1 2 3 4 5 6 7 8 Revisie richtlijn mammacarcinoom tekste… · Conceptstukken modulaire revisie...

Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl 1

van 57

1

2

3

4

5

6

7

8

Revisie richtlijn mammacarcinoom 9

10

Bijgaand vindt u een voorstel voor aanpassing/vernieuwing van de richtlijn mammacarcinoom. We zijn 11

bezig met een modulaire revisie, wat inhoudt dat niet de gehele richtlijn in n keer aangepast wordt, 12

maar dat verschillende onderdelen op verschillende momenten worden herzien. 13

14

Deze ronde bestaat uit de volgende onderwerpen: 15

1. Hernoeming van de richtlijn mammacarcinoom in richtlijn borstkanker 16

2. Wat is de waarde van ovarile suppressie toegevoegd aan adjuvante endocriene therapie bij 17

hormoon-receptor-positieve borstkanker bij premenopauzale vrouwen? 18

3. Adjuvante therapie met botsterkte benvloedende (calcium-regulerende) middelen: 19

bisfosfonaten (oraal en intraveneus) en denosumab. 20

4. Aanbevolen duur van adjuvante endocriene therapie bij hormoonreceptor-positieve 21

borstkanker bij premenopauzale vrouwen. 22

5. Systemische behandeling locoregionaal recidief 23

6. Molecular Breast Imaging 24

7. Locoregionale behandeling van het invasief carcinoom 25

Direct naar lokale behandeling 26

Direct naar regionale behandeling 27

8. Screening buiten Bevolkingsonderzoek borstkanker 28

29

30

31

32

33

34

35

36

conceptversie november 2016 37 38

http://www.iknl.nl/http://werken.iknl.nl/sites/IKNL-20092013015015/Teamdocumenten/mammacarcinoom#_De_term_


van 57

39

1 De term mammacarcinoom wordt vervangen door borstkanker. Waar mogelijk wordt ook de term 40 mamma aangepast in borst. 41

42

43

2 Wat is de waarde van ovarile suppressie toegevoegd aan adjuvante 44 endocriene therapie bij hormoonreceptor positieve borstkanker bij 45 premenopauzale vrouwen? 46 47

Literatuurbeschrijving 48

En systematische review vergeleek adjuvante behandeling met tamoxifen of aromataseremmers met 49

ovarile suppressie met adjuvante behandeling met alleen tamoxifen bij premenopauzale vrouwen 50

met borstkanker [Yan 2015]. Yan et al [2015] poolden de resultaten van 4 gerandomiseerde studies. 51

In totaal werden er 6279 patinten gencludeerd. 52

53

Kwaliteit van bewijs 54

De kwaliteit van de systematische review is goed, alhoewel de kwaliteit van de gencludeerde studies 55

niet bepaald is. 56

57

Effect op totale overleving 58

Yan et al rapporteerden geen significant verschil in 5-jaars totale overleving tussen tamoxifen met 59

ovarile suppressie en tamoxifen alleen (RR=0,91 (0,80-1,03)[Yan 2015]. 60

61

Effect op ziektevrije overleving 62

Yan et al rapporteerden geen significant verschil in 5-jaars ziektevrije overleving tussen tamoxifen met 63

ovarile suppressie en tamoxifen alleen (RR=0,92 (0,84-1,00)[Yan 2015]. 64

65

Effect op progressievrije overleving 66

Er zijn geen studies gevonden die naar het effect op progressievrije overleving gekeken hebben. 67

68

Effect op kwaliteit van leven 69

Er zijn geen studies gevonden die naar het effect op kwaliteit van leven gekeken hebben. 70

71

Effect op toxiciteit 72

Twee gerandomiseerde studies hebben de bijwerkingen genoteerd [Fancis 2015, Tevaarwerk 2014] 73

3][4]. Een meta-anaIyse van beide studies laat zien dat er meer bijwerkingen (graad 3 of hoger) 74

gerapporteerd zijn in de groep tamoxifen met ovarile suppressie dan in de groep met alleen 75

tamoxifen (RR=1,42 (95% BI 1.23-1.62). 76

77

Conclusies 78

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat bij premenopauzale vrouwen met een hormoonreceptor positieve 79

borstkanker er geen verschil is in de 5-jaars totale overleving tussen tamoxifen met ovarile 80

suppressie en alleen tamoxifen. 81

Yan 2015 82

83


borstkanker er geen verschil is in de 5-jaars ziektevrije overleving tussen tamoxifen met ovarile 85

suppressie en alleen tamoxifen. 86

Yan 2015 87

88


borstkanker er meer bijwerkingen gerapporteerd zijn met tamoxifen met ovarile suppressie dan met 90

alleen tamoxifen. 91

http://www.iknl.nl/file:///C:/Users/TVe0409.10239/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary%20Internet%20Files/Content.Outlook/QHN0GBY0/PICO%20OS%20adjuvant_Carolien.docx%23_ENREF_3file:///C:/Users/TVe0409.10239/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary%20Internet%20Files/Content.Outlook/QHN0GBY0/PICO%20OS%20adjuvant_Carolien.docx%23_ENREF_4


van 57

Francis 2015, Tevaarwerk 2014 92

93

Overwegingen 94

Er is en systematische review verschenen waarin adjuvante behandeling met alleen tamoxifen 95

vergeleken is met tamoxifen met ovarile suppressie bij premenopauzale vrouwen met borstkanker 96

[Yan 2015]. Deze review omvat 4 gerandomiseerde studies: de ZIPP studie [Baum 2006], de ABC 97

studie [Bliss 2007 6], de ECOG E-3193 studie [Tevaarwerk 2014] en de SOFT studie [Francis 2015]. 98

Yan et al vonden een niet-significante afname in kans op recidief (DFS RR 0.92; 95%CI 0.84-1.00) en 99

in totale sterfte (OS RR 0.91; 95%CI 0.80-1.03) ten gunste van toevoegen van ovarile suppressie 100

aan tamoxifen. In de ZIPP studie (43%), de ABC studie (100%) en de SOFT studie (53%) was 101

adjuvante chemotherapie voorafgaande aan de antiendocriene therapie toegestaan. Yan et al 102

rapporteren voor de subgroep die ook adjuvant chemotherapie kreeg een significante afname in totale 103

sterfte (OS 0.76; 95%CI 0.60-0.97; p=0.03), dit werd niet gevonden voor de groep zonder adjuvante 104

chemotherapie (OS 1.10 (0.80-1.51; p=0.55). Een jonge leeftijd (< 35 of < 40 jaar) zou een factor 105

kunnen zijn die de resultaten van tamoxifen met ovarile suppressie zou kunnen benvloeden, maar in 106

deze review konden de auteurs hier geen subgroep meta-analyse voor doen. 107

Een review van de ASCO Guideline Panel onderzocht de literatuur vanaf 2011 en includeerde 4 108

gerandomiseerde studies naar de waarde van ovarile suppressie bij adjuvante endocriene therapie 109

bij premenopauzale vrouwen [Burstein 2016]. Deze update van de ASCO Guidelines omvat de ECOG 110

E-3193 studie [Tervaarwerk 2014], de SOFT en de TEXT studie [Francis 2015], de TEXT studie 111

[Pagani 2014] en de ABCSG-12 studie van Gnant [Gnant 2015]. De duur van ovarile suppressie 112

bedroeg in alle studies 5 jaar, met uitzondering van de ABCSG-12 studie waarbij de behandelduur 3 113

jaar bedroeg. In de TEXT studie en de ABCSG-12 studie kregen alle patinten adjuvante ovarile 114

suppressie, in combinatie met tamoxifen of met een aromataseremmer. Noch de ABCSG-12 noch de 115

TEXT studie lieten een overlevingsvoordeel zien van een aromataseremmer met ovarile suppressie 116

versus tamoxifen met ovarile suppressie. De bijwerkingen verschilden wel tussen beide 117

behandelingen ten nadele van aromataseremmers. In de TEXT studie, de SOFT studie en de 118

ABCSG-12 studie kreeg een deel van de patinten ook adjuvante chemotherapie voorafgaand aan de 119

endocriene therapie. Ook de ASCO review rapporteerde geen significante overlevingswinst voor de 120

toevoeging van ovarile suppressie aan adjuvante endocriene therapie. De SOFT studie rapporteerde 121

voor patinten die ook adjuvante chemotherapie hadden ondergaan maar premenopauzaal waren 122

gebleven een significante winst in 5-jaars ziektevrije overleving (82.5% voor tamoxifen en ovarile 123

suppressie versus 78% voor alleen tamoxifen, HR 0.78; 95%CI 0.60-1.02) [Francis 2015]. Deze 124

patinten die adjuvante chemotherapie ondergingen waren vaker jong ( 2 cm of een graad 3 tumor. De winst in ziektevrije overleving was het grootst 126

bij vrouwen jonger dan 35 jaar: 78.9% voor tamoxifen en ovarile suppressie versus 67.7% voor 127

alleen tamoxifen. Zowel de ASCO guidelines als de St Gallen Consensus 2015 adviseren derhalve om 128

ovarile suppressie toe te voegen aan adjuvante endocriene therapie bij hoog-risico hormoonreceptor 129

positieve borstkanker bij premenopauzale patinten [Burstein 2016, Coates 2015]. De ASCO 130

guidelines hanteren hierbij als definitie van hoog-risico ziekte borstkanker met een indicatie voor 131

adjuvante chemotherapie, de St Gallen Consensus spreekt over een leeftijd < 35 jaar en/of 4 of meer 132

kliermetastasen. 133

134

De toevoeging van ovarile suppressie aan tamoxifen gaat gepaard met toename van klachten 135

gerelateerd aan oestrogeen-depletie, zoals opvliegers, seksuele klachten, slaapproblemen, depressie 136

en osteopenie of osteoporose. In de SOFT trial stopte zon 20% van de vrouwen voortijdig met 137

ovarile suppressie of met tamoxifen, grotendeels door de bijwerkingen. Uiteraard dient in de 138

afweging van toevoeging en continueren van ovarile suppressie de tolerantie voor ovarile 139

suppressie en de voorkeur van de patint meegenomen te worden. 140

141 142

http://www.iknl.nl/


van 57

Aanbevelingen 143

Overweeg bij jonge vrouwen (< 35 jaar) met hormoonreceptor positieve borstkanker en een indicatie 144

voor (neo)adjuvante chemotherapie volgens de Nederlandse richtlijn ovarile suppressie toe te 145

voegen aan de adjuvante behandeling met tamoxifen, indien de premenopauzale status persisteert. 146

147

Bij een indicatie voor adjuvante endocriene therapie bij premenopauzale patinten maar een contra-148

indicatie voor tamoxifen valt een aromataseremmer met LHRH agonist te overwegen. 149

150

Referenties 151

1. Baum M, Hackshaw A, Houghton J, Rutqvist, Fornander T, Nordenskjold B, et al. Adjuvant 152

goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer: results from the ZIPP study. Eur J 153

Canceer 2006; 42: 895-904. 154

2. Bliss J et al. Ovarian ablation or suppression in premenopausal early breast cancer: results from 155

the international adjuvant breast cancer ovarian ablation or suppression group. J Nat Cancer Inst 156

