.J Thompson, A.J. Muir // Gastroenterology. – 2010. – Vol. 139. – P. 120–129.

385. Tian Y. Fulminant hepatic failure and hepatitis B virus reactivation: case reports

and analyses of the pathological mechanism / Y. Tian, G. Gong // Zhonghua Gan Zang

Bing Za Zhi. – 2014. – Vol.22, № 4. – P.272–276.

386. Toy M. Cost-effectiveness of viral hepatitis B & C treatment / M. Toy // Best

Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2013. – Vol. 27, № 6. – P. 973–985.

344

387. Trehanpati N. Immunological mechanisms of hepatitis B virus persistence in

newborns / N. Trehanpati, S. Hissar, S. Shrivastav // Indian J. Med. Res. – 2013. –

Vol.138, № 5. – P.700–710.

388. Trepo C. A brief history of hepatitis milestones / C. Trepo // Liver Int. – 2014. –

Vol. 34 (Suppl. 1). – P. 29–37.

389. Tripi S. Interferon-alpha alone versus Interferon-alpha plusRibavirin in Patients

with Chronic Hepatitis C Not Responding to PreviousInterferon-alpha Treatment / S.

Tripi, G. Di Gaetano, M. Soresi et al. // BioDrugs. – 2000. – Vol.13, №4. – P. 299–304.

390. Tsubota A. Peginterferon and ribavirin treatment for hepatitis C virus infection / A.

Tsubota, K. Fujise, Y. Namiki, N. Tada // World J. Gastroenterology. – 2011. – Vol. 17,

№ 4. –P. 419–432.

391. Tujios S.R. Update in the management of chronic hepatitis B / S.R. Tujios, W.M.

Lee // Curr .Opin. Gastroenterol. – 2013. – Vol.29, № 3. – P.250–256.

392. Van Bömmel F. Treatment of HBV related cirrhosis / F. van Bömmel, T. Berg //

Liver Int. 2013. – Vol. 33 (Suppl. 1). – P. 176–181.

393. Van Damme P. Hepatitis C epidemiology in Belgium / P. Van Damme, W.

Laleman, P. Stärkel et al. // Acta Gastroenterol. Belg. – 2014. – Vol.77, № 2. P.277–279.

394. Venegas M. Genomic determinants of hepatitis C virus antiviral therapy outcomes:

toward individualized treatment // Annals of Hepatology. – 2012. – Vol. 11, №6. – P.827–837.

395. Viganò M. HBeAg-negative chronic hepatitis B: why do I treat my patients with

nucleos(t)ide analogues? // M. Viganò, G. Mangia, P.L ampertico // Liver Int. – 2014. –

Vol. 34 (Suppl. 1). – P.120–126.

396. Vilstrup H. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice

Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the

European Association for the Study of the Liver / H. Vilstrup, P. Amodio, J. Bajaj et al.

\\ Hepatology. – 2014. –Vol.60, № 2. –Р. 715–735.

397. Viral Hepatitis B, Active Component, U.S. Armed Forces, 2000–2010 // Medical

surveillance monthly report / The Armed Forces Health Surveillance Center. – 2011. –

Vol. 18, № 8. – P. 5–9.

345

398. Viral Hepatitis C, active component, U.S. Armed Forces, 2000–2010 // Medical

surveillance monthly report / The Armed Forces Health Surveillance Center. – 2011. –

Vol. 18, № 8. – P. 10–14.

399. Vlachogiannakos J. HBeAg-negative chronic hepatitis B: why do I treat my

patients with pegylated interferon-alfa? / J. Vlachogiannakos, G.V. Papatheodoridis //

Liver Int. – 2014. – Vol. 34 (Suppl. 1). – P.127–132.

400. Wada Y. Prediction of a null response to pegylated interferon-α-2b plus ribavirin in

patients with high viralload genotype 1b hepatitis C / Y. Wada, H. Tamai, A.

Kawashima et al. // Gut Liver. – 2014. – Vol.8, № 4. – P.421–427.

