Gemetastaseerd mammacarcinoom

Jolien Tol, internist- oncoloog Jeroen Bosch ziekenhuis

1 april 2019

Disclosures

• Organisatie van gesponsord congres door Novartis en Eisai

• Ik doe niet (meer) mee aan advisory boards etc die door industrie georganiseerd zijn

• Geen aandelen/ werknemerschap of andere vergoedingen

• Wel: lid van beroepsverenigingen die geld ontvangen van de farmaceutische industrie, artsenbezoekers en deelname of presentaties op gesponsorde nascholingen

Inhoud

o Cijfers over borstkanker 10 min

o Verschillende behandelmogelijkheden 40 min

endocrien

toevoegingen aan endocrien: CDK 4/6 remmers en everolimus

HER2+

nieuwe ontwikkelingen: antibody-drug conjugaten

immuuntherapie

PARP- remmers

• Pauze 10 min

o Casus 20 min

o Quiz 10 min

o Discussie 20 min

Cijfers over borstkanker

• Na de diagnose borstkanker is de kans op langdurige overleving/ genezing:

a. 40%

b. 60%

c. 80%

d. >90%

Cijfers over borstkanker

• De kans op langdurige overleving na borstkanker is de laatste jaren verbeterd door

a. betere chirurgie

b. betere systeemtherapie

c. betere radiotherapie

d. betere screening (bevolkingsonderzoek)

Cijfers over borstkanker

• De kans op langdurige overleving na borstkanker is de laatste jaren verbeterd door

a. betere chirurgie -> minder morbiditeit

b. betere systeemtherapie -> ja: effectievere chemo

c. betere radiotherapie -> mogelijk…

d. betere screening (bevolkingsonderzoek)

-> ja, vaker kleinere tumoren

verschillende tumorsoorten ….

De curve voor borstkanker is

Zwart Groen Blauw Rood

Overleving van gemetastaseerd mammacarcinoom ….

Lobbezoo Breast Cancer Res Treat 2013

is gemiddeld 2 jaar

De overleving is verbeterd…

Gemetastaseerd mammacarcinoom

Wat is het behandeldoel?

palliatiefgemetastaseerdniet gemetastaseerd

Wat is het behandeldoel?

palliatiefcuratief

Wat is het behandeldoel?

palliatiefcuratief ?

Palliatief van opzet

Curatief:

Wat is het behandeldoel?

- Handhaven/terugwinnen kwaliteit van leven

- Voorkomen complicaties

- Verlenging overleving

- Doel genezing

- Rechtvaardigt meer bijwerkingen op korte termijn (?)

- Kwaliteit van leven op langere termijn

Palliatieve therapie

Wat is het verschil?

Supportieve therapie

Verschillende behandelopties gemetastaseerd mammacarcinoom

Wat staat er op de plank?

Systeemtherapie

Endocriene therapie

toevoegingen aan endocrien: CDK 4/6 remmers en everolimus

chemotherapie

HER2+

nieuwe ontwikkelingen: antibody-drug conjugaten

Immuuntherapie

PARP- remmers

Endocriene therapie

• Werkingsmechanisme

• Soorten endocriene therapie

• Wie/wat/wanneer?

Groeistimulatie normale borstklier

Groeistimulatie premaligne cel

Huidige vormen van hormonale therapie mammacarcinoom

1. Tamoxifen en volledige anti-oestrogeen fulvestrant

2. Aromataseremmers: anastrozol, letrozole, exemestane

3. LHRH-agonisten: goserelinezuur, leuproreline

4. Overig -> progestagenen (megesterol)

Anti-oestrogenen

Aromatase-remmers

Endocriene therapie

• Tamoxifen en fulvestrant zijn competitieve oestrogeen-receptor antagonisten

• De aromataseremmers zorgen ervoor dat oestrogeen niet gevormd wordt in bijnier en vetweefsel -> dus alleen voor postmenopausale patienten

CDK 4/6 bij ER+ mammacarcinoom

E2F

RbRb

P

Gene

transcription

CDK4/6Cyclin D

ER/PgR

Wnt/β-catenin

STATs

MAPKs

Pl3K/mTOR

NF-kB

p21

p16

p53

E2FComplexed,

inactive E2F

(tumor suppressor)