2007; 99: 516-25. 157

3. Burstein HJ, Lacchetti C, Anderson H, Buchholz TA, Davidson NE, Gelmon KE, et al. Adjuvant 158

endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: American Society of 159

Clinical Oncology clinical practice guideline update on ovarian suppression. J Clin Oncol 2016; 160

34: 1-15. 161

4. Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, Gelbert RD, Gnant M, Piccart-Gebhart M, et al. Tailoring 162

therapies-improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert 163

Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2015. Ann Oncol 2015; 26: 1533-46. 164

5. Francis PA, Regan MM, Fleming GF, Lang I, Ciruelos E, Bellet M, et al. Adjuvant ovarian 165

suppression in premenopausal breast cancer. NEJM 2015; 372: 436-46. 166

6. Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H, Luschin-Ebengreuth G, Knauer M, Moik M, et al. Zolendronic 167

acid combined with adjuvant endocrine therapy of tamoxifen versus anastrazol plus ovarian 168

function suppression in premenopausal early breast cancer: final analysis of the Austrian Breast 169

Cancer and Colorectal Cancer Study Group Trial 12. Ann Oncol 2015; 26: 313-20. 170

7. Pagani O, Reg Tan MM, Walley BA, Fleming GF, Colleoni M, Lang I, et al. Adjuvant exemestane 171

with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. NEJM 2014; 371: 107-18. 172

8. Tevaarwerk AJ, Wang M, Zhao F, Fetting JH, Cella D, Wagner LI, et al. Phase III comparison of 173

tamoxifen versus tamoxifen plus ovarian function suppression in premenopausal women with 174

node-negative, hormone receptor-positive breast cancer (E-3193, INT-0142): a trial of the 175

Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2014; 32: 3948-58. 176

9. Yan S, Li K, Jiao X, Zou H. Tamoxifen with ovarian function suppression versus tamoxifen alone 177

as an adjuvant treatment for premenopausal breast cancer: a meta-analysis of published 178

randomized controlled trials. Onco Targets Ther 2015; 8: 1433-41 179

180

181

http://www.iknl.nl/


van 57

3 Adjuvante therapie met botsterkte benvloedende (calcium-regulerende) 182 middelen: bisfosfonaten (oraal en intraveneus) en denosumab. 183 184 Literatuurbeschrijving 185

Twee van de drie gepubliceerde studies betreffende adjuvant oraal clodronaat bij borstkanker lieten 186

een overlevingsvoordeel zien [Diel 2008, Powles 2006]. Een studie toonde geen verschil [Saarto 187

2004]. Resultaten van een andere orale bisfosfonaat, te weten ibandronaat, volgen op korte termijn uit 188

de TEAM-IIB studie. Met betrekking tot intraveneus (iv) zoledroninezuur zijn er drie studies [Gnant 189

2009, Eidtmann 2013, Hadji 2015 ], die een ziektevrij overlevingsvoordeel voor de toevoeging van 190

zoledroninezuur aan adjuvant endocriene therapie beschreven. Calcium en vitamine D werden in alle 191

studies standaard toegevoegd aan de behandeling met zoledroninezuur. De Oostenrijkse 192

borstkankerstudiegroep randomiseerde 1.800 premenopauzale vrouwen met hormoonreceptor 193

positieve stadium I-II borstkanker tussen 3 jaar tamoxifen met gosereline of 3 jaar anastrozol met 194

gosereline, en tussen wel of niet zoledroninezuur 4 mg iv 1x6 maanden voor 3 jaar (2x2 factorial 195

ontwerp). Slechts 5,4% van de patinten had (neo-)adjuvante chemotherapie gekregen. 85% van de 196

patinten had een sterk hormoonreceptor positieve tumor. Er was geen verschil in recidiefvrije 197

overleving tussen tamoxifen of anastrozol, maar er was wel een 35% vermindering in recidiefkans 198

voor de groep die zoledroninezuur had gekregen (HR 0,65; 95%CI 0,46-0,92). Daarnaast viel op dat in 199

de groep die zoledroninezuur had ontvangen ook significant minder viscerale metastasen waren 200

opgetreden, naast botmetastasen [Gnant 2009]. Vergelijkbare resultaten werden gerapporteerd voor 201

stadium I-IIIa postmenopauzale hormoonreceptor positieve borstkankerpatinten die 5 jaar adjuvant 202

letrozol kregen en gerandomiseerd werden tussen direct starten met zoledroninezuur of pas bij het 203

optreden van een fractuur dan wel een verhoogd fractuurrisico. Zoledroninezuur werd gedoseerd 4 mg 204

iv 1x6 maanden gedurende 5 jaar [Eidtmann 2013]. Na een mediane follow-up van 60 maanden bleek 205

dat direct starten met zoledroninezuur een 34% risico reductie gaf op recidief borstkanker (HR 0,66) 206

[Eidtmann 2013]. In de AZURE studie werden 3.360 patinten met stadium II-III borstkanker 207

gerandomiseerd tussen wel of geen zoledroninezuur (6x4mg iv q 3 a 4 weken, 8x4mg iv q 3 maanden, 208

en 5x4 mg iv q 6 maanden) toegevoegd aan standaard adjuvant systemische therapie gedurende 5 209

jaar. Hiervan was slechts 31% van de patinten meer dan 5 jaar postmenopauzaal, 78% had ER+ 210

ziekte, 32% had een T1 tumor, en 95% had adjuvant chemotherapie ontvangen. Met een mediane 211

follow-up van 84 maanden (7 jaar) jaar was er geen verschil in ziektevrije overleving. Wel verminderde 212

zoledronaat het optreden van skeletmetastasen, zowel als eerste event (HR 078, 95% CI 063-096; 213

p=0020) als gedurende de follow-up [Coleman 2014]. In vooraf gedefinieerde subgroepanalyses 214

bleek ER status geen rol te spelen, maar wel de menopauzale status. Bij de vrouwen die meer dan 5 215

jaar postmenopauzaal waren, gaf toevoeging van zoledroninezuur een significante verbetering van de 216

ziektevrije overleving (HR 077, 95% CI 063096), echter niet significant voor overleving (HR 081, 217

95% CI: 0631.04). 218

Coleman (2010) concludeerde uit data van de AZURE studie dat adjuvant bisfosfonaten alleen werken 219

in een oestrogeenarm milieu. 220

221

De meta-analyse [EBCTCG Lancet 2015] laat eveneens alleen in postmenopauzale patinten een 222

voordeel van bisfosfonaten zien ten aanzien van recidief reductie (RR 086, 95% CI 078094; 223

2p=0002), recidief op afstand (082, 074092; 2p=00003), skelet recidief (072, 060086; 224

2p=00002), en borstkanker mortaliteit (082, 073093; 2p=0002). In ruim 11.000 postmenopauzale 225

vrouwen was er een 10-jaars overleving winst van 3.3%; de borstkanker sterfte reduceerde van 18% 226

in de controle arm naar 14.7 % in de bisfosfonaat arm. De Europese consensus groep [Hadji 2015] 227

adviseert op basis van deze data om adjuvant bisfosfonaten (clodronaat 1600 mg dagelijks oraal of 228

zoledronaat 4 mg 2x per jaar iv gedurende een periode van 3 jaar) aan te bieden aan intermediair of 229

hoog risico postmenopauzale (natuurlijk of genduceerde) patinten. Intermediair of hoog risico 230

postmenopauzaal werd niet verder gedefinieerd. 231

Met betrekking tot denosumab, een ander botsterkte benvloedend middel, is er nog geen publicatie. 232

Op het San Antonio Breast Cancer Symposium 2015 werd de impact van adjuvant denosumab op 233

ziektevrije overleving gepresenteerd door M. Gnant [ABCCSG, SABCS 2015]. Adjuvant denosumab 234

http://www.iknl.nl/


van 57

60 mg 2 keer per jaar, gedurende nog een te definiren aantal jaren verbeterde de DFS met een 235

borderline significantie (HR0.8, 0=0.051). Follow-up data en data van de (neo)adjuvante D-CARE trial 236

waarin denosumab 120mg wordt bestudeerd volgen. 237

238

Toxiciteit 239

Bij een derde van de patinten behandeld met een bisfosfonaat treedt bij de eerste toediening van iv 240

of maandelijkse orale dosis bisfosfonaat een acute fase reactie op met onder andere koorts, spierpijn, 241

en lymfopenie [Watts 2010]. Hypofosfatemie komt bij > 10% voor. Nierfunctiestoornissen komen bij 1-242

10% voor. Controle op nierfunctiestoornissen door middel van bloedonderzoek op kreatinine voor en 243

na starten wordt geadviseerd. Bisfosfonaten (iv, oraal) kunnen alleen bij een klaring van minstens 30 244

ml/min gegeven worden. Nierfunctiestoornissen zijn gerelateerd aan de piekdosis en bij correcte iv 245

toediening treden deze nauwelijks op [Watts 2010]. Spierpijn, anemie, hoofdpijn en hypocalciemie 246

komen bij 1-10% voor. 247

Osteonecrose van de kaak is een relatief zeldzame (0,1-1%), maar ernstige complicatie, gedefinieerd 248

als bloot liggend kaakbot dat niet binnen 8 weken heelt [Khosla 2007]. Bij orale bisfosfonaten lijkt 249

osteonecrose van de kaak zelden voor te komen [Woo 2006]. Orale bisfosfonaat therapie voor 250

osteoporose en clodronaat in een oncologische indicatie leidt zelden tot deze aandoening (1 op 251

10.000 tot


van 57

kans op recidief ziekte die nog behaald kan worden nadat de patint de adjuvante systeemtherapie 288

zou hebben afgerond. Gesteld dat de indicatie voor adjuvante behandeling geldt indien de winst op 289

10-jaars overleving 3% of meer is, dan kan berekend worden welke patinten hiervoor in aanmerking 290

zouden kunnen komen. Bij een HR van 0.82 voor adjuvante bisfosfonaten ten opzichte van geen 291

adjuvante bifosfanaten kan gesteld worden dat patinten met een 10-jaars overleving van 84% of 292

minder nadat (neo)adjuvante systemische therapie is meegerekend in aanmerking zouden kunnen 293

komen voor adjuvante behandeling met een bisfosfonaat . Zowel oraal clodronaat als iv zoledronaat 294

zijn opties en werden in de studies 3 jaar gegeven. Clodronaat betreft dan dagelijkse inname van 295

meerdere tabletten met vooral risico op maagdarmbezwaren, terwijl zoledroninezuur 2x per jaar in een 296

dosis van 4mg intraveneus wordt gegeven en meer acute infuus reacties en osteonecrose geeft. 297

