D nvld vn ntdprv p d lp n d lj btn vr ht thrpth rnhn · D nvld vn ntdprv p d lp n d lj btn vr ht...

De invloed van antidepressiva op de slaap en demogelijke betekenis voor het therapeutischwerkingsmechanisme

door A. G. Havermans en A.L. van Bemmel

Samenvatting

Neurochemische theorieën schrijven het therapeutisch effect van antidepressiva toeaan een beïnvloeding van processen op het niveau van de neurotransmissie. De em-pirische en conceptuele kloof tussen neurochemische processen en depressieveklachten en verschijnselen beperkt echter de verklarende kracht van deze theorieën.Onderzoek naar de effecten van antidepressiva op de slaap van de mens kan hiermogelijk een belangrijke brugfunctie vervullen. De resultaten van een literatuur-onderzoek tonen aan dat bijna alle antidepressiva de REM-slaap onderdrukken.Binnen het onderzoek naar de relatie tussen slaap en depressie zijn diverse theorieënontwikkeld die verklaringen bieden van de slaapkenmerken van de depressieve pa-tiënt en het therapeutisch effect van slaapdeprivatie. Nagegaan wordt wat de moge-lijke bijdrage is van deze theorieën aan een beter inzicht in het therapeutisch wer-kingsmechanisme van antidepressiva. De auteurs komen tot de conclusie dat metname de cholinerge-aminerge balanstheorie en de twee-processentheorie een sti-mulerende invloed hebben op de ontwikkeling van interessante onderzoekshypo-theses.

Inleiding

Het meeste onderzoek naar het werkingsmechanisme van antidepres-siva (AD)' betreft de interacties van deze stoffen met neurotransmitterreceptoren en de effecten hiervan op de neurotransmissie (Green 1987).Betrekkelijk weinig is bekend over de neurofysiologische en psycho-logische (cognitieve, affectieve) processen via welke All, door het in-grijpen in neurochemische processen, een therapeutisch effect op eendepressie zouden kunnen bewerkstelligen. Vooralsnog ontbreekt hetde neurochemische theorieën ook aan concepten waarmee de invloedvan neurochemische processen op een depressie op een betekenisvollewijze kan worden uitgedrukt. In deze theorieën worden concepten ge-bruikt (`beschikbaarheid van noradrenaline in de synaps'; 'gevoelig-heid van receptoren') die in betekenis zo sterk verschillen van de con-cepten waarmee we een depressie beschrijven (`sombere stemming';

Tijdschrift voor Psychiatrie 33 (1991) to

645

A.G. Havermans en A.L. van Bemmel

`schuldgevoelens') dat een directe koppeling tussen beide niet inzichte-lijk is.

Er zijn goede redenen om aan te nemen dat de invloed van AD op deslaapfysiologie relevant is voor het therapeutisch effect van deze far-maca. Een bestudering van deze invloed kan daarom een belangrijkebrugfunctie vervullen bij het verkrijgen van een beter inzicht in de rela-tie tussen neurochemische veranderingen en het opklaren van een de-pressie.

Eerst zal een korte bespreking worden gegeven van de basisprin-cipes van het elektrofysiologisch slaaponderzoek. Daarna worden deresultaten getoond van een literatuuronderzoek naar de invloed vanAD op de slaap van gezonde proefpersonen en depressieve patiënten.Vervolgens wordt kort ingegaan op het onderzoek naar de relatie tus-sen slaap en depressie. Ten slotte zullen aan dit onderzoeksterrein eenaantal theorieën en hypotheses worden ontleend, waarbij zal wordennagegaan in hoeverre zij een bijdrage leveren aan een beter inzicht inhet therapeutisch werkingsmechanisme van AD.

Het elektrofysiologisch slaaponderzoek

Bij het elektrofysiologisch slaaponderzoek worden op gestandaardi-seerde wijze de hersenactiviteit (ElektroEncephaloGram), oogbewe-gingen (ElektroOculoGram) en spieractiviteit (ElektroMyo Gram) ge-registreerd. Aan de hand van internationaal vastgelegde regels kan deregistratie visueel worden gescoord (Rechtschaffen en Kales 1968). Deslaap wordt hierbij onderverdeeld in REM-slaap en NREM-slaap(niet-REM-slaap). De NREM-slaap wordt op basis van het EEG-pa-troon onderverdeeld in stadia NREM-i tot en met NREM-4. StadiaNREM-3 en NREM-4 zijn gekenmerkt door een EEG met golven vanlage frequentie en hoge amplitude en worden te zamen 'delta-slaap' ge-noemd. De REM-slaap is gekenmerkt door het optreden van snelleoogbewegingen (Rapid Eye Movements). De visueel gescoorde slaap-registratie kan in de vorm van een hypnogram grafisch worden weer-gegeven (zie figuur ia).

Bij elektrofysiologisch slaaponderzoek wordt de laatste jaren ookwel gebruik gemaakt van de bepaling van de energie van het EEG-sig-naal. Het EEG-signaal wordt daartoe onderworpen aan spectraalana-lytisch onderzoek met behulp van Fourier-analyse. Van elke frequen-tieband kan de bijdrage aan de geproduceerde energie worden bere-kend. Integratie over de verschillende frequentiebanden levert eenschatting op van de energie van het oorspronkelijke EEG-signaal. De-ze energie komt voornamelijk op rekening van de lagere frequenties inhet EEG en wordt beschouwd als een maat voor de intensiteit van deNREM-slaap. Deze onderzoeksmethode zal bij de bespreking van detwee-processentheorie nog aan bod komen. (Voor een meer uitvoerig

646

De invloed van antidepressiva op de slaap en de mogelijke betekenis voor het therapeu-tisch werkingsmechanisme

REM- NREM-REMlat cyclus

wakker

NEM-1

NREM-2

NREM-3

NREM-4

r-A-) 7-1\

L.

Figuur la (boven): Hypnogram van een gezonde proefpersoon. De slaapperiodewordt meestal gerekend vanaf het eerste optreden van stadium NREM-2. Deze isonderverdeeld in regelmatige NREM-REM-cycli, elk bestaande uit een NREM-periode en een REM-periode. De meeste delta-slaap treedt op in de eerste twee cy-cli: in de volgende cycli wordt de duur van de diepe slaap steeds korter of verdwijntzelfs geheel. De duur van de REM-slaapperiode neemt toe in iedere volgende cy-clus.

overzicht van het elektrofysiologisch slaaponderzoek zie Van Bemmelen Van Diest 1985.)

