Cervixcarcinoom met uitsterven bedreigd?

Dr. Jacqueline Louwers

Gynaecoloog i.o. VUmc

Conflict of interest

GlaxoSmithKline Sanofi Pasteur MSD DySISmedical

Programma

Cervixcarcinoom Vaccinatie Digitale colposcopie hrHPV testen en self-sampling Toekomstperspectief

Cervixcarcinoom

Baarmoederhals

570.100Darm/Rectum

529.800

Long 513.600

Maag 349.000

Borst 1.383.500

De 5 meest voorkomende soorten kanker bij vrouwen (wereldwijd)

Parkin DM, Global Cancer Statistics 2011

Laagjes (plaveisel) aan buitenkant

Slijmvormend (cilinder) aan binnenkant

Overgangsgebied is gevoelig voor infectie

Plaveiselepitheel

Squamocolumnar junctionCilinderepitheel

Cervixcarcinoom

Cervixcarcinoom

Baarmoederhalskanker

Slijmvlies van baarmoederhals

maanden jarenTijd

10 – 15 jaar

Langdurige infecties kunnen leiden tot het ontstaan van afwijkende cellen

DS-092

Cervixcarcinoom

Het cervixcarcinoom ontstaat door een persisterende infectie met het hoog risico humaan papillomavirus (hrHPV)

Walboomers et al. 1999

Cervixcarcinoom

Verschillende types HPV

Dede (tree man)

Cutaan Humaan Papillomavirus

Cervixcarcinoom

hrHPV Zeer besmettelijk en komt veel voor Huid – huid contact is voldoende Gaat meestal vanzelf over Gemiddeld 8 – 14 mnd

tot klaring

Cervixcarcinoom

10% van de infecties persisteert na 2 jr hrHPV 16 en 18 veroorzaken de

meeste gevallen van cervixcarcinoom Na infectie geen bescherming tegen

nieuwe infecties hrHPV is seksueel

overdraagbaar

Cervixcarcinoom

Condooms verlagen de kans op besmetting, maar voorkomen deze niet volledig

Cervixcarcinoom is een zeldzame complicatie van een infectie die vrijwel iedereen oploopt

Cervixcarcinoom

Primaire preventie hrHPV vaccinatie

Secundaire preventie Bevolkingsonderzoek – hrHPV testen Self-sampling Digitale colposcopie Tumormarkers

Vaccinatie

Vaccinatie

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

HPV 16 HPV 18 HPV 31

Seronegatief Seropositief

Kan

s op

type

spec

ifiek

e H

PV

-infe

ctie

s (%

)

92 / 5360

19 / 1492

37 / 5384

16 / 1565

43 / 5459

11 / 1490

Seropositieve en seronegatieve vrouwenhebben vergelijkbare kans op HPV-infecties

Viscidi et al. CEBP, 2004; Carter et al. JID, 2000

Vaccinatie A

nti

sto

fniv

eau

Natuurlijke infectie

>10x hoger

Na vaccinatie

Controle groep

Tijd na start vaccinatie

7 mnd 2 jaar 3 jaar

Viscidi et al. CEBP, 2004 Carter et al. JID, 2000 Harper. Therapy.2008

Vaccinatie

Sinds medio 2009 HPV vaccin opgenomen in RVP

Eerst inhaal vaccinatie meisjes 13-16 jr Sinds september 2009 alle meisjes van

12 jaar

Vaccinatie

RIVM: vaccinatiegraad in Nederland 2011

Vaccinatie

Vaccinatie

0

102030405060708090

100

Vaccinatiegraad 2011

DKTP

Hib

Pneu

MenC

BMR

Hep B

HPV

Vaccinatie

In het vaccin alleen een leeg viraal kapsel, bestaande uit L1 kapseleitwitten

Blood Cervical epitheliumPlasmacellen CervixeptiheelBloed

Schwarz et al. Gyn Onc.2008;110:S1-10. Schwarz et al. Vaccine.2009;27:581-7.