Resultaten van ibandronaat volgen op korte termijn uit de TEAMIIB studie. Er zijn geen gepubliceerde 298

gegevens dat alendroninezuur, pamidroninezuur en/of risedroninezuur effect hebben voor een 299

oncologische indicatie. Er zijn nog geen gepubliceerde gegevens over de waarde van denosumab als 300

oncologische behandeling. 301

302

Bij start en tijdens gebruik van de behandeling dient de nierfunctie gecontroleerd te worden, waarbij 303

over de frequentie geen eenduidig advies te geven is. Bij start van bisfosfonaten dient indien er geen 304

sprake is van hypercalciemie calcium en vitamine D te worden toegevoegd (minimaal 500 mg 305

respectievelijk 400IE). 306

Bij start van de behandeling is het van belang genformeerd te zijn over de gebitsstatus en 307

laagdrempelig de tandarts te consulteren. Kaakbotnecrose kan deels worden voorkomen door tijdens 308

de behandeling geen ingrepen door de tandarts of kaakchirurg te laten verrichten, behalve wanneer 309

dit strikt noodzakelijk is. 310

311 Aanbevelingen 312

Bij postmenopauzale vrouwen met stadium 2-3 borstkanker en een 10-jaars overleving van 84% of 313

minder, nadat het effect van de adjuvante systeemtherapie is meegerekend, dient toevoeging van een 314

bisfosfonaat (clodronaat oraal of zoledroninezuur intraveneus) aan de adjuvante systemische therapie 315

voor de duur van 3 jaar in combinatie met calcium en vitamine D overwogen en met de patint 316

besproken te worden. 317

318 Referenties 319

1. Clzardin P, Ebetino FH, Fournier PG. Bisphosphonates and cancer-induced bone disease: 320

beyond their antiresorptive activity. Cancer Res. 2005 Jun 15;65(12):4971-4. 321

2. Coleman RE, Thorpe HC, Cameron D, et al. Adjuvant Treatment with Zoledronic Acid in Stage 322

II/III Breast Cancer. The AZURE Trial (BIG 01/04). Cancer Res 2010;70(24 Suppl.): Abstract nr 323

S4-5. 324

3. Coleman R, de Boer R, Eidtmann H, et al. Zoledronic acid (zoledronate) for postmenopausal 325

women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole(ZO-FAST Study): final 60-month 326

results. Ann Oncol 2013;24:398-405. 327

4. Diel IJ, Jaschke A, Solomayer EF, et al. Adjuvant oral clodronate improves the overall survival of 328

primary breast cancer patients with micrometastases to the bone marrow: a long-term follow-up. 329

Ann Oncol. 2008; 19:2007-11. 330

5. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), Coleman R, PowlesT et al. 331

Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: metaanalysesof individual patient data 332

from randomised trials. Lancet 2015; 386:13531361. 333

6. Gnant M,Mlineritsch B,Schippinger W, et al: Endocrine therapy plus zoledronic acid in 334

premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2009;360:679-691. 335

7. Hadji P, Coleman RE, Wilson C, et al. Adjuvant bisphosphonates in early breast cancer: 336

consensus guidance for clinical practice from a European Panel. Ann Oncol 2016. 337

8. Khosla S et al: Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the 338

American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2007 Oct;22(10):1479-91. 339

http://www.iknl.nl/file:///C:/Users/jrkroep/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary%20Internet%20Files/Content.Outlook/H9U3LLPP/Cancer%20Res.%202005%20Jun%2015;65(12):4971-4http://www.springerlink.com/index/T1055R73771T754U.pdfhttp://www.springerlink.com/index/T1055R73771T754U.pdfhttp://www.google.nl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&cad=rja&ved=0CDMQFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2Fpubmed%2F18664560&ei=C5E4UZX1A4nYPM6WgLgK&usg=AFQjCNGLBDRXGYOorKoZa7WNRhQxWoOF-Q&sig2=mOYCfvgK-_xuQUlGmSNoBQhttp://www.google.nl/url?sa=t&rct=j&q=endocrine%20therapy%20plus%20zoledronic%20acid%20in%20premenopausal%20breast%20cancer.&source=web&cd=1&cad=rja&ved=0CDgQFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.nejm.org%2Fdoi%2Ffull%2F10.1056%2FNEJMoa0806285&ei=jN84Ufa3CsnvOsXFgNgE&usg=AFQjCNHrTMzqW7LexcnRaXD0efJ0LAUCLw&bvm=bv.43287494,d.d2khttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17663640


van 57

9. Powles T, Paterson A, McCloskey E, et al. Reduction in bone relapse and improved survival with 340

oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer [ISRCTN83688026]. Breast 341

Cancer Res. 2006;8(2):R13. 342

10. Saarto T, Vehmanen L, Virkkunen P, et al. Ten-year follow-up of a randomized controlled trial of 343

adjuvant clodronate treatment in node-positive breast cancer patients. Acta Oncol. 344

2004;43(7):650-6. 345

11. Watts NB, Diab DL. Long-term use of bisphosphonates in osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 346

2010 Apr;95(4):1555-65. 347

12. Woo S-B, Hellstein JW, Kalmar JR. Systematic review: Bisphosphonates and osteonecrosis of 348

the jaws. Ann Int Med 2006; 144:753-61. 349

350

http://www.iknl.nl/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16542503http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16542503http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=2004%5Bpdat%5D+AND+Saarto%5Bfirst+author%5D&cmd=detailssearchhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=2004%5Bpdat%5D+AND+Saarto%5Bfirst+author%5D&cmd=detailssearchhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20173017http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16702591


van 57

4 Aanbevolen duur van adjuvante endocriene therapie bij hormoonreceptor 351 positieve borstkanker bij premenopauzale vrouwen. 352 353

Literatuurbeschrijving 354

Twee systematische review vergeleken adjuvante behandeling met 5 jaar endocriene therapie met 355

een langere duur bij pre- en postmenopauzale vrouwen [Al-Mubarak 2014, Petrelli 2013]. Alleen in de 356

systematische review van Al-Mubarak et al (2014) is de uitkomstmaat recurrence gestratificeerd voor 357

menopauzale status [Al-Mubarak 2014]. Twee gerandomiseerde klinische studies (randomized clinical 358

trials, RCTs) zijn gevonden met de juiste vergelijking en premenopauzale vrouwen [Davies 2013, 359

Tormey 1996]. 360

361

Kwaliteit van bewijs. 362

In de systematische review van Al-Mubarak et al (2014) is geen protocol gedentificeerd, geen 363

gedupliceerde studie-selectie uitgevoerd, geen lijst van gexcludeerde studies gegeven, de details 364

van de gencludeerde studies zijn niet beschreven, de studies zijn niet beoordeeld en de publication 365

bias is niet beschreven [Al-Mubarak 2014]. Dit alles kan leiden tot bias. De review van Petrelli heeft de 366

uitkomstmaat niet gestratificeerd voor menopauzale status en deed geen meta-analyse van gegevens 367

op patintenniveau [Petrelli 2013]. 368

369

De studie van Davies et al (2013) heeft geen details gerapporteerd over de allocation concealment en 370

de blindering van de persoon die de uitkomstmaat scoorde [Davies 2013]. De studie van Tormey et al 371

(1996) heeft geen details gerapporteerd over blindering van de patinten, zorg-personeel en de 372

persoon die de uitkomstmaat scoorde, geen details over missing data en er is geen protocol genoemd 373

[Tormey 1996]. 374

375


Er zijn geen studies gevonden die naar het effect op totale overleving gekeken hebben. 377

378

Effect op ziektevrije overleving. 379

Er zijn geen studies gevonden die naar het effect op ziektevrije overleving gekeken hebben. 380

381

Effect op progressievrije overleving 382

Er zijn geen studies gevonden die naar het effect op progressievrije overleving gekeken hebben. 383

384

Effect op kwaliteit van leven 385

Er zijn geen studies gevonden die naar het effect op kwaliteit van leven gekeken hebben. 386

387

Effect op toxiciteit 388

De ATLAS studie van Davies rapporteerde bij patinten behandeld met nogmaals 5 jaar tamoxifen 389

vaker longembolie (41 versus 21 patinten), beroerte (130 versus 119) en endometriumcarcinoom 390

(116 versus 63). In de studie van Fisher werd endometriumcarcinoom gerapporteerd bij 6 patinten 391

met tamoxifen en bij 3 patinten met placebo [Fisher 2001]. 392

393

Effect op recurrence 394

Er is een niet significant verschil gevonden tussen premenopauzale patinten behandeld met een 395

adjuvante endocriene therapie van 5 jaar of een adjuvante endocriene therapie van langer dan 5 jaar 396

(OR 0.80 (95%-BI:0.60 to 1.06)) [Davies 2013, Tormey 1996]. 397

398 Conclusie 399

Er is bewijs van lage kwaliteit dat bij premenopauzale vrouwen met een hormoonreceptor positieve 400

borstkanker er geen verschil is in het optreden van recidief ziekte tussen de groep met een tien of vijf 401

jaar durende adjuvante endocriene therapie met tamoxifen 402

Davies 2013, Tormey 1996 403

http://www.iknl.nl/

Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl

10 van 57

Overwegingen 404

Twee systematische reviews vergeleken de standaard duur van adjuvante endocriene behandeling 405

(gedefinieerd als vijf jaar) met een langere behandelingsduur (gedefinieerd als langer dan vijf jaar) bij 406

zowel pre- als postmenopauzale patinten [Al-Mubarak 2014, Petrelli 2013]. De review van Petrelli 407

(2013) poolde de resultaten van 8 gerandomiseerde studies die een behandelduur van 5 jaar met 408

tamoxifen en/of een aromataseremmer vergeleken met een langere behandelduur [Petrelli 2013]. 409

Deze review vond een afname in recidief (RR 0.72; 95%CI 0.56-0.92) en in borstkanker-gerelateerde 410

sterfte (RR 0.78; 95%CI 0.68-0.9), maar deed geen meta-analyse op patintenniveau en omvat 411

voornamelijk postmenopauzale patinten. De review van Al-Mubarak (2014) omvat 5 412

gerandomiseerde studies die 5 jaar tamoxifen vergeleken met een langere behandelduur [Al-Mubarak 413

2014]. Beide reviews includeerden de aTTom trial (2013), een RCT die alleen nog als abstract maar 414

niet als full paper is gepresenteerd. Het overgrote merendeel van de patinten in beide reviews is 415

postmenopauzaal. Beide studies geven geen aparte resultaten over 5 jaar versus langere 416

behandelduur voor premenopauzale patinten, en Al-Mubarak vond geen verschil in optreden van 417

recidief tussen pre- en postmenopauzale patinten. Het risico op recidief bleek met een langere 418

behandelduur van tamoxifen bij premenopauzale patinten niet significant lager (RR 0.80; 95%CI 419

0.57-1.12) dan bij postmenopauzale patinten (RR 0.86; 95%CI 0.64-1.14), maar wel lager bij 420

klierpositieve ziekte (pre -en postmenopauzaal) (RR 0.76; 95%CI 0.63-0.92) [Petrelli 2013]. 421

422

Vier RCTs zijn gevonden met de vergelijking van 5 jaar of langer tamoxifen bij (onder andere) 423

premenopauzale vrouwen [Davies 2013, Tormey 1996 3,4]. Er zijn bij premenopauzale vrouwen geen 424

RCTs naar een langere duur van andere vormen van adjuvante endocriene therapie. 425

Tormey randomiseerde 194 klierpositieve borstkankerpatinten (waarvan 106 premenopauzaal) die in 426