De invloed van antidepressiva op de slaap

Tabelf geeft een overzicht van de invloed van AD op de slaap. Bijna al-le AD verminderen de duur van de REM-slaap (in het vervolg 'onder-drukking van de REM-slaap' of 'REM-slaapsuppressie' genoemd) enverlengen de REM-slaaplatentie (de tijdsduur vanaf het begin van deslaap tot het optreden van de eerste REM-slaapperiode). Dit geldt zo-wel voor de slaap van gezonde proefpersonen als van depressieve pa-tiënten. In een beperkt aantal onderzoeken (bij voorbeeld Dunleavye. a. 1972) is tevens gevonden dat staken van de toediening van AD leidttot een 'REM-slaap-rebound': een toename van de duur van de REM-slaap tot boven het niveau van de voormeting. Een gemeenschappelijkpatroon in de invloed van AD op de slaapcontinuïteit (een verzamel-naam voor variabelen als inslaaplatentic, duur van de slaapperiode enhoeveelheid wakker tijdens de slaapperiode) en de duur van de ver-schillende stadia van de NREM-slaap ontbreekt.


647

td

0

à.0on

-0 b13

L' t

•

i)70 et 0O -0,2

• ,0

0

•7,

n.

"5

t>"3

a.>

0

0

.`"O

A.

0

0,1)

O

<IJ

0

0O0

a.

tID'j

1.)

0ra

v

0

0

0

•

ect

0

•

648

0E 000


a x

X a t:4 C4 c:4

▪ 0 0 + + +

1 1 1 1 I I I I I I I I I I I I 1 1 1 1 1 0 1

0 o 0

O 0 0 0 0 0 0 , 0 0 0p v, 0 0 V, eqC)

0 0 v,

N v.

,i i

esi 0 i

el 0i 0 0 0 0

d. N Ne I

O 0 , 0 V' vn v, vn vn v, 0 vn vn vn vn 0.. 0 0 v-, vn ,n v-, ;',v-, ,n N vn . N N N N- N n--,-, N N '0 N N N N N N

d, v v v v v v v 0 IJ V a..) v 0 vcua0i o v-sd -.k -54 I) ,) -5.4 -54

0 - -54 -54

V br) bn IJ CL) bn ti) V 1.1 0 6)3 -9-8 3 3 3 3 3b -g, 3 3 3 3 3-ó

ul ,n d- en \ N en en

'75' 0 7 ,0 0 d- 0, N, <0 oe ei en ‘0 '-' <2,II II II II II II11 11 II II 11 11 II 11 11 11 II 11 II II II 11• 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Ec.7c.7- (Z Ca C7 0007C7C7G^7CaCaC7C7

eqC-- t--

c:,

▪

ce• S 00 00 c, d 05

■•-■a 0 t-■

E w 0 5 v AC „1„,)E,.

C/] rz4

eq — oo v 2,-I ■-qr-- ‘ . oo oe oo,.., ch Oh r- 0,

E‘ °° ,''' ':'` -°` 0, °'' `"'` ,-, °° >-, c, ...'^ '-'>-. 5>, - >..

• .-(: - > — - ,7;,i1 ,,.,1 >.. ca ''' ,1j, ,J . - -0' 0 o' 1" .JI ,.! .1..5 ' - ' 2

— -"'., .4 tn ',' — :á7'

•

74 .E g •:,.. 5 r, g g-.. g C.7 cr) IZ Z Z P1:1 IZ 61..


Z

+ + + + + 0 + + 0 +

0 1 i 0 1 0 0+ 1

0 8 0 80 o o 80 O.0 0 -d- 0 0 N

. 7 ^2 5005",no2).-i N

4J 4J CJ N g e: dl a..4pn u a.) C.) g>I) IJ k:0

-19 3 n 3 3 c, 3 3 3 3 -ó 3-á-d- N -d- -d- -d- <n d -d- ■-•-, d N

•• d) Q- -C-II II II II II II li II II II II II IIC 0=000000 0C a C

C..21 QQ(..DQOQQ(..7 QCD

o\''.< -0 cio, < dco , 0 ch 0, 1:20', cp ■-, N

0,C-- oio

00 co0, cc Ch ,„,

cc N ,--. N 00 V 0,po C> .-. 00

O\ V C 0, 0., 0, E '-' 0, .-. C 0, C'-' ,9, - - 00 E >" 00 -2. o - ci., 0. -i-■ >--, ,-, t' ,.., o tu:, -0 0 ,2 ,- ,„ f:c1 -j_u ,..) 5,„ 0 c.) o1.., ‘ ...) ...e 7,' ..o0 o L) 0 o ,o <5, g ,,;

2 › Q Z 'Eg 2

O14 N0 F.!

Z

AD0....

E 2-3 • .-• a., c1.., E 'E 2-0 ' '-' m-o .2 -ar -a. ,, ,,

,.. . ,,, -a, .22..... 0.. ,t .1 .

•-•t -rj

0 0 i

E 'Er PLA ,, 4r: ...J.Q) pp C: '-' 61:. .-■

-0 c 51: ) .". 0 i2m, o. r... o E 6.) .

• ., : ...7 gj -C

a, 0 ',5 0.) 1.1 • a+ . 0.0,n -0 > '-r, C ...5

>

•-• -

, ,_, (L)

,_54> Ij --'4: -7› -E'Lrd . gb:° •--2'-'

<D+-■

g',, C <D

...., <-.■

. 0 : Cl <n 'T, nl •■-■ s-•■7, 4 TU `,?. > -7 , E -o

'',Z1 : .7.,> 0-, • '''' "C <-. 00 -W. 2 t, c 0

c> t, 1-) ■••, nl , 4 0 t..,1•-',., 0 Ot 'd <.? 10. ;04 >. pp<-■ c.) Cr, .., . ..9

. 2 w 12,..w7 j t,'

0 A. 0 A. (:4 (., '''' > CV r, re ,,7:j 4 t ' E ó

o én' ti 1.,

2.",) l' '-' --,' •4 IJL> c)._.. o o ,.„.,. 2 ., -5 i.0 to.. T, o:0 <",! ..".•-• TI '''S •IJ j' CZ .' cl— ,-eec bA --. ei., 04 0.J -c " ki ...,

<1.9 ' -0

:::,<Lè>

-r, ,t.t,, -e•.- .4 ,.,..,,,,,,..„5, 4 0<14 • -. ,d 0 --E o 'IJ 'r c, -;-_,-, 0N "?., E -I-) 0 „, ,t

4 1> I,

..°-1 2 (1)› '-o■ bri •,,t,a u o V 0 C ..0 C4 0 ,...0 ,.., . c..., .0 i.-1 V ^0 . V7:3 • .;.'"' t Q) 1.) E , ,,, a.,H > E > .= -14

CA,-.. 5 0 i-i ,..3 o o 0

,__, ,- _o o 0 0 IJ _a r, . '17,5' 2-3d 1, o gn 2 2 .2u —

9es,-c., oia. ".,, 0, ,-,0 ,•,-, ...., t,o,vOto 50

. - .-.N 50 -5 _sdN 0 -0 •-\ 4IJ . •-• 0 2-3bn tI I c?) .4

C7 r:::) c:Tá 0E

N

'1' +

Tijdschrift voor Psychiatrie 33 (1991) to 649


In een aantal onderzoeken met amitriptyline werd gevonden dat dedepressieve patiënten die verbeterden, in vergelijking tot de depressie-ve patiënten die niet verbeterden, een hogere mate van REM-slaapsup-pressie vertoonden aan het begin van de behandeling (Kupfer e. a.1976, 1981; Gillin e. a. 1978). In een onderzoek met clomipramine (Rie-mann en Berger 1990) kon een positieve correlatie tussen initiële REM-slaapsuppressie en klinische verbetering echter niet worden aange-toond.