Illustraties, Florence Gendrre

Vaccinatie

Vaccinatie induceert serum antilichamen Deze transuderen van serum naar epitheel Antilichamen neutraliseren het virus en voorkomen infectie

Vaccinatie

Log

ratio

(an

ti-H

PV

-16

/tota

l IgG

) in

CV

S

Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in serum

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

-0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5

R = 0.9031

R = 0.7280

R = 0.8753

15-25 jaar

26-45 jaar

46-55 jaar

Log

ratio

(an

ti-H

PV

-16

/tota

l IgG

) in

CV

S

Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in serum

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

-0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5

R = 0.9031

R = 0.7280

R = 0.8753

15-25 jaar

26-45 jaar

46-55 jaar

Schwarz et al. Vaccine.2009

Antistoffen tegen HPV 16

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

R = 0.9114

R = 0.8235

R = 0.9328

15-25 years

26-45 years

46-55 years

Log

ratio

(an

ti-H

PV

-18

/tota

l IgG

) in

CV

S

Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in serum

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

R = 0.9114

R = 0.8235

R = 0.9328

15-25 years

26-45 years

46-55 years

Log

ratio

(an

ti-H

PV

-18

/tota

l IgG

) in

CV

S

Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in serum

Antistoffen tegen HPV 18

Verhouding antistoffen serum/ vaginaal secreet

Vaccinatie

Vaccin(n = 7788)

Controle(n = 7838)

Effectiviteit

CIN 2 / CIN 3HPV 16 / 18

0 20 100 %

• CIN 2/3 is een surrogaatmarker voor de effectiviteit• Meer dan 10 jaar tot ontstaan baarmoederhalskanker• Niet ethisch

Paavonen et al. Lancet 2007

Effectiviteit

Vaccinatie

Vaccin (n = 5466)

Controle(n = 5452)

Effect%

95% CI p-value

Colposcopie verwijzingen 672 933 29,0 21,6–35,8 < 0,0001

Cervix-excisie procedures 43 143 70,2 57,8–79,3 < 0,0001

Lehtinen M, et al. Lancet Oncol. 2011

TVC-naïeve populatie, groot fase III-onderzoekGegevens: totaal aantal, ongeacht HPV-type

Vaccinatie

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Invasief carcinoom CIN 2 -3 CIN 1

16 18 45 31 33 58 52 35 59 56 51 6 68

39 82 73 66 70 53 84 54 11 42 83

~70%

~20%

Vaccinatie

Event Vaccin (%) Placebo (%)

Pijn 16.3 4.4

Roodheid > 50mm 1.2 0.1

Zwelling > 50 mm 2.4 0.5

Gewrichtspijn 1.0 0.7

Moeheid 4.1 3.2

Koorts > 39ºC 0.6 0.3

Spierpijn 4.6 1.5

Paavonen J. et al. Lancet 2007

Vaccinatie

Twee vaccins op de markt Bivalente vaccin Cervarix (GSK)

hrHPV 16 en 18 Quadrivalente vaccin Gardasil (SP

MSD) hrHPV 16 en 18 én lrHPV 6 en 11

In RVP: Bivalente vaccin

Vaccinatie

Einstein MH, et al. Human Vaccines 2011

Bivalente vaccin

Quadrivalente vaccin

PBNA = pseudovirion based neutralisation assay

Vaccinatie

hrHPV 16

hrHPV 18

Einstein MH, et al. Human Vaccines 2011

Digitale colposcopie

Digitale colposcopie

Colposcoop: Soort microscoop die gebruikt wordt

om de cervix te onderzoeken, na het aanbrengen van azijnzuur, op afwijkingen

DS-098

Digitale colposcopie

Dynamic Spectral Imaging (DSI) - (DySIS, DySISmedical)

Spectroscoop Meet objectief de mate

van azijnzuur witheid

DS-098

Digitale colposcopie

Gevalideerd in drie colposcopie klinieken in Nederland VUmc Amsterdam Reiner de Graaf ziekenhuis –