2 ECOG studies (ECOG 4181 en ECOG 5181) waren behandeld met operatie, adjuvant 427

chemotherapie en 5 jaar tamoxifen naar al dan niet nogmaals 5 jaar tamoxifen [Tormey 1996]. De 428

mediane follow-up was 5.6 jaar sinds randomisatie. Na 5 jaar was de ziektevrije overleving 85% met 429

tamoxifen en 73% in de controle groep (p=0.10), en de overleving 86% met tamoxifen en 89% in de 430

controle groep (p=0.52). Recidief trad op bij 7/57 premenopauzale patinten met tamoxifen en 9/49 431

geobserveerde premenopauzale patinten (RR 0.67; 95%CI 0.27-1.66, p=0.38). Bij postmenopauzale 432

patinten met tamoxifen werd bij 8/43 een recidief vastgesteld tegen 14/44 geobserveerde patinten 433

(p=0.16). In deze studie overleden 6 patinten met tamoxifen en 2 geobserveerde patinten, allen 434

zonder recidief borstkanker. 435

Fisher vond in een tweede randomisatie van 1172 patinten in de NSABP B-14 geen voordeel van 436

een verlenging van de behandelduur van tamoxifen van 5 naar 10 jaar [Fisher 2001]. Na een mediane 437

follow-up van 7 jaar was de DFS 78% in de tamoxifen groep versus 82% in de placebo groep 438

(p=0.03). Bij 305 patinten jonger dan 50 jaar was de DFS 86% met tamoxifen en 90% met placebo 439

(RR=1.50, 95%CI 0.86-2.60). 440

De Schotse Adjuvant Tamoxifen Trial van Stewart [2001] randomiseerde 342 patinten (van wie de 441

meesten postmenopauzaal) behandeld met 5 jaar adjuvant tamoxifen naar chronisch tamoxifen tot 442

aan relaps of naar observatie [Stewart 2001]. Deze studie vond geen voordeel van voortzetten van 443

tamoxifen: recidief trad op bij 49/173 patinten met chronisch tamoxifen en bij 38/169 van de 444

geobserveerde patinten. 445

De ATLAS studie van Davies randomiseerde 12894 vrouwen met borstkanker die 5 jaar adjuvant 446

tamoxifen hadden gebruikt naar al dan niet nogmaals 5 jaar adjuvant tamoxifen [Davies 2013]. Van de 447

6846 vrouwen met hormoonreceptor positieve borstkanker was 10% premenopauzaal en 19% jonger 448

dan 45 jaar. Na inclusie gebruikte 84% van de patinten na 2 jaar nog de voorgestelde tamoxifen. Van 449

alle in leven zijnde patinten was 15 jaar na de diagnose nog 77% in follow-up en de mediane duur 450

van follow-up bedroeg 7.6 jaar. Er waren 617 recidieven bij de patinten met tamoxifen versus 711 451

recidieven bij de controle patinten (RR 0.84; 95% CI 0.76-0.94). Bij premenopauzale patinten werd 452

bij 64 in de tamoxifen groep en bij 73 in de controle groep een recidief vastgesteld (RR 0.82; 95%CI 453

0.61-1.10). Borstkanker-gerelateerde sterfte was na 5 jaar na inclusie (dus na totaal 10 jaar tamoxifen 454

of na 5 jaar tamoxifen en 5 jaar follow-up) 5.8% bij behandelde patinten versus 6.0% bij de controle 455

patinten (RR 0.97; 95%CI 0.79-1.18) en na 10 jaar respectievelijk 12.2 versus 15.0% (RR 0.71; 456

http://www.iknl.nl/file:///C:/Users/TVe0409.10239/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary%20Internet%20Files/Content.Outlook/QHN0GBY0/PICO%20Duur%20adjuvant%20HT%20premeno%20CS.DOCX%23_ENREF_3file:///C:/Users/TVe0409.10239/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary%20Internet%20Files/Content.Outlook/QHN0GBY0/PICO%20Duur%20adjuvant%20HT%20premeno%20CS.DOCX%23_ENREF_4


11 van 57

95%CI 0.58-0.88). In de ATLAS trial was het risico op endometriumcarcinoom 3.1% bij 10 jaar 457

tamoxifen versus 1.6% bij 5 jaar tamoxifen (RR 1.74; 95%CI 1.30-2.34). Voor longembolie was het RR 458

met 10 jaar versus 5 jaar tamoxifen verhoogd met 1.87 (95%CI: 1.13-3.07). 459

De in 2013 gerapporteerde Britse RCT aTTom trial met 6953 patinten is in 2016 nog niet als full 460

paper gepubliceerd en kon derhalve niet worden beoordeeld. 461

462

Meer dan de helft van alle recidieven bij hormoonreceptor positief borstkanker treedt pas op na 5 jaar 463

na de primaire diagnose. Uit de Oxford EBCTCG overview [EBCTCGC 2011] blijkt dat (2 tot) 5 jaar 464

adjuvant tamoxifen het risico op recidief en borstkanker-gerelateerde sterfte met 1/3 doet afnemen en 465

dat dit effect aanhoudt tot zeker 10 jaar na stoppen van tamoxifen [EBCTCG 2011]. Dit effect is in 466

deze overview iets onderschat omdat zeker 18% van de patinten binnen 2 jaar voortijdig stopte met 467

tamoxifen. 468

De Oxford overview [EBCTCGC 2011] en de systematische review van Al-Mubarak [2014] vinden 469

daarnaast geen verschil in voordeel van 5 jaar adjuvant tamoxifen tussen pre- en postmenopauzale 470

patinten. De meeste studies naar de waarde van 10 versus 5 jaar adjuvant tamoxifen tonen met een 471

langere behandelduur minder recidief ziekte zonder overlevingswinst. Hierbij dient opgemerkt te 472

worden dat een aantal studies hiervan underpowered zijn en dat een minderheid van de patinten 473

premenopauzaal was. Er zijn bij premenopauzale vrouwen geen studies naar een langere duur van 474

andere vormen van adjuvante endocriene therapie zoals tamoxifen en/of een aromataseremmer met 475

ovarile suppressie. In absolute zin is het voordeel van een adjuvante behandeling groter bij een 476

hoger risico op recidief borstkanker. Bij postmenopauzale patinten vermindert voortzetting van 477

adjuvante endocriene therapie met een aromataseremmer na 5 jaar de kans op recidief en 478

borstkanker gerelateerde sterfte van patinten met klierpositieve ziekte [Goss 2005]. Factoren die in 479

de ATAC studie correleerden met een risico op relapse na 5 jaar waren tumorgrootte, lymfklierstatus 480

en bepaalde genexpressieprofielen [Sestak 2013]. Het lijkt derhalve logisch om bekende risicofactoren 481

voor recidief zoals lymfklier-positieve ziekte mee te wegen in de beslissing tot verlenging van de duur 482

van adjuvante endocriene therapie. Uiteraard dient in deze afweging de tolerantie voor tamoxifen en 483

de voorkeur van de patint meegenomen te worden. 484

485

Aanbevelingen (zwak volgens GRADE methodologie) 486

Overweeg bij premenopauzale vrouwen met hormoonreceptor positieve borstkanker met lymfklier-487

positieve ziekte adjuvante behandeling met tamoxifen gedurende een behandelduur van 10 jaar. 488

489

Referenties 490

1. Al-Mubarak M, Tibau A, Templeton AJ, et al. Extended adjuvant tamoxifen for early breast cancer: 491

a meta-analysis. PloS one. 2014; 9: e88238. PMC3930532. 492

2. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years 493

versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a 494

randomised trial. Lancet. 2013; 381: 805-16. PMC3596060. 495

3. EBCTCGC. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of 496

adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomized trials. Lancet 2011; 378: 771-84 497

4. Fisher B et al. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for lymph node-negative 498

breast cancer: updated findings from the Nationael Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-499

14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 684-90. 500

5. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. Randommized trial of letrozole following tamoxifen as 501

extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG 502

MA.17. J Natl Cancer Inst 2005: 97: 1262-71 503

6. Petrelli F, Coinu A, Cabiddu M, Ghilardi M, Lonati V, Barni S. Five or more years of adjuvant 504

endocrine therapy in breast cancer: a meta-analysis of published randomised trials. Breast cancer 505

research and treatment. 2013; 140: 233-40. 10.1007/s10549-013-2629-4. 506

7. Sestak I, Dowsett M et al. Factors predicting late recurrence for estrogen receptor-positive breast 507

cancer. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 1504-11. 508

http://www.iknl.nl/


12 van 57

8. Stewart HJ et al. Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl 509

Cancer Inst 2001; 93: 456-62. 510

9. Tormey DC, Gray R, Falkson HC. Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five 511

years in patients with lymph node-positive breast cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. 512

Journal of the National Cancer Institute. 1996; 88: 1828-33. 513

514

http://www.iknl.nl/


13 van 57

5 Systemische behandeling van een locoregionaal recidief 515 516

Dit is een samenvoeging van de module systemische behandeling locoregionaal recidief uit de 517

richtlijn 2012 en de nieuwe uitgangsvraag Bij patinten met een lokaal en/of regionaal recidief, is het 518

behandelen met aanvullend chemotherapie van invloed op de OS, PFS en/of RR?. 519

520

Literatuurbespreking 521

Door de positieve resultaten van adjuvante systemische behandeling na primaire locoregionale 522

behandeling van stadium I en II borstkanker en de veelal trage groeisnelheid van borstkanker wordt 523

een locoregionaal recidief vaak pas na jaren manifest. In de CALOR trial is de toegevoegde waarde 524

van adjuvante chemotherapie bij behandeling van het locoregionaal recidief uitgezocht [Aebi 2014]. 525

Aebi randomiseerde 162 patinten met een lokaal en/of regionaal recidief naar wel of geen 526

aanvullende chemotherapie. Adjuvante behandeling door middel van radiotherapie, endocriene 527

therapie en/of anti-HER2 targeted therapie was toegestaan. De studie is wegens gebrek aan accrual 528

vervroegd gesloten, en is geanalyseerd met 58 events in plaats van de beoogde 124 events. 529

530

De studie heeft een laag risico op bias voor objectieve uitkomsten (zoals totale overleving). Door de 531

afwezigheid van blindering is er echter een hoog risico op bias voor subjectieve uitkomsten (ziektevrije 532

overleving en recurrence rate). Door het lage aantal events is er afgewaardeerd voor imprecisie. 533

534


Na een mediane follow-up van 4,9 jaar was de totale overleving beter na chemotherapie HR 0.41 536

(95%CI 0.19-0.89, p=0.024). Dit bleek vooral te berusten op de (gestratificeerde) subgroep van 537

estrogeen receptor negatieve patinten (58 patinten). De patinten met een oestrogeenreceptor-538

positieve tumor die chemotherapie kregen, hadden een 5-jaars totale overleving van 94% (95%CI 82-539

98) versus 80% (95%CI 63-90) bij patinten met oestrogeenreceptor-positieve tumoren zonder 540

chemotherapie (HR=0,40 (95%CI 0,12-1,28). Bij de oestrogeenreceptor negatieve patintengroep was 541

dit 79% (95%CI 55-91) versus 69% (95%CI 47-93) (HR=0,43 (95%CI 0,15-1,24) [Aebi 2014]. 542