De relatie tussen slaap en depressie

Slaapklachten komen veel voor bij depressieve patiënten: zij hebbenproblemen met inslapen en doorslapen en worden 's ochtends ergvroeg wakker. Elektrofysiologisch slaaponderzoek heeft aangetoonddat de slaap van deze patiënten kort, oppervlakkig en gefragmenteerdis. De meest gerapporteerde bevindingen (Gillin e.a. 1984) zijn: fre-quent wakker worden, een verminderde totale slaaptijd, een verlengdeinslaaplatentie, een toegenomen duur van stadium NREM-i, een ver-minderde hoeveelheid delta-slaap, een verkorte REM-slaaplatentie eneen verlengde eerste REM-slaapperiode met een hogere frequentie vansnelle oogbewegingen. De totale hoeveelheid REM-slaap is meestalniet veranderd. De spreiding van de REM-slaap over de nacht daaren-tegen wel: bij gezonde mensen neemt de hoeveelheid REM-slaap toenaarmate de nacht vordert, bij een depressie is zij meer gelijkmatig ver-deeld of neemt zij zelfs af gedurende de nacht. Een aantal van deze ken-merken zijn getoond in figuur ib.

Figuur 1 b (onder): Hypnogram van een depressieve patiënt.

wakker

NREM-1

NREM-2 —

NREM-3 -

NREM-4

UREN 0 1 2 3 4 5 6 7 8

= REM-slaap

65o


Ongeveer de helft van de depressieve patiënten vertoont een duide-lijke verbetering na een nacht doorwaken, ook wel 'totale slaapdepri-vatie' genoemd. Helaas is na een nacht slapen bij de meeste patiëntendeze verbetering weer verdwenen. Een langer aanhoudend effect kanbereikt worden door combinatie van slaapdeprivatie met een antide-pressivum (Elsenga en Van den Hoofdakker 1983).

Het opklaren van de depressie na slaapdeprivatie en de terugval naeen nacht slapen wijzen erop dat de gestoorde slaap niet louter een ne-venverschijnsel of gevolg is van een depressie, maar op een meer fun-damentele wijze interfereert met het mechanisme dat verantwoorde-lijk is voor het ontstaan of onderhouden van deze aandoening. Er zijnverschillende theorieën en hypotheses ontwikkeld, die een verklaringbieden voor de slaapkenmerken van de depressieve patiënt en/of hettherapeutisch effect van slaapdeprivatie (voor een overzicht zie Gillinen Borbély 1985; Van den Hoofdakker en Beersma 1988). Achtereen-volgens zullen we bespreken: 1. de REM-slaaphypothese van Vogel; 2.

de cholinerge-aminerge balanstheorie; 3. de twee-processentheorie ende hierop gefundeerde S-deficiëntiehypothese en NREM-slaaphypo-these. Van elke theorie zal worden nagegaan in hoeverre zij een bijdra-ge levert aan een beter inzicht in het therapeutisch werkingsmechanis-me van antidepressiva (voor een overzicht zie tabel 2).

De REM-slaaphypothese van Vogel

Vogel e.a. (1975) onderzochten het therapeutisch effect van selectieveREM-slaapdeprivatie (RSD) bij depressieve patiënten. Bij een deel vandeze patiënten werd RSD toegepast door hen telkens wanneer ze inREM-slaap vielen te wekken; een controlegroep depressieve patiëntenwerd even vaak gewekt uit de NREM-slaap. Na drie weken werd ookbij de laatste groep RSD toegepast. Het bleek dat alleen tijdens RSDeen klinische verbetering optrad. Na staken van RSD trad een REM-slaap-rebound op. Dit onderzoek is tot op heden niet herhaald.

De bevinding dat bijna alle AD de REM-slaap onderdrukken en hettherapeutisch effect van RSD brachten Vogel (1975; 1983) tot de hypo-these dat All therapeutisch effectief zijn via onderdrukking van deREM-slaap. Opmerkelijk aan deze hypothese is dat zij aan een farma-cologische behandelingsmethode (AD) een zelfde werkingsmechanis-me toekent als aan een niet-farmacologische behandelingsmethode(RSD). Zij wordt ondersteund door de bevinding dat de depressievepatiënten, die niet verbeterden na RSD, ook geen baat hadden bij imi-pramine en dat het tijdsverloop in het klinisch herstel van de groep diewel verbeterde overeenkwam met dat van een behandeling met imip-ramine (Vogel e.a. 1975).

Echter, niet alle All geven REM-slaapsuppressie: wanneer we ons


651


Tabel 2: Schematisch overzicht van de besproken theorieën en hypotheses

Uitgangspunten: Hypothese vanVogel

Cholinerge-aminer-ge balanstheorie

Twee-processentheo-rie met S-deficiëntie-hypothese (SDH)/NREM-slaaphypothese (NSH)

Slaapregulatie

Stoornis bij de-pressie

REM-slaapsup-pressie veroor-zaakt opbouwREM-slaapdruk

Balans cholinergeen aminerge trans-missie regelt afwis-seling NREM-slaap en REM-slaap

Relatief vermin-derde aminergetransmissie/relatieftoegenomen cho-linerge transmissie

Interactie circadi-aan proces-C enhomeostatischproces-S regelt af-wisseling slapen enwaken (SDH enNSH)

Deficiënte op-bouw proces-S(SDH)

Opklaren depres- Opbouw REM-sie t. g. v. slaapdruk

Toename aminer- Toename proces-Sge transmissie/af- (SDH en NSH)name cholinergetransmissie

Verklaring van:Therapeutisch ef-fect van antide-pressiva

REM-slaapsup-pressie veroor-zaakt opbouwREM-slaapdruk

REM-slaapsup-pressie is een indi-catie voor herstelvan de balans

Vermindering in-tensiteit NREM-slaap geeft toena-me proces-S(NSH)

beperken tot klinisch onderzoek met depressieve patiënten lijkt tri-mipramine de hoeveelheid REM-slaap niet te verminderen (Wiegande.a. 1986; Ware e.a. 1989). Natuurlijk impliceert dit niet dat de andereAD niet via REM-slaapsuppressie zouden kunnen werken. Een anderetegenwerping is het bestaan van farmaca zonder antidepressief effectdie wel de REM-slaap onderdrukken, zoals benzodiazepines en barbi-turaten (Gaillard 1989). Op basis van een literatuuronderzoek stellenVogel e.a. (199o) echter, dat alleen AD een REM-slaapsuppressie ge-ven die, net als bij RSD: initieel meer dan vijftig procent is; gedurendeminstens enkele weken aanhoudt; en na staken van de toediening ge-volgd wordt door een REM-slaap-rebound.