401. Wang Y. Hepatic stellate cells, liver innate immunity, and hepatitis C virus / Y. Wang,

J. Li, X. Wang et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2013. Vol.28 (Suppl. 1). – P. 112–115.

402. Wanitschke R. Effects of dihydroxy bile acids and hydroxyl fatty acids on the

absorption of oleic acid in the human jejunum / R. Wanitschke, H.V. Ammon // J. Clin.

Invest. – 1978. – Vol. 61. – P. 178–186.

403. Ward J.W. The epidemiology of chronic hepatitis C and one-time hepatitis C virus

testing of persons born during 1945 to 1965 in the United States / J.W.Ward // Clin.Liver

Dis. – 2013. – Vol. 17, № 1. – P. 1–11.

404. Warner N. Mechanisms of hepatitis B virus resistance development / N. Warner, S.

Locarnini // Intervirology. – 2014. – Vol. 57, №3–4. – P.218–224.

405. Waters J.A. Loss of the common "A" determinant of hepatitis B surface antigen by

a vaccine-induced escape mutant / J.A. Waters, M. Kennedy, P. Voet, etal. // J. Clin.

Invest. – 1992. Vol.90, № 6. –Р. 2543–2547.

406. Webster G.J. Incubation phase of acute hepatitis B in man: dynamic of cellular

immune mechanisms / G.J. Webster, S. Reignat, M.K. Maini et al. // Hepatology. –

2000. – Vol. 32, № 5. – P. 1117–1124.

407. Wedemeyer H. Association and function of hepatitis C virus specific CD4+ and CD8+

T-cell responses in long-term recovered and chronically infected patients / H. Wedemeyer,

A.R. Davis, M.G. Ghany // Antiviral Therapy. – 2000. – Vol.5, Suppl.1. – P.67.

408. Weisberg I. New Treatments for Hepatitis C: Life Cycle Lessions / I. Weisberg,

S.H. Sigal, I.M. Jacobson // Current Hepatitis Reports. – 2007. – Vol.6. – P. 75–82.

346

409. Wieland S. Genomic analysis of the host response to hepatitis B virus infection. S.

Wieland, R. Thimme, R.H. Purcell et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2004. –Vol.

101, № 17. – P. 6669–6674.

410. Willems B. 48 Weeks & High Ribavirin Dose May Improve SVR Rates for Genotype

2/3, French study / B. Willems // Program and abstracts of the 42nd Meeting of the European

Association for the Study of Liver Diseases. – Journal of Hepatology. – April 2007.

411. Wu D.L. Age versus clinical virological characteristics in chronic hepatitis B virus

infection: a case series study in China / D.L. Wu, G.H. Xu, S.M. Lu et al. / Eur. J.

Gastroenterol. Hepatol. – 2012. – Vol. 24, № 4. – P. 406–413.

412. Wu. W.C. Small intestinal bacterial overgrowth decreases small intestinal motility in the NASH

rats / W.C. Wu, W. Zhao, S. Li // World J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 14 (2). – P. 313–317.

413. Yamane D. Liver injury and disease pathogenesis in chronic hepatitis C / D. Yamane, D.R.

McGivern, T. Masaki et al. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. –2013. – Vol. 369. – P.263–288.

414. Yamane D. Regulation of the hepatitis C virus RNA replicase by endogenous lipid

peroxidation / D. Yamane, D.R. McGivern, E. Wauthier et al. // Nat. Med. – 2014. –

Vol.20, № 8. – P. 927–935.

415. Yang H.Y. Entecavir combined with furin inhibitor simultaneously

reduces hepatitis B virus replication and e antigen secretion / H.Y. Yang, N.Q .Zheng,

D.M. Li et al. // Virol. J. – 2014. – Vol.11. – P.165.

416. Yano M. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C / M. Yano, H.

Kumada, M. Kage // J. Hepatol. – 1996. – Vol.23, № 7. – P.1334–1340.