543

Effect op ziektevrije overleving en recurrence rate 544

Na een mediane follow-up van 4,9 jaar werd een significante verbetering van de ziektevrije overleving 545

gevonden voor de chemotherapie groep van 69% (95%CI 56-79) versus 57% (95%CI 44-67) in de 546

niet-chemotherapie groep (HR=0,59 (95%CI 0,35-0.99) [Aebi 2014]. 547

De patinten met een oestrogeenreceptor negatieve tumor die chemotherapie kregen, hadden een 548

significant betere 5-jaars ziektevrije overleving dan de patinten met een oestrogeenreceptor 549

negatieve tumor die geen chemotherapie kregen (HR 0,32 (95%CI 0,14-0,73). Dit verschil was niet 550

gerapporteerd bij de patinten met oestrogeenreceptor-positieve tumoren [Aebi 2014]. 551

552

De trial van de Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) randomiseerde tamoxifen versus 553

geen adjuvante therapie in 178 patinten. Deze trial toonde na 11,6 jaar een verbetering in ziektevrije 554

overleving van 6,5 jaar versus 2,7 jaar, maar geen overlevingswinst [Borner 1994, Waeber 2003]. 555

Enkele studies onderzochten retrospectief de rol van aanvullende chemotherapie, maar vonden geen 556

of geen significant verschil [Danoff 1983, Haylock 2000]. Op basis van de SAKK trial kan secundair 557

adjuvante endocriene therapie worden geadviseerd [Borner 1994, Waeber 2003]. 558

559

Conclusies 560

Bij behandeling van een locoregionaal recidief geeft adjuvante endocriene therapie een verbetering 561

van de ziektevrije overleving. 562

A2 Borner 1994, Waeber 2003 563

564

Er is bewijs van matige kwaliteit dat chemotherapie bij patinten met een locoregionaal recidief leidt 565

tot verbeterde (ziektevrije) 5-jaars overleving. 566

Aebi 2014 567

http://www.iknl.nl/


14 van 57

Overwegingen 568

Bij patinten met een locoregionaal recidief (zonder metastasen op afstand) kan aanvullende 569

behandeling met chemotherapie overwogen worden na locoregionale behandeling, met name bij 570

oestrogeenreceptor negatieve tumoren. In deze groep werd het relatieve risico voor relapse met bijna 571

2/3 gereduceerd [Aebi 2014]. Patinten met een oestrogeenreceptor positieve tumor en locoregionaal 572

recidief kunnen adjuvant behandeld worden met enkel endocriene therapie [Borner 1994, Waeber 573

2003]. Chemotherapie gevolgd door endocriene therapie kan bij hormoonreceptor positieve patinten 574

met een locoregionaal recidief overwogen worden [Aebi 2014]. Met name in geval van ongunstige 575

tumorkenmerken van het recidief of indien er ten tijde van de primaire diagnose geen (neo)-adjuvante 576

chemotherapie gegeven is. Mede gezien het vervroegd afbreken van deze studie kan de kwaliteit van 577

de studie als matig worden gekwalificeerd, maar geeft wel voldoende overtuiging om deze 578

aanbeveling op te kunnen volgen. Met betrekking tot dit onderwerp is het niet te verwachten dat er 579

andere informatie ter beschikking komt. In geval van locoregionale recidieven die tegelijkertijd met of 580

na afstandsmetastasen optreden, geldt dat op basis van risico-inschatting het relatieve belang van 581

systemische en locoregionale behandeling moet worden afgewogen. In elk geval moet voor ogen 582

worden gehouden dat een ongecontroleerd locoregionaal recidief een grote morbiditeit voor de patint 583

met zich meebrengt en dat locoregionale behandeling in combinatie met systemische behandeling 584

een betere kans heeft dat te voorkomen dan systemische behandeling alleen. 585

586

Ondersteunende zorg, voorlichting 587

De diagnose van een locoregionaal recidief is voor patinten een emotioneel beladen gebeurtenis. 588

Aan de patint moet worden uitgelegd, liefst in aanwezigheid van een partner of vertrouwd persoon, 589

dat de prognose hiermee slechter is geworden en dat aanvullend onderzoek nodig is ter beoordeling 590

eventuele aanwezigheid van afstandsmetastasen. Inschakelen van de hulp van een gespecialiseerd 591

oncologie verpleegkundige is gebruikelijk 592

593

Continuteit van zorg 594

Na behandeling van het locoregionaal recidief moet de behandelaar alert zijn op vragen van de patint 595

en problemen met betrekking tot de verwerking van een terugslag. De kans op een recidief of 596

metastasering is met name de eerste jaren vrij hoog. 597

598

Aanbevelingen 599

Bij patinten met een oestrogeenreceptor negatief locoregionaal recidief (zonder metastasen op 600

afstand) kan na locoregionale behandeling aanvullende behandeling met chemotherapie overwogen 601

worden. 602

603

Bij patinten met een oestrogeenreceptor-positief locoregionaal recidief (zonder metastasen op 604

afstand) kan na locoregionale behandeling chemotherapie voorafgaande aan endocriene therapie 605

overwogen worden in geval van ongunstige tumorkenmerken van het recidief of indien er ten tijde van 606

de primaire diagnose geen (neo)-adjuvante chemotherapie gegeven is. 607

608

Referenties 609

1. Aebi S, Gelber S, Anderson SJ, et al. Chemotherapy for isolated locoregional recurrence of 610

breast cancer (CALOR): a randomised trial. Lancet Oncol 2014; 15: 156-63.10.1016/s1470-611

2045(13)70589-8. 612

2. Borner M, Bacchi M, Goldhirsch A, et al First isolated locoregional recurrence following 613

mastectomy for breast cancer: results of a phase III multicenter study comparing systemic 614

treatment with observation after excision and radiation. Swiss Group for Clinical Cancer 615

Research. J Clin Oncol 1994 Oct;12(10):2071-7. 616

3. Waeber M, Castiglione-Gertsch M, Dietrich D, et al; Swiss Group for Clinical Cancer Research 617

(SAKK). Adjuvant therapy after excision and radiation of isolated postmastectomy locoregional 618

breast cancer recurrence: definitive results of a phase III randomized trial (SAKK 23/82) 619

comparing tamoxifen with observation. Ann Oncol 2003 Aug;14(8):1215-21. 620

http://www.iknl.nl/


15 van 57

6 Molecular Breast Imaging (MBI) / Breast Specific Gamma Imaging (BSGI) 621 622

Literatuurbespreking 623

Breast specific gamma imaging (BSGI), ook wel molecular breast imaging (MBI) genoemd, is een 624

nucleair geneeskundige techniek die gebruik maakt van een specifiek voor de mamma beeldvorming 625

ontwikkelde gammacamera en 99mTc-gelabeld sestamibi als tumortracer. Opname van deze tracer in 626

tumorcellen is gerelateerd aan neoangiogenese en toegenomen mitochondriale dichtheid in 627

tumorcellen. Bij deze techniek worden de borsten kort na intraveneuze toediening van de radioactieve 628

stof afgebeeld in 2 standaard richtingen, vergelijkbaar met mammografie, onder (pijnvrije) lichte 629

compressie; de totale duur van het onderzoek is ongeveer 40 minuten. 630

631

MBI kan net als MRI aanvullend op mammografie en echografie worden ingezet [SNM/EANM 632

Guidelines, Goldsmith 2010, Aanbevelingen NVNG 2015]. MBI heeft een hoge sensitiviteit, welke 633

onafhankelijk is van de dichtheid van het borstklierweefsel. De huidige wetenschappelijke literatuur 634

suggereert dat MBI een zeer waardevolle aanvullende techniek is voor detectie van borstkanker, met 635

een hoge diagnostische accuratesse, zoals bleek uit een recente meta-analyse [Sun 2013]; hierbij 636

werd een gepoolde sensitiviteit en specificiteit gevonden van respectievelijk 95% en 80% en een 637

sensitiviteit van 84% voor tumoren kleiner dan 1 cm; Vergelijkende studies met MRI zijn nog schaars 638

en veelal retrospectief, echter wijzen op een vergelijkbare sensitiviteit van MBI en MRI, zowel voor 639

invasief ductaal carcinoom als invasief lobulair carcinoom, waarbij MBI mogelijk zelfs het voordeel 640

heeft van een hogere specificiteit [Johnson 2014, Kim 2012, Killelea 2009, Brem 2009, Brem 2007]. 641

MBI heeft zowel diagnostische waarde in de preoperatieve setting ter uitsluiting van multifocaliteit en 642

beoordeling van de uitgebreidheid van de tumor [OConnor 2012, Zhou 2009, Spanu 2009] als voor 643

het oplossen van klinische problemen [Weigert 2012]. Er zijn aanwijzingen dat MRI beter is in het 644

detecteren van DCIS, alhoewel de verschillen klein zijn [Kim 2014, Keto 2012]. In de neoadjuvante 645

setting kan MBI ingezet worden voor respons monitoring voor het vaststellen van het tumorresidu; de 646

beschikbare resultaten suggereren dat MBI het daarbij beter doet bij tumoren van het luminale en 647

Her2 subtype dan MRI [Lee 2014]. 648

Aanvullende voordelen van MBI zijn dat het onderzoek makkelijker en sneller te interpreteren is en 649

aanzienlijk goedkoper dan een MRI. MBI geeft daarentegen nauwelijks morfologische informatie. Een 650

ander nadeel van MBI is de stralenbelasting. Bij MBI wordt momenteel een vergelijkbare 651

radionuclideactiviteit gehanteerd als bij de nucleaire diagnostiek van hart- en bijschildklierafwijkingen. 652

Dit geeft een stralenbelasting van ongeveer 5 mSv, verdeeld over het lichaam, wat maakt dat MBI op 653

dit moment (nog) niet geschikt is voor screeningsdoeleinden. De stralenbelasting van mammografie is 654

weliswaar 10x lager, echter deze is volledig geconcentreerd op de borsten; de stralenbelasting van 655

MBI op de borsten zelf is juist significant lager dan van mammografie. 656

657

MBI is een nieuwe techniek, waarvan de plaats in de dagelijkse praktijk nog nader bepaald moet 658

worden [van Loevezijn 2016]. MBI is in Nederland in drie ziekenhuizen beschikbaar. Buiten Europa 659

heeft MBI zich inmiddels ontwikkeld tot een gestandaardiseerde diagnostische modaliteit. De keuze 660

voor de techniek hangt af van de lokaal beschikbare apparatuur, capaciteit en expertise. 661

662

Referenties 663

1. Brem RF, Ioffe M, Rapelyea JA, et al. Invasive lobular carcinoma: detection with mammography, 664

sonography, MRI, breast specific gamma imaging. AJR Am J Roentgenol 2009; 192:37983. 665

2. Brem RF, Petrovich I, Rapelyea JA et al. Breast-specific gamma imaging with 99m Tc-sestamibi 666

and magnetic resonance imaging in the diagnosis of breast cancer a comparative study. Breast 667

J 2007; 13:465-469. 668

3. Goldsmith SJ, Parsons W, Guiberteau MJ et al. SNM practice guideline for breast scintigraphy 669

with breast-specific y-cameras 1.0. J Nucl Technol 2010;38:219-224. 670

4. Johnson N, Sorenson L, Bennetts L, et al. Breast-specific gamma imaging is a cost effective and 671

efficacious imaging modality when compared with MRI. Am J Surg. 2014; 207:698-701. 672

http://www.iknl.nl/


16 van 57

5. Keto JL, Kirstein L, Sanchez DP, et al. MRI versus breast-specific gamma imaging (BSGI) in 673

newly diagnosed ductal cell carcinoma-in-situ: a prospective head-to-head trial. Ann Surg Oncol. 674