G2

M

G1

S

G0 Restriction

point

CDK4/6

inhibitor

CDK 4/6 remmers bij ER+ mammacarcinoom

• Palbociclib, ribociclib, abemaziclib

• Geregistreerd voor 1e lijn toegevoegd aan niet-steroidale aromataseremmer letrozole of anastrozole, of 2e lijn toegevoegd aan fulvestrant

• Aanzienlijke toename van progressie-vrije overleving

• Vooralsnog is er geen overlevingswinst aangetoond van de CDK 4/6 remmers

PALOMA-2 en MONALEESA-2 (1e lijn)

Finn et al. NEJM 2016

Hortobagyi et al. NEJM 2016 & ASCO 2017

Di Leo et al, ESMO 2017

SONIA studie

AI: letrozol of anastrozol

CDK 4/6 inhibitor: palbociclib

Inclusie duur: 3,5 jaar

N= 1050

Systeemtherapie

Endocriene therapie

toevoegingen aan endocrien: CDK 4/6 remmers en everolimus

chemotherapie

HER2+

nieuwe ontwikkelingen: antibody-drug conjugaten

Immuuntherapie

PARP- remmers

Verschillende chemotherapie regimes

• AC kuren (doxorubicine/ cyclofosfamide)

• Paclitaxel

• Capecitabine

• Gemcitabine

• Vinorelbine

• Eribulin

• Liposomaal doxorubicine

• CMF kuren

Wat voor wie en wanneer?

Verschillende chemotherapie per subtype mammacarcinoom

ER+, HER2-

• Eerst endocrien

• 1e lijn paclitaxel

• 2e lijn capecitabine (of omgekeerd)

• Eventueel AC als 1e lijn indien nog niet adjuvant gegeven

• Daarna alle opties van vorige dia: geen superioriteit. Keuze obvtoedieningsschema, bijwerkingen, voorkeur patient

Verschillende chemotherapie per subtype mammacarcinoom

ER-, HER2- (triple negatief)

• 1e lijn carboplatin + paclitaxel

• 2e lijn capecitabine (of omgekeerd)

• Eventueel AC als 1e lijn indien nog niet adjuvant gegeven

• Daarna alle opties van vorige dia: geen superioriteit. Keuze obvtoedieningsschema, bijwerkingen, voorkeur patient

NB: vaak snelle progressie bij dit subtype

Fase 3 trial 1e lijn TNBC: cis+gem versus paclitaxel + gem (Hu 2015, Lancet Oncol)

Verschillende chemotherapie per subtype mammacarcinoom

ER+ of - , HER2 +

• 1e lijn docetaxel + pertuzumab + trastuzumab

• 2e lijn endocrien + trastuzumab indien ER+ of chemo + trastuzumab indien ER-

NB: vaak ruimte voor vele behandellijnen bij dit subtype

Systeemtherapie

Endocriene therapie

toevoegingen aan endocrien: CDK 4/6 remmers en everolimus

chemotherapie

HER2+

nieuwe ontwikkelingen: antibody-drug conjugaten

Immuuntherapie

PARP- remmers

Doelgerichte therapie

HER2 signaaltransductieroute

HER2

Celgroei/ -proliferatie

• 10- 15% van de mammacarcinomen

• Dit is een ongunstig prognostisch kenmerk

Herceptin trastuzumab

• Monoclonaal antilichaam tegen HER2

• Toepassing adjuvant gedurende 1 jaar, aanvankelijk i.c.m. chemotherapie of neoadjuvant

• Gemetastaseerd: toegevoegd aan chemotherapie of hormonale therapie

• Belangrijkste bijwerking trastuzumab: daling ejectiefractie (hartfalen)

Pertuzumab

• Nieuw anti-HER2 antilichaam

• Toegevoegd aan trastuzumab

• Als monotherapie niet effectief

• Versterkt de effectiviteit van trastuzumab

• Indicaties:

- gemetastaseerd: 1e lijn in combinatie met docetaxel en trastuzumab

- neo-adjuvant: na AC of FEC icm docetaxel en trastuzumab

- neo-adjuvant: icm carboplatin, paclitaxel, trastuzumab

- adjuvant: icm chemo en trastuzumab bij hoog risico op recidief

Pertuzumab vs trastuzumab vs lapatinib

CLEOPATA trial: docetaxel + trastuzumab + pertuzumab

Systeemtherapie

Endocriene therapie

toevoegingen aan endocrien: CDK 4/6 remmers en everolimus

chemotherapie

HER2+

nieuwe ontwikkelingen: antibody-drug conjugaten

Immuuntherapie

PARP- remmers

De vraag van vandaag

• Wat is een antibody-drug conjugaat

• 2 gekoppelde medicijnen

• Een antilichaam en een chemotherapeuticum

• Doel: zoveel mogelijk chemo in de tumor krijgen en zo weinig mogelijk daarbuiten

• Voorbeeld: T-DM1

Anti-body drug conjugaat

• Chemo gekoppeld aan antilichaam

• Antilichaam+ bindt aan receptor op tumorcel

• Antilichaam + wordt de cel ingebracht

• Antilichaam wordt afgebroken

• Chemo komt vrij, direct in de tumorcel

• Dus: weinig chemo in het lichaam ,veel in de cel

T-DM1

• Trastuzumab- emtansine

• Trastuzumab = antilichaam

• Emtansine = chemotherapeuticum

• Geregistreerd voor behandeling gemetastaseerd HER2+ mammacarcinoom

Systeemtherapie

Endocriene therapie

toevoegingen aan endocrien: CDK 4/6 remmers en everolimus

chemotherapie

HER2+

nieuwe ontwikkelingen: antibody-drug conjugaten

Immuuntherapie

PARP- remmers

T lymfocyten op oppervlak kankercel

behandeling met immuuntherapie

Achtergrond en werkingsmechanisme

• Immuunsysteem van het eigen lichaam gebruiken als middel tegen kanker

• Rem van het immuunsysteem afhalen door middel van antilichaam

• Voorwaarde voor werkzaamheid: immuunsysteem moet kankercel herkennen als lichaamsvreemd

• Kenmerk van kanker is dat het ontstaat uit lichaamscellen die meerdere genetische veranderingen hebben ondergaan

• Immunotherapie is dus niet bij alle tumoren effectief: vooralsnog bij gemetastaseerd melanoom, longcarcinoom, niercelcarcinoom.

Bijwerkingen immuuntherapie

• Colitis

• Hepatitis

• Hypofysitis/ thyreoiditis

• Pneumonitis

• Neuritis

• Pancreatitis

-> oftewel, allemaal immuungerelateerd!

-> kan levensbedreigend zijn! Dus altijd insturen!

Immuuntherapie: geven we dat ook al bij borstkanker?!

• In studieverband: Triple- B studie

• Nog niet buiten studieverband…., maar er zijn wel belangrijke ontwikkelingen!

Impassion 130 trial

• Nab-paclitaxel + atezolizumab/ placebo in 1e lijn TNBC

• NEJM en ESMO 2018

• Fase 3, n=902

• Totale groep: PFS 7,2 vs 5,5 mnd (HR 0,8), OS 23,1 vs 17,6 (ns)

• PD-l1+ (40%): PFS 7,5 vs 5,0 (HR 0,60), OS 25 vs 15,5mnd (HR 0,62)

Resultaten Impassion 130 studie

Systeemtherapie

Endocriene therapie

toevoegingen aan endocrien: CDK 4/6 remmers en everolimus

chemotherapie

HER2+

nieuwe ontwikkelingen: antibody-drug conjugaten

Immuuntherapie

PARP- remmers

PARP remmers

• Onderzocht bij borstkanker veroorzaakt door BRCA1 of BRCA2 mutatie

• Olaparib, talazoparib, iniparib, neraparib, veliparib

• Oraal ingenomen. Erg weinig bijwerkingen

• 2 grote fase 3 studies in gemetastaseerd BRCA ½ gemuteerd mammacarcinoom:

• OLYMPIAD trial, Robson et al. NEJM 2017; >2 lijnen chemo gehad. Olaparib versus dokters keuze (2:1), n= 305

• EMBRACA trial, Litton et al. NEJM 2018; <3 lijnen gehad (meest 0-1). Talazoparib versus dokters keuze, n= 431

PARP remmers

Progressie-vrije overleving

OLYMPIAD

EMBRACA

Overleving

OLYMPIAD

EMBRACA

• PARP- remmers: langere PFS, betere responskans, patienttevredenheid (EMBRACA). Geen overlevingswinst

• Olaparib momenteel ovariumcarcinoom

• Registratie-aanvraag voor olaparib en talazopnib voor gemetastaseerd mammacarcinoom loopt

PARP remmers

KLAAR VOOR DE PRAKTIJK ?!