Voorburg Sint Antonius ziekenhuis -

Nieuwengein

Digitale colposcopie

Vrouwen van 18 jaar of ouder Verwezen voor colposcopie Geen eerdere behandeling van de

cervix Niet zwanger Geen radiatie kleine bekken

Digitale colposcopie

DSI colposcopie werd vergeleken met reguliere (video)colposcopie

ATP cohort ITT cohort

CIN0-1 CIN2+ Total CIN0-1 CIN2+ Total

DSI

Predictie N/LG 75 18 93 92 38 130

Predictie HG 22 68 90 39 70 109

Totaal 97 86 183 131 108 239

Reguliere colposcopie

Predictie N/LG 82 39 121 107 52 159

Predictie HG 15 47 62 24 56 80

Totaal 97 86 183 131 108 239

DSI en reguliere colposcopie gecombineerd

Predictie N/LG 67 10 77 82 22 104

Predictie HG 30 76 106 49 86 135

Totaal 97 86 183 131 108 239

N/LG = Normaal/ laag-gradig

HG = Hoog gradigLouwers JA et al., BJOG 2008

Digitale colposcopie

1) Positive predictive value, 2) Negative predictive value, 3) asymptotic McNemar test

n Sensitiviteit

(95% CI)

Specificiteit

(95% CI)

PPV1

(95% CI)

NPV2

(95% CI)

According to protocol (ATP) cohort

DSI 183 79 (70-88) 77 (69-86) 76 (67-84) 81 (73-89)

Reguliere colposcopie 183 55 (44-65) 85 (77-92) 76 (65-86) 68 (59-76)

DSI en reguliere colposcopie

gecombineerd

183 88 (82-95) 69 (60-78) 72 (63-80) 87 (80-95)

Intention to treat (ITT) cohort

DSI 242 65 (56-74) 70 (62-78) 64 (55-73) 71 (63-79)

Reguliere colposcopie 242 52 (42-61) 82 (76-89) 70 (60-80) 68 (61-75)

DSI en reguliere colposcopie

gecombineerd

242 80 (72-87) 63 (54-71) 63 (55-71) 79 (72-87)

P = 0.00063

P = 0.0393

Digitale colposcopie

NICE guideline

NICE guideline, august 2012

hrHPV en self-sampling

hrHPV en self-sampling

Bevolkingsonderzoek Elke 5 jaar - tussen de 30 en 60 jaar ‘Klassieke’ uitstrijkje Opkomst: ca 70% Helft van de gevallen van

cervixcarcinoom in de niet gescreende groep

hrHPV en self-sampling

Mei 2011:Advies gezondheidsraad

hrHPV en self-sampling

Een hrHPV test is veel gevoeliger voor het opsporen van cervixcarcinoom dan het uitstrijkje

Na een negatieve hrHPV test is de kans op cervixcarcinoom aanzienlijk kleiner dan na een normaal uitstrijkje

hrHPV test is wel minder specifiek

hrHPV en self-sampling

De thuistest biedt vrouwen de mogelijkheid om thuis materiaal af te nemen voor een hrHPV test

hrHPV en self-sampling

Net zo nauwkeurig als een klinisch afgenomen test voor detectie CIN

Vrouwen prefereren thuistest boven een uitstrijkje

Vooral nuttig bij vrouwen die niet deelnemen aan het BVO

Snijders PJF et al. Int J Cancer 2013

hrHPV en self-sampling

Andere tumormarkers kunnen ook in het materiaal bepaald worden Methyleringsmarkers TERC gain Viral load P16 Etc.

Toekomstperspectief

In een gevaccineerde populatie neemt de incidentie van cervixcarcinoom af met ca 70-80%, maar CIN maar met ca 20-40%

Slimme colposcopie technieken maken betere opsporing van premaligne afwijkingen mogelijk

Toekomstperspectief

Door in het BVO te testen op hrHPV wordt de opsporing verbeterd

Do-it-yourself thuistest maakt testen makkelijk

Naast hrHPV ook andere tumormarkers mogelijk

Toekomstperspectief

Sterft het cervixcarcinoom uit? waarschijnlijk niet maar, de incidentie gaat omlaag en de

afwijkingen worden eerder en makkelijker opgespoord