2012; 19:249-52. 675

6. Kim BS. Usefulness of breast-specific gamma imaging as an adjunct modality in breast cancer 676

patients with dense breast: a comparative study with MRI. Ann Nucl Med 2012; 26:131-137. 677

7. Kim JS, Lee SM, Cha ES. The diagnostic sensitivity of dynamic contrast-enhanced magnetic 678

resonance imaging and breast-specific gamma imaging in women with calcified and non-calcified 679

DCIS. Acta Radiol. 2014;55:668-75. 680

8. Killelea B, Gillego A, Kirsten L, et al. George Peters award: how does breast specific gamma 681

imaging affect the management of patients with newly diagnosed breast Cancer. Am J Surg 682

2009;198:4704. 683

9. Lee HS, Ko BS, Ahn SH, et al. Diagnostic performance of breast-specific gamma imaging in the 684

assessment of residual tumor after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. Breast 685

Cancer Res Treat. 2014;145(1):91-100. 686

10. OConnor MK, Hruska CB, Rhodes DJ, et al. Molecular breast imaging (MBI) in the preoperative 687

evaluation of women with biopsy-proven breast cancer. J Nucl Med 2012: 52:660-675. 688

11. Spanu A, Chessa F, Battista Meloni G, et al. Scintimammography with high resolution dedicated 689

breast camera and mammography in multifocal, multicentric and bilateral breast cancer detection: 690

a comparative study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 53:133-143. 691

12. Sun Y, Wei W, Yang HW, et al. Clinical usefulness of breast-specific gamma imaging as an 692

adjunct modality to mammography for diagnosis of breast cancer: a systemic review and meta-693

analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013; 40:450-63. 694

13. van Loevezijn AA, van Breda Vriesman AC, Neijenhuis PA, et al. Breast-specific gamma imaging 695

in breast cancer. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:A9610. 696

14. Weigert JM, Bertrand ML, Lanzkowsky L, et al. Results of a multicenter patient registry to 697

determine the clinical impact of Breast-Specific Gamma Imaging, a molecular breast technique. 698

Am J Roentgenol 2012;198:W69-W75. 699

15. Zhou M, Johnson N, Gruner S, et al. Clinical utility of breast-specific gamma imaging for 700

evaluating disease extent in the newly diagnosed breast cancer patient. Am J Surg 2009;197:159-701

163. 702

703

http://www.iknl.nl/


17 van 57

7 Locoregionale behandeling van het invasief carcinoom 704

7.1 Primaire lokale behandeling van cT1-2N0-1M0 borstkanker 705

In dit hoofdstuk wordt de locoregionale behandeling van borstkanker besproken, met classificatie cT1-706

2N0-1M0 [UICC 2010]. De locoregionale behandeling kan bestaan uit borstsparende therapie (MST) of 707

een amputatie en wordt gecombineerd met een okselklierstadirende ingreep. Het histologisch 708

subtype speelt hierbij geen rol van betekenis: dit geldt dus ook voor het lobulair carcinoom [Arpino 709

2004]. 710

711

MST levert ten minste even goede resultaten als een mastectomie in termen van lokale controle en 712

overleving [Litiere 2012, van Maaren 2016]. Een mastectomie wordt verricht indien het de voorkeur 713

van patint heeft of indien er een contra-indicatie bestaat voor MST. Indien voor MST gekozen wordt 714

mogen er in principe geen contra-indicaties zijn voor radiotherapie. 715

716

7.1.1 Disseminatie onderzoek 717

718

Er is geen plaats voor stadirend onderzoek bij cT1-2N0M0 borstkanker [van der Hoeven 1999, Simos 719

2015, Rusch 2016]. Bij cN+ kan stadirend onderzoek overwogen worden, met name als er 720

verdenking is op 4 of meer pathologische klieren (zie hoofdstuk 2). 721

722

Conclusies 723

Niveau 3

Bij patinten met cT1-2N0-1M0 borstkanker heeft het standaard uitvoeren van pre-

operatief disseminatie onderzoek geen aanvullende waarde.

C van der Hoeven 1999, Simos 2015, Rusch 2016

724

Aanbevelingen 725

Bij cT1-2N0 borstkanker is pre-operatief disseminatie onderzoek obsoleet. 726

727

728 7.1.2 Borstsparende therapie (MST) 729

Onder MST wordt verstaan: een excisie van de tumor, al of niet gecombineerd met een 730

schildwachtklier-biopsie, meestal gevolgd door radiotherapie. 731

732

Doel van de MST is het verkrijgen van een overleving vergelijkbaar met die na een mastectomie, met 733

een optimaal cosmetisch resultaat van de behandelde borst en een zo klein mogelijke kans op een 734

locoregionaal recidief. De medisch inhoudelijke afweging van de keuze tussen MST en een 735

mastectomie behoort een multidisciplinair proces te zijn. Indien er op medische gronden geen 736

evidente voorkeur bestaat voor een van beide behandelingen dienen beide opties met de patint 737

besproken te worden 738

Bij relatief grotere tumoren, kan neo-adjuvante systeemtherapie ingezet worden om een sparende 739

ingreep te kunnen verrichten met meer kans op vrije snijvlakken en acceptabele cosmetiek (zie 740

relevante hoofdstuk). De waarde van oncoplastische sparende excisies staat beschreven in de richtlijn 741

mammareconstructie [NVPC 2015]. 742

743

Peroperatieve markering van het operatiegebied middels clips optimaliseert de radiotherapie planning. 744

De clips dienen in overleg met de radiotherapeut op een gestandaardiseerde manier geplaatst te 745

worden in het tumorbed, bijvoorbeeld volgens het UK protocol [Coles 2009] met 5 clips. Sluiting van 746

de ontstane holte voorkomt postoperatieve complicaties en late therapie gerelateerde complicaties 747

[Mukesh 2012]. 748

749

We maken onderscheid tussen focaal niet-vrije snijvlakken, waarvoor geen re-excisie vereist is, en 750

meer dan focaal niet-vrije snijvlakken, waarvoor een re-excisie is aangewezen (appendix pathologie). 751

http://www.iknl.nl/


18 van 57

De re-excisie kan door een herhaalde sparende ingreep, of door een mastectomie plaatsvinden. 752

Absolute contra-indicatie voor MST is het persisteren van meer dan focaal niet-vrije snijvlakken 753

(inclusief DCIS) na adequate pogingen tot lokale excisie. 754

Volgens de gerandomiseerde Nederlandse COBALT studie blijkt peroperatieve echografie bij 755

palpabele tumoren de incidentie van een heringreep voor meer dan focaal niet-vrije snijvlakken te 756

herleiden van 28% naar 11% [Krekel 2013]. Hierbij is het resectie volume onder echogeleide kleiner 757

en het cosmetisch resultaat beter [Haloua 2016]. Een review [Pan 2013] toont een meer dan halvering 758

van de kans op meer dan focaal niet-vrije snijvlakken bij peroperatief gebruik van de echografie en 759

een 25-45% afname van het risico op meer dan focaal niet-vrije snijvlakken bij peroperatieve echo 760

inzet voor niet palpabele laesies. 761

Een RCT vergeleek resectie van een extra peroperatieve marge, een cavity shave, met een 762

standaard resectie van de tumor. Een extra resectie van de marge halveerde de kans op een 763

heringreep (10% vs 21%) [Chagpar 2015]. Echter in beide studies ligt het aantal meer dan focaal niet-764

vrije snijvlakken in de controlearm ver boven het in Nederland geobserveerde gemiddelde (NBCA 765

2015: 4% meer dan focaal niet vrije marges na MST voor niet-neo-adjuvant behandeld invasief 766

carcinoom, en 19% bij DCIS, weliswaar zonder centrale PA review).De winst van peroperatieve echo 767

en shave in de dagelijkse praktijk is mogelijk beperkter dan in de RCT. 768

769

In Nederland blijkt MST veilig: het vijfjaars locoregionaal recidief percentage na MST in de 770

Nederlandse populatie is


19 van 57

toepassen van adjuvante systemische therapie [Liu 2015, Aalders 2016]. Hierbij dient tevens 805

meegewogen te worden dat een boost de cosmetiek negatief benvloedt [Vrieling 2016]. In geval van 806

een (focaal) niet vrije snijrand wordt een boost eveneens geadviseerd. Bij deze overwegingen dienen 807

uitdrukkelijk ook de patinten voorkeuren betrokken te worden. 808

809

Ad 2: De rol van partile borst radiotherapie (PBI) 810

Omdat 70-80% van de lokale recidieven optreden ter plaatse van het originele tumorgebied, heeft dit 811

geleid tot de ontwikkeling van de partile borst radiotherapie waarbij alleen het tumorgebied wordt 812

bestraald en niet de gehele borst. Vanuit de ESTRO (www.estro.org) en ASTRO (www.astro.org) zijn 813

richtlijnen opgesteld voor wie partile borst-radiotherapie van toepassing zou kunnen zijn; dit zijn de 814

laagrisico patinten voor lokaal recidief, zoals de oudere patinten, tumor 2 cm, N0, vrije snijvlakken, 815

ER+, geen uitgebreid DCIS rond het invasieve ductaal carcinoom. 816

Er zijn tot nu toe 6 gerandomiseerde trials gepubliceerd die de lokale recidief kans vergeleken tussen 817

PBI en radiotherapie op de gehele borst 3 tot 10 jr. na radiotherapie: Hongaarse trial (N= 258) [Polgar 818

2010], GEC-ESTRO (N=1184) [Strnad 2016], ELIOT trial (N=1305) [Veronesi 2014], Universiteit van 819

Florence (N=520) [Livi 2015], Hospital Esperanza [Rodriguez 2013], IMPORT low, (N=680) [Coles 820

2016]. Met uitzondering van de ELIOT-trial, vond geen enkele studie een significant verschil in lokale 821

recidieven. In de ELIOT-trial werd op 5 jr. in 4.4 % van de patinten die met PBI waren behandeld 822

ipsilaterale tumor terugkeer gevonden, en slechts in 0.4% bij de groep die radiotherapie op de gehele 823

borst kreeg. Dit grote verschil werd waarschijnlijk veroorzaakt door niet adequate selectie; indien de 824

ASTRO en ESTRO consensus werd toegepast op de ELIOT gegevens, was in de geschikt bevonden 825

groep de kans op ipsilaterale tumor terugkeer niet significant groter dan na radiotherapie op de 826

gehele borst. 827

In de andere studies was de kans op tumor terugkeer in de ipsilaterale borst vrijwel altijd lager dan 828

0.5% per jaar. De meeste studies lieten een tenminste even goede tot betere cosmetiek zien na PBI, 829

echter een interim analyse van de RAPID trial [Olivotto 2013] liet een significant slechtere 830

cosmetische uitkomst zien na uitwendige PBI met 10 x 3.85 Gy in 1 week, vergeleken met standaard 831

radiotherapie op de hele borst. Alle boven beschreven studies gebruikten verschillende 832

inclusiecriteria, verschillende technieken, en verschillende fractioneringsschemas. 833