Vogel oppert dat het antidepressief effect van REM-slaapsuppressiemogelijk tot stand komt via opbouw van 'REM-slaapdruk' (Vogel e.a.

652


1977) of door accumulatie van 'REM-slaapstimulus' (Vogel e.a. 199o).Deze suggesties zijn vooralsnog vrij speculatief, daar niet bekend ismet welke processen deze concepten corresponderen. Bovendien blijftde vraag bestaan op welke wijze een toename van REM-slaapdruk ofREM-slaapstimulus leidt tot opklaren van de depressie. Vogel laat zichdaarover niet uit. De eerste suggestie zal echter bij de bespreking van deNREM-hypothese nog een interessante uitwerking krijgen.

De cholinerge-aminerge balanstheorie

Volgens de cholinerge-aminerge balanstheorie (in het vervolg kort-weg 'de balanstheorie' genoemd) bestaat er een interactie tussen cho-linerge en aminerge (noradrenerge, serotonerge) neurotransmissie.Deze interactie wordt voorgesteld als een balans en beschouwd als een`overeenkomstig controlemechanisme' van REM-slaap en depressie(McCarley 1982).

De balanstheorie van dc slaapregulatie (zie figuur 2) is ontwikkeldop basis van elektrofysiologisch onderzoek met micro-elektroden bijkatten (Hobson e.a. 1975, 1986; McCarley en Hobson 1975). Zij biedteen neurochemische verklaring voor het feit dat All de REM-slaap on-derdrukken. Ervan uit gaande dat All de aminerge transmissie verho-gen en de cholinerge transmissie verminderen, voorspelt de balans-theorie van de slaapregulatie immers dat zij de activiteit van REM-slaap onderdrukkende celgroepen stimuleren en die van REM-slaapstimulerende celgroepen onderdrukken.

--I> stimulerend remmend

REM-slaap onderdrukkendeaktiviteit

* Locus coeruleus:noradrenaline

* Raphekernen:serotonine

J,REM-slaap stimulerendeaktiviteit

* Mediale reticulairekernen: acetylcholine

Figuur 2: Vereenvoudigd model van de slaapregulatie op basis van een interactietussen aminerge en cholinerge celgroepen (naar McCarley 1982).


653


De balanstheorie van depressie gaat uit van het idee dat een depressiesamenhangt met een verstoorde balans op neurotransmitterniveau,met een relatief afgenomen adrenerge en/of serotonerge activiteit eneen relatief toegenomen cholinerge activiteit. Niet duidelijk is in welkemate deze balans verstoord moet zijn voordat een depressie optreedt.Deze onduidelijkheid hangt samen met het feit dat de gebruikte onder-zoeksmethoden in het humaan onderzoek naar de balanstheorie van dedepressie indirect zijn: directe meting aan de gepostuleerde balans doormiddel van intracerebrale technieken is immers niet mogelijk. Men isaangewezen op bepaling van metabolieten en bestudering van de effec-ten van intraveneus of oraal toegediende farmaca op depressieve klach-ten en verschijnselen, fysiologische reacties en neuro-endocriene ver-anderingen. Dit maakt de interpretatie van de bevindingen vaak moei-lijk.

De laatste jaren is er veel aandacht voor de hypothese dat er bij de-pressie sprake is van een verhoogde gevoeligheid van cholinerge recep-toren (Sitaram e.a. 1984). De formulering van deze hypothese is metname gemotiveerd door onderzoek bij depressieve patiënten naar deinvloed van cholinerge stoffen op de REM-slaap. Een bij dit onderzoekveel toegepaste methode is de CRIT (`Cholinergic REM InductionTest'). Hierbij wordt arecoline, een cholinerge agonist, op intraveneu-ze wijze toegediend in de tweede NREM-slaapperiode, 25 minuten nabeëindiging van de eerste REM-slaapperiode (Gillin e.a. 1983). Dezeingreep geeft bij depressieve patiënten en gezonde vrijwilligers eenvervroegd optreden van de tweede REM-slaapperiode. Dit effect isechter bij de eersten duidelijk sterker (Sitaram en Gillin 198o). Ook deverkorting van de REM-slaaplatentie na orale toediening van RS-86,een specifiek muscarinerge agonist, is bij depressieven meer uitgespro-ken (Berger e.a. 1989).

De versterkte reactie op cholinerge prikkels bij depressieve patiën-ten wordt beschouwd als een ondersteuning voor de balanstheorie vandepressie (zie bij voorbeeld Gillin en Sitaram 1984). Het onderliggendmechanisme van deze reactie is echter niet bekend. Zij is daarom nietzonder meer een bewijs voor de aanwezigheid van een verstoorde cho-linerge-aminerge balans met relatief toegenomen cholinerge neuro-transmissie.

Geeft de balanstheorie van de slaapregulatie een verklaring van deREM-slaapsuppressie door AD, zo geeft de balanstheorie van depres-sie een verklaring van het therapeutisch effect van AD. Deze verklarin-gen versterken elkaar in die zin, dat een empirische ondersteuning voorde één een ondersteuning is voor de ander, op grond van een gemeen-schappelijk element in de corresponderende theorieën: het idee dat ereen balans bestaat tussen cholinerge en aminerge neurotransmissie endat All de eerste doen afnemen en de tweede doen toenemen. Opgrond hiervan kan REM-slaapsuppressie door AD worden be-

654

oiroasOimoo slaap-woaskoyotrals

S

0


schouwd als mogelijk een belangrijke indicatie voor therapeutischewerkzaamheid van deze farmaca. Echter, op het niveau van het onder-liggend mechanisme wordt de invloed van All op de neurotransmissiegezien als de oorzaak van het antidepressief effect en is de invloed op deslaap slechts een bijkomend gevolg van deze invloed. De verklaringvan het therapeutisch werkingsmechanisme van AD op basis van debalanstheorie is dan ook een zuiver neurochemische verklaring, waar-op de in de inleiding genoemde bezwaren van toepassing zijn. Deze be-zwaren gelden in mindere mate voor de twee-processentheorie: tenaanzien van optreden en opklaren van een depressie staan hierin name-lijk niet neurochemische maar slaapfysiologische processen centraal.

