Behandeling en preventie

van trombose in het tijdperk

van de DOAC’s

Monique Brands-Nijenhuis (hematoloog CZE)

Jos Dijkmans (huisarts)

Laurens Nieuwenhuizen (hematoloog MMC)

Disclosures

Inleiding

• ≥ 1 miljoen mensen in NL gebruiken enige vorm

van antistolling

• > In HA-praktijk (+/- 6000 in 2016):

– +/- 50 mensen bij trombosedienst (TD)

– +/- 20 mensen een DOAC

Dwz: ong. 400.000 mensen bij TD of DOAC + nog

degenen die trombocytenaggregatie-remming

gebruiken of LMWH

• Kosten trombosedienst €340,-- versus DOAC ??

per jaar

Inleiding

•

2009 2016

Veneuze thrombo-embolie

Welke soorten veneuze trombose kent u?

Anatomie

•

Oppervlakkige tromboflebitis

(superficiële veneuze trombose)

• Aseptische ontstekingsreactie tgv trombusvorming in een

oppervlakkige vene

• Progressie naar DVT 5-44%

• Progressie naar LE 1-34%

– Afhankelijk van de lokalisatie is er meer kans op progressie

Kuitspiervenetrombose

• Trombose v. gastrocnemius, v. soleus

• Uitbreiding naar proximaal bij 4%

Kuitvenetrombose

• Trombose v. peronealis, v. tibialis anterior, v. tibialis

posterior

• Uitbreiding naar proximaal bij 8%

Behandeling

De NHG standaard

•

NHG standaard

Duur antistolling bij VTE

• Uitgelokt VTE: 3mnd

• Idiopatische VTE: 6mnd, tenzij….

• Recidief idiopatisch VTE: onbepaalde tijd

– Verwijzing naar internist

• Longembolie: behandeling in 2e lijn

• Catheter-gerelateerd VTE: 3mnd

• Maligniteit en VTE: 6mnd alleen LMWH, daarna evt over

naar vitamine K antagonist (mits behandeling en

bloedingsrisico dit toe laat)

RTA DVT 2009

• De (huis)arts is verantwoordelijk voor het regelen van:

• LMWH (minimaal 5dg, patiënt zelf, mantelzorg, thuiszorg)+coumarinederivaat

• Het geven van een instructie m.b.t. het toedienen LMWH aan patiënt/mantelzorg.

• Het compressief zwachtelen tot oedeem verdwenen is.

• Het aanmeten van een therapeutische elastische kous.

• Het aanmelden bij trombosedienst en duur behandeling doorgeven.(Bij tijdelijke

risicofactor 3mnd en bij idiopatische DVT 6 maanden) (INR 2.0-3.5)

• Het aanmelden bij thuiszorgorganisatie en formulier delegatie medisch handelen .

• De machtiging elastische kous (klasse III = 34-46 mm Hg enkeldruk).

♀ Piek 81 jaar Casus (1)

- S: Gisteren een gevoelige rode plek gekregen mediaal–voor boven de knie re

Geen koorts, geen zwelling been , geen wondjes, normaal mobiel. OK gehad

afgelopen maand, niet gevallen. Gewicht stabiel 68Kg, lengte 1.74m

Voorgeschiedenis: DM ‘00 Hypertensie ‘05 TIA’ 08 ADL: Woont zelfstandig

Medicatie: Metformine 2x1000, Gliclazide 30mg, Lisinopril / hydrochlorthiazide

20/12,5 en Clopidogrel 75mg

Lab maand eerder: Hba1c= 54, GlucN8.0, MDRD40 Kreat110 Hb8.0 BSE34

-O: Niet ziek, lokaal circumscripte rode iets verdikte huid, gevoelig bij aanraken,

geen porte d’entree. Temp normaal, geen uitgezette venen, geen pijn over de

venen. Geen oedeem onderbeen of knie, geen kleurverschil onderbenen.

Vragen?

E: dd ?

P: ?