834

Samengevat hebben multipele studies aangetoond dat bij goede selectie van laag risico patinten 835

partieel borstbestraling resulteert in een heel kleine kans op tumorterugkeer in de ipsilaterale borst. Of 836

dit echter ook altijd tot een betere cosmetische uitkomst leidt is onduidelijk; dit is waarschijnlijk 837

afhankelijk van de gebruikte techniek en het fractioneringsschema. Hierover kan echter nog geen 838

eenduidige aanbeveling gegeven worden. 839

840

Ad 3: Wanneer kan radiotherapie weggelaten worden bij MST? 841

Omdat de kans op locoregionaal recidief na MST leeftijdsafhankelijk is, is er in diverse studies 842

gekeken naar de noodzaak voor radiotherapie na een sparende ingreep bij met namen oudere 843

vrouwen [Fyles 2004, Hughes 2004, Smith 2006]. In de meeste studies werd daarbij echter wel 844

endocriene therapie gegeven, hoewel deze endocriene therapie volgens deze richtlijn niet gendiceerd 845

zou zijn, gezien het lage risico op afstandsmetastasen. In de BASO II trial werden [Blamey 2013] 1135 846

patinten gerandomiseerd na excisie van de tumor, tussen 1) geen aanvullende therapie; 2) 847

radiotherapie van de borst; 3) endocriene therapie, of 4) radiotherapie en endocriene therapie. De 848

borstkanker specifieke overleving na 10 jr. was hoog, 96%. Wel werd een hoog lokaal recidief 849

percentage gezien bij groep1: 2.2% per jr. zonder aanvullende radiotherapie; in groep 2 en 3 werd een 850

recidief percentage gezien van 0.8% per jr., en in groep 4 werd na radiotherapie en endocriene 851

therapie het laagste recidief percentage gezien van 0.2% per jr. Welke behandeling tot de beste 852

kwaliteit van leven leidt, is onderwerp van lopende en nog te starten studies. 853

In het algemeen kan gesteld worden dat de indicatie voor totale borstbestraling bij patinten met een 854

extreem laag risico borstkanker (> 70 jr., pT1a,b G1-2 pN0, ER positief, her2/neu negatief, meer dan 855

focaal niet vrij) gesteld moet worden met nadrukkelijke betrekken van patinten voorkeuren, en 856

rekening houdend met de co-morbiditeit en levensverwachting. 857

http://www.iknl.nl/http://www.estro.org/http://www.astro.org/


20 van 57

Conclusies 858

Niveau 1

De overlevingskans van MST bij cT0-2N0-1M0 borstkanker is ten minste vergelijkbaar

met mastectomie.

A1 Siesling 2016, van Maaren 2016

859

Niveau 2

Het gebruik van peroperatieve echografie en cavity shake verkleinen de kans op re-

operatie wegens meer dan focaal niet-vrije snijvlakken.

Krekel 2013, Pam 2013, Chagpar 2015

860

Niveau 2

Een BRCA1/2 genmutatie is geen contra-indicatie voor MST. Het risico op een

contralateraal recidief is weliswaar licht verhoogd, wat in subgroepen mogelijk de

overleving negatief benvloedt.

B Pierce 2010, Kirova 2010, Heemskerk-Gerritsen 2015

861

Niveau 1

Een boost naast radiotherapie van de gehele borst verbetert de lokale controle in alle

patinten, en geeft geen winst in de overleving.

Het absolute voordeel van een boost bij vrije snijvlakken neemt af met toenemende

leeftijd.

A1 Bartelink 2015

862

Niveau 3

De aanwezigheid van meer dan focale tumoruitbreiding in het resectievlak is de

belangrijkste risicofactor voor het optreden van een locoregionaal recidief na MST. Dit

geldt ook voor de DCIS component.

C Borger 1994, Park 2000

863

Niveau 2

Partile borstbestraling leidt vooralsnog tot goede resultaten in selecte patintengroepen

met a priori een laag risico voor lokaal recidief.

Polgar, Strnad, Livi, Rodriguez, Coles

864

Aanbevelingen 865

MST dient bij voorkeur aan de patint te worden aangeboden bij daarvoor in aanmerking komende 866

tumoren 867

868

Indien MST aangeboden wordt dient gefractioneerde radiotherapie van de gehele borst al dan niet 869

aangevuld met een boost een integraal onderdeel van de behandeling te zijn. 870

871

Re-operatie is gendiceerd bij meer dan focaal tumorpositief resectievlak (van de invasieve en/of DCIS 872

component). 873

874

Inzet van peroperatieve echografie en cavity shave, kan de kans op re-excisie verkleinen, 875

876

Bij MST dient de operatieholte gesloten te worden en gemarkeerd met clips. 877

878

De winst door de boost dient afgezet te worden tegen de leeftijd, co-morbiditeit, en de kans op 879

vermindering van het cosmetisch effect. 880

881

http://www.iknl.nl/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Heemskerk-Gerritsen%20BA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24947112


21 van 57

Partile borstbestraling kan besproken worden met de patint indien deze valt binnen de ESTRO- 882

ASTRO criteria. 883

884

885

886

7.1.3 Mastectomie 887

Indien MST gecontra-indiceerd wordt geacht en in geval van voorkeur van de patint, is mastectomie 888

inclusief adequate okselstadiring de aangewezen behandeling. In de Nederlandse populatie wordt 889

3% recidieven gezien na 5 jaar na mastectomie [van der Heiden 2010]. 890

891

Mastectomie gaat gepaard met een 50-80% kans op het ontwikkelen van postoperatief seroom, wat 892

vaak resulteert in frequent polibezoek, puncties en infectie. Twee retrospectieve studies tonen een 893

afname van de seroom incidentie aan naar 15-22% door het zorgvuldig sluiten van de hele wondholte, 894

de quilting techniek [ten Wolde 2014, Ouldamer 2015]. De waarde van deze techniek wordt in 895

gerandomiseerd onderzoek verder gexploreerd [Ouldamer 2016]. 896

897

In elke individuele situatie dient een reconstructie ten minste overwogen en met de patint besproken 898

te worden (zie richtlijn mammareconstructie 2015). 899

900

Radiotherapie van de thoraxwand 901

Postoperatieve radiotherapie vermindert bij patinten de kans op een locoregionaal recidief met een 902

factor 3 4 [EBCTCG 2000, 2014]. Bij patinten met positieve klieren, werd in de EBCTCG-analyse 903

eveneens een betere borstkanker specifieke overleving gevonden bij patinten die met post-904

mastectomie radiotherapie werden behandeld. Uit de EBCTCG data en andere studies [Darby 2005, 905

EBCTCG 2005, Hooning 2006, Hooning 2007, Taylor 2006, Taylor 2007] is ook gebleken dat 906

radiotherapie uit vroegere tijden een oversterfte gaf door cardiale morbiditeit. Dit geldt met name bij 907

linkszijdige tumoren en parasternale bestraling. Het is de verwachting, dat met de huidige technieken 908

(onder andere Deep Inspiration Breath Hold techniek) waarbij het hart maximaal gespaard kan worden 909

het relatieve effect van radiotherapie op de overleving hoger is. Daar staat tegenover dat de absolute 910

recidief kans zonder radiotherapie met de huidige systemische therapie veel lager is dan in de studies 911

van de EBCTCG analyses. De indicatie voor radiotherapie van de thoraxwand hangt af van het 912

geschatte risico op een lokaal recidief zonder radiotherapie. Daarin kunnen 3 risicogroepen 913

onderscheiden worden: 914

1) Hoog risicogroep, met een lokale recidief kans zonder radiotherapie van > 15-20%. Dit betreft 915

patinten met pN2, pT3N1, en patinten met cT4 tumoren [Recht 1999], en patinten bij wie de 916

snijvlakken meer dan focaal niet-vrij zijn, waarbij er geen ruimte is voor een re-excisie. 917

2) Groep met intermediair risico, met een lokale recidief kans van 5-15%. Deze groep bestaat uit 918

patinten met een pT3N0 of een pT1-2N1 tumor, of met een pT1-2N0 tumor met risicofactoren. 919

3) Als laag risicogroep kan gedefinieerd worden patinten met pT1-2N0 ziekte, zonder risicofactoren. 920

921

Voor de hoog risicogroep is een indicatie voor thoraxwand bestraling, bij de laag risicogroep niet. Bij 922

de groep met een intermediair risico is de indicatie voor thoraxwand bestraling onduidelijk, met name 923

door het onzekere absolute effect op de overleving (zie ook regionale bestraling). De SUPREMO trial 924

moet hier duidelijkheid over gaan verschaffen, echter de data zijn nog niet rijp voor analyse. Daarom 925

dienen tot dan, overige risicofactoren en comorbiditeit meegewogen te worden bij het stellen van de 926

indicatie voor thoraxwand bestraling bij deze groep met intermediair risico. Eveneens dienen hier 927

nadrukkelijk de patinten voorkeuren meegewogen te worden. Hierbij kan de bijvoorbeeld de wens tot 928

reconstructie een rol spelen. 929

Voor de indicatie van regionale klierbestraling zie hoofdstuk/paragraaf regionale behandeling. 930

931

Conclusies 932

Niveau 1 Patinten met pN2, pT3N1, of cT4 tumoren hebben, ook bij vrije snijranden en

systemische therapie, een verhoogde kans op een locoregionaal recidief.

http://www.iknl.nl/http://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/mammareconstructie/reconstructie_ablatieve_behandeling.html


22 van 57

A2 Ragaz 2005, Overgaard 1997, Overgaard 1999

C Recht 1999, Recht 2001, Jager 1999, Katz 2001

933

Niveau 1

Postoperatieve locoregionale radiotherapie vermindert de kans op een locoregionaal

recidief met twee derde en leidt tot een verbeterde overlevingskans.

A1 EBCTCG 2014 Whelan 2000


934

Niveau 1

Postoperatieve locoregionale radiotherapie verbetert de locoregionale controle en overall

survival bij 1-3 positieve klieren.


B Overgaard 2007

935

Niveau 3

Een combinatie van diverse voorspellers voor locoregionaal recidief (jonge leeftijd, N

status, vaso-invasieve groei) geeft een verhoging van het risico op locoregionaal recidief.