De twee-processentheorie en de hierop gefundeerde S-deficiëntiehypothese en NREM-slaaphypothese

De twee-processentheorie van de slaap-waakregulatie is oorspronke-lijk voorgesteld door Borbély (1982) en later aangevuld en mathema-tisch verder uitgewerkt door Daan e.a. (1984). Volgens deze theoriewordt de slaapbehoefte bepaald door de interactie van een homeosta-tisch proces-S met een circadiaan proces-C (zie figuur 3). Men gaat er-

Zewetoabeer

to-v_ licht-Oookerovoios

ayoottrooalset-ort

1 is-no.-rhe klok

o■BoerretwO art s,00t-scor-osw..-1

V I Oiolooisotao ritmen

torooerostoo•

horr00000 5-drempels

----...

prCICOIri oroc ,e.s

inlarootie 14or, Ork.."

Figuur 3: Model van de twee-processentheorie. De afwisseling van slapen en wakenwordt geregeld door de interactie tussen een homeostatisch proces-S, dat toeneemttijdens het waken en afneemt tijdens de slaap; en een circadiaan proces-C dat degrenswaarden van proces-S bepaalt. Wanneer proces-S de bovenste grenswaardenadert wordt men slaperig, wanneer proces-S de onderste grenswaarde bereiktwordt men wakker (naar Daan e.a. 1984; met toestemming overgenomen uit Vanden Hoofdakker 1985).

Tijdschrift voor Psychiatrie 33 (1991) 10 655


van uit dat de afname van proces-S tijdens de nacht correspondeert metde intensiteit van de NREM-slaap en zich weerspiegelt in de energievan het EEG-signaal: hoc sneller proces-S afneemt, hoe groter de ener-gie die per tijdseenheid wordt geproduceerd. Deze energieproduktieper tijdseenheid neemt bij gezonde proefpersonen exponentieel afnaarmate de nacht vordert. De term 'proces-S' lijkt te verwijzen naareen chemisch of fysiologisch proces, maar een dergelijk proces is nietbekend. Volgens de S-deficiëntiehypothese is een depressie het gevolgvan een verminderde opbouw van proces-S tijdens de waakperiode(Borbély en Wirz-Justice 1982; Borbély 1987). Hierdoor is het niveauvan proces-S aan het begin van de nacht verlaagd en neemt het tijdensde nacht minder snel af (zie figuur 4). Dit laatste zou tot uiting moetenkomen in een verminderde energie van het EEG-signaal. Deze hypo-these biedt een verklaring voor een aantal slaapkenmerken van de de-pressieve patiënt, zoals het vroege ontwaken en het frequenter wakkerworden (toegeschreven aan de verkleinde afstand van proces-S tot deontwaakdrempel). De S-deficiëntiehypothese verklaart ook het thera-peutisch effect van slaapdeprivatie. Door verlenging van de periodevan wakker zijn wordt de deficiëntie van proces-S opgeheven, hetgeenvolgens een nog onbekend mechanisme resulteert in een opklaren vande depressie. Deze toestand blijft gehandhaafd zolang de patiënt door-waakt: na een nacht slapen is proces-S weer afgenomen en keren de de-pressieve klachten en verschijnselen terug (zie figuur 4).

De twee-processentheorie is succesvol gebleken in het voorspellenvan de energie van het EEG-signaal, als functie van de duur van de

'1E1A (DM

m2(n 5tri co

ct)cD?-1

rt

Cf9cp C5 P,

Slaapdeprivatie

16 23 4 6 16 23 4 6 uren

Figuur 4: De S-deficiëntiehypothese gefundeerd op de twee-processentheorie. Ver-loop van proces-S bij een gezonde proefpersoon (stippellijn) en een depressieve pa-tiënt (doorgetrokken lijn). Het optreden van depressieve symptomen is het gevolgvan een deficiënte opbouw van proces-S overdag. Door het verlaagde niveau aanhet begin van de slaap neemt proces-S minder snel afen is de slaap minder diep. Naeen nacht doorwaken bereikt proces-S een hoger niveau waardoor de ernst van dedepressieve symptomen afneemt (naar Borbély en Wirz-Justice 1982).


voorafgaande waakperiode, zowel in dierexperimenteel (Tobler enBorbély 1986) als in humaan onderzoek (Dijk e.a. 1987). De empiri-sche ondersteuning voor de S-deficiëntiehypothese is daarentegen dui-delijk minder. Het lijkt erop dat bij depressie, ondanks de frequent ge-rapporteerde afname van de hoeveelheid delta-slaap (op basis van visu-ele scoring), de intensiteit van de NREM-slaap (bepaald met behulpvan spectraalanalyse) niet verminderd is. Wel lijkt er sprake te zijn vaneen veranderde verdeling over de nacht met een relatief verminderdeintensiteit in de eerste NREM-slaapperiode en een relatief toegenomenintensiteit in de tweede NREM-slaapperiode (Van den Hoofdakkere.a. 1985; Mendelson e.a. 1987). Bij vergelijking van de intensiteit vande NREM-slaap van depressieve patiënten met die van gezonde proef-personen, is er dus een discrepantie tussen de resultaten van visuelescoring en de spectraalanalytische methode. Bij slaapfysiologisch on-derzoek naar de relatie tussen proces-S en depressie is de spectraalana-lytische methode aangewezen.

Verwerping van de S-deficiëntiehypothese sluit niet uit dat het the-rapeutisch effect van slaapdeprivatie berust op verhoging van het ni-veau van proces-S. Deze gedachte staat centraal in de zogenaamde`NREM-slaaphypothese'.

De N REM-slaaphypothese gaat ervan uit dat een toename van pro-ces-S een antidepressief effect heeft zonder aan te nemen dat deze in hetgeval van een depressie deficiënt is (Beersma en Van den Hoofdakker,ongepubliceerd). Deze hypothese verklaart dan ook wel het therapeu-tisch effect van slaapdeprivatie, maar niet de slaapkenmerken van dedepressieve patiënt. Zij schrijft ook het therapeutisch effect van AD toeaan een verhoging van proces-S. Een belangrijke motivatie voor hetformuleren van deze hypothese zijn de resultaten van de hieronder be-schreven onderzoeken.