417. Yoshikura H. Replication of hepatitis C virus / H. Yoshikura, M. Hijikata // J.

Viral. Hepat. – 1996. – Vol.3, № 1. – P.3–11.

418. Yurdaydin C. Hepatitis D. / C. Yurdaydin, E.S. Koytak, J.S. Glenn // Curr Treat

Options Gastroenterol. – 2007. –Vol.10, №6. – P. 456–463.

419. Zaltron S. Chronic HCV infection: epidemiological and clinical relevance / S. Zaltron,

A. Spinetti, L. Biasi et al. // BMC Infect. Dis. – 2012. – Vol.12 (Suppl. 2). – P. S2.

420. Zeuzem S. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon=alfa-2b plus ribavirin in

patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia /

S.Zeuzem, M. Buti, P. Ferenci et al. // J. Hepatol. – 2006. – Vol.44, №1. – P. 97–103.

347

421. Zeuzem S. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C / Zeuzem S., Feinman

V., Rasenack J. et al. // New Engl. J. of Med. – 2000. – P. Vol. 343, N23. – P. 1666–1672.

422. Zeuzem S. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3 / S. Zeuzem, G.M.

Dusheiko, R. Salupere et al. // N. Engl. J. Med. – 2014. –Vol. 370(21). – P. 1993–2001.

423. Zeuzem S. Telaprevir in combination with peginterferon-alfa-2а with or without ribavirin

in the treatment of chronic hepatitis C: final results of the prove2 / S. Zeuzem, C. Hezode, P.

Ferenci et al. // Abstract 243. –Hepatology. – 2008. – Vol.48, №4 (suppl). – P. 113а.

424. Zeuzem S. Viral kinetics in patients with chronic hepatitis C treated with standart

or peginterferon-alpha-2a / S. Zeuzem, E. Hermann, J.H. Lee et al. // Gastroenterology. –

2001. – Vol. 120. – P. 1438–1447.

425. Zhang X. Regulation of hepatitis B virus replication by epigenetic mechanisms and

microRNAs / X. Zhang, J. Hou, M. Lu // Front. Genet. – 2013. – Vol.4. – P.202.

426. Zhou X. Modulating innate immunity improves hepatitis C virus infection

and replication in stem cell-derived hepatocytes / X. Zhou, P. Sun, B. Lucendo-Villarin

// Stem. Cell Reports. – 2014. – Vol.3, № 1. – P.204–214.

427. Zhu Y.Kinetics of hepadnavirus loss from the liver during inhibition of

viral DNA synthesis / Y. Zhu, T. Yamamoto, J. Cullen etal. // J. Virol. – 2001. – Vol. 75,

№ 1. – P. 311–322.

428. Zieliński A. Sexual behaviour and the risk of HCV infection / A. Zieliński // Przegl.

Epidemiol. – 2014. – Vol.68, № 1. – P. 1–3.

429. Zignego A.L. Hepatitis C virus infection of mononuclear cells from peripheral

blood and liver infiltrates in chronically infected patients / A.L. Zignego, M. De Carli,

M. Monti // J.Med.Virol. – 1995. – Vol.47, № 1. – P.58–65.

430. Ziol M. Non-invasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in

patients with chronic hepatitis. / M. Ziol, A. Luca, A. Kettaneh et al. // Hepatology. –

2005. – Vol. 41. – P. 48–54.

431. Zoulim F. Definitions of resistance to analogue antiviral drugs in the treatment of

chronic hepatitis B / F. Zoulim // Gastroenterol. Clin. Biol. – 2006. – Vol. 30 (10 Pt 2).

– P. 3S9–3S11.

ens.mil.ruens.mil.ru/files/morf/military/files/Kozlov_textdiss.pdf · 2 ОГЛАВЛЕНИЕ...

Documents

Transcript of ens.mil.ruens.mil.ru/files/morf/military/files/Kozlov_textdiss.pdf · 2 ОГЛАВЛЕНИЕ...