Natuurlijk niet! Eerst koffie….

KLAAR VOOR DE PRAKTIJK* ?!Ja, nu wel ….

KLAAR VOOR DE PRAKTIJK* ?!Ja, nu wel ….

Bij een 62-jarige patiënte is in de rechter borst

een kwaadaardige tumorvastgesteld met een diameter

van 8 centimeter met doorgroeinaar huid en borstspier

chirurgie systeemtherapie

radiotherapie

Bij een 62-jarige patiënte is in de rechter borst

een kwaadaardige tumorvastgesteld met een diameter

van 8 centimeter met doorgroeinaar huid en borstspier

chirurgie systeemtherapie

radiotherapie

Casus: diagnostiek

• Wat wil je nog meer weten?

Casus: diagnostiek

• Wat wil je nog meer weten?

- klachten? Bv pijn (borst/ elders)

- hoe lang bestaat het al?

- verdere diagnostiek?

(biopt, disseminatie-onderzoek)

Aanvullend onderzoek

• Botscan:

• CT thorax/abdomen

geen metastasen buiten skelet

• Echo: pathologische

lymfeklieren oksel

• Biopt: infiltrerend carcinoom, ER+, HER2-

Hoe verder

• Start met palliatieve hormoontherapie: aromataseremmer

• Botbescherming: bisfosfonaat (bv APD, zolendroninezur of denosumab)

• Controle 9 maanden later: patiente vertelt sinds een paar maanden pijn in het rechter been te hebben. Paracetamol helpt niet meer

Plan?

Palliatieve radiotherapie

1x8 Gy

70% respons

Palliatieve Radiotherapie?

....chirurgie !

En zijn we nog iets vergeten?

• Met patiente voor- en nadelen van chirurgie bespreken: wil ze dit (nog) wel? Hoe goed was ze mobiel? Wat zijn haar vooruitzichten?

• Na chirurgie:

• Radiotherapie

• Switch systeemtherapie: fulvestrant + CDK4/6 remmer

Weer een half jaar later….

Spoed!

radiotherapie

Terug naar de casus

• Bezig met 3e lijns endocriene therapie: exemestane + everolimus

• Presenteert zich op de SEH met kortademigheid

Kortademigheid: waar denk je aan?

- Komt het door de kanker? Bv….

- Of komt het door de behandeling? Bv…..

- Of is het ‘gewoon’ pech? Bv….

Lab- ECG- Beeldvorming

Beloop

• Nieuwe longmetasasen

• Ook toename skeletmetastasen

• Over op chemotherapie: paclitaxel

Na 6 maanden…

Therapie pauze ingelast ivm neuropathie

• Na enkele maanden

- Hoofdpijn, mn ‘s ochtends

- Misselijk en braken

Waar denkt u aan? (is het de kanker? Is het de behandeling? Is het ‘gewoon’ pech? Plan?

En nu?

• Systeemtherapie?

• Chirurgie?

• Radiotherapie ?

U overweegt chirurgie en aanvullend radiotherapiemaar doet eerst verder disseminatieonderzoek

Wat nu?

• Chirurgie cerebrum van de baan?

• Best supportive care?

• Volgende lijn systeemtherapie?

• Radiotherapie?

- Waarop?

Wie zitten er aan tafel?

Wat is de rol van het behandelteam:

• Patiënt

• Familie

• Behandelteam

• Patiënt helpen om de meest optimale keuzen te maken

• Geen enkele patiënt en omstandigheid is hetzelfde

Conclusies

• Gemetastaseerd mammacarcinoom is erg heterogene ziekte

• Veel verschillende behandelmogelijkheden

• Onvoorspelbaar beloop

• Multidisciplinaire behandeling waarin de (wensen van) de patient altijd centraal staan

!!!