Mevr Piek Casus (2)

• S: 2 dagen later, vrijdagochtend, uitbreiding van roodheid en persisteren

van pijnlijke plek, nu ook dikker onderbeen re. Verder geen andere

klachten.

• O: Homan neg, Oedeem re onderbeen met kuitomvang rechts 4cm > links

• E: Verdenking DVT

• P: lab: D-dimeer: vrijdag 15.00 cito uitslag pos

>> Wat doet U?

Vitamine K en stolfactoren

Vit K antagonisten

+ breed aangetoonde effectiviteit

+ ruime ervaring

- verhoogd risico op bloedingen

- smalle therapeutische breedte

- effect beïnvloed door voedsel en

comedicatie

- regelmatige INR bepaling

Cumultatieve incidentie INR>6 in NL

• Jaarlijkse cumulatieve incidentie INR>6 bij reeds VKA gebruik 25%

• Jaarlijkse cumulatieve incidentie INR>6 bij nieuw VKA gebruik 39%

Penning-van

Beest et al,

Thromb

Haemost, 2001

Relatie tussen INR en bloedingen

Palareti et al,

Lancet, 1996

Behandeling

Hoe gaan we het doen in de toekomst?

Toch maar een DOAC?

•Welk van onderstaande medicamenten is

een DOAC? A. Dabigatran

B. Praxbind ®

C. Edoxaban

D. Xarelto ®

E. Andexanet

F. Eliquis ®

DOAC’s

• Dabigatran (Pradaxa ®)

• Rivaroxaban (Xarelto ®)

• Apixaban (Eliquis ®)

• Edoxaban (Lixiana ®)

NOAC vs DOAC

Nieuwe Orale AntiCoagulantia

(NOAC)

vs

Direct Orale AntiCoagulantia

(DOAC)

•DOACs vergeleken met VKA voor VTE zijn… A. Even effectief en even veilig

B. Effectiever en even veilig

C. Even effectief, maar veiliger

D. Minder effectief, maar veiliger

Werkingsmechanisme van DOAC

•Met welke lichaamsfunctie houdt u rekening

bij het voorschrijven van een DOAC? A. Schildklierfunctie

B. Leverfunctie

C. Nierfunctie

D. Lever- en nierfunctie

DOAC - farmacokinetiek

•

DOAC - bijwerkingen

• Bloedingen

• Maagklachten

• Buikpijn

• Obstipatie/diarree

• Pruritus

• Huiduitslag

• ??????

DOAC vs. VKA: rec VTE en VTE mortaliteit

•

Van Es, Blood, 2014

DOAC vs. VKA: majeure bloedingen

•

DOAC vs. VKA: bloedig CVA

•

DOAC vs. VKA: GE bloedingen

•

DOAC vs. VKA: fatale bloedingen

•

Case fatality rate DOAC 7-10%

Case fatality rate VKA 14-15%

Conclusie en aanbeveling

specialisten

• Conclusie DOAC vs. VKA

– Even effectief als VKA: Grade Hoog

– Minder majeure bloedingen: Grade matig

– Minder intracraniële bloedingen: Grade Hoog

– Minder fatale bloedingen: Grade Hoog

• Aanbeveling t.a.v. behandeling VTE

Eerste recepten: DOAC vs. VKA

Eerste recepten in de wereld: DOAC vs. VKA

Maar….

Geldt dit alles ook voor de

huisartsenpraktijk?

benadering

Grading

Recommendations

Assessment

Development

Evaluation

benadering

• onderscheid tussen sterkte bewijs en

kracht van aanbevelingen (klinische

relevantie)

• criteria om sterkte van bewijs te verhogen

of te verlagen

• steeds meer toegepast (systematic

reviews, HTA, richtlijnen)

benadering

Hard bewijs hoeft niet altijd te

leiden tot een sterke aanbeveling!

