Cervixcarcinoom met uitsterven bedreigd?
Dr. Jacqueline Louwers
Gynaecoloog i.o. VUmc
Conflict of interest
GlaxoSmithKline Sanofi Pasteur MSD DySISmedical
Programma
Cervixcarcinoom Vaccinatie Digitale colposcopie hrHPV testen en self-sampling Toekomstperspectief
Cervixcarcinoom
Baarmoederhals
570.100Darm/Rectum
529.800
Long 513.600
Maag 349.000
Borst 1.383.500
De 5 meest voorkomende soorten kanker bij vrouwen (wereldwijd)
Parkin DM, Global Cancer Statistics 2011
Laagjes (plaveisel) aan buitenkant
Slijmvormend (cilinder) aan binnenkant
Overgangsgebied is gevoelig voor infectie
Plaveiselepitheel
Squamocolumnar junctionCilinderepitheel
Cervixcarcinoom
Cervixcarcinoom
Baarmoederhalskanker
Slijmvlies van baarmoederhals
maanden jarenTijd
10 – 15 jaar
Langdurige infecties kunnen leiden tot het ontstaan van afwijkende cellen
DS-092
Cervixcarcinoom
Het cervixcarcinoom ontstaat door een persisterende infectie met het hoog risico humaan papillomavirus (hrHPV)
Walboomers et al. 1999
Cervixcarcinoom
Verschillende types HPV
Dede (tree man)
Cutaan Humaan Papillomavirus
Cervixcarcinoom
hrHPV Zeer besmettelijk en komt veel voor Huid – huid contact is voldoende Gaat meestal vanzelf over Gemiddeld 8 – 14 mnd
tot klaring
Cervixcarcinoom
10% van de infecties persisteert na 2 jr hrHPV 16 en 18 veroorzaken de
meeste gevallen van cervixcarcinoom Na infectie geen bescherming tegen
nieuwe infecties hrHPV is seksueel
overdraagbaar
Cervixcarcinoom
Condooms verlagen de kans op besmetting, maar voorkomen deze niet volledig
Cervixcarcinoom is een zeldzame complicatie van een infectie die vrijwel iedereen oploopt
Cervixcarcinoom
Primaire preventie hrHPV vaccinatie
Secundaire preventie Bevolkingsonderzoek – hrHPV testen Self-sampling Digitale colposcopie Tumormarkers
Vaccinatie
Vaccinatie
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
HPV 16 HPV 18 HPV 31
Seronegatief Seropositief
Kan
s op
type
spec
ifiek
e H
PV
-infe
ctie
s (%
)
92 / 5360
19 / 1492
37 / 5384
16 / 1565
43 / 5459
11 / 1490
Seropositieve en seronegatieve vrouwenhebben vergelijkbare kans op HPV-infecties
Viscidi et al. CEBP, 2004; Carter et al. JID, 2000
Vaccinatie A
nti
sto
fniv
eau
Natuurlijke infectie
>10x hoger
Na vaccinatie
Controle groep
Tijd na start vaccinatie
7 mnd 2 jaar 3 jaar
Viscidi et al. CEBP, 2004 Carter et al. JID, 2000 Harper. Therapy.2008
Vaccinatie
Sinds medio 2009 HPV vaccin opgenomen in RVP
Eerst inhaal vaccinatie meisjes 13-16 jr Sinds september 2009 alle meisjes van
12 jaar
Vaccinatie
RIVM: vaccinatiegraad in Nederland 2011
Vaccinatie
Vaccinatie
0
102030405060708090
100
Vaccinatiegraad 2011
DKTP
Hib
Pneu
MenC
BMR
Hep B
HPV
Vaccinatie
In het vaccin alleen een leeg viraal kapsel, bestaande uit L1 kapseleitwitten
Blood Cervical epitheliumPlasmacellen CervixeptiheelBloed
Schwarz et al. Gyn Onc.2008;110:S1-10. Schwarz et al. Vaccine.2009;27:581-7.