C Wallgren 2003, Voogd 2005, Jagsi 2005

936

Aanbevelingen 937

Het sluiten van de wondholte na mastectomie kan overwogen worden ter preventie van seroom. 938

939

Indicaties voor postoperatieve radiotherapie van de thoraxwand: 940

meer dan focale snijvlakken 941

cT4, pT4 942

pT3N1 943

pN2 944

945

Postoperatieve radiotherapie van de thoraxwand kan worden overwogen bij: 946

pT1-2pN1, pT1-2N0 in combinatie met risicofactoren 947

948

Er is geen indicatie voor radiotherapie van de thoraxwand bij: 949

pT1-2N0 zonder risicofactoren. 950

951

952

7.1.4 Hypofractionering bij MST en na mastectomie 953

Tot 2010 werd 25 x 2 Gy al of niet met een boost gegeven in fracties van 2 Gy, als standaard 954

fractionering gezien bij radiotherapie van de totale borst en bij radiotherapie van de thoraxwand. In 955

een aantal opeenvolgende gerandomiseerde trials uit Groot-Brittanni en uit Canada is gebleken dat 956

een fractioneringsschema van 15-16 x 2. 66 Gy tot een even lage 10-jaars lokale recidief kans leidt, 957

met een tenminste even goed cosmetisch resultaat. 958

De gelijkwaardigheid van hypofractionering met standaardfractionering lijkt op te gaan voor patinten 959

met pT1-3aN0-1M0 tumoren, al zijn er binnen deze classificaties subcategorien met relatief weinig 960

patinten. In n trial werden lokale recidieven binnen bepaalde subgroepen vergeleken [Whelan 961

2010]. Hypofractionering was gelijkwaardig aan standaardfractionering voor vrouwen jonger dan 50 962

jaar of ouder dan 50 jaar, voor tumoren groter of kleiner dan 2 centimeter, voor oestrogeenreceptor 963

positieve en -negatieve tumoren, en voor patinten die wel of geen systemische therapie hadden 964

gekregen. In de subgroep met hooggradige tumoren waren er meer lokale recidieven in de 965

hypofractioneringsgroep (16,6% vs. 4,7%; HR: 3,08; 95%CI 1,22-7,76). In antwoord op deze 966

bevinding werden de 8-jaars resultaten van de START Trial A en B post hoc geanalyseerd voor de 967

http://www.iknl.nl/


23 van 57

hooggradige tumoren, waarbij er geen verschil werd gevonden in lokaal recidief (HR: 0,83; 95%CI 968

0,56-1,23) [Haviland 2010]. 969

In deze studies werd het beperkte aantal patinten dat ook regionaal bestraald, niet separaat 970

geanalyseerd. Hoewel er geen evidence is dat deze hypofractionering eveneens tot gelijkwaardige 971

resultaten leidt in geval van regionale bestraling, is dit zeker niet bij voorbaat gecontra-indiceerd. Met 972

adequate hedendaagse radiotherapietechnieken, waarbij de radiotherapievelden op de borst 973

nauwkeurig aansluiten op de radiotherapie velden voor de regionale klierbestraling, kan 974

hypofractionering ook hier zeker overwogen worden. Hetzelfde geldt voor hypofractionering na 975

mastectomie: hoewel er geen aparte evidence is voor hypofractionering in geval van mastectomie, 976

lijken er geen zwaarwegende redenen te zijn hier af te zien van hypofractionering. 977

978

Conclusies 979

Niveau 1

Hypofractionering bij postoperatieve bestraling van een pT1-3aN0-1M0 borstkanker met

tumorvrije resectieranden leidt tot een vergelijkbare vijfjaars overleving, lokale controle en

cosmetiek in vergelijking met conventionele bestralingsschemas.

A1 James 2008

A2 Bentzen 2008 (A), Bentzen 2008 (B), Hopwood 2010, Whelan 2010

980

Overige overwegingen 981

Hypofractionering verkort de behandeling met radiotherapie en is daardoor voor zowel de logistiek in 982

het ziekenhuis als voor de fysieke belasting voor de patint een vooruitgang. 983

984

Aanbeveling 985

Hypofractionering van de postoperatieve bestraling van de borst of thoraxwand, alsmede de regionale 986

klieren, kan universeel worden toegepast bij vrouwen met borstkanker, zolang de tolerantie van de 987

normale weefsels niet overschreden wordt. 988

989

Nieuwe referenties 990

1. Aalders KC, Postma EL, Strobbe LJ, et al. Contemporary Locoregional Recurrence Rates in 991

Young Patients With Early-Stage Breast Cancer. J Clin Oncol. 2016 Jun 20;34(18):2107-14. doi: 992

10.1200/JCO.2015.64.3536. Epub 2016 Mar 14. 993

2. Aalders KC, van Bommel AC, van Dalen T, et al. Contemporary risks of local and regional 994

recurrence and contralateral breast cancer in patients treated for primary breast cancer. Eur J 995

Cancer. 2016 Aug;63:118-26. doi: 10.1016/j.ejca.2016.05.010. Epub 2016 Jun 11. 996

3. Blamey RW, Bates T, Chetty U, et al. Radiotherapy or tamoxifen after conserving surgery for 997

breast cancers of excellent prognosis: British Association of Surgical Oncology (BASO) II trial. 998

Eur J Cancer. 2013 Jul;49(10):2294-302. doi: 10.1016/j.ejca.2013.02.031. Epub 2013 Mar 21. 999

4. Chagpar AB, Killelea BK, Tsangaris TN, et al. A Randomized, Controlled Trial of Cavity Shave 1000

Margins in Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):503-10. doi: 1001

10.1056/NEJMoa1504473. Epub 2015 May 30 1002

5. Coles C, Agarwal R, Ah-See ML, et al. Partial breast radiotherapy for women with early breast 1003

cancer: First results of local recurrence data for IMPORT LOW (CRUK/06/003). Eur J Cancer 1004

2016;57:S4 1005

6. EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group)*, Mc Gale, Effect of radiotherapy 1006

after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: 1007

meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials Lancet 2014 1008

7. Haloua MH, Volders JH, Krekel NM, et al. Intraoperative Ultrasound Guidance in Breast-1009

Conserving Surgery Improves Cosmetic Outcomes and Patient Satisfaction: Results of a 1010

Multicenter Randomized Controlled Trial (COBALT). Ann Surg Oncol. 2016 Jan;23(1):30-7. 1011

8. Hartogh MD den, van den Bongard HJ, Davidson MT, et al. Full-thickness closure in breast-1012

conserving surgery: the impact on radiotherapy target definition for boost and partial breast 1013

irradiation. A multimodality image evaluation. Ann Surg Oncol. 2014 Nov;21(12):3774-9. doi: 1014

http://www.iknl.nl/


24 van 57

10.1245/s10434-014-3801-8. Epub 2014 May 30. 1015

9. Heemskerk-Gerritsen BA, Rookus MA, Aalfs CM, et al; HEBON, Hooning MJ, Seynaeve C. 1016

Improved overall survival after contralateral risk-reducing mastectomy in BRCA1/2 mutation 1017

carriers with a history of unilateral breast cancer: a prospective analysis. Int J Cancer. 2015 Feb 1018

1;136(3):668-77. doi: 10.1002/ijc.29032. Epub 2014 Jul 8. 1019

10. Krekel NM, Haloua MH, Lopes Cardozo AM, et al. Intraoperative ultrasound guidance for 1020

palpable breast cancer excision (COBALT trial): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 1021

Oncol. 2013 Jan;14(1):48-54. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70527-2. Epub 2012 Dec 4. 1022

11. Litire S(1), Werutsky G, Fentiman IS, et al. Breast conserving therapy versus mastectomy for 1023

stage I-II breast cancer: 20 year follow-up of the EORTC 10801 phase 3 randomised trial. Lancet 1024

Oncol. 2012 Apr;13(4):412-9. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70042-6. Epub 2012 Feb 27. 1025

12. Liu FF, Shi W, Done SJ, et al. Identification of a Low-Risk Luminal A Breast Cancer Cohort That 1026

May Not Benefit From Breast Radiotherapy. J Clin Oncol. 2015 Jun 20;33(18):2035-40. doi: 1027

10.1200/JCO.2014.57.7999. Epub 2015 May 11 1028

13. Livi L, Meattini I, Marrazzo L, et al. Accelerated partial breast irradiation using intensity-modulated 1029

radiotherapy versus whole breast irradiation: 5-year survival analysis of a phase 3 randomised 1030

controlled trial. Eur J Cancer 2015;51:451e463. 1031

14. Maaren MC van, de Munck L, de Bock GH, et al. 10 year survival after breast-conserving surgery 1032

plus radiotherapy compared with mastectomy in early breast cancer in the Netherlands: a 1033

population-based study. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1158-70. doi: 10.1016/S1470-1034

2045(16)30067-5. Epub 2016 Jun 22. 1035

15. Mukesh MB, Barnett G, Cumming J, et al. Association of breast tumour bed seroma with post-1036

operative complications and late normal tissue toxicity: results from the Cambridge Breast IMRT 1037

trial. Eur J Surg Oncol. 2012 Oct;38(10):918-24. doi: 10.1016/j.ejso.2012.05.008. Epub 2012 Jun 1038

14. 1039

16. Olivotto I, Whelan TJ, Parpia S, et al. Interim cosmetic and toxicity results from RAPID: A 1040

randomized trial of accelerated partial breast irradiation using 3D conformal external beam 1041

radiation therapy. J Clin Oncol 2013;31:4038e4045. 1042

17. Ouldamer L, Bonastre J, Brunet-Houdard S, et al. Dead space closure with quilting suture versus 1043

conventional closure with drainage for the prevention of seroma after mastectomy for breast 1044

cancer (QUISERMAS): protocol for a multicentre randomised controlled trial. BMJ Open. 2016 1045

Apr 4;6(4):e009903. doi: 10.1136/bmjopen-2015-009903 1046

18. Ouldamer L, Caille A, Giraudeau B, et al. Quilting Suture of Mastectomy Dead Space Compared 1047

with Conventional Closure with Drain. Ann Surg Oncol. 2015 Dec;22(13):4233-40. doi: 1048

10.1245/s10434-015-4511-6. Epub 2015 Mar 18. 1049

19. Pan H, Wu N, Ding H, et al. Intraoperative ultrasound guidance is associated with clear 1050

lumpectomy margins for breast cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013 1051

Sep 20;8(9):e74028. doi: 10.1371/journal.pone.0074028. eCollection 2013 1052

20. Polgar C, Major T, Fodor J, et al. Accelerated partial-breast irradiation using high-dose-rate 1053

interstitial brachytherapy: 12-year update of a prospective clinical study. Radiother Oncol 1054

2010;94:274e279. 1055

21. Rodriguez N, Sanz X, Dengra J, et al. Five-year outcomes, cosmesis, and toxicity with 3-1056

dimensional conformal external beam radiation therapy to deliver accelerated partial breast 1057

irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;87:1051e1057. 1058

22. Rusch P, Hoffmann O, Stickelmann AL, et al. Distant metastasis detected by routine staging in 1059

breast cancer patients participating in the national German screening programme: consequences 1060

for clinical practice. Springerplus. 2016 Jul 7;5(1):1010. doi: 10.1186/s40064-016-2703-6. 1061

eCollection 2016. 1062

23. Shaikh T, Narra V, Goyal S, et al. Lumpectomy closure technique does not affect dosimetry in 1063

patients undergoing external-beam-based accelerated partial breast irradiation. Ann Surg Oncol. 1064

2013 Apr;20(4):1323-8. doi: 10.1245/s10434-012-2775-7. Epub 2012 Dec 11. 1065

24. Simos D, Catley C, van Walraven C, et al. Imaging for distant metastases in women with early-1066

stage breast cancer: a population-based cohort study. CMAJ. 2015 Sep 8;187(12):E387-97. doi: 1067

http://www.iknl.nl/

Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. ww

1 2 3 4 5 6 7 8 Revisie richtlijn mammacarcinoom tekste… · Conceptstukken modulaire revisie...

Documents

Transcript of 1 2 3 4 5 6 7 8 Revisie richtlijn mammacarcinoom tekste… · Conceptstukken modulaire revisie...