Beersma e.a. (199o) pasten bij gezonde vrijwilligers RSD toe gedu-rende de eerste vijf uren van de nacht. Tijdens het resterende deel vande nacht werd de slaap niet gestoord. Dezelfde proefpersonen werdenin een andere nacht gewekt uit de NREM-slaap; even vaak en in het-zelfde deel van de nacht als tijdens de RSD-conditie. Het bleek dat al-leen de RSD-conditie gepaard ging met een REM-slaap-rebound tij-dens het hersteldeel van de nacht en, verrassenderwijs, met een ver-minderde intensiteit van de NREM-slaap, zowel tijdens het onderbro-ken deel van de nacht als tijdens het hersteldeel. De auteurs geven alsinterpretatie dat een door aanhoudende REM-slaapsuppressie opge-bouwde REM-slaapdruk de intensiteit van de NREM-slaap vermin-dert. Ook in experimenten met slaapdeprivatie bij ratten zijn hiervooraanwijzingen gevonden (Tobler en Borbély 199o).

Dijk e.a. (1991) onderzochten het effect van clomipramine op deslaapfysiologie van grondeekhoorns (een diersoort met een circadiaanslaap-waakritme). Zij vonden dat tijdens clomipramine-gebruik de

Tijdschrift voor Psychiatrie 33 (199t) io 657


hoeveelheid REM-slaap én de tijdens de NREM-slaap geproduceerdeenergie waren afgenomen, vergeleken met de voormeting. De bevin-ding dat clomipramine de REM-slaap onderdrukt en bovendien net alsRSD de intensiteit van de NREM-slaap vermindert, maakt een herin-terpretatie van Vogels hypothese over het therapeutisch werkingsme-chanisme van AD mogelijk: het zou kunnen dat de onderdrukking vande REM-slaap met opbouw van REM-slaapdruk belangrijk is als aan-grijpingspunt, maar dat de verbetering van de stemming op meer di-recte wijze samenhangt met een verhoging van het niveau van proces-S door onderdrukking van de intensiteit van de NREM-slaap (Beers-ma en Van den Hoofdakker, ongepubliceerd).

De invloed van door AD veroorzaakte REM-slaapsuppressie op deintensiteit van de NREM-slaap is tot nu toe niet klinisch onderzocht.Dergelijk onderzoek zou, uitgaande van een samenhang tussen proces-S en depressieve verschijnselen, kunnen leiden tot een beter inzicht inhet therapeutisch werkingsmechanisme van AD. Omgekeerd kunnende resultaten van klinisch slaaponderzoek met AD een bijdrage leverenaan een verheldering van de samenhang tussen slaap en depressie (VanBemmel 199o).

Conclusie

De drie hier besproken theorieën en hiervan afgeleide hypotheses, ont-leend aan het onderzoeksterrein van de koppeling tussen slaap en de-pressie, bieden een interessante visie op de relevantie van het effect vanAD op de slaap voor het therapeutisch werkingsmechanisme van dezefarmaca. Volgens de REM-slaaphypothese van Vogel hebben All eentherapeutisch effect via onderdrukking van de REM-slaap. De balans-theorie van de slaapregulatie stelt dat deze invloed op de slaap het ge-volg is van een relatieve toename van de aminerge neurotransmissie eneen relatieve afname van de cholinerge transmissie. Volgens de balans-theorie van depressie is deze neurochemische invloed ook verantwoor-delijk voor het therapeutisch effect van AD. In deze interpretatie heeftREM-slaapsuppressie door AD geen causale maar slechts een indica-tieve functie. De kloof tussen (beïnvloeding van) neurochemische pro-cessen en (het opklaren van) depressieve klachten en verschijnselenwordt door de balanstheorie dan ook niet verkleind. Een pluspuntvoor deze theorie is dat zij wordt ondersteund door de resultaten vanhumaan farmacologisch onderzoek.

Binnen de twee-processentheorie is de afname tijdens de slaap vanhet gepostuleerde proces-S goed gedefinieerd en exact gekwantifi-ceerd. Met de op basis van deze theorie geformuleerde S-deficiëntiehy-pothese en NREM-slaaphypothese zijn daardoor vrij nauwkeurigevoorspellingen te doen over de relatie tussen (veranderingen in de in-tensiteit van) de NREM-slaap en (veranderingen in de ernst van) de-

658


pressieve symptomen. Het onderzoek naar deze relatie heeft tot op he-den meer argumenten tegen dan voor de S-deficiëntiehypothese opge-leverd. Voor het onderzoek naar het therapeutisch werkingsmechanis-me van AD is de NREM-slaaphypothese echter een interessant alter-natief. Onderzoek naar de houdbaarheid van deze hypothese is voor-alsnog echter schaars.

Bij de S-deficiëntiehypothese en de NREM-slaaphypothese staat dcrelatie tussen de intensiteit van de NREM-slaap en depressie centraal.Deze hypotheses zijn niet gefundeerd op een theorie over de mogelijkesamenhang tussen proces-S en depressieve symptomen enerzijds enspecifieke neurochemische processen anderzijds. Vergelijkend onder-zoek bij depressieve patiënten naar de effecten van All met verschillen-de neurochemische activiteit op het gedrag van proces-S in relatie totdepressieve symptomen zou hier een belangrijke bijdrage kunnen le-veren. Daarmee komt er tevens zicht op een verklaring van het wer-kingsmechanisme van AD, die aandacht schenkt aan de invloed vandeze farmaca op de neurotransmissie maar niet, zoals de neurochemi-sche theorieën, op dit niveau blijft steken.

Met dank aan drs. R. van Diest (RU Limburg), dr. D.G.M. Beersma en prof. dr.R.H. van den Hoofdakker (beiden RU Groningen) voor hun kritisch commentaar.

Noten

1. Bedoeld worden de klassieke tricyclische antidepressiva en de zogenaamde`tweede-generatie' antidepressiva. Onder een 'depressie' wordt in dit artikel ver-staan: een 'depressie in engere zin, met vitale kenmerken' (vgl. DSM-III-R).

Literatuur

Beersma, D.G.M., e.a. (199o), REM sleep deprivation during five hours leads toan immediate REM sleep rebound and to suppression of nonREM sleep inten-sity. Electroencephalography and clinical neurophysiology 76, 114-122.

Beersma, D.G.M., en R.H. van den Hoofdakker (ongepubliceerd), Is nonREMsleep depressogenic?

Bemmel, A.L. van (199o), De invloed van antidepressiva op de slaap: klinische entheoretische aspecten. In: W. Verhoeven (red.), Slaap en depressie. Symposi-umverslag onder auspiciën van het Interdisciplinair Genootschap voor Biolo-gische Psychiatrie, 31-38.

Bemmel, A.L. van, en R. van Diest (1985), Klinisch slaaponderzoek en depressie.Bulletin COBO, 1 8, 12-24.

Bemmel, A.L. van, A.G. Havermans en R. van Diest (1991), Effects of trazodoneon sleep and clinical state in major depression. Psychopharmacology (te verschij-nen).