DOACs volgens

Cruciale uitkomsten:

• iedere vorm van CVA en trombo-embolie

• bloedig CVA (RRR > 5%)

• intracraniële bloeding (RRR > 10%)

• gastro-intestinale bloeding

voldoende nauwkeurig

DOACs volgens

Indirect bewijs:

• alleen RCTs

• patiënten in de huisartsen zullen vaak niet voldoen aan

inclusiecriteria van RCTs

indirect bewijs

NHG evaluatie > DOACs bij

VTE?

• bij DOACs geen LMWH noodzakelijk

• DOACs ongeveer even effectief als

combinatie LMWH-cumarinederivaat

• DOACs mogelijk veiliger (minder

ernstige/intracraniële bloedingen)

• kwaliteit bewijskracht laag

DOACs volgens het

Overweeg DOACs alleen, indien aan alle volgende

voorwaarden wordt voldaan:

• leeftijd jonger dan (arbitrair) 80 jaar

• relatief weinig comorbiditeit

• goede nierfunctie(GFR > 50 ml/min)

• goede therapietrouw

•Welke DOAC schrijft u voor bij een DVT? A. Dabigatran

B. Rivaroxaban

C. Apixaban

D. Edoxaban

Welke DOAC bij VTE?

• Geen direct vergelijkend onderzoek tussen

DOAC onderling

Mevr PIEK Casus (3)

S: Mevr. Piek heeft via de internist R/ Rivaroxiban, haar nierfunctie was

voor de leeftijd nog goed 48ml/min.

Ze krijgt echter een forse gastroenteritis. Vrijdag voor het weekend belt

ze de praktijk dat ze al 2 dagen flinke diarree heeft. Wat te doen?

De assistente adviseert haar goed te blijven drinken, eten is minder van

belang en daarnaast eventueel loperamide te nemen en als het niet

goed gaat de CHP te bellen. Maandag belt ze voor een visite, is erg

moe en wat duizelig bij de persisterende diarree.

O: Tensie 110/60 pols 90 reg matige dehydratie > lab cito MDRD 26

E: Dehydratie met nierfunctiestoornis.

P: Wat te doen met de R/?

Subgroep analyse VTE en bloeding

Bij wie opletten met DOAC?

• Matige nierinsufficiëntie (30-50ml/min)

• Leverfunctie stoornissen

• Maag/darm aandoeningen

• CYP3A4 interactie (azolen, HIV remmers, rifampicine)

Wie voorlopig geen DOAC? • Compliance

• Mechanische hartkleppen

• Maligniteit

• LE en hemodynamische instabiliteit

• Lijn-gerelateerde trombose

• Ernstige nierinsufficiëntie (<30ml/min)

• Ernstige leverfunctie stoornissen

• Zwangerschap

• Obesitas >120kg

• HITT

• APS

Hr DAHL 72 jr Casus (4)

Wordt met een tweede episode van een

idiopathische veneuze trombo-embolie

terugverwezen naar uw praktijk

• Wat controleert u en hoe vaak?

•Behandeling met aspirine gedurende 2 jaar na

een idiopatische VTE, voorkomt recidief VTE A. Niet

B. Wel, maar geeft te veel bloedingen

C. Wel, maar met ongeveer 10%

D. Wel, met ongeveer 30%

Aspirine na idiopathisch VTE

voorkomt recidief VTE

Brighton, NEJM, 2012 Becattini, NEJM, 2012

Atriumfibrilleren

•Een DOAC bij atriumfibrilleren vergeleken met

VKA leidt tot… A. Minder ischemische events en overall minder

bloedingen

B. Minder ischemische events en overall meer

bloedingen

C. Minder ischemische events en meer GE bloedingen

D. Minder ischemische events en meer bloedig CVA

DOAC beter en veiliger bij AF dan VKA

Ruff et al, Lancet, 2014

DOAC beter en veiliger bij AF dan VKA

•

♂ Lille 65 jaar casus (5)

• VG: stabiel Angina Pectoris

• Med: acetylsalicylzuur 80

• O: Snel irregulair ritme 140/min > ECG: A.F. de novo

• U besluit:

A. Clopidogrel toe te voegen

B. Ticagrelor toe te voegen

C. Acenocoumarol toe te voegen

D. Dabigatran toe te voegen

VKA en trombocytenaggregratie

• VKA en trombocytenaggregratie remming

verbetert de outcome niet bij combinatie

van atriumfibrilleren en coronair lijden

Bloedingen Coronair events

Beïnvloeding van VKA: simultaan

gebruik andere anticoagulantia

• NSAIDS

• COX remmers

• Trombocytenaggregratieremmers

Knijff-Dutmer et

al, QJM 2003

Rivaroxaban en dabigatran

beïnvloeden trombocyten niet • 30% van patienten met AF heeft/ontwikkelt coronairlijden

• Rivaroxaban en dabigatran beïnvloeden

trombocytenreactiviteit niet in naïeve trombocyten en

niet in acetylsalicylzuur gestimuleerde trombocyten

AF en combinatie acetylsalicylzuur

met DOAC of VKA

• Aristotle studie: Apixaban superieur aan VKA

AF en combinatie acetylsalicylzuur

met DOAC of VKA

• RE-LY studie: Dabigatran superieur aan VKA

Rivaroxaban verbetert outcome

coronair lijden • Atlas studie: patienten met (Non)-STEMI of AP

• DAPT +/- rivaroxaban

Apixaban verbetert outcome

coronair lijden dan weer niet • Appraise-2 studie: patienten met (Non)-STEMI

• DAPT +/- apixaban

DOAC en aspirine of DAPT

•

Casus (6)

♀ 66 jaar

• VG: recidiverende VTE

• Med: rivaroxaban

• Bevolkingsonderzoek voor darmkanker:

test positief

• P: coloscopie

Wat is het advies mbt antistolling?

RTA Beleid en Communicatie bij Antistolling 2013

Doel: Het reduceren van vermijdbare bloedingen of trombose, door

afstemming van het beleid

•rond de communicatie bij het opstarten, het stoppen en bij de overdracht van

patiënten met

•antistolling, en daarnaast het beleid bij ingrepen.

1. Coumarine gebruik, eventueel in combinatie met LMWH (Zie RTA)

2. TAR, LMWH en DOAC

• Beoordeel de co-medicatie

•Informeer de patiënt over eventuele complicaties , medicatie interacties en

mogelijke bijwerkingen

•Specialist, huisarts of tandarts informeert de voorschrijver over de ingreep en

overlegt z.n. over stoppen en aanpassen van de antistollingsmedicatie.

RTA Beleid en Communicatie bij

Antistolling (2013)

• Bij invasieve ingrepen met een laag bloedingsrisico: kan in het algemeen

de antistollingsbehandeling gecontinueerd worden, mits aan bepaalde

voorwaarden is voldaan.

• Veel voorkomende ingrepen met een laag bloedingsrisico:

- Iedere ingreep waarbij lokaal-hemostatische maatregelen goed mogelijk is

- Kleine dermatologische excisie

- Abcesincisie

- Tandheelkundige ingrepen /Behandeling door mondhygiëniste

- Cataract operatie (indien geen retrobulbaire anesthesie wordt toegepast)

Behandeling bloedingen

Antidota NOACs

• Dabigatran: idarucizumab (Praxbind)

• Rivaroxaban/apixaban/edoxaban:

andexanet alfa (zijn buiten studie verband

nog niet beschikbaar)

Leerpunten

• Antistolling bij VTE is maatwerk:

- DOAC minder fatale bloedingen en CVA

- VKA minder gastroïntestinaal

• Cardiologen bij AF voorkeur voor Dabigatran (Pradaxa®)

• Internisten bij VTE voorkeur voor Rivaroxaban (Xarelto®)

• Nierfunctie van belang bij voorschrijven en vervolg van DOAC’s (dus

ook controle!)

• Let op interacties in Expertsystemen HIS en ZIS

• Wees bedacht op (on)bekende bijwerkingen van DOAC’s

• RTA antistolling wordt momenteel herzien