Illustraties, Florence Gendrre
Vaccinatie
Vaccinatie induceert serum antilichamen Deze transuderen van serum naar epitheel Antilichamen neutraliseren het virus en voorkomen infectie
Vaccinatie
Log
ratio
(an
ti-H
PV
-16
/tota
l IgG
) in
CV
S
Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in serum
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
-0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5
R = 0.9031
R = 0.7280
R = 0.8753
15-25 jaar
26-45 jaar
46-55 jaar
Log
ratio
(an
ti-H
PV
-16
/tota
l IgG
) in
CV
S
Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in serum
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
-0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5
R = 0.9031
R = 0.7280
R = 0.8753
15-25 jaar
26-45 jaar
46-55 jaar
Schwarz et al. Vaccine.2009
Antistoffen tegen HPV 16
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
R = 0.9114
R = 0.8235
R = 0.9328
15-25 years
26-45 years
46-55 years
Log
ratio
(an
ti-H
PV
-18
/tota
l IgG
) in
CV
S
Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in serum
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
R = 0.9114
R = 0.8235
R = 0.9328
15-25 years
26-45 years
46-55 years
Log
ratio
(an
ti-H
PV
-18
/tota
l IgG
) in
CV
S
Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in serum
Antistoffen tegen HPV 18
Verhouding antistoffen serum/ vaginaal secreet
Vaccinatie
Vaccin(n = 7788)
Controle(n = 7838)
Effectiviteit
CIN 2 / CIN 3HPV 16 / 18
0 20 100 %
• CIN 2/3 is een surrogaatmarker voor de effectiviteit• Meer dan 10 jaar tot ontstaan baarmoederhalskanker• Niet ethisch
Paavonen et al. Lancet 2007
Effectiviteit
Vaccinatie
Vaccin (n = 5466)
Controle(n = 5452)
Effect%
95% CI p-value
Colposcopie verwijzingen 672 933 29,0 21,6–35,8 < 0,0001
Cervix-excisie procedures 43 143 70,2 57,8–79,3 < 0,0001
Lehtinen M, et al. Lancet Oncol. 2011
TVC-naïeve populatie, groot fase III-onderzoekGegevens: totaal aantal, ongeacht HPV-type
Vaccinatie
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Invasief carcinoom CIN 2 -3 CIN 1
16 18 45 31 33 58 52 35 59 56 51 6 68
39 82 73 66 70 53 84 54 11 42 83
~70%
~20%
Vaccinatie
Event Vaccin (%) Placebo (%)
Pijn 16.3 4.4
Roodheid > 50mm 1.2 0.1
Zwelling > 50 mm 2.4 0.5
Gewrichtspijn 1.0 0.7
Moeheid 4.1 3.2
Koorts > 39ºC 0.6 0.3
Spierpijn 4.6 1.5
Paavonen J. et al. Lancet 2007
Vaccinatie
Twee vaccins op de markt Bivalente vaccin Cervarix (GSK)
hrHPV 16 en 18 Quadrivalente vaccin Gardasil (SP
MSD) hrHPV 16 en 18 én lrHPV 6 en 11
In RVP: Bivalente vaccin
Vaccinatie
Einstein MH, et al. Human Vaccines 2011
Bivalente vaccin
Quadrivalente vaccin
PBNA = pseudovirion based neutralisation assay
Vaccinatie
hrHPV 16
hrHPV 18
Einstein MH, et al. Human Vaccines 2011
Digitale colposcopie
Digitale colposcopie
Colposcoop: Soort microscoop die gebruikt wordt
om de cervix te onderzoeken, na het aanbrengen van azijnzuur, op afwijkingen
DS-098
Digitale colposcopie
Dynamic Spectral Imaging (DSI) - (DySIS, DySISmedical)
Spectroscoop Meet objectief de mate
van azijnzuur witheid
DS-098
Digitale colposcopie
Gevalideerd in drie colposcopie klinieken in Nederland VUmc Amsterdam Reiner de Graaf ziekenhuis –