Berger, M., e. a. (1986), Sleep-EEG variables as course criteria and predictors of an-tidepressant therapy with fluvoxamine/oxaprotiline. Advances in Pharmacothe-rapy 2, 110-120.


659


Berger, M., e.a. (1989), The cholinergic rapid eye movement sleep induction testwith RS-86. Archives of General Psychiatry 46, 421-428.

Borbély, A.A. (1982), A two process model of sleep regulation. Human Neurobio-logy 1, 195-204.

Borbély, A.A. (1986), Het geheim van de slaap. [Das Geheimnis des Schlafs: neueWege und Erkenntnisse der Forschung (1984). [ Servire, Katwijk aan Zee.

Borbély, A.A. (1987), The S-deficiency hypothesis of depression and the two pro-cess model of sleep regulation. Pharmacopsychiatry 20, 23-29.

Borbély, A. A., en A. Wirz-Justice (1982), Sleep, sleep deprivation and depression.Human Neurobiology 1, 205-210.

Brezinova, V. (1977), Effect of butriptyline on subjective feelings and sleep. BritishJournal of Clinical Pharmacology 4, 243-245.

Daan, S., D.G.M. Beersma en A.A. Borbély (i984), Timing of human sleep: reco-very process gated by a circadian pacemaker. AmericanJournal of Physiology 246(Regulatory Integrative Comp. Physiol. 5), Ri61-R178.

Dijk, D.J., D. G. M. Beersma en S. Daan (1987), EEG power density during napsleep: reflection of an hourglass measuring the duration of prior wakefulness.Journal of Biological Rhythms 3, 207-219.

Dijk, D.J., e.a. (1991), Effect of clomipramine on sleep and EEG power spectra inthe diurnal chipmunk Eutamias Sibiricus. Psychopharmacology 103, 375-379.

Dunleavy, D. L. F. , e.a. (1972), Changes during weeks in effects of tricyclic drugson the human sleeping braM. BritishJournal of Psychiatry 120, 663-672.

Elsenga, S., en R. H. van den Hoofdakker (1983), Clinical effects of sleep depriva-tion and clomipramine in endogenous depression. Journal ofPsychiatric Research17, 3 61-374.

Gaillard, J.-M. (1989), Benzodiazepines and GABA-ergic transmission. In: M.H.Kryger, T. Roth en W.C. Dement (red.), Principles and practice of sleep medicine.Saunders, Philadelphia, 213-218.

Gaillard, J. -M. , e.a. (1983), Modifications of paradoxical sleep by desipramine inelderly depressed patients. Advances in Biological Psychiatry 13, 224-228.

Gillin, J.C. (1983), The sleep therapies of depression. Progress in neuro-psychophar-macology and Biological psychiatry 7, 35 1-3 64.

Gillin, J.C., e.a. (1978), The relationship between changes in REM sleep and clini-cal improvement in depressed patients treated with amitriptyline. Psychophar-macology 59, 267-272.

Gillin, J.C., e.a. (1983), The cholinergic REM induction test. PsychopharmacologyBulletin 19, 668-670.

Gillin, J. C. , en N. Sitaram (1984), Rapid eye movement (REM) sleep: cholinergicmechanisms. Psychological Medicine 14, 5o1-5o6.

Gillin, J.C., e.a. (1984), Sleep and affective illness. In: R.M. Post en J. C. Ballenger(red.), Neurobiology of mood disorders. Williams & Wilkins, Baltimore, 157-189.

Gillin, J.C., en A.A. Borbély (1985), Sleep: a neurobiological window on affectivedisorders. Trends in neurosciences, 537-542.

Green, A. R. (1987), Evolving concepts on the interactions between antidepressanttreatments and monoamine neurotransmitters. Neuropharmacology 26, 815-822.

Hartmann, E., en J. Cravens (1973), The effects oflong term administration of psy-chotropic drugs on human sleep. III. The effects of amitriptyline. Psychophar-macology 33, 185-202.

660


Hobson, J. A. (1989), Sleep. Scientific American Library, New York.Hobson, J. A. , R. Lydic en H. A. Baghdoyan (1986), Evolving concepts of sleep cy-

cle generation: from brain centers to neuronal populations. Behavioral and BrainSciences 9, 371-448.

Hobson, J. A., R.W. McCarley en P.W. Wyzinski (1975), Sleep cycle oscillation:reciprocal discharge by two brainstem neuronal groups. Science 189, 55-58.

Hoofdakker, R.H. van den (1985), Slaapresearch bij depressies. In: J.C. van Es,J. V. Joossens, E. Mandema en G. Olthuis (red.), Het medisch jaar 1985. Bohn,Scheltema & Holkema, Utrecht, 225-249.

Hoofdakker, R.H. van den, en D.G.M. Beersma (1988), On the contribution ofsleep-wake physiology to the explanation and the treatment of depression. Ac-ta Psychiatrica Scandinavica 77, 53-71.

Hoofdakker, R.H. van den, e.a. (1985), Effects of total sleep deprivation on moodand chronophysiology in depression. In: C. Shagass e.a. (red.), Biological Psy-chiatry 1985. Elsevier.

Janowsky, D.S., e.a. (1988), Neurochemistry of depression and mania. In: A. Ge-orgotas en R. Cancro (red.), Depression and mania. Elsevier, New York.

Klein, E., A. Hefez en P. Lavie (1984), Effects of clomipramine infusion on sleep indepressed patients. Neuropsychobiology 11, 85-88.

Kupfer, D.J., e.a. (1976), EEG sleep changes as predictors in depression. AmericanJournal of Psychiatry 133, 622-626.

Kupfer, D.J., e.a. (1978), Amitriptyline and EEG sleep in depressed patients: I.Drug effects. Sleep 1, 1 49- 1 59.

Kupfer, D.J., e.a. (1979), Imipramine and EEG sleep in children with depressivesymptoms. Psychopharmacology 60, 117-123.

Kupfer, D.J., e.a. (1981), Sleep and treatment prediction in endogenous depres-sion. AmericanJournal ofPsychiatry 138, 42 9-434.

Kupfer, D.J., e.a. (1982), Nortriptyline and EEG sleep in depressed patients. Biolo-gical psychiatry 17, 535-546.

Kupfer, D.J., e.a. (1989), Clomipramine and EEG sleep in depression. PsychiatryResearch 30, 65-180.

McCarley, R.W. (1982), REM sleep and depression: common neurobiologicalcontrol mechanisms. AmericanJournal of Psychiatry 139, 565-57o.

McCarley, R.W., en J.A.Hobson (1975), Neuronal excitability modulation overthe sleep cycle: a structural and mathematical model. Science 189, 58-6o.

Meltzer, H. Y., en M.T. Lowy (1987), The serotonin hypothesis of depression. In:H. Y. Meltzer (red.), Psychopharmacology: the third generation of progress. Raven,New York, 513 - 526.

Mendelson, W.B. (1987), Human sleep, research and clinical care. Plenum, NewYork.

Mendelson, W.B., e.a. (1987), Frequency analysis of the sleep EEG in depression.Psychiatry Research 21, 89-94.

Mendlewicz, J., G. C. Dunbar en G. Hoffman (1985), Changes in sleep EEG archi-tecture during the treatment of depressed patients with mianserin. Acta Psychi-atrica Scandinavica 72, 26-29.

Morgan, K., I. Oswald, S. Borrow en K. Adam (198o), Effects of a single dose ofmianserin on sleep. British Journal of Clinical Pharmacology 10, 525-527.

Mouret, J., e. a. (1988), Effects of trazodone on the sleep of depressed subjects, a po-lygraphic study. Psychopharmacology. Supplementum 95, S37-S43.

Tijdschrift voor Psychiatrie 33 (1991) 10

661

A . G. Havermans en A.L. van Bemmel

Nicholson, A. R. , en P.A. Pascoe (1986a), 5-Hydroxytryptamine and noradrenali-ne uptake inhibition: studies on sleep in man. Neuropharmacology 25, 1079-

1083.Nicholson, A.R., P.A. Pascoe en B. M. Stone (1986b), Modulation of catecholami-

ne transmission and sleep in man. Neuropharmacology 25, 27 1 -2 74.Nicholson, A.N., en P.A. Pascoe (1988), Studies on the modulation of the sleep-

wakefulness continuum in man by fluoxetine, a 5-HT uptake inhibitor. Neu-ropharmacology 27, 597-602.

Nicholson, A.N., P.A. Pascoe en C. Turner (1989), Modulation of sleep by tri-mipramine in man. EuropeanJournal of Pharmacology 37, 145-150.

Rechtschaffen, A., en A. Kales (1968), A manual sfor standardized terminology, techni-ques, and storing system for sleep stages of human subjects. BraM Information Ser-vice, Brain Research Institute, Los Angeles.

Riemann, D., en M. Berger (1990), The effects of total sleep deprivation and subse-quent treatment with clomipramine on depressive symptoms and sleep elec-troencephalography in patients with a major depressive disorder. Acta Psychia-trica Scandinavica 81, 24-31.

Shipley, J. E. , e.a. (1984), Differential effects of amitriptyline and of zimelidine onthe sleep electroencephalogram of depressed patients. Clinical Pharmacologyand Therapeutics 36, 251-259.

Shipley, J. E., e.a. (1985), Comparison of effects of desipramine and amitriptylineon EEG sleep of depressed patients. Psychopharmacology 85, 14-22.

Siever, L.J. (1984), Serotonergic receptors: evaluation of their possible role in theaffective disorders. In: R.M. Post en J. C. Ballenger (red.), Neurobiology of mooddisorders. Williams & Wilkins, Baltimore, 587-60o.

Sitaram, N., en J. C. Gillin (198o), Development and use of pharmacological pro-bes of the CNS in man: evidente of cholinergic abnormality in primary affecti-ve illness. Biological psychiatry 15, 925-955.

Sitaram, N., J.C. Gillin en W. E. Bunney (1984), Cholinergic and catecholaminer-gic receptor sensitivity in affective illness: strategy and theory. In: R.M. Posten J.C. Ballenger (red.), Neurobiology of mood disorders. Williams & Wilkins,Baltimore, 629-651.

Tobler, I., en A.A. Borbély (1986), Sleep EEG in the rat as a function of prior wa-king. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 64, 74-76.

Tobler, I., en A.A. Borbély (199o), The effect of 3-h and 6-h sleep deprivation onsleep and EEG spectra of the rat. Behavioural Brain Research 36, 73-78.

Vogel, G.W. (1975), A review of REM sleep deprivation. Archives of General Psy-chiatry 32, 749-761 .

Vogel, G.W. (1983), Evidence for REM sleep deprivation as the mechanism of ac-tion of antidepressant drugs. Progress in Neuropsychopharmacology and BiologicalPsychiatry 7, 343 -349.

Vogel, G.W., e.a. (1975), REM sleep reduction effects on depression syndromes.A rchives of General Psychiatry 32, 765-777.

Vogel, G. W., e.a. (1977), Endogenous depression improvement and REM pressu-re. Archives of General Psychiatry 34, 96-97.

Vogel, G.W., e.a. (199o), Drug effects on REM sleep and on endogenous depres-sion. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 14, 49-63.

Ware, J. C. (1989), Effects of trazodone on sleep of normal young adults. WPA Con-gress Athens.

662


Ware, J. C., e.a. (1989), Effects on sleep: a double blind study comparing trimipra-mine to imipramine in depressed insomniac patients. Sleep 12, 537-549.

Wiegand, M., e. a. (1986), The effect of trimipramine on sleep in patients with ma-jor depressive disorder. Pharmacopsychiatry 19, 198-199.

Willner, P. (1985), Depression: a psychobiological synthesis. Wiley, New York.

Summary: The effects ofantidepressant drugs on sleep andthe possible significance for their mechanism ofaction

Neurochemical theories ascribe the therapeutic action of antidepressant drugs totheir influence on neurotransmission level processes. However, the empirical andconceptual gap between neurochemical processes and depressive symptoms andsigns limits the explanatory power of these theories. Research into the effects of an-tidepressant drugs on human sleep could possibly help to bridge this gap. A reviewof the literature shows that almost all antidepressant drugs suppress REM sleep.Within the area of research into the relation between sleep and depression, severaltheories have been developed offering explanations of the sleep characteristics ofdepressives and the therapeutic effect of sleep deprivation. In this paper the contri-bution of these theories to a better insight into the therapeutic mcchanism of antide-pressant drugs is evaluated. The authors conclude that especially the cholinergic-aminergic balance theory and the two-process theory stimulate the development ofinterenting research hypotheses.

De auteurs zijn als arts-assistent psychiatrie (AGIO) respectievelijk psychiater/hoofd verbonden aan de Academische Afdeling voor de Behandeling van Stem-mingsstoornissen van het Psycho-Medisch Streekcentrum Vijverdal, Postbus 88,62oo AB Maastricht.

Het artikel werd voor publikatie geaccepteerd op 4-6-1991.

Tijdschrift voor Psychiatrie 33 (1991) 10

663

D nvld vn ntdprv p d lp n d lj btn vr ht thrpth rnhn · D nvld vn ntdprv p d lp n d lj btn vr ht...

Documents

Transcript of D nvld vn ntdprv p d lp n d lj btn vr ht thrpth rnhn · D nvld vn ntdprv p d lp n d lj btn vr ht...