Voorburg Sint Antonius ziekenhuis -
Nieuwengein
Digitale colposcopie
Vrouwen van 18 jaar of ouder Verwezen voor colposcopie Geen eerdere behandeling van de
cervix Niet zwanger Geen radiatie kleine bekken
Digitale colposcopie
DSI colposcopie werd vergeleken met reguliere (video)colposcopie
ATP cohort ITT cohort
CIN0-1 CIN2+ Total CIN0-1 CIN2+ Total
DSI
Predictie N/LG 75 18 93 92 38 130
Predictie HG 22 68 90 39 70 109
Totaal 97 86 183 131 108 239
Reguliere colposcopie
Predictie N/LG 82 39 121 107 52 159
Predictie HG 15 47 62 24 56 80
Totaal 97 86 183 131 108 239
DSI en reguliere colposcopie gecombineerd
Predictie N/LG 67 10 77 82 22 104
Predictie HG 30 76 106 49 86 135
Totaal 97 86 183 131 108 239
N/LG = Normaal/ laag-gradig
HG = Hoog gradigLouwers JA et al., BJOG 2008
Digitale colposcopie
1) Positive predictive value, 2) Negative predictive value, 3) asymptotic McNemar test
n Sensitiviteit
(95% CI)
Specificiteit
(95% CI)
PPV1
(95% CI)
NPV2
(95% CI)
According to protocol (ATP) cohort
DSI 183 79 (70-88) 77 (69-86) 76 (67-84) 81 (73-89)
Reguliere colposcopie 183 55 (44-65) 85 (77-92) 76 (65-86) 68 (59-76)
DSI en reguliere colposcopie
gecombineerd
183 88 (82-95) 69 (60-78) 72 (63-80) 87 (80-95)
Intention to treat (ITT) cohort
DSI 242 65 (56-74) 70 (62-78) 64 (55-73) 71 (63-79)
Reguliere colposcopie 242 52 (42-61) 82 (76-89) 70 (60-80) 68 (61-75)
DSI en reguliere colposcopie
gecombineerd
242 80 (72-87) 63 (54-71) 63 (55-71) 79 (72-87)
P = 0.00063
P = 0.0393
Digitale colposcopie
NICE guideline
NICE guideline, august 2012
hrHPV en self-sampling
hrHPV en self-sampling
Bevolkingsonderzoek Elke 5 jaar - tussen de 30 en 60 jaar ‘Klassieke’ uitstrijkje Opkomst: ca 70% Helft van de gevallen van
cervixcarcinoom in de niet gescreende groep
hrHPV en self-sampling
Mei 2011:Advies gezondheidsraad
hrHPV en self-sampling
Een hrHPV test is veel gevoeliger voor het opsporen van cervixcarcinoom dan het uitstrijkje
Na een negatieve hrHPV test is de kans op cervixcarcinoom aanzienlijk kleiner dan na een normaal uitstrijkje
hrHPV test is wel minder specifiek
hrHPV en self-sampling
De thuistest biedt vrouwen de mogelijkheid om thuis materiaal af te nemen voor een hrHPV test
hrHPV en self-sampling
Net zo nauwkeurig als een klinisch afgenomen test voor detectie CIN
Vrouwen prefereren thuistest boven een uitstrijkje
Vooral nuttig bij vrouwen die niet deelnemen aan het BVO
Snijders PJF et al. Int J Cancer 2013
hrHPV en self-sampling
Andere tumormarkers kunnen ook in het materiaal bepaald worden Methyleringsmarkers TERC gain Viral load P16 Etc.
Toekomstperspectief
In een gevaccineerde populatie neemt de incidentie van cervixcarcinoom af met ca 70-80%, maar CIN maar met ca 20-40%
Slimme colposcopie technieken maken betere opsporing van premaligne afwijkingen mogelijk
Toekomstperspectief
Door in het BVO te testen op hrHPV wordt de opsporing verbeterd
Do-it-yourself thuistest maakt testen makkelijk
Naast hrHPV ook andere tumormarkers mogelijk
Toekomstperspectief
Sterft het cervixcarcinoom uit? waarschijnlijk niet maar, de incidentie gaat omlaag en de
afwijkingen worden eerder en makkelijker opgespoord
Top Related